CN1216469A - 含有二氢吡啶类化合物的眼组织末梢循环改善剂 - Google Patents
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Abstract
一种包含通式(Ⅰ)所示的二氢吡啶类化合物(其中R1为硝基苯基,R2、R3和R4都是低级烷基)或其可药用盐作为活性成分的眼组织末梢循环改善剂,尤其是视神经乳头盘、眼脉络膜和视网膜血流改善剂;利用上述化合物的活性所制备的用于治疗正常眼内压青光眼导致的视觉损害、视觉性神经病、视网膜病、视网膜变性疾病等眼科疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的药物,它能增加眼组织包括视神经乳头盘、眼脉络膜以及视网膜末梢血管的血流量,因此对于正常眼内压青光眼导致的视觉损害以及对视觉性神经病、视网膜病、视网膜变性等眼科疾病表现出了疗效作用。
背景技术
二氢吡啶类化合物可以用通式(1)表示(其中R1为硝基苯基,R2、R3和R4都是低级烷基)。在这些二氢吡啶类化合物中,R1为3-硝基苯基,R2为异丙基,R3和R4为甲基的化合物被称为尼伐地平,这是一种广为人知的钙离子拮抗剂,具有广泛的临床用途,例如可作为低血压药。近来,尼卡地平(氢氯酸盐)已被证实能增加兔子视网膜末梢血管的血流量。然而,对于尼伐地平,却没有任何关于其对视网膜末梢循环及眼科疾病治疗的作用的信息。
发明公开
尼伐地平是一种安全的药物,副作用很少,为了探索其在眼科方面可能有的新作用,发明人已经研究了尼伐地平在眼部末梢循环方面的药理作用。
尼伐地平在眼部末梢循环方面的药理作用的研究揭示出它对于增加视神经乳头、眼脉络膜以及视网膜末梢血管的血流量有着很强的作用。尤其它在增加视神经乳头盘血流量方面的作用是尼卡地平(氢氯酸盐)所没有被发现的。因此,很明显可以期望将尼伐地平的这些新的药理作用发挥出很好的临床治疗作用,来治疗正常眼内压青光眼导致的视觉损害以及视觉性神经病、视网膜病、与视网膜变性有关的疾病等眼科疾病。
本发明的第一个方面涉及含有通式(1)所示的二氢吡啶类化合物:(其中R1为硝基苯基,R2、R3和R4都是低级烷基)或其可药用盐与可药用载体的视神经乳头盘血流改善剂,其中所述二氢吡啶化合物尤为6-氰基-5-甲氧羰基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(商品名:尼伐地平)。
本发明的第二个方面涉及含有上述二氢吡啶类化合物或其可药用盐与可药用载体的眼脉络膜血流改善剂。
本发明的第三个方面涉及含有上述二氢吡啶类化合物或其可药用盐与可药用载体的视网膜血流改善剂。
更具体地讲,本发明作为一种含有上面所提到的包括尼伐地平在内的二氢吡啶类化合物或其可药用盐及其可药用载体的药物,目的在于提供一种在临床中治疗正常眼内压青光眼导致的视觉损害以及视觉性神经病、视网膜病、与视网膜变性有关的疾病等眼科疾病的治疗剂。
附图简述
图1表示给与尼伐地平后对视神经乳头盘末梢血管血流速度的影响。图2表示给与尼伐地平后对眼脉络膜末梢血管血流速度的影响。图3表示给与尼伐地平后对视网膜末梢血管血流速度的影响。
本发明的最佳实施方案
本发明更多的细节将在下面描述。
这里使用的术语“视神经乳头盘血流改善剂等”通常表示上面所提到的视神经乳头盘血流改善剂,眼脉络膜血流改善剂,视网膜血流改善剂,治疗正常眼内压青光眼导致的视觉损害以及视觉性神经病、视网膜病、与视网膜变性有关的疾病等眼科疾病的治疗剂。
上面提到的视觉性神经病包括局部缺血的视觉性神经病,例如视网膜中心静脉或动脉的动脉硬化梗阻,伴随着肾脏性视网膜病的视网膜毛细小动脉狭窄,孕妇的毒血性视网膜病等。上面提到的视网膜病包括糖尿病型视网膜病。
通式(1)所示的本发明中使用的二氢吡啶类化合物结构中,R1所示的硝基苯基可以是2-硝基苯基,3-硝基苯基或4-硝基苯基。R2、R3和R4所示的低级烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和/或己基。
优选的二氢吡啶类化合物(Ⅰ)的可药用盐包括下面通常使用的无毒盐:有机酸加成盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等;无机酸加成盐例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等;酸性氨基酸盐例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
本发明中的“视神经乳头盘血流改善剂等”将通过把二氢吡啶类化合物(Ⅰ),具有代表性的是尼伐地平,或其可药用盐作为活性组分加入到其可药用无机或有机载体中制成适合口服或非肠道给药的固体、半固体或液体剂型。
因此,本发明中的药物既可以提供口服剂型,又可以提供非肠道给药剂型,这样可以依据给药途径或受治疗者来选择最佳剂型。片剂、丸剂、粉剂、粒剂、软硬胶囊、小丸、舌下用片剂、锭剂以及各种溶液是口服剂型的例子。适于非肠道使用的剂型包括注射剂、滴注浸剂、输液、混悬剂、油剂、乳剂以及栓剂等。合适的局部用药剂型包括眼药膏、滴眼剂以及喷雾剂等。
本发明中的活性化合物可以通过使用适当的表面活性剂、填充剂、着色剂、添味剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、悬浮剂、收缩剂以及其它常用的可药用载体用常规的制剂方法来做成制剂。也可以把这些活性化合物制成近来发展起来的被缩写为DDSs的各种药物释放体系。
上面提到的二氢吡啶类化合物(Ⅰ),具有代表性的是尼伐地平,其给药剂量应依剂型、给药方式、病人的年龄和体重以及症状的严重程度等而定。通常,口服给药剂量可能是大约每天0.1-100mg,优选每天16mg。一个有效的单剂量可以从每kg体重0.001-1mg这个范围内选择,优先在每kg体重0.01-0.16mg这个范围内选择。
下面将描述“视神经乳头盘血流改善剂等”尼伐地平的用途。
尼伐地平的用途被如下面概括的内容所示进行了研究。其中没有药物安全性问题。[A]以兔子为对象的研究1.方法:被麻醉的正常兔子的视神经乳头盘、眼脉络膜以及视网膜末梢血流量用激光斑纹方法测定。(每组6只兔子)2.给药:每只兔子以3.2μg/kg的量单次静脉注射尼伐地平。3.结果:尼伐地平增加了兔子的视神经乳头盘、眼脉络膜以及视网膜末梢血流量。在视神经乳头盘中的增加尤其明显,增加的最高幅度达到了43%(令人满意的重大改善)。然而,在一些情形下,增加不大,而在另一些偶然情况下增加到60%以上(见图1-3)。视神经乳头盘血液流量增加是一个强作用,这是尼伐地平独特的特征,不是其它钙离子拮抗剂所具有的。〔B〕以人为对象的研究1.方法:两个50多岁的妇女的视神经乳头盘和视网膜末梢血流量用激光斑纹方法测定。2.给药:口服尼伐地平2mg(每日两次),服用大约4星期。3.结果:服用尼伐地平2星期后,两个妇女的视神经乳头盘和眼脉络膜的末梢血流量都增加了约20%(见表1和表2)。血压呈现出轻微的下降趋势,但对于这两个受治疗者来讲都保持在正常范围内。
表1
M | 类别 | 给药前 | 2周后 | 6周后 | 9周后 | |
视神经乳头盘 | 右眼 | 16.124.4 | 20.1(+25%)28.5(+17%) | 18.2(+13%)22.5(-8%) | 18.2(+13%)18.8(-23%) | |
左眼 | ||||||
视网膜 | 右眼 | 17.619.2 | 20.8(+18%)21.0(+9%) | 20.4(+16%)20.0(+4%) | 25.8(+47%)25.1(+31%) | |
左眼 | ||||||
血压脉搏 | 156/9196 | 141/8394 | 129/8291 | 135/8391 |
表2
T | 类别 | 给药前 | 2周后 | 4周后 | |
视神经乳头盘 | 右眼 | 17.419.1 | 18.0(+3%)20.5(+7%) | 16.5(-5%)22.5(+18%) | |
左眼 | |||||
视网膜 | 右眼 | 26.023.1 | 28.9(+11%)28.2(+22%) | 30.3(+17%)28.5(+23%) | |
左眼 | |||||
血压脉搏 | 129/8078 | 128/7393 | 113/6681 |
下面是本发明中药物的几个具体实施例。
实施例1
尼伐地平 100g
羟丙基甲基纤维素 500g
将尼伐地平溶于无水乙醇(5l)。将羟丙基甲基纤维素加入上面的溶液制备一个混悬液。把有机溶剂减压除去,再减压处理分散的固体物质组成的组合物,得到了由分散的固体物质组成的组合物。
实施例2
尼伐地平 100g
羟丙基甲基纤维素 500g
蔗糖 9.4kg
将蔗糖加入含有尼伐地平和羟丙基甲基纤维素的无水乙醇(5l)混悬液中,并且搅拌混合物。把有机溶剂减压除去,得到了由分散的固体物质组成的组合物。通过常规方法将组合物制成细微颗粒。
实施例3
尼伐地平 100g
羟丙基甲基纤维素 500g
乳糖 6.87kg
低取代羟丙基甲基纤维素 1.5kg
硬脂酸镁 30g
将乳糖和低取代羟丙基甲基纤维素加入含有尼伐地平和羟丙基甲基纤维素的无水乙醇(5l)混悬液中,并且搅拌混合物。把有机溶剂减压除去,得到了由分散的固体物质组成的组合物。通过常规方法将组合物制成颗粒,再进一步制成片剂。制成的药片每片含有2mg尼伐地平。实施例4
把实施例3中的片剂通过常规方法包上一层包含羟丙基甲基纤维素(5.1mg)、二氧化钛(1.6mg)、聚乙二醇6000(0.8mg)、滑石(0.4mg)和黄色三氧化二铁(0.1mg)的薄膜。制成的包膜片每片含有2mg尼伐地平。
工业实用性
就象上面提到的那样,本发明中含有二氢吡啶类化合物(1),具有代表性的是尼伐地平的药物能增加视神经乳头盘、眼脉络膜以及视网膜等未梢血管的血流量,因此,对正常眼内压青光眼导致的视觉损害以及对视觉性神经病、视网膜病、视网膜变性疾病等眼科疾病表现出有效的治疗作用。它们在安全性这方面也具有同样的优越性。所以,它们适用于改善眼组织末梢循环,尤其是治疗正常眼内压青光眼导致的视觉损害以及视觉性神经病、视网膜病、与视网膜变性有关的疾病等眼科疾病。
Claims (7)
2.根据权利要求1的眼组织末梢循环改善剂,其中通式(Ⅰ)所示的二氢吡啶类化合物是尼伐地平。
3.根据权利要求1或2的眼组织末梢循环改善剂,其中眼组织末梢循环改善剂是视神经乳头盘血流改善剂;
4.根据权利要求1或2的眼组织末梢循环改善剂,其中眼组织末梢循环改善剂是眼脉络膜血流改善剂;
5.根据权利要求1或2的眼组织末梢循环改善剂,其中眼组织末梢循环改善剂是视网膜血流改善剂;
6.一种包含通式(Ⅰ)所示的二氢吡啶类化合物或其可药用盐作为活性成分的治疗剂,该治疗剂用于治疗正常眼内压青光眼导致的视觉损害以及视觉性神经病、视网膜病、视网膜变性疾病等眼科疾病。
7.根据权利要求6的治疗剂,其中通式(Ⅰ)所示的二氢吡啶类化合物是尼伐地平。
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