WO2006123674A1 - アミン誘導体を有効成分として含む血管新生阻害剤 - Google Patents

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alkyl group
hydrogen atom
different
general formula
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Kouji Oohashi
Reina Doi
Tatsuji Kurose
Masaaki Kageyama
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention is an angiogenesis inhibitor comprising a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof as an active ingredient, and in particular, prevention of ocular diseases associated with angiogenesis such as diabetic retinopathy and macular degeneration. Or relates to a therapeutic agent.
  • Vascular homeostasis is maintained by various functions of endothelial cells.
  • Vascular endothelial cells 1) mediate transport of necessary components such as nutrients in the blood to the tissue, prevent unnecessary amounts of components from passing through, 2) smooth blood without coagulation It has the action of circulating, 3) the action of preventing bleeding when the blood vessel breaks, and 4) the regulation of keeping the blood vessel tension constant.
  • Angiogenesis is a variety of diseases, especially diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis, pannus, etc. There is a close connection with the disease.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-053454
  • Patent Document 2 JP-A 61-33173
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 51-138642
  • the present invention is an angiogenesis inhibitor comprising a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as “the present compound”) as an active ingredient,
  • the present compound is useful as prophylactic or therapeutic agents for diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, neovascular glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubesis, pannus, etc. It is.
  • ring A represents a benzene ring or a naphthalene ring
  • X represents a single bond, an alkylene group or _CH COOCH—
  • Y represents an oxygen atom or N (R)
  • 2 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, or R and R are not bonded.
  • R 1 and 3 may form a ring having one or more double bonds R and R may be the same or different
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the present invention is an angiogenesis inhibitor comprising a compound represented by the general formula [ ⁇ ] or a salt thereof as an active ingredient, and such a compound is diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, blood vessels. It is useful as a preventive or therapeutic agent for neonatal glaucoma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, pterygium, rubeosis, pannus and the like.
  • R, R and R are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, or
  • R and R may combine to form a ring having one or more double bonds.
  • this compound examples include 6 ′ amidino 2 ′ naphthyl lu 4-guanidinobenzoate dimethanesulfonate (hereinafter referred to as “nafamostat”) represented by the following formula [la], and the following formula [lb]: 6 ′ amidino 2 ′ naphthyl (4 (5,5 dihydro-1H—2-imidazolyl) amino) benzoate dimethanesulfonate (hereinafter referred to as “FUT— 1 87”) and the following formula [Ic] N, N dimethylcarbamoylmethyl-4 (4-guanidinobenzoyloxy) phenyl acetate methanesulfonate (hereinafter referred to as “force mostat”) is shown.
  • nafamostat 6 ′ amidino 2 ′ naphthyl (4 (5,5 dihydro-1H—2-imidazolyl) amino) benzoate dimethanesulfonate
  • This compound can be produced according to a conventional method in the field of synthetic organic chemistry, and detailed production methods are described in Patent Documents 2 and 3.
  • Alkylene refers to straight-chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylenomethylene, dimethylmethylene, propylene. , 2-methyltrimethylene and the like.
  • Alkyl refers to straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methylol, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, Examples include isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
  • a ring having one or more double bonds may be formed means 2_imidazolyl, 4,5_dihydro 1H-2-imidazolinore, 2-hi. It means that it may form a ring such as limidinore, 1, 4, 5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinole.
  • the present compounds can take the form of "prodrugs".
  • prodrug as used herein means a compound obtained by modifying the present compound with a group capable of leaving in vivo, and in particular, a group containing a nitrogen atom that can be acylated, such as an amino group or a guanidino group. Or prodrugs in the form of rubamate derivatives.
  • the salt of the present compound may be any pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid addition salt.
  • the acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, taenic acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citrate, tartaric acid, salicyl Organic acids such as acids can be mentioned.
  • the present compound has optical isomers and, in some cases, diastereomeric isomers, and those containing these as active ingredients are also included in the present invention.
  • the compound may be in the form of a solvate, for example, a hydrate.
  • the angiogenesis inhibitory action of the present compound is that the compound represented by the above general formula [I] or a salt thereof has an excellent angiogenesis inhibitory action in a pharmacological test for rat laser-induced choroidal neovascularization described later. It is based on.
  • This compound can be formulated by adding a pharmaceutically acceptable additive, if necessary, using a technique widely used as a single preparation or a combination preparation.
  • this compound When this compound is used for the prevention or treatment of the aforementioned eye diseases, it can be administered to patients orally or parenterally, and the dosage form is oral administration, topical administration to the eye.
  • oral administration Intraocular administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, etc., and if necessary, with pharmaceutically acceptable additives, Formulated into a suitable dosage form.
  • dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, etc.
  • dosage forms suitable for parenteral administration include injections, eye drops, eye ointments, gels. Nasal drops, suppositories and the like. These can be prepared using conventional techniques widely used in the field. In addition to these preparations, the present compounds can also be made into preparations for intraocular implants and DDS (drug delivery systems) such as microspheres.
  • DDS drug delivery systems
  • tablets are lactose, glucose, D_mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose, etc. 1J; carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone , Starch, partially alpha starch, partially substituted hydroxypropylcellulose, etc .; hydroxypropylcellulose, ethyl cellulose, gum arabic, starch, partially alpha-denatured starch, polybutylpyrrolidone, polybulu alcohol, etc.
  • Binder Binder; Lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil, etc .; purified white Coatings such as sugar, hydroxypropinoremethinoresenolose, hydroxypropenoresenorelose, methinorescenose, ethylcellulose, polybylpyrrolidone, etc. lj; It is possible to select and use as appropriate.
  • Lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil, etc .
  • purified white Coatings such as sugar, hydroxypropinoremethinoresenolose, hydroxypropenoresenorelose, methinorescenose, ethylcellulose, polybylpyrrolidone, etc. lj; It is possible to select and use as appropriate.
  • the injection can be prepared using sterilized purified water and sodium chloride for isotonicity.
  • Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffered simultaneous lj such as sodium phosphate and sodium acetate; polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxynole 40 stearate, polyoxyethylene Surfactant such as hydrogenated castor oil; Stabilizer such as sodium citrate and sodium edetate; Preservatives such as benzanoreconium chloride and paraben, etc. If the pH is within the acceptable range for ophthalmic preparations, it is usually within the range of 4-8.
  • a preparation for an intraocular implant can be prepared using a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as polylactic acid, polydalicolic acid, lactic acid'glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • a biodegradable polymer such as polylactic acid, polydalicolic acid, lactic acid'glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • the present invention also relates to a method for inhibiting angiogenesis comprising administering to a patient a pharmacologically effective amount of a compound represented by the general formula [I] or a salt thereof, and represented to the patient by the following general formula [ ⁇ ]:
  • a method of inhibiting angiogenesis comprising administering a pharmacologically effective amount of a compound or a salt thereof, and administering a pharmacologically effective amount of a compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof to a patient: And a method for preventing or treating a disease associated with angiogenesis.
  • the dose of this compound can be appropriately changed depending on the dosage form, the severity of the patient's symptoms to be administered, age, weight, doctor's judgment, etc.
  • 0.01 to 2000 mg per day can be administered in one or several divided doses, and in the case of injections, generally 0.01 to 200 mg per day is given once or several times to adults. It can be administered in divided doses, and in the case of eye drops, usually 0.01 to 10% (w / v) active ingredient concentration should be instilled once or several times a day. Can do.
  • an intraocular implant preparation an intraocular implant preparation containing 0.01 to 2000 mg can be implanted in the eye for adults. The invention's effect
  • the effects of the compound represented by the above general formula [I] or salts thereof on rat laser-induced choroidal neovascularization were examined.
  • the compound represented by [I] or its salts showed a strong inhibitory effect on choroidal neovascularization.
  • the compound represented by the above general formula [I] or a salt thereof of the present invention is an angiogenesis inhibitor, retinopathy of retinopathy, retinopathy of prematurity, macular degeneration, angiogenic glaucoma, retina.
  • the anti-angiogenic action of the compound represented by the general formula [I] or a salt thereof should be investigated.
  • the compound represented by the general formula [I] or a salt thereof such as nafamostat, FUT-187 and forcemostat rats
  • the effect on laser-induced choroidal neovascularization was investigated.
  • ethyl 4- (6-guadininohexanoyloxy) benzoate methanesulfonate (hereinafter referred to as “gabexate”) represented by the following formula [III] was used.
  • gabexate Comparing the chemical structures of gabexate and nafamostat, FUT-187, and force mostat, they have a common force in that they have a guanidino group and an aromatic ring. Have different chemical structures.
  • gabexate is known to have trypsin inhibitory activity and to be effective in the treatment of knee inflammation. As described in the background section, nafamostat, FUT-187 and forcemostat are also the same. In terms of activity, gabexate is in common with the above-mentioned three-rich compound according to the present invention.
  • Nafamostat is dissolved in 5% (W / V) glucose solution (prepared by dissolving D-glucose in physiological saline) to 25 mg / ml. Nafamostat solution is injected intraperitoneally at a dose of 1 ml / kg. It was administered once a day for 7 days from the photocoagulation surgery day, including the surgery day. Similarly, 25 mg / ml and 125 mgZml FUT-187 solutions and 125 mg / ml forcemostat solution were prepared and injected intraperitoneally at a dose of lmlZkg for 7 days a day from the photocoagulation surgery day, including the surgery day 1 Administered once. In the comparative compound administration group, a solution of gabexate dissolved in gnolecose solution to 50 mg Zml was administered as described above. A 5% (W / V) gnolecose solution was similarly administered to the vehicle administration group.
  • Nafamostat and FUT-187 were dissolved in 1% (WZV) methylcellulose solution to a concentration of 20 mgZ ml and orally administered at a dose of 5 ml / kg three times a day for 7 days from the photocoagulation surgery day, including the surgery day. .
  • forcemostat is suspended in 1% (W / V) methylcellulose solution to a concentration of 20 mg Zml, and is orally administered at a dose of 5 ml / kg three times a day for 7 days from the day of photocoagulation surgery including the day of surgery. did.
  • a 1% (W / V) methylcellulose solution was similarly administered to the base administration group.
  • the evaluation method was performed in the same manner as described above. The results are shown in Table 2. The number of cases in each administration group is 6-7.
  • Nafamostat was dissolved in distilled water to 2 mM to obtain a nafamostat solution.
  • rats were given an intramuscular injection of 5% (W / V) ketamine hydrochloride injection and 2% xylazine hydrochloride injection (7: 1) lml / kg.
  • 5% (W / V) ketamine hydrochloride injection and 2% xylazine hydrochloride injection 7: 1) lml / kg.
  • 0.5% (W / V) tropicamide-0.5% fenirefrin hydrochloride ophthalmic solution to make mydriatic, using a 32G microsyringe, the nafamostat solution 5 under a surgical microscope was administered intravitreally. Distilled water was similarly administered to the base administration group.
  • the evaluation method was performed in the same manner as described above. The results are shown in Table 3. The number of cases in each administration group is 5-6.
  • Nafamostat is dissolved to 2mgZml in base (distilled water or 5% (W / V) glucose solution (prepared by dissolving D-glucose in physiological saline)) to obtain a nafamostat solution, then photocoagulation Nafamostat solution 50 ⁇ 1 was administered subconjunctivally once a day for 7 days from the day of surgery.
  • base distilled water or 5% (W / V) dalcose solution
  • the evaluation method was performed in the same manner as described above. The results are shown in Table 4. The number of cases in each administration group is 5-8.
  • Neovascularization rate (%) (Number of positive spots Z Total number of photocoagulation sites) X 100
  • nafamostat, FUT-187, and force most all showed a high inhibition rate of choroidal neovascularization.
  • gabexate did not show an inhibitory effect on choroidal neovascularization. That is, it was found that the compound represented by the general formula [I] represented by Nafamostat, FUT-187, and forcemostat, or a salt thereof exhibits an excellent choroidal neovascularization inhibitory action. Further, as is clear from the results in Tables 2 to 4, it was found that nafamostat or FUT-187 exhibits an excellent choroidal neovascularization inhibitory effect in oral administration, intravitreal administration and subconjunctival administration.
  • FUT_187 and lactose are mixed in a blender, and carboxymethyl cellulose calcium and hydroxypropyl cellulose are mixed therein. This mixture is granulated. Magnesium stearate is added to and mixed, and the mixture is compressed with a tableting machine.
  • a desired preparation can be obtained by appropriately changing the types and amounts of the present compound and additives, including the preparations described above.

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Description

ァミン誘導体を有効成分として含む血管新生阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む血管 新生阻害剤であり、特に糖尿病性網膜症や黄斑変性症などの血管新生を伴う眼疾 患の予防または治療剤に関する。
[化 1] 明
田
Figure imgf000003_0001
背景技術
[0002] 血管の恒常性は内皮細胞の有する多様な機能によって保たれている。血管内皮細 胞は、 1)血液中の栄養物などの必要な成分を組織へ輸送する仲介をし、不必要に 多量の成分が通過することを防ぐ作用、 2)血液が凝固しないで円滑に循環させる作 用、 3)血管が離断したときに出血を阻止する作用、および 4)血管の緊張を一定に保 つ調節作用を有している。
[0003] 血管内皮細胞によって産生されたプロテアーゼによる基底膜の分解、血管内皮細 胞の遊走 '増殖、血管内皮細胞の管腔形成、基底膜の形成と周皮細胞の取り囲みと レ、う段階で血管新生が生じる。血管新生は種々の疾患、特に糖尿病性網膜症、未熟 児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼 状片、ルべォ一シス、パンヌス等の眼科疾患と密接なつながりがある。
他方、特許文献 1、特許文献 2および特許文献 3において、一般式 [I]で表される化 合物またはその塩類がトリプシン阻害活性を有し、膝炎の治療に有効であることが記 載されている。しかしながら、血管新生を伴う糖尿病性網膜症や黄斑変性症などの 眼疾患に関して、該化合物力 ^、かなる薬理作用を示すかについては全く検討されて いない。 特許文献 1 :特開昭 57— 053454号公報
特許文献 2 :特開昭 61— 33173号公報
特許文献 3：特開昭 51— 138642号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 一般式 [I]で表される化合物またはその塩類について、新たな医薬用途を探索する ことは非常に興味ある課題である。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類の新たな薬理作用を 見出すために、血管新生に対する該化合物の作用を検討した。その結果、該化合物 は優れた血管新生阻害作用を有しており、血管新生を伴う眼疾患の予防または治療 剤として有用であることを見出した。
[0006] すなわち、本発明は、一般式 [I]で表される化合物またはその塩類（以下、これらを 総称して「本化合物」ともいう。）を有効成分として含む血管新生阻害剤であり、かかる 化合物は糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜静 脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルべォ一シス、パンヌスなどの予防または治 療剤として有用である。
[化 2]
Figure imgf000004_0001
[0007] [式中、環 Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、 Xは単結合、アルキレン基また は _CH COOCH—を示し、 Yは酸素原子または N (R )を示し、 R
2 2 6 1、 Rおよび R
2 3 は同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、あるいは Rと Rは結合し
1 3 て 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよぐ Rおよび Rは同一または異
4 5
なって水素原子またはアルキル基を示し、 Rは水素原子またはアルキル基を示す。 ]
6 また、本発明は、一般式 [Π]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含 む血管新生阻害剤であり、かかる化合物は糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑 変性症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルべォ一 シス、パンヌスなどの予防または治療剤として有用である。
[化 3]
Figure imgf000005_0001
[式中、
R、 Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、あるいは
1 2 3
Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよい。 ]
1 3
本化合物の好ましい例としては、下記式 [la]で示される 6 ' アミジノー 2' ナフチ ルー 4—グァニジノベンゾエート 二メタンスルホン酸塩（以下、「ナファモスタツト」とい う。）、下記式 [lb]で示される 6 ' アミジノー 2' ナフチルー（4一（4, 5 ジヒドロー 1H— 2—イミダゾリル）ァミノ）ベンゾエート 二メタンスルホン酸塩（以下、「FUT— 1 87」という。）および下記式 [Ic]で示される N, N ジメチルカルバモイルメチルー 4 (4—グァニジノベンゾィルォキシ）フエニルアセテート メタンスルホン酸塩（以下、「 力モスタツト」という。）が挙げられる。
[化 4]
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
[化 6]
Figure imgf000006_0002
[0009] 本化合物は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、特許文 献 2および 3に詳細な製造方法が記載されている。
[0010] ここで、本明細書中で規定した各基および文言について以下に示す。 「アルキレン 」とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖または分枝のアルキレンを示し、具体例としてメチ レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、メチノレメ チレン、ジメチルメチレン、プロピレン、 2—メチルトリメチレン等が挙げられる。 「アルキ ル」とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖または分枝のアルキルを示し、具体例としてメチ ノレ、ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル、イソプロピル、ィ ソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、イソペンチル等が挙げられる。また、 「1また は複数の二重結合を有する環を形成してもよく」とは、 2 _イミダゾリル、 4， 5 _ジヒド ロー 1H— 2—イミダヽノリノレ、 2—ヒ。リミジノレ、 1， 4， 5, 6—テトラヒドロー 2—ピリミジノレ 等の環を形成してもよレ、ことを意味する。
[0011] 本化合物は、「プロドラッグ」の形態をとることができる。ここでいう「プロドラッグ」とは 、本化合物を生体内で脱離し得る基で修飾した化合物を意味し、特にアミノ基ゃグァ ニジノ基のようなアシノレ化可能な窒素原子を含む基をァシルイ匕または力ルバメートィ匕 した誘導体の形のプロドラッグを挙げることができる。
[0012] 本化合物の塩類は医薬として許容される有機または無機の酸付加塩であればよく 、その酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、タエ ン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クェン酸、酒石酸、サリ チル酸等の有機酸が挙げられる。
[0013] 本化合物には光学異性体が存在し、また場合によってはジァステレオマー異性体 が存在するが、これらを有効成分として含むものも本発明に含まれる。また、本化合 物は溶媒和物、例えば水和物の形態をとつていてもよい。
[0014] 本化合物による血管新生阻害作用は、後述するラットレーザー誘発脈絡膜血管新 生に対する薬理試験において、上記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類が 優れた血管新生阻害作用を有することに基づくものである。
[0015] 本化合物は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または 配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
[0016] 本化合物は、前述の眼疾患の予防または治療に使用する場合、患者に対して経口 的又は非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所 投与 (点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経 皮投与等などが挙げられ、必要に応じて、製薬学的に許容され得る添加剤と共に、 投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例え ば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、ゲル、点鼻剤、坐薬などが挙げられる。これらは当該 分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。また、本化合物は これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等の DDS (ドラッグ デリバリーシステム)化された製剤にすることもできる。
[0017] 例えば、錠剤は、乳糖、ブドウ糖、 D_マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デ ンプン、ショ糖等の賦形斉 1J ;カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファ 一化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピ ルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファ一化デンプ ン、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシゥ ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白 糖、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレ口 ース、ェチルセルロース、ポリビュルピロリドン等のコーティング斉 lj ;クェン酸、ァスパ ルテーム、ァスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して用レ、、調製す ること力 Sできる。
[0018] 注射剤は、滅菌精製水及び等張化のための塩化ナトリウムなどを用いて調製するこ とがでさる。
[0019] 点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナト リウムなどの緩衝化斉 lj；ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート、ステアリン酸ポリオ キシノレ 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クェン酸ナトリウム、ェ デト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザノレコニゥム、パラベン等の防腐剤などから 必要に応じて選択して用い、調製することができ、 pHは眼科製剤に許容される範囲 内にあればょレ、が、通常 4〜8の範囲内が好ましレ、。
[0020] 眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリダリコール 酸、乳酸'グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース等の生体分解性ポリ マーを用い、調製すること力 Sできる。
[0021] 本発明はまた、患者に一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を薬理上有効な 量投与することを含む血管新生阻害方法、患者に下記一般式 [Π]で表される化合物 またはその塩類を薬理上有効な量投与することを含む血管新生阻害方法、および、 患者に下記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を薬理上有効な量投与する ことを含む、血管新生を伴う疾患の予防または治療方法に関する。
[0022] 本化合物の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の 判断等に応じて適宜変えるこができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し 1 日あたり 0. 01〜2000mgを 1回又は数回に分けて投与することができ、注射剤の場 合、一般には、成人に対し 1日あたり 0. 01〜200mgを 1回又は数回に分けて投与 することができ、また、点眼剤の場合には、通常、 0. 01〜： 10% (w/v)の有効成分 濃度のものを 1日 1回又は数回点眼することができる。さらに、眼内インプラント用製 剤の場合は、成人に対し 0. 01〜2000mg含有する眼内インプラント用製剤を眼内 にインプラントすることができる。 発明の効果
[0023] 後述する薬理試験の項で詳細に説明するが、上記一般式 [I]で表される化合物ま たはその塩類のラットレーザー誘発脈絡膜血管新生に対する作用を検討したところ、 上記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類は脈絡膜血管新生に対して強い阻 害作用を示した。このことから、本発明の上記一般式 [I]で表される化合物またはそ の塩類は、血管新生阻害剤、および網糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性 症、血管新生緑内障、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルべォ一シス、 パンヌスなどの予防または治療剤として有用であることがわかる。なお、本化合物と近 似した公知化合物についても同様な試験を行った力 本化合物はその公知化合物と 比べてはるかに高い効果を示し、本化合物の優れた有用性を裏付けるものであった 発明を実施するための最良の形態
[0024] 以下に、薬理試験および製剤例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、これらは本 発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0025] [薬理試験]
一般式 [I]で表される化合物またはその塩類の血管新生阻害作用を検討すベぐ 一般式 [I]で表される化合物またはその塩類であるナファモスタツト、 FUT—187およ び力モスタツトのラットレーザー誘発脈絡膜血管新生に対する作用を検討した。比較 化合物として下記式 [III]で示されるェチルー 4一（6—グアジニノへキサノィルォキシ )ベンゾェート メタンスルホン酸塩（以下、「ガべキサート」という）を用いた。
[化 7]
Figure imgf000009_0001
[0026] ガべキサートとナファモスタツト、 FUT— 187および力モスタツトとの化学構造を比 較すると、これらはグァニジノ基および芳香環を有する点で共通している力 その他 は異なった化学構造を有する。また、ガべキサートは、トリプシン阻害活性を有するこ と、および、膝炎の治療に有効であることが知られており、背景技術の項で述べたと おりナファモスタツト、 FUT— 187および力モスタツトも同活性を有する点で、ガべキ サートは本発明に係る上記 3ィヒ合物と共通している。
[0027] (ラットレーザ一誘発脈絡膜血管新生モデルの作製）
ラットに 5% (WZV)塩酸ケタミン注射液および 2。/0塩酸キシラジン注射液の混合液 (7 : l) lml/kgを筋肉内投与して全身麻酔し、 0. 5% (W/V)トロピカミド—0. 5% 塩酸フエ二レフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置 により光凝固を行った。光凝固は、眼底後局部において、太い網膜血管を避け、焦 点を網膜深層に合わせて 1眼につき 8ケ所散在状に実施した (凝固条件:スポットサイ ズ 100 x m、出力 100mW、凝固時間 0· 1秒)。光凝固後、眼底撮影を行い、レーザ 一照射部位を確認した。
[0028] (薬物の投与方法および評価方法）
1 - 1.腹腔内投与
ナファモスタツトを 5% (W/V)グルコース液（D—グルコースを生理食塩水に溶解 させて調製）に 25mg/mlになるように溶解し、 lml/kgの用量でナファモスタツト溶 液を腹腔内へ、光凝固手術日より手術日を含めて 7日間 1日 1回投与した。同様に、 25mg/mlおよび 125mgZmlの FUT—187溶液ならびに 125mg/mlの力モスタ ット溶液を調製し、 lmlZkgの用量で腹腔内へ、光凝固手術日より手術日を含めて 7 日間 1日 1回投与した。比較化合物投与群にはガべキサートをグノレコース液に 50mg Zmlになるように溶解した溶液を上記と同様に投与した。基剤投与群には 5% (W/ V)グノレコース液を同様に投与した。
[0029] 1一 2.評価方法
光凝固後 7日目に 10%フルォレセイン溶液 0. 1mlを尾静脈から注入して、蛍光眼 底造影を行った。蛍光眼底造影で、蛍光露出が認められなかったスポットを陰性 (血 管新生なし)、蛍光露出が認められたスポットを陽性と判断した。また、若干の蛍光露 出が認められる光凝固部位は、それが 2箇所存在した時に陽性 (血管新生あり）と判 定した。式 1に従って新生血管出現率を算出した。レーザー照射 8ケ所のスポットに 対する陽性スポット数力 新生血管発現率を算定し、式 2に従い、脈絡膜血管新生 阻害率を算出した。その結果を表 1に示す。各投与群の例数は 4〜7である。
[0030] 2— 1.経口投与
ナファモスタツトおよび FUT—187を 1%(WZV)メチルセルロース液に、 20mgZ mlになるように溶解し、 5ml/kgの用量で、光凝固手術日より手術日を含めて 7日間 1日 3回経口投与した。同様に力モスタツトを 1%(W/V)メチルセルロース液に 20mg Zmlになるように懸濁し、 5ml/kgの用量で、光凝固手術日より手術日を含めて 7日 間 1日 3回経口投与した。基剤投与群には 1%(W/V)メチルセルロース液を同様に 投与した。
[0031] 2- 2.評価方法
評価方法は、上記と同様の方法で行った。その結果を表 2に示す。各投与群の例 数は 6〜7である。
[0032] 3— 1.硝子体内投与
ナファモスタツトを蒸留水に 2mMになるように溶解し、ナファモスタツト溶液を得た。 光凝固直後および光凝固後 3日目に、ラットに 5% (W/V)塩酸ケタミン注射液およ び 2%塩酸キシラジン注射液の混合液（7 : 1) lml/kgを筋肉内投与して全身麻酔し 、0· 5% (W/V)トロピカミドー 0· 5%塩酸フエ二レフリン点眼液を点眼し散瞳させた 後、 32Gマイクロシリンジを用いて、手術用顕微鏡下でナファモスタツト溶液 5 を硝 子体内へ投与した。基剤投与群には蒸留水を同様に投与した。
[0033] 3 - 2.評価方法
評価方法は、上記と同様の方法で行った。その結果を表 3に示す。各投与群の例数 は 5〜6である。
[0034] 4一 1.結膜下投与
ナファモスタツトを基剤（蒸留水または 5% (W/V)グルコース溶液（D—グルコース を生理食塩水に溶解させて調製））に 2mgZmlになるように溶解し、ナファモスタツト 溶液を得た後、光凝固手術日より手術日を含めて 7日間、ナファモスタツト溶液 50 μ 1 を 1日 1回結膜下へ投与した。基剤投与群には基剤（蒸留水または 5% (W/V)ダル コース溶液）を同様に投与した。必要に応じて、結膜下投与前にラットに 5% (W/V) 塩酸ケタミン注射液および 2%塩酸キシラジン注射液の混合液（7:1)0. 25ml/kg を筋肉内投与して全身麻酔した。
[0035] 4-2.評価方法
評価方法は、上記と同様の方法で行った。その結果を表 4に示す。各投与群の例数 は 5〜8である。
[0036] 式 1
新生血管発現率（％) = (陽性スポット数 Z全光凝固部位数） X 100
式 2
脈絡膜血管新生阻害率（％)=(八 A )/A X100
O X 0
A：基剤投与群の新生血管発現率
0
A ：薬物投与群の新生血管発現率
X
1]
Figure imgf000012_0001
[表 2]
Figure imgf000012_0002
[表 3] 投与化合物 脈絡膜血管新生阻害率 （％) ナファモスタツト投与群
10 nmo 1 / e y e 26. 5 [表 4]
Figure imgf000013_0001
[0037] (結果および考察）
表 1の結果から明らかなように、ナファモスタツト、 FUT— 187および力モスタツトは ともに高い脈絡膜血管新生阻害率を示した。一方で、ガべキサートは脈絡膜血管新 生阻害作用を示さなかった。即ち、ナファモスタツト、 FUT— 187および力モスタツト に代表される一般式 [I]で表される化合物またはその塩類が優れた脈絡膜血管新生 阻害作用を示すことが分かった。また、表 2〜4の結果から明らかなように、経口投与 、硝子体内投与および結膜下投与においてもナファモスタツトまたは FUT— 187が 優れた脈絡膜血管新生阻害作用を示すことが分力つた。
[0038] 次に製剤例を掲げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら 製剤例のみに限定されるものではない。
[0039] [製剤例]
製剤例 1 点眼剤（lml中）
lmg
濃グリセリン 250mg
ポリソルベート 80 200mg
リン酸二水素ナトリウム二水和物 20mg
IN水酸ィ
IN塩酸
滅菌精製水
滅菌精製水にナファモスタツトおよびそれ以外の上記成分をカ卩え、これらを十分 混合して点眼剤とする。
製剤例 2 錠剤（lOOmg中）
FUT- 187 lmg
乳糖 66. 4mg 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg
ヒドロキシプロピノレセノレロース 6mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg
FUT_ 187と乳糖を混合機中で混合し、ここへカルボキシメチルセルロースカルシ ゥム及びヒドロキシプロピルセルロースをカ卩え、この混合物を造粒し、得られた顆粒を 乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合 物を打錠機で打錠する。
[0041] 製剤例 3 注射剤（10ml中）
FUT- 187 10mg
塩化ナトリウム 90mg
滅菌精製水 適量
FUT— 187及び塩ィ匕ナトリウムを滅菌精製水に溶解して注射溶液とする。
[0042] 上述した製剤を含めて、本化合物および添加物の種類ならびに量を適宜変更する ことにより所望の製剤を得ることができる。

Claims

請求の範囲
下記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む血管新生阻 害剤。
[化 1]
Figure imgf000015_0001
[式中、
環 Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
Xは単結合、アルキレン基または一 CH COOCH—を示し、
2 2
Yは酸素原子または N (R )を示し、
6
R、Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよぐ
1 3
Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
4 5
Rは水素原子またはアルキル基を示す。 ]
6
下記一般式 [II]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む血管新生阻 害剤。
[化 2]
Figure imgf000015_0002
ぼ中、
R、 Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよい。 ] [3] 一般式 [I]で表される化合物が 6 '—アミジノ一 2'—ナフチル一 4—グァニジノベンゾ エート、 6，一アミジノ _ 2，一ナフチル一 (4- (4, 5—ジヒドロ一 1H— 2 _イミダゾリル )ァミノ）ベンゾエートまたは N， N_ジメチルカルバモイルメチル一 4_ (4—グァニジ ノベンゾィルォキシ)フエニルアセテートである請求項 1記載の血管新生阻害剤。
[4] 下記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を有効成分として含む血管新生を 伴う疾患の予防または治療剤。
[化 3]
Figure imgf000016_0001
[式中、
環 Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
Xは単結合、アルキレン基または一 CH COOCH—を示し、
2 2
Yは酸素原子または N (R )を示し、
6
R、 Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよぐ
1 3
Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
4 5
Rは水素原子またはアルキル基を示す。 ]
6
[5] 血管新生を伴う疾患が眼科疾患である請求項 4記載の予防または治療剤。
[6] 眼科疾患が糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜 静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルべォ一シスまたはパンヌスである請求項 5記載の予防または治療剤。
[7] 投与剤型が経口剤、注射剤、点眼剤または眼内インプラント用製剤である請求項 1 〜3のいずれかに記載の血管新生阻害剤または請求項 4〜6のいずれかに記載の 予防若しくは治療剤。
[8] 患者に下記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を薬理上有効な量投与する ことを含む血管新生阻害方法。
[化 4]
Figure imgf000017_0001
[式中、
環 Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
Xは単結合、アルキレン基または一 CH COOCH—を示し、
2 2
Yは酸素原子または N (R )を示し、
6
R 、 Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよぐ
1 3
Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
4 5
Rは水素原子またはアルキル基を示す。 ]
6
患者に下記一般式 [Π]で表される化合物またはその塩類を薬理上有効な量投与す ることを含む血管新生阻害方法。
[化 5]
Figure imgf000017_0002
[式中、
R 、 Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよい。 ]
1 3
一般式 [I]で表される化合物が 6 '—アミジノ一 2'—ナフチル一 4—グァニジノベンゾ エート、 6，一アミジノ _ 2，一ナフチノレ一 (4- (4, 5—ジヒドロ一 1H— 2 _イミダゾリル )ァミノ）ベンゾエートまたは N， N_ジメチルカルバモイルメチル一 4_ (4—グァニジ ノベンゾィルォキシ)フヱニルアセテートである請求項 8記載の血管新生阻害方法。
[11] 患者に下記一般式 [I]で表される化合物またはその塩類を薬理上有効な量投与する ことを含む、血管新生を伴う疾患の予防または治療方法。
[化 6]
Figure imgf000018_0001
[式中、
環 Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
Xは単結合、アルキレン基または一 CH COOCH—を示し、
2 2
Yは酸素原子または N (R )を示し、
6
R、 Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよぐ
1 3
Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
4 5
Rは水素原子またはアルキル基を示す。 ]
6
[12] 血管新生を伴う疾患が眼科疾患である請求項 11記載の予防または治療方法。
[13] 眼科疾患が糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜 静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルべォ一シスまたはパンヌスである請求項
12記載の予防または治療方法。
[14] 投与が経口剤、注射剤、点眼剤または眼内インプラント用製剤を用いて行われる請 求項 8〜： 10のいずれかに記載の血管新生阻害方法または請求項 11〜： 13のいずれ 力に記載の予防若しくは治療方法。
[15] 血管新生阻害剤を製造するための、下記一般式 [I]で表される化合物またはその塩 類の使用。
[化 7]
Figure imgf000019_0001
[式中、
環 Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
Xは単結合、アルキレン基または一 CH COOCH—を示し、
2 2
Yは酸素原子または N (R )を示し、
6
R 、 Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよぐ
1 3
Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
4 5
Rは水素原子またはアルキル基を示す。 ]
6
血管新生阻害剤を製造するための、下記一般式 [II]で表される化合物またはその塩 類の使用。
[化 8]
Figure imgf000019_0002
[式中、
R 、 Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよい。 ]
1 3
一般式 [I]で表される化合物が 6 '—アミジノー 2'—ナフチルー 4ーグァニジノベンゾ エート、 6，一アミジノ _ 2，一ナフチノレ一 (4- (4, 5—ジヒドロ一 1H— 2 _イミダゾリル )ァミノ）ベンゾエートまたは N， N_ジメチルカルバモイルメチル一 4_ (4—グァニジ ノベンゾィルォキシ）フエニルアセテートである請求項 15記載の使用。 血管新生を伴う疾患の予防または治療剤を製造するための、下記一般式 [I]で表さ れる化合物またはその塩類の使用。
[化 9]
Figure imgf000020_0001
[式中、
環 Aはベンゼン環またはナフタレン環を示し、
Xは単結合、アルキレン基または一 CH COOCH—を示し、
2 2
Yは酸素原子または N (R )を示し、
6
R、Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
1 2 3
あるいは Rと Rは結合して 1または複数の二重結合を有する環を形成してもよぐ
1 3
Rおよび Rは同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し、
4 5
Rは水素原子またはアルキル基を示す。 ]
6
[19] 血管新生を伴う疾患が眼科疾患である請求項 18記載の使用。
[20] 眼科疾患が糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、網膜 静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、翼状片、ルべォ一シスまたはパンヌスである請求項
19記載の使用。
[21] 投与剤型が経口剤、注射剤、点眼剤または眼内インプラント用製剤である請求項 15 〜： 17のいずれかに記載の使用または 18〜20のいずれかに記載の使用。
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