HU221592B - Eljárás száraz szem helyi kezelésére alkalmas, hatóanyagként karbakol-kloridot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás karbakol-klorid-hatóanyagot tartalmazógyógyszerkészítmény előállítására, amely készítménykeratoconjuktivitis sicca (száraz szem) helyi kezelésére, specifikusana természetes könnykiválasztás stimulálására alkalmas. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás karbakol-kloridot [karbakol(2-hidroxi-etil)-trimetil-ammónium-klorid-karbamát] kis koncentrációban, előnyösen 0,01-1 tömeg% mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, amely készítmény keratoconjuktivitis sicca (száraz szem) helyi kezelésére, specifikusan a természetes könnykiválasztás stimulálására alkalmas.

A száraz szem (száraz szaru- és kötőhártya-gyulladás KCS) olyan betegség, amely azzal jellemezhető, hogy csökkentett könnykiválasztással jár együtt. A szaruhártya és a kötőhártya csökkent könnykiválasztás miatt károsodik, ebből eredően szerkezeti változást szenved, amely lehet például hámszövetelhalás, szaruhártya-infiltráció és hasonlók. A betegek hasogató fájdalomban, por-szembekerülés érzetben, időnként csökkentett látásban, szemfájdalomban, irritációérzetben és hasonlókban szenvednek. A KCS (keratoconjunctivitis sicca) szokásos formájában Sjörgen-szindrómaként jelentkezik és mirigyek is szerepet játszanak benne, azonban sokkal általánosabban fordul elő a keratoconjunctivitis sicca kevésbé súlyos formában. Úgy becsülik, hogy a szemklinikára kerülő betegek körülbelül 25%-a többé vagy kevésbé krónikus szárazszem-betegségben szenved. (Schart, J., Zonis, S., Perelman J. és Hit, E., Harefuah., 1975,89,505).

A száraz szem kezelése a szemgyógyászat jelenleg egyik legfontosabb problémája. A korábbi kezelés során zömében a betegeknek mesterséges könnyhelyettesitőt adtak. A könnyhelyettesítők általában sóoldatok, amelyek kenőanyagot, például metil-cellulózt, poli(vinil-alkohol)-t és hialuronsavat tartalmaznak. Az alkalmazott kezelés jelentős hátránya, hogy ez csak igen rövid ideig hatásos (Duke Elder, Systems of Ophtalmology Volume ΧΠΙ Part II, 634, 1974). A könnyhelyettesítők másik hátránya az, hogy ezek legtöbb esetben benzalkóniumtartalmúak, amely az emlősök szemére káros hatást fejt ki (Pjister, R. R. and Burstein, N., Invest Ophtalmo. 15:246, 1976). Ezen túlmenően számos ilyen gyógyszerkészítmény igen kis mértékben felel meg a természetes könnyfolyadék adott összetételének vagy elektrolitikus jellemzőinek (Gilbard, J. P., Rossi, S. R. és Heyda, K. G., American J of Ophtalmology 107:348-355,1989).

A karbakol-klorid a glaucoma (zöld hályog) kezelésében alkalmazott jól ismert hatóanyag. A kezelésben azért alkalmazható, mivel az intraocularis (szem belsejében fennálló) nyomást csökkenti. Ilyen célra a karbakol-kloridot általában 3% koncentrációban alkalmazzák benzalkónium-kloriddal kombinálva abból a célból, hogy a szembe való jó bejutását biztosítsák (Smolen, V. F., Clevenger, J. M., Williams, E. J. and Bergdolt, M. W., J of Pharmaceutical Sciences, 1973, 62,958). Amellett, hogy a benzalkónium-klorid elősegíti a gyógyszerkészítmény-keverékek szembe történő bejutását, még tartósító hatást is kifejt. A karbakol-klorid szemre kifejtett egyéb hatásai a könnyszekréció, a pupillaszűkítés (miosis), illetve a szem alkalmazkodóképességére kifejtett hatás. Ezek az úgynevezett kolinerg hatások a fenti alkalmazás esetében mellékhatásnak tekinthetők.

A könnyképződést továbbá más kolinerg hatású anyagokkal is stimulálhatjuk, amelyek például az acetil-kolin, a pilokarpin, a fizostigmin, a neostigmin és egyebek. Ezek a hatóanyagok azonban kezelés során könnyen behatolnak a szaruhártyába és így aktiválják a kolinergstimulált szemen belüli részeket, mint például a pupilla, gyűrűizom (záróizom) és az alkalmazkodó izom, ennélfogva mindkettőre nem kívánt mellékhatást fejtenek ki, miközben csak szemen kívüli hatást kívánunk elérni. Ebből következően a fenti vegyületek kevésbé alkalmasak KCS kezelésére, mint a karbakol.

Ann. Ophtamol. 1982 14/7 (635-638 oldalak) közleményben ismertetnek egy vizsgálatot, melynek során dysautonomiában (vagy Shy-Drager-szindróma) szenvedő felnőtt betegeknek 2,5-5 mg betankol-kloridot adtak szubkután nem terápiás célból, hanem azért, hogy megkönnyítsék az autonomic dysfúnction (autonóm rendellenes működés) értékelését a Shy-Drager-szindrómában szenvedő betegek szemvizsgálatával. A szer hatására a betegeknél bőséges könnyezés, nyáladzás, izzadás és hasonló tünetek jelentkeztek. A szerzők azonban nem említik semmilyen vonatkozásban a szárazszem-szimptómát, sem a betankol-klorid topikális alkalmazást.

A találmány tárgya tehát új hatású gyógyszerkészítmény előállítása, azaz eljárás körülbelül 0,01-1 tömeg% karbakol-klorid-hatóanyagot tartalmazó keratokonjunctivitis sicca (KCS) kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A szóban forgó vegyületek aktívan stimulálják emlősökben, az embert is beleértve, a könnyszekréciót és hosszabb hatást fejte- * nek ki, mint általában a szokásosan ilyen célra alkalmazott gyógyszerek, amelyek a fenti típusú vegyületet nem tartalmazzák. A karbakol-klorid alkalmazásának gyakorisága csupán 3-4 alkalom/nap is lehet, szemben a karbakolt nem tartalmazó készítmények óránként kétszer történő alkalmazásával.

A karbakol-klorid benzalkónium-klorid adagolás nélkül igen kis hatást fejt ki a szem belsejében kialakuló nyomásra, azonban stimulálja a szemen kívüli mirigyeket és megnöveli a könnyszekréciót. Alacsony dózis, azaz alacsony koncentráció alkalmazása esetén nem tapasztalhatunk más hatást, csak a könnyszekréció növelését. A találmány tárgya tehát olyan eljárás, amelyben a fenti vegyület ilyen hatását kihasználjuk és a kívánt gyógyászati hatás elérésére alacsony koncentrációkat alkalmazunk.

A találmány szerinti karbakoltartalmú szemcseppekkel kezelt betegek szimptómái nagymértékben csökkennek és szemük kevésbé irritált érzést okoz, összehasonlítva az egyéb ismert készítmények alkalmazásának eredményével. Ezen túlmenően a kezelés hatása hosszabb ideig tart. 52 kezelt személy közül csak 6-nál nem mutatkozott megfelelő hatás vagy mellékhatás jelentkezett a kezelés során.

A szemben alkalmazott oldatok higiéniás követelménye, hogy ezek sterilek legyenek A sterilitás abból a célból is megkövetelt, hogy a karbakoltartalmú oldatok lebomlását elkerüljük. Tartósítóanyagok adagolása nem lehetséges, mivel ezek a szem károsodását eredményezik. A karbakol koncentrációja előnyösen 0,01-1 tö2

HU 221 592 Bl meg% közötti, és az oldatot izotóniás vagy hipotóniás formában kell elkészíteni. A karbakol hatását meghosszabbíthatjuk polimer adalék anyagok adagolásával, amelyek lehetnek például hipromellóz, metil-cellulóz, poli(vinil-alkohoi) és hiahironsav.

A szemcseppként alkalmazott oldatokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy első lépésben aszeptikus (steril) körülmények között valamennyi szükséges alkotóelemet, azaz az aktív hatóanyagot, sókat és kenőanyagot elkeverjük. Amennyiben szükséges, az oldat pHértékét nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, sósav- vagy bórsavoldat alkalmazásával 5-7 közötti értékre állítjuk be. Az oldatot ezután autoklávban vagy steril szűrés segítségével sterilizáljuk, majd egységdózis formában kiszereljük.

Az oldatokat úgy is előállíthatjuk, hogy először minden egyes alkotóelemből külön oldatot készítünk, majd ezeket az oldatokat a fentieknek megfelelő módon sterilizáljuk, végül az oldatokat elegyítjük, majd aszeptikus körülmények között egységdózis csomagban kiszereljük.

A gyógyszerkészítmények példái

Karbakol-klorid	0,01-1,0 g
Nátrium-klorid	0,5-0,09 g
Injektálásra alkalmas víz	100 g
Karbakol-klorid	0,01-1,0 g
Bórsav	1,15-3,0 g
Injektálásra alkalmas víz	100 g
Karbakol-klorid	0,01-1,0 g
Poli(vinil-alkohol)	1,4 g
Nátrium-klorid	0,5-0,9 g
Injektálásra alkalmas víz	100 g
Karbakol-klorid	0,01-1,0 g
Metil-cellulóz	0,5-1,0 g
Nátrium-klorid	0,5-0,9 g
Injektálásra alkalmas víz	100 g
Karbakol-klorid	0,01-1,0 g
Poli(vinil-alkohol)	1,4 g
Nátrium-klorid	0,45 g
Kálium-klorid	0,37 g
Injektálásra alkalmas víz	100 g

A találmány szerinti szemcseppkészitmények közvetlenül a szemre alkalmazhatók kívánság szerint vagy naponta 3-4 alkalommal.

A találmány szerinti vegyületek, illetve készítmények biológiai hatásosságát az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk.

Első klinikai vizsgálat

Karbakol-kloridot tartalmazó szemcsepp alkalmazása KCS betegségben szenvedő betegeknél, placebokontroll alkalmazásával

A vizsgálat arra vonatkozott, hogy a szer egyszeri adagolásával milyen hatást érhetünk el a KCS-ben szenvedő betegeknél és hogy a kezelés milyen veszélyekkel jár. A cél az volt, hogy megállapítsuk a dózisválasz és a termelődött könny közötti összefüggést. Tizenöt páciensnek adtunk karbakolt és placebót egyszeri dózisban négy különböző alkalommal. A kezelés után a páciensek minősítették a szemimtációt és a szemszárazsággal kapcsolat35 ban észlelt változásokat. Azt tapasztaltuk, hogy a szemszárazság szignifikánsan javult azoknál a betegeknél, ahol a karbakol-kloridot 0,05-0,1 tömeg% mennyiségben alkalmaztuk a placebóval kezeitekhez viszonyítva, és ez a hatás legalább 120 percig tartott Ugyanezen idő alatt nem változott számottevően a látásélesség, hiperémia, refrakció, pupillaméret szemfájdalom, homályos látás, a kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz képest továbbá más kellemetlen hatást sem figyeltünk meg.

Tapasztalataink szerint tehát a karbakol-kloridot tartalmazó készítménnyel való kezelés tartós és mellékhatásoktól mentes. A benzalkónium-klorid kiküszöbölésével a szaruhártya epithelium károsodásának lehetősége is a minimumra csökkenthető.

Második vizsgálat

Karbakol-kloridot tartalmazó szemcsepp terápiás hatása isopto-plainnel összehasonlítva keratoconjuncti vitis sicca betegség esetén A vizsgálat során 0,05 tömeg% és 0,1 tömeg% karbakol-kloridot tartalmazó készítménnyel a betegeket többszöri dózis adagolásával kezeltük. A betegek naplót vezettek a megfigyeléseikről, és laboratóriumi tesztek során mértük a könnyfilm ozmolaritását a kezelés előtt fe után. A könnyfilm ozmolaritása jelzi a könnyfilmben a sókoncentrációt és információt nyújt a« könnyfilm minőségéről; minél magasabb értékű az ozmolaritása, annál gyengébb minőségű a könnyfilm. A keratoconjuctivitis siccában szenvedő betegek könnyfilmjének minősége rosszabb, mint az egészségeseké. A kezelés során a betegek által vezetett napló szerint nem tapasztalták a szemszárazság szignifikáns javulását, de a könnyfilm minősége nagymértékben javult (azaz az ozmolaritás csökkent) 0,1 tömeg% karbakolkloriddal való kezelés után.

Ebből következik, hogy 0,1 tömeg% karbakol-kloridot tartalmazó készítménnyel való kezelés szignifikánsan megnöveli a könnyfilm minőségét, azaz stimulálja a könnyszekréciót. Ugyanakkor semmi kedvezőtlen hatást sem tapasztaltunk a placebóval kezelt betegekhez képest.

A vizsgálatoknál az alábbi összetételű készítményeket alkalmaztuk.

Találmány szerinti készítmény:

A készítmény össztömegére számított 0,01, 0,05 és 0,10 tömeg% mennyiségű karbakol-klorid (ZSP21 Apoteksbolaget, Sweden) feloldva egy steril oldatban, mely oldat tartalmaz 1,4 tömeg% poli(vinil-alkohol)-t (USP22 Nippon Gohsei, Japan, Batch No. 66F-0310), 0,77 tömeg% NaCl-ot és 0,15 tömeg% KCl-ot, konzerválószer nélkül.

Referenciakészítmény:

1,4 tömeg% poli(vinil-alkohol)-t, 0,77 tömeg% NaCl-ot és 0,15 tömeg% KCl-ot tartalmazó steril oldat.

Placebo:

0,9 tömeg% NaCl-ot tartalmazó steril oldat.

A vizsgálatokat standard szemcseppüveggel végeztük, melynek mindegyike 2 ml űrtartalmú volt.

Claims (3)

1. Eljárás karbakol-kloridot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított, a készítmény össztömegére számított körülbelül 0,01-1 tömeg% mennyiségű hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal és kívánt esetben adalék anyagokkal összekeverve tartósítószerektől mentes, keratokonjunctivitis sicca (KCS) helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan, tartósítószerektől mentes készítményt állítunk elő, melyben hatóanyagként karbakol-kloridot alkalmazunk izotóniás vagy hipotóniás sóoldatokkal és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható polimerekkel kombinációban.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan, tartósítószerektől mentes, szemcsepp formájú készítményt állítunk elő, melyben hatóanyagként karbakol-kloridot alkalmazunk izotóniás vagy hipotóniás sóoldatokkal és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható polimerekkel kombinációban.