KR20010041605A

KR20010041605A - 안저 조직 세포병리와 관련된 질환의 예방 및 치료용 제약조성물

Info

Publication number: KR20010041605A
Application number: KR1020007009802A
Authority: KR
Inventors: 미쯔요시 아즈마; 유꾸오 요시다; 유지 사까모또; 준 이노우에
Original assignee: 요시다 쇼지; 센주 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1998-03-05
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2001-05-25
Also published as: PL343412A1; HUP0101733A3; DE69925578T2; EP1504760A1; DE69939075D1; AU2745599A; ZA991749B; ATE296635T1; AR018576A1; CN1298304A; CA2322854A1; DE69925578D1; WO1999044624A3; NO20004405D0; ATE400277T1; BR9908566A; US6423691B1; EP1058553A2; ID27083A; WO1999044624A2

Abstract

유효 성분으로서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 망맥락망 질환, 녹내장 및 후 합병증 등의 안저 조직 세포병리에 기인한 질환의 예방 및 치료용 제약 조성물

〈화학식 I〉

식 중,

R¹은 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 나타내고; R²및 R³은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 각각 수소 또는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타내거나 또는 R²및 R³은 결합하여 3-7개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수도 있으며; R⁴는 아릴, 사이클로알킬 또는 방향족 헤테로사이클릭 잔기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 그룹을 나타낸다.

Description

안저 조직 세포병리와 관련된 질환의 예방 및 치료용 제약 조성물{Pharmaceutical Composition For Prophylaxis and Therapy of Diseases Associated with Ocular Fundus Tissue Cytopathy}

안저 조직은 망막, 망막의 혈관, 망막색소상피, 시신경원판, 맥락막 및 강막을 포함하며 수정체로부터의 광자극을 시신경 세포를 통해 뇌로 전달하는 기관을 구성한다. 따라서, 안저 조직 세포의 손상은 많은 경우에 실명을 초래하는 심각한 질병들을 유발한다. 안저 조직 세포의 손상은 빈번히 허혈 및 흥분성 아미노산 농도의 증가 및 ATP 의 감소 등의 다양한 생물학적 물질들의 변화에 의해 일어난다. 더욱이, 안저 조직 세포들은 고혈압 및 당뇨병, 노화 및 외상 등의 전신계 질환에 의해 손상된다. 레이저 광응고가 당뇨성 망막증 및 황반변성에 있어서 신생 혈관의 억제 또는 제거 및 망막 혈관 폐색에 있어서 혈관 폐색의 제거 등에 사용되고는 있으나, 레이저 조사 부위 근처의 순환에 있어서 변화에 의해 유발된 안저 조직 세포병리 및 광응고의 열에 기인한 염증성 반응 등은 문제들을 야기한다.

안저 조직 손상과 관련된 질환들은 상기한 다양한 요인들 및 다양한 요인들의 복합된 병합에 기인하여 발병한다. 안저 조직에 대한 손상으로부터 기인하는 질병들은 망맥락망 질환(예컨대, 망막혈관 폐색, 망막성 정맥주위염, 이일즈 병(Eales' disease), 허혈성 안증후군, 망막 세동맥 거대동맥류 등의 망막혈관 이상; 고혈압 또는 신 질환에 관련된 망막증; 당뇨성 망막증; 망막 색소 상피염; 망막 영양실조; 영양실조 병반; 망맥락망 무영양증; 망맥락망염증; 황반변성; 부종병반; 망막 색소 상피 이탈; 망막 이탈; 퇴행성 망막분리증; 망막아세포종, 망막 색소 상피의 종양; 시신경 두부의 모세혈관종 등의 종양; 허혈성 시신경장해 등의 시신경 장해; 유두 수종/유두부종 등의 시신경원판 종기); 및 안저 조직 세포병리에 관련된 녹내장(예컨대, 개방각 녹내장, 저긴장성 녹내장, 폐쇄각 녹내장 등); 및 추가의 부종병반, 망막 이탈, 시신경염, 시야 이상, 광감각 이상 및 색 구분 결핍 등의 광응고로부터 기인한 후 합병증을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바의, 광응고로부터 기인한 후 합병증은 레이저 조사 부위의 근처에서 순환의 변화에 의해 유발된 안저 조직 세포병리를 의미하고, 이는 레이저 조사시 광응고, 광응고의 열에 기인한 염증성 반응 및 이들 질환에 의해 유발된 질환에 기인한다.

안저 조직 세포병리에 관련된 질병의 현재의 약물 요법으로서, 비타민 E 제제인 토코페롤 니코티네이트, 펜톡시필린 등의 미세순환 개선제, 다양한 스테로이드성 약물, 항프로스타글란딘 및 항염증성 효소 제제가 경구 투여된다. 그러나, 그러한 요법은 효과가 충분치 않거나 또는 저혈압 및 위장관 질환 등의 부장용 문제를 가지고 있다. 녹내장에 대한 치료 요법으로서, 필로카프린으로 대표되는 콜린작동성 아고니스트, 에피네프린, 디피베프린 등의 교감신경 흥분약 및 티몰롤, 핀돌롤, 카르테올롤 등의 β-아드레날린성 길항질이 국소 투여용(예, 점안용)으로 입수가능하나 이들의 작용 메카니즘에 관련된 다양한 부작용이 문제이다.

최근, 칼페인 억제 작용을 갖는 화합물이 허혈성 세포 치사를 억제하는 작용을 가진 것으로 보고되었다[참조 문헌: Lee K., Frank S., Vanderklish, P., Arai A., Lynch G., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 7233-7237 (1991), Rami A., Krieglstein J., Brain Res., 609, 67-70 (1993)]. 그러나, 이들 보고는 하이포캠퍼스의 뉴우런의 사멸과 관련된 세포 치사에 관한 억제효과만을 기술하고 있으며 안저 조직 세포병리에 대한 약물의 억제 효과나 안과학의 분야에서 이들의 이용성에 관하여는 언급하지 않고 있다. 더욱이, 지금까지 사용된 억제제는 조직에 대한 전달 및 부작용의 관점에서 많은 결점을 갖고 있다. EP0771565호는 시스테인 프로테아제 억제제가 당뇨성 망막증에서 혈관신생에 유용하다고 진술하였으나 안저 조직 세포병리와 관련된 질환에는 어떠한 암시도 하고 있지 않다.

본 발명은 상기의 결점들을 극복하는 안저 조직 세포병리의 예방 및 치료용 약물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 추가의 목적은 안저 조직 세포병리로부터 야기된 질환의 예방 및 치료용 약물을 제공하고 그러한 질환을 예방 및 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 문맥에 있어서, 용어 "안저 조직"은 망막, 망막혈관, 망막색소상피, 시신경원판, 맥락막, 강막 및 초자체 기저를 포함하는 것을 의미하며, 이들 조직 중, 망막, 망막혈관, 망막색소상피, 시신경원판, 맥락막 및 강막은 간혹 집합적으로 망맥락망으로 언급한다.

본 발명은 안저 조직 세포병리와 관련된 질환의 예방 및 치료용 약물에 관한 것이다.

도 1은 쥐의 망막 신경절 세포의 손상에 미치는 효과를 나타내는 도표이다. 세로 좌표는 신경절 세포의 수를 나타낸다. 도표에서, a)는 스튜던트의 t-시험에 의한 정상군과의 유의성 차이(p〈0.01)을 나타내고; b)는 스튜던트의 t-시험에 의한 대조군과의 유의성 차이(p〈0.01)을 나타낸다.

도 2는 쥐의 망막 내핵층 세포의 손상에 대한 효과를 나타내는 도표이다. 세로좌표는 내핵층 세포의 수를 나타낸다. 도표에서, a)는 스튜던트의 t-시험에 의한 정상군과의 유의성 차이(p〈0.01)을 나타내고; b)는 스튜던트의 t-시험에 의한 대조군과의 유의성 차이(p〈0.01)을 나타낸다.

도 3(a) 및 도 3(b)는 저산소 하에 쥐의 망막 조직을 인큐베이션시킨 후 검출된 망막 조직의 균질화시 얻은 내세포 스펙트린의 절단 생성물을 나타내는 SDS 전기영동 이미지로서, 여기서 도 3 (a) 및 도 3 (b)는 각각 3 시간 및 6 시간의 인큐베이션 후 SDS 전기영동 이미지를 나타낸다. 이들 도면에서 M은 분자량 마커이고, 1은 산소의 존재하에서 글루코오스 함유 배양 배지 중에서 인큐베이션시킨 망막 조직을 나타내고, 2는 글루코오스 없는 배양 배지 중에서 저산소 하에 인큐베이션시킨 망막 조직을 나타내고, 3은 글루코오스가 없으나 N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알(이하, 화합물 1로서 약칭한다) 100 μM으로 보충시킨 배양 배지 중에서 저산소 하에서 인큐베이션시킨 망막 조직을 나타내며, 4는 글루코오스가 없으나 Cbz-Val-Phe-H (이하, MDL로서 약칭한다) 100 μM으로 보충시킨 배양 배지 중에서 저산소 하에서 인큐베이션시킨 망막 조직을 나타낸다. 220 kDa의 단백질 밴드는 스펙트린의 온전한 분자를 나타내며, 145 및 150 kDa 밴드는 스펙트린의 절단 산물을 나타낸다.

본 발명에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염은 일본 공개특허 공보 제 43464/1997 (EP0771565)에 기재된 공지의 화합물이며 여기에 기재된 방법에 의해 통상적으로 제조될 수 있다.

화학식 (I)에 관련하여, 아미노산 부분들이 광학적 이성질체들로서 존재할 경우, 이들은 달리 나타내지 않으면 L-이성체이다.

화학식 (I)에 관련하여, R¹에 대한 C₁-C₄알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 이들 중, 메틸이 바람직하다.

R¹에 대한 C₆-C₁₀아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 인데닐, 아주레닐 등을 포함한다. 바람직한 것은 페닐 및 나프틸이다.

아릴 그룹 상에 존재할 수 있는 치환 그룹은 예를 들면, 할로겐(예컨대, 불소, 염소 등), 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₅알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸 등), 트리플루오로메틸, 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₅알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert- 펜톡시 등), 히드록시, C₂-C₅아실옥시(예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시 등), 카복실 및 C₂-C₅아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 등)을 포함한다. 바람직한 것은 할로겐 및 C₁-C₅알킬이다. 더욱 바람직한 것은 불소, 염소 및 메틸이다.

R¹에 대하여 임의로 치환된 C₆-C₁₀아릴 그룹의 바람직한 예로는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, p-톨릴 및 2-나프틸이다.

R²및 R³에 대한 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₄알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 이들 중, 프로필, 이소프로필 및 ter-부틸이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 이소프로필이다.

R²및 R³에 관련하여, 이들 중 하나는 수소가 바람직하고 다른 것은 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸인 것이 좋다. 더욱 바람직하게는, R²가 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 tert-부틸이고 R³이 수소인 것이다. 더욱 더 바람직한 것은 R²가 이소프로필이고 R³이 수소인 것이다.

R²및 R³에 에 의해 함께 형성될 수 있는 C₃-C₇고리는 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴 등을 포함한다. 사이클로펜틸리덴 및 사이클로헥실리덴이 특히 바람직하다.

R⁴에 대한 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸 부틸 등의 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 포함한다. 메틸 및 이소부틸이 바람직하다. 상기한 바의 저급 알킬 그룹은 다음의 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 방향족 헤테로사이클릭 잔기에 의해 치환될 수 있다.

아릴 그룹은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 나타낸다. 특히 바람직한 것은 페닐이다.

사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 C₃-C₆사이클로알킬; 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 사이클로헥실이다.

방향족 헤테로사이클릭 잔기는 각각이 고리 원으로서 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로모노사이클릭 잔기 및 대응하는 융합된 헤테로사이클릭 잔기를 포함한다. 헤테로모노사이클릭 잔기는 이들에 제한되지 않고, 피롤릴, 푸릴, 티에틸, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 등을 포함한다. 융합된 헤테로사이클릭 잔기는 이들에 제한되지 않고, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 인돌릴이다.

R⁴로 표시되는 아릴, 사이클로알킬 또는 방향족 헤테로사이클릭 잔기로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹의 바람직한 예로는 이소부틸, 벤질, 사이클로헥실메틸 및 인돌-3-메틸이 있다.

화학식 (I)의 대표적인 화합물은

N-(2-나프탈렌술포닐)-L-발릴-L-류신알,

N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알,

N-(4-클로로페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알,

N-(4-메틸페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알,

N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-페닐알라닌알,

N-(2-나프탈렌술포닐)-L-발릴-L-페닐알라닌알,

N-(4-클로로페닐술포닐)-L-발릴-L-페닐알라닌알,

N-(4-메틸페닐술포닐)-L-발릴-L-페닐알라닌알,

N-(4-클로로페닐술포닐)-L-발릴-L-트립토판알,

N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라닌알,

N-(2-나프탈렌술포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라닌알,

N-(4-클롤로페닐술포닐)-L-발릴-L-사이클로헥실알라닌알, 및 그의 제약학상 허용되는 염들이다.

특히 바람직한 것은 N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알 및 그의 제약학상 허용되는 염이다.

화학식 (I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토 금속과의 염, 알루미늄염, 암모늄 염 등의 무기 염기와의 염; 트리메틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염; 염산, 취화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기 산과의 염; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염; 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산, 글루탐산 등의 아미노산과의 염을 포함한다.

본 발명의 예방 및 치료약은 임의로 예를 들면, 활성 화합물을 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 또는 용해시키는 것을 포함하는 공지의 제약학적 기술에 의해 제조될 수 있는, 당업계의 공지의 임의의 투여량 형태로 제공될 수 있다. 그러한 투여량 형태 중에서, 인간에 사용하기 위한 경구 투여량 형태는 분제, 과립제, 정제, 캡슐제, 시럽제 및 기타 액체 제형을 포함한다. 분제, 과립제, 정제 등은 부형제(예, 전분, 글루코오스, 프락토오스, 수크로오스, 락토오스 등), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등), 붕해제(예, 전분, 결정성 셀룰로오스 등), 결합제(예, 전분, 아라비아 고무 등) 등의 고상 제제에 적합한 임의의 제약학적으로 적합한 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 고상 제제는 임의로 코팅재(예, 젤라틴, 수크로오스 등) 또는 장용피(예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 쉘락 등)으로 코팅시켜 활성 화합물을 장에서 특이하게 방출시킬 수 있다. 시럽 및 기타 액제의 제조를 위해, 안정화제(예, 소듐 에데테이트 등), 현탁제(예, 아라비아 고무, 카르멜로오스 등), 교미교취제(예, 단순 시럽, 글루코오스 등), 향수 등의 다양한 첨가제를 적절히 가할 수 있다. 비경구용 전신계 투여를 위한 투여량 형태는 주사제 및 좌약 등을 포함한다. 주사제는 용매(예, 주사용수 등), 안정화제(예, 소듐 에데테이트 등), 등장화제(예, 염화 나트륨, 글리세린, 만니톨 등), pH 조절제(예, 염산, 시트르산, 수산화나트륨 등), 현탁제(예, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸세룰로오스 등) 및 기타 적합한 첨가제를 사용하여 제조할 수 있다. 좌약의 제조를 위해, 좌약 기재(예, 카카오 버터, 마크로골 등) 등을 적절히 사용할 수 있다. 국소 투여용의 투여량 형태는 예를 들면, 점안제 및 안과용 연고를 포함한다. 점안제 및 안과용 연고의 제조를 위해, 용매(예, 식염수, 멸균 정제수 등), 안정화제(예, 소듐 에데테이트, 시트르산 등), 유화제(예, 폴리비닐피롤리돈), 현탁제(예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 등), 계면활성제(예, 폴리소르베이트 80, 수소화 폴리에톡시에틸렌 피마자유 등), 보존제(예, 염화 벤즈알코늄, p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올 등), 완충제(예, 붕산, 보락스(붕산 나트륨), 소듐 아세테이트, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 등), 등장화제(예, 염화나트륨, 글리세린, 만니톨 등), pH 조절제 (예, 염산, 수산화나트륨 등) 및 연고 기재(백색 와세린, 라놀린 등) 등의 다양한 공지의 물질들을 용도에 따라 적절히 선택할 수 있다.

본 발명의 예방 및 치료약은 망맥락망의 질환, 안저 조직 세포병리로부터 유발되는 녹내장 및 안 고혈압, 및 광응고에 기인한 후 합병증의 예방 및 치료에 유용하다. 망맥락막의 질환은 이들에 한정되지 않고, 망막혈관 폐색, 망막성 정맥주위염, 이일즈 병(Eales' disease), 허혈성 안증후군, 망막 세동맥 거대동맥류 등의 망막혈관 이상; 고혈압 또는 신 질환에 관련된 망막증; 당뇨성 망막증; 망막 색소 상피염; 망막 영양실조; 영양실조 병반; 망맥락망 무영양증; 망맥락망염증; 황반변성; 부종병반; 망막 색소 상피 이탈; 망막 이탈; 퇴행성 망막분리증; 망막아세포종, 망막 색소 상피의 종양; 시신경 두부의 모세혈관종 등의 종양; 허혈성 시신경장해 등의 시신경 장해; 유두 수종/유두부종 등의 시신경원판 종기를 포함한다. 본 발명의 예방 및 치료약은 망막혈관 폐색 및 황반변성의 예방 및 치료에 특히 유용하다. 안저 조직 세포병리에 기인한 녹내장 및 안 고혈압은 개방각 녹내장, 저긴장성 녹내장, 폐쇄각 녹내장 등 및 시야 결핍이 있는 안 고혈압을 포함한다. 본 발명의 예방 및 치료약은 특히 저긴장성 녹내장의 예방 및 치료에 유용하다. 광응고에 기인한 후 합병증은 부종병반, 망막 이탈, 시신경염, 시야 이상, 광감각 이상 및 색 구분 결핍을 포함한다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 투여량은 대상 질환, 임상적 상태 및 환자의 기타 상태, 투여 경로, 및 기타 요인들에 의존한다. 일반적으로, 목적하는 효과는 경구 투여용에 대하여 1-1000 mg의 일반적인 투여량, 바람직하게는 10-500 mg 또는 비경구 투여용에 대하여 일반적으로 0.1-300mg, 바람직하게는 1-150mg에서 얻어질 수 있다. 국소 투여용에 대하여, 0.001-1.0 w/v%, 바람직하게는 0.01-0.5 w/v%의 농도의 점안제가 투여량 당 20-50㎕으로 하루에 약 5-6회 투여의 빈도로 점적될 수 있다.

본 발명의 목적이 훼손되지 않는 한, 본 발명의 예방 및 치료약은 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 기타의 활성 성분으로서는 와파린 포타슘, 유로키나아제, 아스프린 등의 항응고제; 카르바조크롬 소듐 설포네이트 등의 혈관보호제/지혈제; 칼리디노게나아제, 펜톡시필린, 사르포그렐레이트 하이드로클로라이드, 토코페롤 니코티네이트 등의 말초혈관확장제, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니졸론 등의 아드레코티코이드류, 세라펩타아제, 스트렙토키나아제, 스트렙토도르나아제 등의 항염증 효소, β-차단제, 만니톨, 아세트아졸아미드의 항녹내장 약 등 및 항프로스타글란딘을 열거할 수 있다.

본 발명의 발명자들은 안저 조직 세포병리를 개선시키는데 유효하고 안전한 안저 조직 세포병리의 예방 및 치료용 약물을 개발하기 위해 예의 연구를 하던 중 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염이 안저 조직 세포병리에 대하여 현저한 예방 및 치료 효능을 가짐을 발견하였다.

식 중,

하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 것으로 의도하였으며 어떠한 식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 이후의 실시예 및 시험예에 있어서, 화합물 1은 N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-류신알을 의미한다.

실시예 1

정제

화합물 1 50 mg

락토오스 80 mg

전분 17 mg

스테아르산 마그네슘 3 mg

결정성 셀룰로오스 10 mg

정제들은 통상의 방법에 의해 제조하였으며 상기한 성분들을 한 정제에 원료로서 함유하였다. 정제들은 통상의 장용피(예, 히드록시프로필메틸세룰로오스 프탈레이트), 당 코팅 또는 필름(예, 에틸 세룰로오스)를 필요시 가할 수 있다.

실시예 2

캡슐제

화합물 1 75 mg

만니톨 75 mg

전분 17 mg

스테아르산 칼슘 3 mg

한 캡슐에 대한 물질로서 상기 성분들을 균질하게 혼합하고, 통상의 방법에 의해 과립화하여 경질 캡슐 내에 충전시켰다. 충전전에 과립들은 통상의 장용피(예, 히드록시프로필메틸세룰로오스 프탈레이트), 당 코팅 또는 필름(예, 에틸 세룰로오스)를 필요시 가할 수 있다.

실시예 3

비경구 현탁제

화합물 1 75 mg

소듐 카복시메틸셀룰로오스 500 mg

주사용 수 100 mg 까지

상기 성분들을 통상의 방법에 의해 무균적으로 혼합하여 비경구용 현탁액을 제공하였다.

실시예 4

점안제

화합물 1 50 mg

붕산 700 mg

보락스 충분량

염화나트륨 500 mg

히드록시메틸세룰로오스 0.5 g

소듐 에데테이트 0.05 g

염화 벤즈알코늄 0.005 g

멸균 정제수 100 ml 까지

시험예 1

쥐의 안저 조직 세포병리에 대한 효과

방법:

수컷 SD 쥐(체중 150g)을 사용하여, 중심 망막 동맥을 5 w/v% 케타민 HCl/2 w/v% 크실라진(xylazine) HCl (3:1, 0.5 ml, i.p.)를 사용한 마취하에 동맥류 클립으로 폐색시켜 혈류를 75 분 동안 정지시켰다. 정상군에 있어서, 중심 망막 동맥을 노출시켰으나 허혈은 도입하지 않았다. 조직 견본들은 환류 5일 후에 제조하였다. 조직 견본으로 사용하기 위하여, 핵을 제거한 안구를 4% 포름알데히드로 고정시키고 통상의 방식으로 파라핀으로 매립시켰다. 이어서, 박편(3 ㎛ 두께)을 시신경원판을 포함하는 망막의 표면을 직각으로 횡단하여 절단함으로써 제조하고 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다. 광학 현미경하에서, 망막의 뉴우런(신경절 세포) 및 내핵층 세포들을 시신경 원판으로부터 예정된 거리에서 (1-2 mm)에서 망막의 절편의 0.25 mm 스판 당 계수하였다. 시험 약물로서, 실시예 3에서 제조된 비경구 현탁액을 동맥 폐색 15분 전에, 환류 직후에 및 이후에는 하루에 1회씩 체중 kg 당 화합물 1로서 100 mg의 투여량으로 복강내 투여하였다(화합물 1 투여군). 대조군 및 정상군은 실시예 3에서 사용된 부형제를 유사하게 주입하였다. 양성 대조군에 있어서, Cbz-Val-Phe-H [S. C. Hong et al., Stroke, 25 (3), 663-669, 1994], 100 mg/kg을 마찬가지로 투여하였다(MDL 투여군).

결과:

결과는 도 1 및 도 2에 나타내었다.

정상군에 비하여, 신경절 세포 계수 및 내핵층 세포 계수 모두는 동맥 폐색에 의해 상당히 감소하였다. 화합물 1의 투여는 동맥 폐색에 의해 유발된 신경절 및 내핵층 세포 계수에 있어서 감소를 상당히 억제하였다. MDL 투여군에 있어서, 억제의 정도는 근소하였다.

상기 결과는 본 발명의 활성 화합물 1이 안저 조직 세포병리를 개선시키는데 효율적임을 나타낸다.

시험예 2

저산소 하에 핵이 제거된 망막의 세포병리에 관한 효과

수컷 SD 쥐 (체중 150 g)의 안저조직(망막)을 제거하여 저산소하에 글루코오스 없이 RPMI 1640 배지(Gibco사 제조) 중에서 인큐베이션시켰다. 안저 조직을 3 및 6 시간 후에 균질화하고, 내세포 스펙트린의 절단 산물을 SDS 전기영동에 의해 단리하고 사이도 등[Saido et al., The Journal of Biological Chemistry, 268, 25239-25243 (1993)의 방법에 의해 제조된 호모필을 사용하여 검출하였다. 시험 화합물로서, 화합물 1 및 MDL을 에탄올 중에 20 mM의 농도로 용해시켜 배양 배지에 100 μM의 농도로 첨가하였다(화합물 1 투여군 및 MDL 투여군). 대조군으로서, 수컷 SD 쥐(체중 150g)의 안저 조직을 글루코오스를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 산소의 존재하에서 동일한 방식으로 인큐베이션시켰다.

결과:

결과들은 표 3 (a) 및 3(b)에 나타냈다.

조직들을 산소의 존재하에서 글루코오스-함유 배양 배지 중에서 인큐베이션시켰을 때, 스펙트린의 절단은 관찰되지 않았다. 반대로, 조직들을 저산소하에 무-글루코오스 배양 배지 중에서 3 시간 및 6 시간 동안 인큐베이션시켰을 때, 220 kDa 밴드로 나타난 스펙트린이 칼페인에 의해 절단되었는데 이는 145 및 150 kDa 밴드로 나타난 바의 스펙트린의 절단 산물의 검출을 초래하였다. 조직들을 칼페인 억제제인 화합물 1 및 MDL로 보충한 배양 배지 중에 인큐베이션시켰을 때, 스펙트린의 분해에 기인한 150 kDa 밴드는 어느 정도 검출되었으나, 145 kDa 밴드는 검출되지 않았다.

상기의 결과는 산소의 부재에 기인한 안저 조직에서의 칼슘의 농도의 증가를 나타내는데, 이는 칼슘-의존성 프로테아제인 칼페인의 활성화 및 세포의 손상을 초래하였다. 이 결과는 화합물 1에 의한 손상의 경감을 명확히 나타낸다.

본 발명의 예방 및 치료약은 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병들, 예컨대 망막혈관 폐색, 망막성 정맥주위염, 이일즈 병(Eales' disease), 허혈성 안증후군, 망막 세동맥 거대동맥류 등의 망막혈관 이상; 고혈압 또는 신 질환에 관련된 망막증; 당뇨성 망막증; 망막 색소 상피염; 망막 영양실조; 영양실조 병반; 망맥락망 무영양증; 망맥락망염증; 황반변성; 부종병반; 망막 색소 상피 이탈; 망막 이탈; 퇴행성 망막분리증; 망막아세포종, 망막 색소 상피의 종양; 시신경 두부의 모세혈관종 등의 종양; 허혈성 시신경장해 등의 시신경 장해; 유두 수종/유두부종 등의 시신경원판 종기 등의 망막혈관이상; 예컨대, 개방각 녹내장, 저긴장성 녹내장, 폐쇄각 녹내장 등의 녹내장; 및 추가의 부종병반, 망막 이탈, 시신경염, 시야 이상, 광감각 이상 및 색 구분 결핍 등의 광응고로부터 기인한 후 합병증의 예방 및 치료에 유용하다.

본 발명은 일본 출원 번호 53624/1998호의 출원에 기초하며, 그의 내용을 본 명세서에 참고로 인용한다.

Claims

유효 성분으로서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 안저 조직 세포병리에 기인한 질환의 예방 및 치료용 제약 조성물

〈화학식 I〉

식 중,

R¹은 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 나타내고; R²및 R³은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 각각 수소 또는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타내거나 또는 R²및 R³은 결합하여 3-7개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수도 있으며; R⁴는 아릴, 사이클로알킬 또는 방향족 헤테로사이클릭 잔기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
제1항에 있어서, 화학식 (I)에서 R¹이 불소, 염소 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 (I)에서 R¹이 메틸, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, p-톨릴 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 그룹인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²가 프로필, 이소프로필, 또는 tert-부틸이고, R³이 수소인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²가 이소프로필이고, R³이 수소인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²및 R³이 함께 결합하여 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴을 형성하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 (I)에서 R⁴가 이소부틸, 벤질, 사이클로헥실메틸 및 인돌-3-일메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 그룹인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 유효 성분이 N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병이 망맥락망 질환, 녹내장 및 광응고에 기인한 후 합병증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질병인 제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병이 망맥락망 질환인 제약 조성물.
제10항에 있어서, 망맥락망 질환이 망막혈관 폐색, 망막성 정맥주위염, 이일즈 병(Eales' disease), 허혈성 안증후군, 망막 세동맥 거대동맥류, 고혈압 또는 신 질환에 관련된 망막증, 당뇨성 망막증, 망막 색소 상피염, 망막 영양실조, 영양실조 병반, 망맥락망 무영양증, 망맥락망염증, 황반변성, 부종병반, 망막 색소 상피 이탈, 망막 이탈, 퇴행성 망막분리증, 망막아세포종, 망막 색소 상피의 종양, 시신경 두부의 모세혈관종, 허혈성 시신경장해, 및 유두 수종/유두부종으로 이루어진 군 중에서 선택된 원인 것인 제약 조성물.
제11항에 있어서, 망맥락망 질환이 망막혈관 폐색인 제약 조성물.
제11항에 있어서, 망맥락망 질환이 황반변성인 제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인한 질환이 광응고에 기인한 후 합병증인 제약 조성물.
제14항에 있어서, 광응고에 기인한 후 합병증이 부종병반, 망막 이탈, 시신경염, 시야 이상, 광감각 이상 및 색 구분 결핍으로 이루어진 군 중에서 선택된 원인 제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인한 질환이 녹내장인 제약 조성물.
제16항에 있어서, 녹내장이 개방각 녹내장, 저긴장성 녹내장, 및 폐쇄각 녹내장으로 이루어지는 군 중에서 선택된 원인 제약 조성물.
제17항에 있어서, 녹내장이 저긴장성 녹내장인 제약 조성물.
유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 안저 조직 세포병리에 기인한 질환의 예방 또는 치료 방법

〈화학식 I〉

식 중,

R¹은 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 나타내고; R²및 R³은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 각각 수소 또는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타내거나 또는 R²및 R³은 결합하여 3-7개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수도 있으며; R⁴는 아릴, 사이클로알킬 또는 방향족 헤테로사이클릭 잔기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
제19항에 있어서, 화학식 (I)에서 R¹이 불소, 염소 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인 방법.
제19항에 있어서, 화학식 (I)에서 R¹이 메틸, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, p-톨릴 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 그룹인 방법.
제19항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²가 프로필, 이소프로필, 또는 tert-부틸이고, R³이 수소인 방법.
제19항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²가 이소프로필이고, R³이 수소인 방법.
제19항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²및 R³이 함께 결합하여 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴을 형성하는 방법.
제19항에 있어서, 화학식 (I)에서 R⁴가 이소부틸, 벤질, 사이클로헥실메틸 및 인돌-3-일메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 그룹인 방법.
제19항에 있어서, 유효 성분이 N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 방법.
제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병이 망맥락망 질환, 녹내장 및 광응고에 기인한 후 합병증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질병인 방법.
제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병이 망맥락망 질환인 방법.
제28항에 있어서, 망맥락망 질환이 망맥락망 질환이 망막혈관 폐색, 망막성 정맥주위염, 이일즈 병(Eales' disease), 허혈성 안증후군, 망막 세동맥 거대동맥류, 고혈압 또는 신 질환에 관련된 망막증, 당뇨성 망막증, 망막 색소 상피염, 망막 영양실조, 영양실조 병반, 망맥락망 무영양증, 망맥락망염증, 황반변성, 부종병반, 망막 색소 상피 이탈, 망막 이탈, 퇴행성 망막분리증, 망막아세포종, 망막 색소 상피의 종양, 시신경 두부의 모세혈관종, 허혈성 시신경장해, 및 유두 수종/유두부종으로 이루어진 군 중에서 선택된 원인 것인 방법.
제29항에 있어서, 망맥락망 질환이 망막혈관 폐색인 방법.
제29항에 있어서, 망맥락망 질환이 황반변성인 방법.
제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인한 질환이 광응고에 기인한 후 합병증인 제약 조성물.
제32항에 있어서, 광응고에 기인한 후 합병증이 부종병반, 망막 이탈, 시신경염, 시야 이상, 광감각 이상 및 색 구분 결핍으로 이루어진 군 중에서 선택된 방법.
제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인한 질환이 녹내장인 방법.
제34항에 있어서, 녹내장이 개방각 녹내장, 저긴장성 녹내장, 및 폐쇄각 녹내장으로 이루어지는 군 중에서 선택된 원인 방법.
제35항에 있어서, 녹내장이 저긴장성 녹내장인 방법.
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 안저 조직 세포병리에 기인한 질환의 예방 및 치료 용도.

〈화학식 I〉

식 중,

R¹은 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 나타내고; R²및 R³은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 각각 수소 또는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타내거나 또는 R²및 R³은 결합하여 3-7개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수도 있으며; R⁴는 아릴, 사이클로알킬 또는 방향족 헤테로사이클릭 잔기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
제37항에 있어서, 화학식 (I)에서 R¹이 불소, 염소 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인 용도.
제37항에 있어서, 화학식 (I)에서 R¹이 메틸, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, p-톨릴 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 그룹인 용도.
제37항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²가 프로필, 이소프로필, 또는 tert-부틸이고, R³이 수소인 용도.
제37항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²가 이소프로필이고, R³이 수소인 용도.
제37항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²및 R³이 함께 결합하여 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴을 형성하는 용도.
제37항에 있어서, 화학식 (I)에서 R⁴가 이소부틸, 벤질, 사이클로헥실메틸 및 인돌-3-일메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 그룹인 용도.
제37항에 있어서, 유효 성분이 N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 용도.
제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병이 망맥락망 질환, 녹내장 및 광응고에 기인한 후 합병증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질병인 용도.
제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병이 망맥락망 질환인 용도.
제46항에 있어서, 망맥락망 질환이 망맥락망 질환이 망막혈관 폐색, 망막성 정맥주위염, 이일즈 병(Eales' disease), 허혈성 안증후군, 망막 세동맥 거대동맥류, 고혈압 또는 신 질환에 관련된 망막증, 당뇨성 망막증, 망막 색소 상피염, 망막 영양실조, 영양실조 병반, 망맥락망 무영양증, 망맥락망염증, 황반변성, 부종병반, 망막 색소 상피 이탈, 망막 이탈, 퇴행성 망막분리증, 망막아세포종, 망막 색소 상피의 종양, 시신경 두부의 모세혈관종, 허혈성 시신경장해, 및 유두 수종/유두부종으로 이루어진 군 중에서 선택된 원인 것인 용도.
제47항에 있어서, 망맥락망 질환이 망막혈관 폐색인 용도.
제47항에 있어서, 망맥락망 질환이 황반변성인 용도.
제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인한 질환이 광응고에 기인한 후 합병증인 용도.
제50항에 있어서, 광응고에 기인한 후 합병증이 부종병반, 망막 이탈, 시신경염, 시야 이상, 광감각 이상 및 색 구분 결핍으로 이루어진 군 중에서 선택된 용도.
제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인한 질환이 녹내장인 용도.
제52항에 있어서, 녹내장이 개방각 녹내장, 저긴장성 녹내장, 및 폐쇄각 녹내장으로 이루어지는 군 중에서 선택된 원인 용도.
제53항에 있어서, 녹내장이 저긴장성 녹내장인 용도.
유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 안저 조직 세포병리에 기인한 질환의 예방 또는 치료용 제약 조성물

〈화학식 I〉

식 중,

R¹은 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 나타내고; R²및 R³은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 각각 수소 또는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타내거나 또는 R²및 R³은 결합하여 3-7개의 탄소 원자를 갖는 고리를 형성할 수도 있으며; R⁴는 아릴, 사이클로알킬 또는 방향족 헤테로사이클릭 잔기에 의해 임의 치환된 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
제55항에 있어서, 화학식 (I)에서 R¹이 불소, 염소 또는 메틸에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸인 조성물.
제55항에 있어서, 화학식 (I)에서 R¹이 메틸, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, p-톨릴 및 2-나프틸로 이루어진 군 중에서 선택된 그룹인 조성물.
제55항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²가 프로필, 이소프로필, 또는 tert-부틸이고, R³이 수소인 조성물.
제55항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²가 이소프로필이고, R³이 수소인 조성물.
제55항에 있어서, 화학식 (I)에서 R²및 R³이 함께 결합하여 시클로펜틸리덴 또는 시클로헥실리덴을 형성하는 조성물.
제55항에 있어서, 화학식 (I)에서 R⁴가 이소부틸, 벤질, 사이클로헥실메틸 및 인돌-3-일메틸로 이루어진 군 중에서 선택되는 그룹인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 유효 성분이 N-(4-플루오로페닐술포닐)-L-발릴-L-류신알 또는 그의 제약학상 허용되는 염인 조성물.
제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병이 망맥락망 질환, 녹내장 및 광응고에 기인한 후 합병증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질병인 조성물.
제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인하는 질병이 망맥락망 질환인 조성물.
제64항에 있어서, 망맥락망 질환이 망맥락망 질환이 망막혈관 폐색, 망막성 정맥주위염, 이일즈 병(Eales' disease), 허혈성 안증후군, 망막 세동맥 거대동맥류, 고혈압 또는 신 질환에 관련된 망막증, 당뇨성 망막증, 망막 색소 상피염, 망막 영양실조, 영양실조 병반, 망맥락망 무영양증, 망맥락망염증, 황반변성, 부종병반, 망막 색소 상피 이탈, 망막 이탈, 퇴행성 망막분리증, 망막아세포종, 망막 색소 상피의 종양, 시신경 두부의 모세혈관종, 허혈성 시신경장해, 및 유두 수종/유두부종으로 이루어진 군 중에서 선택된 원인 것인 제약 조성물.
제37항에 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 안저조직 세포병리에 기인한 질환이 망맥락망 질환인 용도.
제46항에 있어서, 망맥락망 질환이 망막혈관 폐색, 황반변성으로 이루어진 군으로부터 선택된 원인 용도.
제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인한 질환이 광응고에 기인한 후 합병증인 조성물.
제68항에 있어서, 광응고에 기인한 후 합병증이 부종병반, 망막 이탈, 시신경염, 시야 이상, 광감각 이상 및 색 구분 결핍으로 이루어진 군 중에서 선택된 원인 조성물.
제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 안저 조직 세포병리에 기인한 질환이 녹내장인 조성물.
제70항에 있어서, 녹내장이 개방각 녹내장, 저긴장성 녹내장, 및 폐쇄각 녹내장으로 이루어지는 군 중에서 선택된 원인 조성물.
제71항에 있어서, 녹내장이 저긴장성 녹내장인 조성물.
제55항 내지 제62항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 및 그것에 관련된 서면 물질을 포함하고, 이 서면 물질은 제약 조성물이 안저 조직 세포병리에 기인한 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고 사용되어야 함을 진술하는 것인 상업용 패키지.