DE69925578T2

DE69925578T2 - Pharmazeutische zusammenstellung zur vorbeugung und behandlung von mit zellkrankheiten des augenhintergrundes zusammenhängenden krankheiten

Info

Publication number: DE69925578T2
Application number: DE69925578T
Authority: DE
Inventors: Mitsuyoshi Nishinomiya-shi Azuma; Yukuo Yoshida; Yuji Sakamoto; Jun Inoue
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-03-05
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2019-03-04
Also published as: EP1504760B1; WO1999044624A2; CN1298304A; JP4422894B2; WO1999044624A3; ATE400277T1; DE69939075D1; HUP0101733A2; NO20004405D0; EP1504760A1; PL343412A1; ZA991749B; US6423691B1; NO20004405L; AR018576A1; ATE296635T1; AU2745599A; EP1058553B1; ID27083A; JP2002505297A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Wirkstoff zur Prophylaxe und Therapie mit einer Zytopathie des Augenhintergrundgewebes verbundener Krankheiten.
Stand der Technik
Das Augenhintergrundgewebe umfaßt die Netzhaut, Netzhautgefäße, Netzhautpigmentepithel, Discus nervi optici, Aderhaut und Lederhaut und stellt ein Organ zum Weiterleiten von Lichtstimuli von der Augenlinse zum Gehirn über Sehnervenzellen dar. Daher löst eine Verletzung der Augenhintergrundgewebezellen ernste Erkrankungen aus, die in vielen Fällen zur Erblindung führen. Eine Schädigung der Augenhintergrundgewebezellen wird häufig durch Ischämie und Änderungen verschiedener biologischer Substanzen wie etwa eines Anstiegs des Spiegels exzitatorischer Aminosäuren und einer Abnahme von ATP verursacht. Weiterhin werden die Augenhintergrundgewebezellen durch systemische Krankheiten wie etwa sowohl Bluthochdruck und Diabetes, Altern als auch Trauma geschädigt. Obschon die Laserlichtkoagulation zur Hemmung oder Entfernung neogenetischer Gefäße bei diabetischer Retinopathie und Makuladegeneration, Entfernung eines Gefäßverschlusses bei Netzhautgefäßverschluß und dergleichen verwendet wird, wirft eine durch Veränderungen des Kreislaufs in der Nähe der Laserbestrahlungsstelle verursachte Zytopathie des Augenhintergrundgewebes, eine Entzündungsreaktion aufgrund der Wärme der Lichtkoagulation und dergleichen Probleme auf.
Die mit Verletzungen des Augenhintergrundgewebes verbundenen Erkrankungen entwickeln sich aufgrund der verschiedenen, vorstehend angeführten Faktoren oder einer komplizierten Kombination verschiedener Faktoren. Die aus Verletzungen des Augenhintergrundgewebes entstehende Krankheit schließt eine chorioretinale Erkrankung (z. B. Netzhautgefäßabnormalitäten wie etwa Netzhautgefäßverschluß, Retinaperiphlebitis, Eales-Syndrom, ischämisches Augensyndrom, Makroaneurysma der Netzhautarteriole usw., mit Bluthochdruck oder einer Nierenerkrankung verbundene Retinopathie; diabetische Retinopathie, Netzhautpigmentepithelitis, Netzhautdystrophie, Makuladystrophie, chorioretinale Atrophie, Chorioretinitis, Makuladegeneration, Makulaödem, Ablösung des Netzhautpigmentepithels, Netzhautablösung, degenerative Netzhautschisis, Tumore wie etwa Retinoblastom, Tumore des Netzhautpigmentepithels, Kapillarhämangiom des Sehnervenkopfs usw., optische Neuropathien wie etwa eine ischämische optische Neuropathie usw., Schwellung des Discus nervi optici wie etwa Stauungspapille/Papillenödem usw.) und mit einer Zytopathie des Augenhintergrundgewebes verbundenes Glaukom (z. B. Weitwinkelglaukom, Normaldruckglaukom und Winkelblockglaukom usw.) und weiter die aus einer Lichtkoagulation herrührenden Spätkomplikationen wie etwa Makulaödem, Netzhautablösung, Optikusneuritis, abnormales Gesichtsfeld, abnormales Lichtempfinden und Störung des Farbensehens ein. Hierin verwendet wird unter einer aus einer Lichtkoagulation herrührenden Spätkomplikationen eine Zytopathie des Augenhintergrunds verstanden, die durch Änderungen beim Kreislauf in der Nähe der Laserbestrahlungsstelle verursacht wurde, die einer Lichtkoagulation nach Laserbestrahlung, einer Entzündungsreaktion aufgrund der Lichtkoagulationswärme und durch diese Störung ausgelösten Krankheiten zuzuschreiben sind.
Als gegenwärtige Wirkstofftherapie mit einer Zytopathie des Augenhintergrunds verbundener Krankheiten werden die Mikrozirkulation verbessernde Mittel wie etwa Tocopherolnicotinat, das eine Vitamin-E-Zubereitung ist, Pentoxifyllin usw., verschiedene Steroidwirkstoffe, Antiprostaglandine und antiphlogistische Enzymzubereitungen oral verabreicht. Diese Therapien sind jedoch entweder nicht wirkungsvoll genug oder weisen Nebenwirkungsprobleme wie etwa Bluthochdruck und Magen-Darm-Störungen auf. Als Behandlungsverfahren für Glaukom stehen durch Pilocarpin, sympathomimetische Wirkstoffe wie etwa Epinephrin, Dipivefrin usw. und β-adrenerge Antagonisten wie etwa Timolol, Pindolol, Carteolol usw. dargestellte cholinerge Ago nisten zur topischen Verabreichung (z. B. Augentropfen) zur Verfügung, aber verschiedene, mit ihrem Wirkungsmechanismus verbundene Nebenwirkungen sind ein Problem.
Kürzlich ist berichtet worden, daß Verbindungen mit einer Calpainhemmaktivität eine Hemmwirkung auf ischämischen Zelltod aufweisen [Lee K., Frank S., Vanderklish, P., Arai A., Lynch G., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 7233-7237 (1991), Rami A., Krieglstein J., Brain Res., 609, 67-70 (1993)]. Diese Berichte beschreiben jedoch nur die Hemmwirkung auf den Zelltod in Zusammenhang mit dem Tod von Neuronen im Hippocampus und weisen nicht auf die Hemmwirkung der Wirkstoffe auf eine Zytopathie des Augenhintergrundgewebes oder ihre Brauchbarkeit auf dem Gebiet der Augenheilkunde hin.
Darüber hinaus weisen die bisher verwendeten Inhibitoren viele Unzulänglichkeiten unter dem Aspekt des Gewebetransfers und Nebenreaktionen auf. Die EP-0 771 565 gibt an, daß ein Cysteinproteasehemmer zur Gefäßneubildung bei diabetischer Retinopathie usw. brauchbar ist, gibt aber nicht einmal einen Hinweis auf mit einer Zytopathie des Augenhintergrundgewebes verbundene Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung hat die Bereitstellung eines Wirkstoffs zur Prophylaxe und Therapie einer Zytopathie des Augenhintergrundes, die die vorstehend angeführten Nachteile überwindet, zum Gegenstand. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines Wirkstoffs zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die aus einer Zytopathie des Augenhintergrundgewebes entstehen.
Es versteht sich, daß im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung der Ausdruck „Augenhintergrundgewebe" bedeutet, daß die Netzhaut, Netzhautblutgefäße, Netzhautpigmentepithel, Discus nervi optici, Aderhaut, Lederhaut und Glaskörper eingeschlossen sind und daß von diesen Geweben die Netzhaut, Netzhautblutgefäße, Netzhautpigmentepithel, Discus nervi optici und Aderhaut manchmal zusammen als Retinochoroidea bezeichnet werden.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung waren bestrebt, einen Wirkstoff zur Prophylaxe und Therapie einer Zytopathie des Augenhintergrundgewebes zu entwickeln, der beim Bessern einer Zytopathie des Augenhintergrundgewebes wirksam ist und der sicher ist und fanden, daß eine Verbindung der folgenden Formel (I)
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls substituiert ist; R² und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen oder R² und R³ gemeinsam einen Ring mit 3-7 Kohlenstoffatomen bilden können und R⁴ eine Niederalkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Aryl, Cycloalkyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest substituiert ist und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon eine bemerkenswerte prophylaktische oder therapeutische Wirksamkeit gegen Glaukom oder aus einer Lichtkoagulation herrührenden Spätkomplikationen zeigt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine diagrammartige Darstellung der Wirkung auf eine Verletzung von Rattennetzhaut-Ganglienzellen. Die Ordinate stellt die Anzahl der Ganglienzellen dar. In dem Diagramm bezeichnet a) einen signifikanten Unterschied (p < 0,01) zu der Normalgruppe beim Student-t-Test und bezeichnet b) einen signifikanten Unterschied (p < 0,01) zu der Kontrollgruppe beim Student-t-Test.
2 ist eine diagrammartige Darstellung der Wirkung auf eine Verletzung von Zellen der inneren Kernschicht der Rattennetzhaut. Die Ordinate stellt die Anzahl der Zellen der inneren Kernschicht dar. In dem Diagramm bezeichnet a) einen signifikanten Unterschied (p < 0,01) zu der Normalgruppe beim Student-t-Test und bezeichnet b) einen signifikanten Unterschied (p < 0,01) zu der Kontrollgruppe beim Student-t-Test.
3(a) und 3(b) sind SDS-Elektrophoresebilder, die das Spaltungsprodukt endozellulären Spectrins zeigen, das bei der Homogenisierung von Netzhautgewebe erhalten wurde und nach der Inkubation von Rattennetzhautgewebe unter Hypoxie nachgewiesen wurde, wobei 3(a) und 3(b) SDS-Elektrophoresebilder nach 3 Stunden beziehungsweise 6 Stunden Inkubation zeigen. In den Figuren ist M ein Molekulargewichtsmarker, zeigt 1 Netzhautgewebe, das in Gegenwart von Sauerstoff in einem glucosehaltigen Kulturmedium inkubiert wurde, zeigt 2 Netzhautgewebe, das unter Hypoxie in einem Kulturmedium ohne Glucose inkubiert wurde, zeigt 3 Netzhautgewebe, das unter Hypoxie in einem Kulturmedium ohne Glucose, aber mit 100 μM N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal (hierin nachstehend als Verbindung 1 abgekürzt) ergänzt inkubiert wurde und zeigt 4 Netzhautgewebe, das unter Hypoxie in einem Kulturmedium ohne Glucose, aber mit 100 μM Cbz-Val-Phe-H [hierin nachstehend als MDL abgekürzt] ergänzt inkubiert wurde. Eine Proteinbande mit 220 kDa zeigt das intakte Molekül von Spectrin und Banden bei 145 und 150 kDa zeigen die Spaltungsprodukte von Spectrin.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei dieser Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind bekannte, in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 43464/1997 (EP-0 771 565) offenbarte Verbindungen und können typischerweise durch die darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Wenn bezüglich Formel (I) die Aminosäure-Struktureinheiten als optische Isomere vorliegen, sind sie solange nicht anders angegeben L-Isomere.
Weiter schließt bezüglich Formel (I) die C₁-C₄-Alkylgruppe für R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und dergleichen ein. Methyl ist davon bevorzugt.
Die C₆-C₁₀-Arylgruppe für R¹ schließt Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl und so weiter ein. Phenyl und Naphthyl sind bevorzugt.
Die Substituentengruppe, die an der Arylgruppe vorhanden sein kann, schließt zum Beispiel Halogen (z. B. Fluor, Chlor usw.), gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl und dergleichen), Trifluormethyl, gerades oder verzweigtes C₁-C₅-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, tert-Pentoxy und dergleichen), Hydroxy, C₂-C₅-Acyloxy (z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy und dergleichen), Carboxy und C₂-C₅-Acyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dergleichen) ein. Halogen und C₁-C₅-Alkyl sind bevorzugt. Fluor, Chlor und Methyl sind bevorzugter.
Bevorzugte Beispiele der gegebenenfalls substituierten C₆-C₁₀-Arylgruppe als R¹ sind 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, p-Tolyl und 2-Naphthyl.
Die für R² und R³ angeführte gerade oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe schließt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und dergleichen ein. Propyl, Isopropyl und tert-Butyl sind bevorzugt. Isopropyl ist bevorzugter.
Bezüglich R² und R³ ist eines davon vorzugsweise Wasserstoff und das andere ist Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder tert-Butyl. Bevorzugter ist R² Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder tert-Butyl und ist R³ Wasserstoff. Noch bevorzugter ist R² Isopropyl und ist R³ Wasserstoff.
Der C₃-C₇-Ring, der durch R² und R³ zusammen gebildet werden kann, schließt Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden und so weiter ein. Cyclopentyliden und Cyclohexyliden sind besonders bevorzugt.
Die für R⁴ angeführte Niederalkylgruppe schließt gerade oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl und dergleichen ein. Methyl und Isobutyl sind bevorzugt. Die vorstehend angeführte Niederalkylgruppe kann durch die folgende Arylgruppe, Cycloalkylgruppe oder aromatischen, heterocyclischen Rest substituiert sein.
Die Arylgruppe schließt Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und so weiter ein. Phenyl ist besonders bevorzugt.
Die Cycloalkylgruppe schließt bevorzugt C₃-C₆-Cycloalkyl, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und so weiter ein. Cyclohexyl ist besonders bevorzugt.
Der aromatische, heterocyclische Rest schließt heteromonocyclische Reste, die jeweils wenigstens ein aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewähltes Heteroatom als Ringelement enthalten und entsprechende kondensierte heterocyclische Reste ein. Der heteromonocyclische Rest schließt Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und dergleichen ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Der kondensierte heterocyclische Rest schließt Indolyl, Chinolyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Indazolyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl und dergleichen ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Indolyl ist besonders bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele der durch R⁴ ausgedrückten Niederalkylgruppe, die durch Aryl, Cycloalkyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest substituiert sein kann, sind Isobutyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl und Indol-3-ylmethyl.
Repräsentative Verbindungen der Formel (I) sind
N-(2-Naphthalinsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal, N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal, N-(4-Chlorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal, N-(4-Methyphenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal, N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-phenylalaninal, N-(2-Naphthalinsulfonyl)-L-valyl-L-phenylalaninal, N-(4-Chlorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-phenylalaninal, N-(4-Methyphenylsulfonyl)-L-valyl-L-phenylalaninal, N-(4-Chlorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-tryptophanal, N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-cyclohexylalaninal, N-(2-Naphthalinsulfonyl)-L-valyl-L-cyclohexylalaninal, N-(4-Chlorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-cyclohexylalaninal und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind besonders bevorzugt.
Das pharmazeutisch annehmbare Salz der Verbindung der Formel (I) schließt Salze mit anorganischen Basen, zum Beispiel Salze mit Alkalimetallen wie etwa Natrium, Kalium usw., Salze mit Erdalkalimetallen wie etwa Calcium, Magnesium usw., ein Aluminiumsalz, Ammoniumsalz usw., Salze mit organischen Basen wie etwa Trimethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin usw., Salze mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., Salze mit organischen Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäu re, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. und Salze mit Aminosäuren wie etwa Arginin, Lysin, Ornithin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und so weiter ein.
Der prophylaktische und therapeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls in jeder in der Technik bekannten Dosierungsform bereitgestellt werden, die durch eine bekannte pharmazeutische Technologie hergestellt werden kann, die zum Beispiel das Mischen oder Lösen der aktiven Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Vehikel umfaßt. Von derartigen Dosierungsformen schließt die orale Dosierungsform zur Verwendung bei Menschen Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Sirupe und andere flüssige Zubereitungen ein. Pulver, Granulate, Tabletten und dergleichen können durch Verwenden wahlfreier, pharmazeutisch geeigneter Träger, die für feste Zubereitungen geeignet sind, wie etwa Arzneistoffträger (z. B. Stärke, Glucose, Fructose, Sucrose, Lactose usw.), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat usw.), Zerfallhilfsmittel (z. B. Stärke, kristalline Cellulose usw.), Bindemittel (z. B. Stärke, Gummiarabicum usw.) und so weiter hergestellt werden. Derartige feste Zubereitungen können gegebenenfalls mit einem Beschichtungsmittel (z. B. Gelatine, Sucrose usw.) oder einer magensaftresistenten Beschichtung (z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylcopolymere, Schellack usw.) beschichtet werden, so daß die aktive Verbindung genau im Darm freigesetzt werden kann. Zur Herstellung von Sirupen und anderen Flüssigkeiten werden verschiedene Additive wie etwa Stabilisatoren (z. B. Natriumedetat usw.), Suspendiermittel (z. B. Gummiarabicum, Carmellose usw.), Korrigentien (z. B. Einfachsirup, Glucose usw.), Duftstoffe usw. geeignet zugefügt werden. Die Dosierungsform für die nicht-orale systemische Verabreichung schließt Injektionen, Suppositorien usw. ein. Injektionen können durch Verwenden von Lösungsmitteln (z. B. Wasser zur Injektion usw.), Stabilisatoren (z. B. Natriumedetat usw.), Isotoniemitteln (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, Mannit usw.), pH-Steuerungsmitteln (z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natriumhydroxid usw.), Suspendiermitteln (z. B. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose usw.) und anderen geeigneten Additiven hergestellt werden. Zur Herstellung eines Suppositoriums kann eine Suppositoriumsgrundlage (z. B. Kakaobutter, Macrogol usw.) und dergleichen geeignet verwendet werden. Die Dosierungsform für eine topische Verabreichung schließt zum Beispiel Augentropfen und Augensalben ein. Zur Herstellung von Augentropfen und Augensalben kann eine Vielfalt bekannter Substanzen wie etwa Lösungsmittel (z. B. physiologische Kochsalzlösung, steriles gereinigtes Wasser usw.), Stabilisatoren (z. B. Natriumedetat, Citronensäure usw.), Emulgatoren (z. B. Polyvinylpyrrolidon), Suspendiermittel (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose usw.), Tenside (z. B. Polysorbat 80, hydriertes Polyoxyethylen-Rizinusöl usw.), Konservierungsmittel (z. B. Benzalkoniumchlorid, p-Hydroxybenzoesäureester, Chlorbutanol usw.), Puffer (z. B. Borsäure, Borax (Natriumborat), Natriumacetat, Citratpuffer, Phosphatpuffer usw.), Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Glycerin, Mannit usw.), pH-Steuerungsmittel (z. B. Salzsäure, Natriumhydroxid, usw.) und Salbengrundlagen (z. B. weiße Vaseline, Lanolin usw.) geeignet zur Verwendung ausgewählt werden.
Der prophylaktische und therapeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ist zur Prophylaxe und Behandlung von Glaukom und Augenhochdruck, die auf eine Zytopathie des Augenhintergrundgewebes zurückzuführen sind und Spätkomplikationen, die auf eine Lichtkoagulation zurückzuführen sind, brauchbar. Das Glaukom und der Augenüberdruck, die auf eine Zytopathie des Augenhintergrundgewebes zurückzuführen sind, schließen Weitwinkelglaukom, Normaldruckglaukom und Winkelblockglaukom usw. und Augenhochdruck mit Gesichtsfeldstörungen ein. Der prophylaktische und therapeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ist insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Normaldruckglaukom brauchbar. Die Spätkomplikationen, die auf eine Lichtkoagulation zurückzuführen sind, schließen Makulaödem, Netzhautablösung, Optikusneuritis, abnormales Gesichtsfeld, abnormales Lichtempfinden oder eine Störung des Farbensehens ein.
Die Dosierung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch an nehmbaren Salzes davon gemäß der vorliegenden Erfindung ist von der Zielkrankheit, dem klinischen Zustand und dem anderen Ergehen des Patienten, dem Verabreichungsweg und anderen Faktoren abhängig. Allgemein gesagt, kann die angestrebte Wirkung bei einer allgemeinen Dosis von 1-1000 mg, vorzugsweise 10-500 mg zur oralen Verabreichung oder allgemein 0,1-300 mg, vorzugsweise 1-150 mg zur parenteralen Verabreichung erreicht werden. Zur topischen Verabreichung können Augentropfen mit einer Konzentration von 0,001-1,0 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,01-0,5 Gew./Vol.-% in einer Dosis von 25-50 μl je Dosis mit einer Häufigkeit von etwa 5-6 Dosen täglich in das Auge eingeträufelt werden.
Solange der Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt wird, kann der prophylaktische und therapeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen aktiven Bestandteilen verwendet werden. Als solche anderen aktiven Bestandteile können Antikoagulantien wie etwa Warfarinkalium, Urokinase, Aspirin usw., Vasoprotektiva/Hämostatika wie etwa Carbazochrom-natriumsulfonat usw., periphere Vasodilatatoren wie etwa Kallidinogenase, Pentoxifyllin, Sarpogrelat-hydrochlorid, Tocopherolnicotinat usw., Adrenocorticoide wie etwa Betamethason, Dexamethason, Prednisolon usw., antiphlogistische Enzymzubereitungen wie etwa Serrapeptase, Streptokinase, Streptodornase usw., Antiglaukomwirkstoffe wie etwa β-Blocker, Mannit, Acetazolamid usw. und Antiprostaglandine angeführt werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele und Testbeispiele sind zum Veranschaulichen der vorliegenden Erfindung in größerer Einzelheit bestimmt und sollten keinesfalls als den Erfindungsumfang definierend aufgefaßt werden. In den folgenden Beispielen und Testbeispielen bedeutet Verbindung 1 N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal. Beispiel 1 Tabletten

Verbindung 1 50 mg

Lactose 80 mg

Stärke 17 mg

Magnesiumstearat 3 mg

kristalline Cellulose 10 mg
Tabletten, die die vorstehenden Bestandteile als Materialien für eine Tablette enthielten, wurden durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt. Auf die Tabletten kann bei Bedarf eine herkömmliche magensaftresistente Beschichtung (z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), eine Zuckerbeschichtung oder ein Film (z. B. Ethylcellulose) aufgebracht werden. Beispiel 2 Kapseln

Verbindung 1 75 mg

Mannit 75 mg

Stärke 17 mg

Calciumstearat 3 mg
Die vorstehenden Bestandteile als Materialien für eine Kapsel wurden homogen gemischt, durch ein herkömmliches Verfahren granuliert und in Hartkapseln gefüllt. Auf das Granulat kann bei Bedarf vor dem Befüllen eine herkömmliche magensaftresistente Beschichtung (z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), eine Zuckerbeschichtung oder ein Film (z. B. Ethylcellulose) aufgebracht werden.

Beispiel 3 Parenterale Suspension

Verbindung 1 750 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 500 mg

Wasser zur Injektion zum Auffüllen auf 100 ml

Die vorstehenden Bestandteile wurden durch ein herkömmliches Verfahren unter Liefern einer parenteralen Suspension aseptisch gemischt.

Beispiel 4 Augentropfen

Verbindung 1 50 mg

Borsäure 700 mg

Borax q. s.

Natriumchlorid 500 mg

Hydroxymethylcellulose 0,5 g

Natriumedetat 0,05 mg

Benzalkoniumchlorid 0,005 mg

Testbeispiel 1
Wirkung auf eine Zytopathie des Ratten-Augenhintergrundgewebes
Verfahren:
Unter Verwenden männlicher SD-Ratten (KG 150 g) wurde die zentrale Netzhautarterie unter Betäubung mit 5 Gew./Vol.-% Ketamin-HCl/2 Gew./Vol.-% Xylazin-HCl (3:1, 0,5 ml, i. p.) mit einer Aneurysmaklammer verschlossen, um den Blutstrom 75 Minuten anzuhalten. Bei der Normalgruppe wurde die zentrale Netzhautarterie freigelegt, es wurde aber keine Ischämie herbeigeführt. 5 Tage nach der Reperfusion wurden Gewebeproben präpariert. Zur Verwendung als Gewebeprobe wurde der ausgeschälte Augapfel in 4%igem Formaldehyd fixiert und auf Routineweise in Paraffin eingebettet. Anschließend wurden dünne Schnitte (3 μm dick) durch Querschneiden im rechten Winkel zur Netzhautoberfläche einschließlich des Discus nervi optici hergestellt und mit Hämatoxylin-Eosin angefärbt. Unter dem Lichtmikroskop wurden die Netzhautneuronen (Ganglienzellen) und die Zellen der inneren Körnerschicht für einen Bereich von 0,25 mm des Netzhautschnitts in einem vorbestimmten Abstand (1-2 mm) vom Discus nervi optici ausgezählt. Als Testwirkstoff wurde eine wie in Beispiel 3 hergestellte parenterale Suspension intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg als Verbindung 1 je kg Körper gewicht 15 Minuten vor dem Arterienverschluß, unmittelbar nach der Reperfusion und danach einmal täglich (Gruppe mit Verabreichung der Verbindung 1) verabreicht. Der Kontroll- und Normalgruppe wurde der in Beispiel 3 verwendete Träger auf ähnliche Weise gegeben. Bei der positiven Kontrollgruppe wurde Cbz-Val-Phe-H [S. C. Hong et al., Stroke, 25 (3), 663-669, 1994], 100 mg/kg, ähnlich verabreicht (Gruppe mit MDL-Verabreichung).
Ergebnisse:
Die Ergebnisse werden in 1 und 2 dargestellt.
Verglichen mit der Normalgruppe war sowohl die Ganglienzellenzahl als die Zellenzahl der inneren Körnerschicht durch den Arterienverschluß bedeutend verringert. Die Verabreichung der Verbindung 1 hemmte die Abnahme der Zahl der Ganglienzellen und Zellen der inneren Körnerschicht, die durch den Arterienverschluß verursacht worden war, bedeutend. Bei der Gruppe mit MDL-Verabreichung war das Ausmaß der Hemmung gering.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die aktive Verbindung 1 der vorliegenden Erfindung bei Verbessern einer Zytopathie des Augenhintergrundgewebes wirksam ist.
Versuchsbeispiel 2
Wirkung auf eine Zytopathie entkernter Rattennetzhaut unter Hypoxie
Verfahren:
Das Augenhintergrundgewebe (Netzhaut) männlicher SD-Ratten (KG 150 g) wurde entfernt und unter Hypoxie in RPMI-1640-Medium (hergestellt durch Gibco) ohne Glucose inkubiert. Das Augenhintergrundgewebe wurde 3 und 6 Stunden später homogenisiert und das Spaltungsprodukt des endozellulären Spectrins wurde durch SDS-Elektrophorese isoliert und durch das Verfahren von Saido et al. [The Journal of Biological Chemistry, 268, 25239-25243 (1993)] hergestellter Homophiler nachgewiesen. Als Testverbindungen wurde Verbindung 1 und MDL in Ethanol auf eine Konzentration von 20 mM gelöst und dem Kulturmedium auf eine Konzentration von 100 μM (Gruppe der Verabreichung von Verbindung 1 und Gruppe der Verabreichung von MDL) zugefügt. Als Kontrolle wurde das Augenhintergrundgewebe männlicher SD-Ratten (KG 150 g) auf dieselbe Weise in Gegenwart von Sauerstoff in glucosehaltigem RPMI-1640-Medium inkubiert.
Ergebnisse:
Die Ergebnisse werden in 3(a) und 3(b) dargestellt.
Als das Gewebe in einem glucosehaltigen Kulturmedium in Gegenwart von Sauerstoff inkubiert wurde, wurde keine Spectrinspaltung beobachtet. Als im Gegensatz dazu das Gewebe 3 Stunden und 6 Stunden in einem glucosefreien Medium unter Hypoxie inkubiert wurde, wurde das durch eine 220-kDa-Bande dargestellte Spectrin durch Calpain gespalten, was zum Nachweis der durch 145- und 150 kDa-Banden dargestellten Spaltungsprodukte von Spectrin führte. Als das Gewebe in einem mit Verbindung 1 und MDL, die Calpainhemmer sind, ergänzten Kulturmedium inkubiert wurde, wurde eine 145-kDa-Bande nicht nachgewiesen, obschon eine 150-kDa-Bande aufgrund des Verdaus von Spectrin in geringem Maß nachgewiesen wurde.
Die vorangehenden Ergebnisse zeigen die Erhöhung der Calciumkonzentration im Augenhintergrundgewebe aufgrund der Abwesenheit von Sauerstoff, was zur Aktivierung von Calpain, das eine calciumabhängige Protease ist und der Verletzung von Zellen führt. Diese Ergebnisse zeigen eine eindeutige Verbesserung der Verletzung durch Verbindung 1.
Industrielle Anwendbarkeit
Der prophylaktische und therapeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ist zur Prophylaxe und Therapie mit einer Zytopathie des Augenhintergrundgewebes verbundener Krankheiten, z. B. Glaukom wie etwa Weitwinkelglaukom, Normaldruckglaukom und Winkelblockglaukom und Augenhochdruck mit Gesichtsfeldstörungen, Spätkomplikationen, die auf eine Lichtkoagulation zurückzuführen sind, wie etwa Makulaödem, Netzhautablösung, Optikusneuritis, abnormales Gesichtsfeld, abnormales Lichtempfinden oder eine Störung des Farbensehens, brauchbar.

Claims

Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel (I)
worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls substituiert ist; R² und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder R² und R³ gemeinsam einen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können und R⁴ eine Niederalkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Aryl, Cycloalkyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest substituiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Prophylaxe oder Behandlung von Glaukom oder aus einer Lichtkoagulation herrührenden Spätkomplikationen.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R¹ in der Formel (I) Phenyl oder Naphthyl ist, das durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sein kann.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei R¹ in der Formel (I) eine Gruppe ist, die aus der aus Methyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, p-Tolyl und 2-Naphthyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei in der Formel (I) R² Propyl, Isopropyl oder tert-Butyl ist und R³ Wasserstoff ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei in der Formel (I) R² Isopropyl ist und R³ Wasserstoff ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei in der Formel (I) R² und R³ gemeinsam Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden bilden.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei in der Formel (I) R⁴ eine Gruppe ist, die aus der aus Isobutyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl und Indol-3-ylmethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der aktive Bestandteil N-(4-Fluorphenylsulfonyl)-L-valyl-L-leucinal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis Anspruch 8 beansprucht zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Prophylaxe oder Behandlung einer aus einer Lichtkoagulation herrührenden Spätkomplikation.
Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die aus einer Lichtkoagulation herrührende Spätkomplikation aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Makulaödem, Netzhautablösung, Optikusneuritis, abnormalem Gesichtsfeld, abnormalem Lichtempfinden und Störung des Farbensehens besteht.
Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis Anspruch 8 beansprucht zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Prophylaxe oder Behandlung von Glaukom.
Verwendung wie in Anspruch 11 beansprucht, wobei das Glaukom aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Weitwinkelglaukom, Normaldruckglaukom und Winkelblockglaukom besteht.
Verwendung wie in Anspruch 12 beansprucht, wobei das Glaukom ein Normaldruckglaukom ist.