DE19718826A1 - Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung - Google Patents
Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-AdministrationssteuerungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Verwendung wenigstens eines biologisch aktiven Wirk
stoffs zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes in der Umgebung von
Sinneszellen von Säugetieren, insbesondere von Menschen mit erworbener oder
erblicher Degeneration der Sinneszellen und/oder Epithelzellen, zur Behandlung
des intrazellulären Milieus der Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen
und/oder Gliazellen nach dem Oberbegriff von Anspruch 1 sowie ein Verfahren
zur Steuerung der Verteilung der zu administrierenden Wirkstoffe nach dem
Oberbegriff des Verfahrensanspruchs.
Es sind eine Reihe von krankhaften Konditionen bekannt, in denen die normalen
visuellen, auditorischen und/oder vestibulären Funktionen bei Menschen und
Säugetieren nachhaltig gestört werden, oder verloren gehen durch genetisch
vererbte Krankheiten, oder durch erworbene Störungen wie Infektionen,
Verletzungen, postoperative Komplikationen, oder Nebeneffekte einer Wirkstoff-Be
handlung (Tasman and Jaeger, 1996). Beispielsweise kann eine retinale
Degeneration vererbt oder durch Licht verursacht sein bei Tieren, wie z. B.
Nagetieren, Katzen und Hunden (Organisciak and Winkler, 1994). Beispiele von
retinalen Degenerationen bei Menschen schließen ein: stationäre Nachtblindheit,
Retinitis pigmentosa, Stäbchen/Zapfen- Degenerationen oder Dystrophien,
Zapfen/Stäbchen Degenerationen oder Dystrophien, Makula Degenerationen
oder Dystrophien, Stargardt-Erkrankung, Muster Dystrophie, Fundus
flavimaculatus, Sorsby's Fundus Dystrophie und Punctus albinopunctatus. Bei
Menschen kann das Sehvermögen ernsthaft gestört werden oder verloren gehen
als Folge von retinaler Infektion, ischämischer Schädigung der äußeren Retina,
oder einer chirurgischen Behandlung von Netzhautablösung, und das Nachtsehen
kann nach einer Chemotherapie mit Vincristin verloren gehen. Usher's Syndrom
bei Menschen und eine vergleichbare vererbte Erkrankung bei Mäusen sind durch
Defekte der visuellen, auditorischen und vestibulären Funktion charakterisiert. Die
normale Funktion des Pinealorgans ist bei Menschen nicht gut verstanden. Das
Pinealorgan hat jedoch Zellen, die retinalen Photorezeptoren nahe verwandt sind
(z. B. synthetisieren sie das Sehpigment Opsin und das Hormon
Melatonin)(Armstrong, 1989).
In den letzten Jahren haben Wissenschaftler große Fortschritte im Verstehen von
Photorezeptoren und von einigen dieser Sinneszell-Degenerationen gemacht. Die
essentiellen biochemischen Reaktionen der Phototransduktion sind für Stäbchen
und Zapfenphotorezeptoren bekannt, die Proteine, die daran teilnehmen sind
gereinigt und identifiziert worden, und spezifische Antikörper die die meisten
dieser Proteine erkennen und binden, sind hergestellt worden (Pugh and Lamb,
1990, 1993; Molday, 1994; 1996; Azarian et al., 1995; Williams, 1995). Der
Mechanismus mit dem Stäbchen und Zapfen Photorezeptoren ihre
Außensegmente erneuern, die Struktur der Außensegmente und die spezifischen
Moleküle, die dabei erneuert werden, sind teilweise bekannt; die Rolle des
Photorezeptor-Zytoskeletts bei Erneuerung ist zum Teil verstanden, wie auch die
Rolle des Pigment-Epithels, die abgestoßenen Außensegment-Fragmente zu
umschlingen und zu verdauen (Amos and Amos, 1991; Molday, 1994; Williams,
1995; Eckmiller, 1997).
Molekulargenetische Studien haben mehrere Gene identifiziert, deren Defekte zu
Retinitis pigmentosa und ähnlichen Funktionsstörungen führen, und die Proteine,
die diese Gene kodieren, sind in mehreren Fällen auch bekannt (Bok et al., 1993;
Milam, 1993; Kemp et al., 1994; Wong, 1994; Bird, 1995; Dryja and Berson, 1995;
Papermaster and Windle, 1995; Weil et al., 1995; Papermaster, 1997; Steele,
1995; Travis, 1997).
Es ist bekannt, daß bei einigen retinalen Degenerationen (wie z B. Retinitis
pigmentosa) die Photorezeptoren schließlich absterben durch einen Prozeß, der
"programmierter Zelltod" oder Apoptose genannt wird (Wong, 1994; Papermaster
and Windle, 1995; Papermaster, 1997).
Eine Erkrankung bei Menschen, die zu retinaler Degeneration führt, das
Refsum-Syndrom, wurde als Diät-Defekt erkannt und kann erfolgreich durch Erhöhung der
Gabe von Vitamin A behandelt werden. Eine kürzlich durchgeführte Studie von
Berson et al. 1993, die auf klinischen Reihenuntersuchtungen bei Menschen
basiert, hat gezeigt, daß die Geschwindigkeit des retinalen
Degenerationsprozesses bei Patienten mit Retinitis pigmentosa etwas durch
erhöhte Vitamin A Einnahme verlangsamt werden konnte. Wissenschaftler haben
mögliche Therapien zur Behandlung retinaler Degenerationen bei Tieren durch
Transplantation gesunder retinaler Zellen, durch Gentherapie und durch
Verabreichung von Überlebens- oder Wachstumsfaktoren studiert. (Bok et al.,
1993; Milam, 1993).
Die Geschwindigkeit von lichtinduzierter und von vererbter Retinadegeneration
bei Tieren kann etwas durch Verabreichung von gewissen Überlebens- oder
Wachstumsfaktoren verlangsamt werden; ein Weg, der auch für Menschen
verfolgt wird.
So beschreibt die Patentanmeldung WO 93/15608 ein Verfahren zur
Verminderung oder Verhinderung der Degeneration retinaler Neuronen bei
Säugetieren, die durch Lichteinwirkung oder andere Umwelttraumen verursacht
worden ist, bei dem vor, während oder im Anschluß an diese Einwirkung eine
Administration einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Neurotropiefaktors,
vorzugsweise Neurotrophin-3, Neutrophin-4, BNDF, CNTF, eines
Leukämieinhibierungsfaktors, saurer FGF, basischer FGF mit Heparin, saurer
FGF mit Heparin, IL-1β und TNF-α erfolgt. Das vorgenannte Verfahren bezieht
sich weiterhin auf die Reduzierung oder Verhinderung der Degeneration retinaler
Neuronen bei Säugern aufgrund von speziellen Erkrankungen, wie dort in
Anspruch 21 im einzelnen erörtert. Dort ist aber der Gegenstand der vorliegenden
Erfindung, wie beansprucht, weder vorbeschrieben noch nahegelegt.
Das US-Patent 5 444 042 betrifft ein Verfahren zur Behandlung von durch
Ischämie beispielsweise aufgrund eines Schlaganfalls, Herzanfalls, einer
Gehirnoperation, einer mehrfachen Infarktdegeneration oder einer
subarachnoidalen Hämorrhage hervorgerufenen neurologischen Degenerationen
des Gehirns bei Säugetieren, bei dem u. a. nach der Diagnose einer Ischämie
dem Patienten eine therapeutisch wirksame Dosis eines Calpaininhibitors, d. h.
einer Peptidketoamidverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes
hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht
wird, wobei besagte Verbindung vorzugsweise ausgewählt ist aus Z-Leu-Nva-
COOEt, Z-Leu-Nle-COOEt, Z-Leu-Abu-COOEt, Z-Leu-Met-COOEt, Z-Leu-Phe-
COOEt und MeO-Suc-Ala-DL-Ala-COOMe. Durch diese Druckschrift wird
allerdings der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder
vorweggenommen noch nahegelegt.
Die internationale Patentanmeldung WO 94/21817 betrifft ein Verfahren zur
Einschätzung, ob ein Wirt empfänglich für eine reversible Antigen induzierende
Immunschwäche ist wobei man zunächst eine vom Wirt entnommene
Lymphocytprobe auf die Gegenwart von programmiertem Zelltod in der
Lymphoczytprobe untersucht wird und dann bestimmt wird, ob der programmierte
Zelltod in den Lymphocyten durch einen Calpaininhibitor verhindert werden kann
und damit die Lymphocytenfunktion wiederhergestellt wird. Vorzugsweise und
ausschließlich durch Beispiele belegt handelt es sich bei dem Wirt um einen mit
HIV infizierten Mensch. Auch bei dem weiteren Verfahren zur Inhibierung des
durch Calpain vermittelten programierten Zelltodes in Säugerzellen werden die
Zellen mit einem Calpaininhibitor behandelt, wobei die Behandlung in-vivo und
ex-vivo geschieht. Auch hier geschieht dies nur zur Behandlung viraler
Erkrankungen, vorzugsweise von HIV, so daß der Gegenstand der vorliegenden
Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt wird.
Die internationale Patentanmeldung WO 90/06123 betrifft ein Verfahren zur
Behandlung eines an Ischämie oder Ödemen an der Retina oder am Sehnerv
erkrankten Patienten, bei dem dieser mit einer therapeutisch wirksamen Menge
eines Calciumeintrittsblockers, bevorzugt eines Calciumkanalantagonisten
behandelt wird. Dies sind bevorzugt spezielle Dihydropyridinderivate,
Diphenylpiperazine oder Benzothiazepine. Weiter betrifft diese Anmeldung auch
eine entsprechende prophylaktische Behandlung. Durch diese Behandlung von
Ischämie oder Ödemen mit diesen Wirkstoffen wird aber die erfindungsgemäße
Behandlung andersartiger Erkrankungen weder vorweggenommen noch
nahegelegt.
Gegenstand der WO 92/17173 ist die Verwendung von Riboflavin (Vitamin B2)
zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen
Behandlung von viralen Erkrankungen wie durch HIV hervorgerufene
Erkrankungen, Herpes, Malaria oder von Retinitis pigmentosa. Da
erfindungsgemäß keine Vitamine als Wirkstoffe eingesetzt werden, wird der
Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder
vorweggenommen noch nahegelegt.
Das US-Patent US-A 5 421 818 betrifft eine Vorrichtung zur therapeutischen
Behandlung im Mittel- und Innenohr, bei der durch eine Membran Wirkstoffe dem
Innenohr zugeführt werden können. Da aber die Aufgabenstellung und Lösung
ersichtlich von der vorliegenden Erfindung verschieden sind, wird der Gegenstand
der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch
nahegelegt.
Die internationale Patentanmeldung WO 96/41638 offenbart eine Methode zur
Stabilisierung oder Verbesserung der Sehkraft bei einer Makula Degeneration am
menschlichen Auge, wobei dieses Methode die Verabreichung von wenigstens
500 ng des Wachstumsfaktors und Peptids Transforming Growth factor-β (TGF-β)
bei Menschen umfaßt. Bevorzugt umfaßt die vorgenannte Methode die Injektion
von wenigstens einem Teil des Wirkstoffs in den subretinalen Raum und den Rest
unmittelbar oberhalb des Teils der zu behandelnden Retina. Da erfindungsgemäß
als Wirkstoff keine Wachstumsfaktoren eingesetzt werden, wird der Gegenstand
der Erfindung weder vorweggenommen noch nahegelegt.
EP-A-0 681 840 betrifft die Verwendung von Phosphatdiestern von Vitamin C und
E zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur prophylak
tischen und therapeutischen Behandlung von Krankheiten der Retina bei
Menschen. Da erfindungsgemäß keine Vitamine als Wirkstoffe eingesetzt werden,
wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder
vorweggenommen noch nahegelegt.
US-A 4 665 086 offenbart eine Methode zur Linderung der Wirkung des
circadianen Rhythmusses beim schnellen Übergang zwischen zwei Zeitzonen und
Rückkehr zur ersteren Zeitzone, bei dem Patienten Melatonin zu einer Zeit
verabreicht wird, wo dieser üblicherweise geschlafen hätte und wobei dieses
Verfahren alle 24 h solange wiederholt wird, bis der Patient in die erste Zeitzone
zurückkehrt. Auch dieses Patent ist von seiner Aufgabe und Lösung her so fern,
daß der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder
vorweggenommen noch nahegelegt wird.
Das US-Patent US-A 5 281 607 betrifft die Behandlung von neurodegenerativen
Krankheiten und/oder Traumen des Zentralnervensystems durch Stimulierung
der endogenen oder in vivo rekombinanten Expression eines Nerven
wachstumsfaktors (NGF) im Zentralnervensystem mittels Verabreichung eines
NGF des Zentralnervensystems in einer wirksamen Menge eines β-Agonisten,
eines α1-Agonisten und/oder α2-Agonisten. Dies sind bevorzugt Dobutamin,
Prenaterol, Clenbuterol, Isoproterenol, Epinephrin, Fenoterol, Albuterol,
Terbutalin, Metaproterenol, Salbutamol, Zinterol, Rimiterol, Tazolol, Phenylephrin,
Methoxamin, Circazolin, Modafinin, Yohimbin, Folazolin, Idaxozan, Atipamizol. Da
erfindungsgemäß keine α1-Agonisten, α2-Agonisten oder β-Agonisten als Wirk
stoffe eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie
beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Das US-Patent US-A 5 457 135 betrifft eine Methode zur Behandlung altersbe
dingter Makula-Degeneration bei einem hieran leidenden Patienten, bei dem
diesem wenigstens 120 mg/Tag an β-Carotin, vorzugsweise systemisch
verabreicht werden. Da erfindungsgemäß keine Vitamine als Wirkstoffe
eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie
beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Das US-Patent US-A 5 596 011 betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer
Makula Degeneration d. h. einer im Alter auftretenden Augenkrankheit am
Menschen, bei dem diesem eine wirksame Dosis eines glutathionverstärkenden
Mittels verabreicht wird um den intrazellulären Glutathionanteil zu erhöhen.
Vorzugsweise wird das glutathionverstärkende Mittel zusammen mit einem
Antioxidanz, bevorzugt einem Vitamin oder in Zusammenhang mit wenigstens
einer antiinflammatorischen Behandlung, bevorzugt Interferon-α verabreicht. Als
glutathionverstärkendes Mittel sind konkret N-Acetylcystein und ähnliche Cystein
derivate, L-2-oxothiazolin-4-carboxylat und Mercaptopropiononglycin genannt.
Diese Substanzklasse ist durch einen Disclaimer von Schutzbegehren
ausgeschlossen. Da weiterhin Gegenstand dieses US-Patents ausschließlich die
Steigerung des intrazellulären Glutathiongehaltes und die hierdurch bewirkte
Schrumpfung pathologisch angeschwollener Drüsen bei der altersbedingten
Makula Degeneration ist, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht
nahegelegt.
Das US-Patent US-A 5 527 533 beschreibt die Verwendung von Astaxanthin zur
prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Verletzungen oder dege
nerativen Erkrankungen des menschlichen Zentralnervensystems oder des
menschlichen Auges, wie z. B. bei altersbedingter Makula Degeneration, Schädi
gung durch Licht, Ischämie oder Entzündungen. Da erfindungsgemäß Astaxanthin
nicht als Wirkstoff eingesetzt wird, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfin
dung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Es sind eine Reihe von Methoden für die Administration von Substanzen in den
Glaskörper und subretinalen Raum des menschlichen Auges bekannt (Ogura and
Kimura, 1995; Tasman and Jaeger, 1996).
Die Struktur, Funktion, und Regulierung von "Calpain" Enzymen (d. h. Calcium
aktivierten Proteasen) sind für viele Zelltypen bekannt; verschiedene Inhibitoren
gegen diese zwei Enzyme (Typ I und Typ II) sind hergestellt worden, die diese
Enzyme spezifisch inhibieren und die auch in die Zellen eindringen können
(Wang, 1990; Croall and Demartino, 1991; Mehdi, 1991; Michetti et al, 1995).
Es sind eine Reihe von Meß- und Analyseverfahren für die örtliche und zeitliche
Erfassung funktioneller und struktureller Parameter der Retina und seiner Be
standteile bekannt (Sabel et al., 1997; Tasman and Jaeger, 1996).
Es sind eine Reihe von Compartment-Modellen zur Simulation biologischer Zellen
und deren Wechselwirkung bekannt (Hartline, 1989; Assimakopoulos et al., 1991;
Pascoletti, 1991; Marder and Selverston, 1992; Hymel et al., 1995).
Es sind eine Reihe von Computer-Modellen und Verfahren zur Steuerung oder
Regelung sensorisch geführter Prozesse bekannt (Gupta and Sinha, 1996).
Trotz aller Bemühungen ist ein möglicher, gemeinsamer zellbiologischer
Mechanismus, der diesen Sinneszell-Erkrankungen zugrunde liegt bisher nicht
identifiziert worden, und es gibt insbesondere keine befriedigenden Therapien zu
ihrer Behandlung (Milan, 1993; Bok et al, 1993; Wong, 1994; Bird, 1995; Dryja
and Berson, 1995; Papermaster, 1997; Steele, 1997; Travis, 1997). Die
Transplantation von Photorezeptor- und Pigmentepithel-Zellen ergab nur einen
sehr begrenzten Erfolg und dieser Ansatz ist durch die geringe Zahl von Quellen
für Spendergewebe zusätzlich erschwert, wie von Milam, 1993, berichtet wird.
Das Auftreten vererbter Retinadegeneration wurde bei einzelnen Tieren während
der Ontogenese durch Gentherapie verhindert beispielsweise durch Transfektion
des gesunden Gens in das befruchtete Ei. Gegenwärtige Tierforschung studiert
auch die Möglichkeit zur Behandlung von Retinadegeneration durch intraokuläre
Gabe des gesunden Gens, obwohl die genetische Diversität menschlicher Retina
Degeneration bedeutet, daß verschiedene defekte Gene bei verschiedenen
Patienten zunächst identifiziert und anschließend ersetzt werden müssen.
Zusammenfassend sind gegenwärtig weder Therapien bekannt zur Vermeidung
des Ausbrechens derartiger vererbter, oder erworbener Sinnes
zell-Degenerationen bei Menschen bzw. Säugetieren, noch zur signifikanten
Verlangsamung oder zum Stoppen des Fortschreitens dieser Degenerationen.
Die vorzitierten Befunde findet man bei
Amos LA and Amos WB, Molecules of the Cytoskeleton, 1991, Macmillan Educ. Ltd, London.
Armstrong SM, Pineal Res Rev 7: 157-202, 1989, Melatonin: The internal Zeitgeber of mammals?
Assimakopoulos PA, Ioannides KG and Pakou AA, Health Physics 61: 245-253, 1991, A general multiple-compartment model for the transport of trace elements through animals.
Azarian SM, King AJ, Hallett MA, and Williams DS, J Biol Chem 270: 24375-24384, 1995, Selective proteolysis of arrestin by calpain.
Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFranco C, Willett W, Arch Ophthalmol, 111: 6, 761-{2, 1993, A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa.
Bird AC, Amer J Ophthalmol 119: 543-562, 1995, Retinal photoreceptor dystrophies.
Bok D, Hageman GS, and Steinberg RH, Arch Ophthalmol 1.11: 463-471, 1993, Repair and replacement to restore sight.
Croall DE and Demartino GN, Physiol Rev 71: 813-847, 1991, Calcium-activated neutral protease (Calpain) system: Structure, function, and regulation.
Dryja TP and Berson EL, Invest Ophthalmol Vis Sci 36: 1197-1200, 1995, Retinitis pigmentosa and allied diseases.
Eckmiller, MS, 1997, Prog Ret Eye Res 16: 401-441, Morphogenesis and renewal of cone outer segments.
Gupta, MM and Sinha NK (eds), Intelligent Control Systems, 1996, IEEE Press, New York.
Hartline Dk, IEEE Trans. Circuits and Systems 36: 653-660, 1989, Simulation of restricted neural networks with reprogrammable neurons.
Hymel EC, Murphey CR, and Christensen BN, A mathematical model of retina photoreceptors, 79-85, 1995, In The Neurobiology of Computation, Bower JM (ed), Kluwer Press, Boston.
Kemp CM, Jacobson SG, Cideciyan AV, Kimura AE, Sheffield VC, and Stone EM, Invest Ophthalmol Vis Sci 35: 3154-3162, 1994, RDS gene mutations causing retinitis pigmentosa or macular degeneration lead to the same abnormality in photoreceptor function.
Marder E and Selverston Al, Modelling the stomatogastric nervous system, 161-196, 1992, In Dynamic Biological Networks, Harris-Warrick RM, Marder E, Selverston Al (eds), MIT Press, Cambridge.
Mehdi S, Trends Biochem Sci 16: 150-153, 1991, Cell-penetrating inhibitors of calpain.
Michetti M, Salamino F, Melloni E, and Pontremoli S, Biochem Biophys Res Comm 207: 1009-1014, 1995, Reversible inactivation of calpain isoforms by nitric oxide.
Milam AH, Curr Opinion Neurobiol 3: 797-804, 1993, Strategies for rescue of retinal photoreceptor cells.
Molday RS, Prog Ret Eye Res 13: 271-299, 1994, Peripherin/rds and rom-1:
Molecular properties and role in photoreceptor cell degeneration.
Molday RS, Curr Opinion Neurobiol 6: 445-452, 1996, Calmodulin regulation of cyclic-nucleotide-gated channels.
Ogura Y and Kimura H, Surv Ophthalmol 39: 17-24, 1995, Biodegradable polymer microspheres for targeted drug delivery to the retinal pigment epithelium. Organisciak DT and Winkler BS, Progr Ret Eye Res 13: 1-29, 1994, Retinal light damage: Practical and theoretical considerations.
Papermaster DS, Cell Death Diff 4: 21-28, 1997, Apoptosis of the mammalian retina and lens.
Papermaster DS and Windle J, Invest Ophthalmol Vis Sci 36: 977-983, 1995, Death at an early age.
Pascoletti T, 1991. Ein mathematisches Modell einer neuromuskulären Synapse von der präsynaptischen Depolarisation bis zum Acetylcholine Rezeptor, Ph. D. Dissertation, Univ. Bonn.
Pugh EN and Lamb TD, Vision Res 30: 1923-1948, 1990, Cyclic GMP and calcium: The internal messengers of excitation and adaptation in vertebrate photoreceptors.
Pugh EN and Lamb TD, Biochim Biophys Acta 1141: 111-149, 1993, Amplification and kinetics of the activation steps in phototransduction.
Sabel BA, Engelmann R, and Humphrey MF; Nature Med 3: 244-247, 1997, In vivo confocal neuroimaging (ICON) of CNS neurons.
Steele FR, Nature Med 3: 280, 1997, Narrowing the focus on retinal degeneration.
Tasman W and Jaeger EA (eds), Duane's Ophthalmology, 1996, Lippincott, Boston.
Travis GH, Nature Gen 15: 115-117, 1997, Insights from a lost visual pigment.
Wang, KKW, Trends Pharmacol Sci 11: 139-142, 1990. Developing selective inhibitors of calpain.
Weil D, Blanchard S, Kaplan J, Guilford P, Gibson F, Walsh J, Mburu P, Varela A, Levilliers J, Weston MD, Kelley PM, Kimberling WJ, Wagenaar M, Levi-Acobas F, Larget-Piet D, Munnich A, Steel KP, Brown SDM, and Petit C, Nature 374: 60-61, 1995, Defective myosin VIIA gene responsible for Usher syndrome type 1B.
Williams DS, Bio Essays 17: 282-286, 1995, The dynamics of cytosolic calcium in photoreceptor cells.
Wong P, Biochem Cell Biol 72: 489-498, 1994, Apoptosis, retinitis pigmentosa, and degeneration.
Amos LA and Amos WB, Molecules of the Cytoskeleton, 1991, Macmillan Educ. Ltd, London.
Armstrong SM, Pineal Res Rev 7: 157-202, 1989, Melatonin: The internal Zeitgeber of mammals?
Assimakopoulos PA, Ioannides KG and Pakou AA, Health Physics 61: 245-253, 1991, A general multiple-compartment model for the transport of trace elements through animals.
Azarian SM, King AJ, Hallett MA, and Williams DS, J Biol Chem 270: 24375-24384, 1995, Selective proteolysis of arrestin by calpain.
Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFranco C, Willett W, Arch Ophthalmol, 111: 6, 761-{2, 1993, A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa.
Bird AC, Amer J Ophthalmol 119: 543-562, 1995, Retinal photoreceptor dystrophies.
Bok D, Hageman GS, and Steinberg RH, Arch Ophthalmol 1.11: 463-471, 1993, Repair and replacement to restore sight.
Croall DE and Demartino GN, Physiol Rev 71: 813-847, 1991, Calcium-activated neutral protease (Calpain) system: Structure, function, and regulation.
Dryja TP and Berson EL, Invest Ophthalmol Vis Sci 36: 1197-1200, 1995, Retinitis pigmentosa and allied diseases.
Eckmiller, MS, 1997, Prog Ret Eye Res 16: 401-441, Morphogenesis and renewal of cone outer segments.
Gupta, MM and Sinha NK (eds), Intelligent Control Systems, 1996, IEEE Press, New York.
Hartline Dk, IEEE Trans. Circuits and Systems 36: 653-660, 1989, Simulation of restricted neural networks with reprogrammable neurons.
Hymel EC, Murphey CR, and Christensen BN, A mathematical model of retina photoreceptors, 79-85, 1995, In The Neurobiology of Computation, Bower JM (ed), Kluwer Press, Boston.
Kemp CM, Jacobson SG, Cideciyan AV, Kimura AE, Sheffield VC, and Stone EM, Invest Ophthalmol Vis Sci 35: 3154-3162, 1994, RDS gene mutations causing retinitis pigmentosa or macular degeneration lead to the same abnormality in photoreceptor function.
Marder E and Selverston Al, Modelling the stomatogastric nervous system, 161-196, 1992, In Dynamic Biological Networks, Harris-Warrick RM, Marder E, Selverston Al (eds), MIT Press, Cambridge.
Mehdi S, Trends Biochem Sci 16: 150-153, 1991, Cell-penetrating inhibitors of calpain.
Michetti M, Salamino F, Melloni E, and Pontremoli S, Biochem Biophys Res Comm 207: 1009-1014, 1995, Reversible inactivation of calpain isoforms by nitric oxide.
Milam AH, Curr Opinion Neurobiol 3: 797-804, 1993, Strategies for rescue of retinal photoreceptor cells.
Molday RS, Prog Ret Eye Res 13: 271-299, 1994, Peripherin/rds and rom-1:
Molecular properties and role in photoreceptor cell degeneration.
Molday RS, Curr Opinion Neurobiol 6: 445-452, 1996, Calmodulin regulation of cyclic-nucleotide-gated channels.
Ogura Y and Kimura H, Surv Ophthalmol 39: 17-24, 1995, Biodegradable polymer microspheres for targeted drug delivery to the retinal pigment epithelium. Organisciak DT and Winkler BS, Progr Ret Eye Res 13: 1-29, 1994, Retinal light damage: Practical and theoretical considerations.
Papermaster DS, Cell Death Diff 4: 21-28, 1997, Apoptosis of the mammalian retina and lens.
Papermaster DS and Windle J, Invest Ophthalmol Vis Sci 36: 977-983, 1995, Death at an early age.
Pascoletti T, 1991. Ein mathematisches Modell einer neuromuskulären Synapse von der präsynaptischen Depolarisation bis zum Acetylcholine Rezeptor, Ph. D. Dissertation, Univ. Bonn.
Pugh EN and Lamb TD, Vision Res 30: 1923-1948, 1990, Cyclic GMP and calcium: The internal messengers of excitation and adaptation in vertebrate photoreceptors.
Pugh EN and Lamb TD, Biochim Biophys Acta 1141: 111-149, 1993, Amplification and kinetics of the activation steps in phototransduction.
Sabel BA, Engelmann R, and Humphrey MF; Nature Med 3: 244-247, 1997, In vivo confocal neuroimaging (ICON) of CNS neurons.
Steele FR, Nature Med 3: 280, 1997, Narrowing the focus on retinal degeneration.
Tasman W and Jaeger EA (eds), Duane's Ophthalmology, 1996, Lippincott, Boston.
Travis GH, Nature Gen 15: 115-117, 1997, Insights from a lost visual pigment.
Wang, KKW, Trends Pharmacol Sci 11: 139-142, 1990. Developing selective inhibitors of calpain.
Weil D, Blanchard S, Kaplan J, Guilford P, Gibson F, Walsh J, Mburu P, Varela A, Levilliers J, Weston MD, Kelley PM, Kimberling WJ, Wagenaar M, Levi-Acobas F, Larget-Piet D, Munnich A, Steel KP, Brown SDM, and Petit C, Nature 374: 60-61, 1995, Defective myosin VIIA gene responsible for Usher syndrome type 1B.
Williams DS, Bio Essays 17: 282-286, 1995, The dynamics of cytosolic calcium in photoreceptor cells.
Wong P, Biochem Cell Biol 72: 489-498, 1994, Apoptosis, retinitis pigmentosa, and degeneration.
Der vorliegende Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Verwendung eines
speziellen, biologisch aktiven Wirkstoffs zum Beeinflussen des intrazellulären
Milieus der degenerationsgefährdeten Sinneszellen, des Milieus benachbarter
Epithelzellen und/oder des Milieus benachbarter Gliazellen von Säugetieren
durch Behandlung des Milieus des gemeinsamen Extrazellulär-Raumes in der
Umgebung für prophylaktische und therapeutische Zwecke bereitzustellen. Unter
einem intrazellulären oder extrazellulären Milieu im Sinne der vorliegenden Er
findung versteht man ein Milieu eines mit diversen Ionenarten und Biomolekülen
unterschiedlicher Konzentrationen gefüllten Volumens, d. h. die Gesamtheit der
den Funktionszustand des betreffenden Raumes beschreibenden biophysikali
schen und biochemischen Parameter.
Diese Aufgabe wird durch die speziell applizierten und zur Wirkung gebrachten
Wirkstoffe gemäß kennzeichnendem Teil von Anspruch 1 gelöst.
Für den Fall der Retina wird die Aufgabe insbesondere auf der Basis der messen
den Erfassung der örtlichen und zeitlichen Verteilung von Substanzen, deren
Konzentrationen sowie von unterschiedlich degenerationsgefährdeten Zellarten
durch eine in Ort und Zeit bedarfsgesteuerte Wirkstoff-Freisetzung gemäß
kennzeichnendem Teil gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Verwendung wenigstens eines
biologisch aktiven Wirkstoffs zur Behandlung des intrazellulären Milieus der
Sinneszellen und/oder benachbarter Epithelzellen und/oder benachbarter
Gliazellen, von Säugetieren mit erworbener und/oder erblicher Degeneration,
ausgenommen retinale Ischämie, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man als
Wirkstoff eine physiologisch wirksame Menge einer erdalkalimetallenthaltenden
oder deren Wirkung modifizierenden Verbindung und/oder eines Nukleotids
und/oder eines Enzymhemmers und/oder eines Enzymaktivators und/oder eines
Enzyms und/oder eines Antikörpers und/oder eines Mikrotubuli(de)stabilisators
und/oder Dopamin und/oder Melatonin, ausgenommen eines Antioxidanz, eines
Glutathions-verstärkenden Mittels, eines Neurotrop-Faktors, eines Wachs
tums-Faktors, und eines Vitamins, unmittelbar außerhalb dieser Zellen appliziert und
innerhalb der Zellen zur Wirkung bringt.
Es ist von Vorteil, daß diverse in den Extrazellulär-Raum in der Umgebung von
Sinneszellen applizierte Substanzen das extrazelluläre Milieu verändern können
und von dort aus durch die teilweise permeablen Zellmembranen hindurch in die
Intrazellulär-Räume der benachbarten Sinneszellen bzw. Epithelzellen bzw.
Gliazellen eindringen und so das jeweilige intrazelluläre Milieu prophylaktisch
oder therapeutisch beeinflussen können. Es ist ferner von Vorteil, daß normale
benachbarte Sinneszellen durch die offenbarte Erfindung vor pathologischen
Störungen des extrazellulären Milieus, die insbesondere von pathologisch
beeinträchtigten Sinneszellen verursacht wurden, bereits im gemeinsamen
Extrazellulär-Raum durch eine weitgehende Neutralisierung dieser
pathologischen Milieu-Störungen geschützt werden können, wodurch eine
Ausbreitung der Zell-Degeneration gestoppt werden kann. Ferner ist es von
Vorteil, daß durch die hier offenbarte Erfindung durch Modifikation des
extrazellulären Milieus gleichermaßen eine Reihe verschiedener, erworbener und/oder
erblicher Degenerationsformen ohne genaue Kenntnis z. B. der jeweiligen
genetischen Krankheitsursache behandelt werden können.
Ferner ist es von Vorteil, daß erblich verursachte Degenerationen, die wegen
eines einheitlichen genetischen Defektes mehrere Sinneszell-Arten erfassen, wie
z. B. bei Usher's Syndrom mit degenerativer Beeinträchtigung der Sinneszellen
sowohl des Sehorgans, als auch des Hörorgans und Vestibularorgans sowie
weitere Degenerationserkrankungen, die auch die den Photorezeptoren teilweise
morphologisch, biophysikalisch und biochemisch ähnlichen Pinealozyten der
Zirbeldrüse betreffen können, durch ein gemeinsames Prinzip behandelt werden
können.
Es ist ferner von Vorteil, daß durch die offenbarte Erfindung wegen der
biophysikalischen und biochemischen Wechselwirkungen das intrazelluläre Milieu
sowohl von Sinneszellen, als auch der benachbarten Epithelzellen und Gliazellen
durch Milieu-Veränderungen des gemeinsamen Extrazellulär-Raumes in der
Umgebung prophylaktisch oder therapeutisch beeinflußt werden kann.
Ferner ist es von Vorteil, daß die offenbarte Erfindung sowohl Menschen, als
auch andere Säugetiere aufgrund der großen strukturellen, funktionellen und
biochemischen Ahnlichkeiten der betreffenden Zellarten betrifft und daher sowohl
den Anwendungsbereich erweitert, als auch die Weiterentwicklung von
therapeutischen Einzelheiten erheblich erleichtert.
Es ist ferner von Vorteil, daß die verwendeten bioaktiven Wirkstoffe leicht
erhältlich sind und daß viele dieser Wirkstoffe bereits für andere medizinische
Anwendungen bei Menschen zum Einsatz kommen (z. B. Calcium Kanal
Antagonisten oder Calcium Agonisten werden klinisch gegen Hypertension,
Angina pectoris und/oder Herz-Rhythmus Störungen eingesetzt) oder
vorgeschlagen sind (z. B. Calpaininhibitoren bei durch Ischämie verursachten
neurodegenerativen Erkrankungen im Gehirn, z. B. nach Herzanfall,
Neurochirurgie oder Kopf Verletzungen).
Es ist ferner von Vorteil, daß insbesondere bei Verwendung implantierter
Mikrobehälter eine örtlich und zeitlich und bezüglich der Menge gesteuerte
Wirkstoff-Freisetzung insbesondere zur Behandlung der Retina erfolgen kann.
Es ist bei der offenbarten Erfindung ferner von Vorteil, daß mit einem
gemeinsamen Behandlungsprinzip sowohl eine Verringerung der pathologischen
Beeinträchtigung betroffener Zellen, als auch der Schutz normaler Zellen vor der
Beeinträchtigung pathologischer Zellen in der Umgebung erzielt wird.
Ferner ist es von Vorteil, daß durch eine sensorisch geführte Steuerung die
Wirkstoff-Freisetzung bedarfsgesteuert erfolgt und damit aufgrund der örtlichen
und zeitlichen Verteilung relevanter Zell- und Substanzarten bzw.
Konzentrationen sowie auf der Basis einer geeigneten, mehrdimensionalen
Kartierung und Analyse dieser detektierten Meßwerte über ein Steuersystem,
oder einen Regelkreis mit sensorischer Rückkopplung, eine möglichst
bedarfsgerechte Wirkstoff-Verteilung mit minimalen Nebenwirkungen erzeugt
wird.
Es ist ferner von Vorteil, daß zur möglichst genauen Erfassung der relevanten
retinalen Parameter als Funktion von Ort und Zeit eine große Fülle von modernen
Diagnose- und Analysesystemen der Ophthalmologie zur Verfügung steht und
daß dementsprechend in der Retina in vivo mit guter Auflösung nicht nur in der
retinalen Fläche, sondern auch in unterschiedlichen Tiefen funktionelle und
strukturelle Parameter in definierten Zellschichten erfaßt und zur Festlegung der
für das jeweilige Individuum optimalen Wirkstoff-Verteilung durch die Wirk
stoff-Steuerung verwendet werden können.
Es ist ferner vorteilhaft, daß durch die hier offenbarte Erfindung zur Behandlung
retinaler Degenerationen insbesondere den pathologisch veränderten
Erneuerungsprozeß, der Photorezeptor-Außensegmente therapiert, bzw. seinen
pathologischen Auswirkungen im extrazellulären Milieu entgegenwirkt. Es ist
ferner von Vorteil, daß insbesondere Formen von Retinitis pigmentosa bzw.
Macula Degeneration mit sehr unterschiedlichen genetischen Ursachen nach
einem einheitlichen Prinzip behandelt werden können, ohne den jeweiligen
genetischen Defekt, der in vielen Fällen gegenwärtig noch nicht definierbar ist,
kennen zu müssen. Ferner ist es vorteilhaft, daß die hier offenbarte Behandlung
von Photorezeptor-Degenerationen in einem sehr frühen Stadium einsetzt im
Gegensatz zu therapeutischen Ansätzen, die den am Ende der
Rezeptor-Degeneration auftretenden Prozeß der Apoptose ("programmierter Zelltod", durch
den die Rezeptoren z. B. bei Retinitis pigmentosa schließlich absterben) zu
stoppen suchen. Es ist von besonderem Vorteil, daß durch die offenbarte
Behandlung die Möglichkeit zur Umkehr des Degenerationsprozesses, oder zu
dessen Verhütung besteht.
Ferner ist es vorteilhaft, daß die Steuerung bzw. Regelung der örtlich und zeitlich
verteilten Wirkstoff-Freisetzung insbesondere im Fall der Retina auf einem Mehr
Compartment Modell als gekoppeltem Differentialgleichungs-System zur
Berücksichtigung der Konzentrationen und Stoffflüsse zwischen dem
gemeinsamen Compartment des Extrazellulär-Raumes und den Compartmenten
mehrerer benachbarter Intrazellulär-Räume von Photorezeptoren, Pigment-Epithel
zellen und Müller-Gliazellen sowie auf einem dynamischen, lernfähigen
Computer-Modell zur Steuerung oder Regelung einzelner intrazellulärer Milieus
durch Einspeisung eines Wirkstoffes an einem gegebenen Ort des Extrazellulär-Raumes
unter Berücksichtigung von retinalen, örtlich und zeitlich verteilten
Meßdaten basiert.
Es ist ferner von Vorteil, daß durch Beeinflussung des Milieus des subretinalen
Raumes die Funktion der Pigment-Epithelzellen, die einen wichtigen Beitrag zur
Ernährung der Photorezeptorzellen und zum Erneuerungsprozeß der
Außensegmente durch Phagozytose der abgestoßenen Außensegment-Spitzen
leisten und teilweise selbst degenerationsgefährdet sind (z. B. bei Macula
Degeneration), optimiert werden kann. So können beispielsweise die in den
subretinalen Raum implantierten Mikrobehälter in Form und Material so gestaltet
werden, daß sie einerseits als Wirkstoffgeber ihre Funktion über einen längeren
Zeitraum erfüllen können, jedoch nicht von den Pigment-Epithelzellen vorzeitig
phagozytiert werden und auch nicht den normalen Phagozytose-Prozeß stören.
Zum Zwecke der speziellen Behandlung von pathologisch veränderten
Pigment-Epithelzellen ist es von Vorteil, daß entsprechend geformte und mit Wirkstoffen
gefüllte Mikrobehälter in den subretinalen Raum eingebracht werden, so daß sie
von Pigment-Epithelzellen umschlungen bzw. phagozytiert werden, jedoch vor
einer später eintretenden Verdauung mit ihrem verzögert freigesetzten Wirkstoff
über einen längeren Zeitraum insbesondere das intrazelluläre Milieu der
Pigment-Epithelzellen therapieren.
Ferner ist es vorteilhaft, daß durch die offenbarte Behandlung der Beitrag von
benachbarten Müller-Gliazellen, die teilweise selbst degenerationsgefährdet sind,
in der Retina zum Erreichen und Erhalten des normalen intrazellulären Milieus
der Photorezeptoren beeinflußt wird.
Es ist ferner von Vorteil, daß das intrazelluläre Milieu von
degenerationsgefährdeten Pinealozyten der Zirbeldrüse, mit teilweise
morphologischen, biophysikalischen und biochemischen Ähnlichkeiten zu
retinalen Photorezeptoren nach dem offenbarten Behandlungsprinzip
prophylaktisch oder therapeutisch beeinflußt wird.
Ferner ist es von Vorteil, daß das intrazelluläre Milieu von
degenerationsgefährdeten Haarzellen im Corti'schen Organ des Innenohres
durch Wirkstoff-Freisetzung in den umgebenden Perilymph-Raum mit
Diffusionsverbindung zum benachbarten Endolymph-Raum und Extrazellulär-
Raum der Haarzellen für prophylaktische oder therapeutische Zwecke modifiziert
wird.
Ferner ist es vorteilhaft, daß das intrazelluläre Milieu von
degenerationsgefährdeten Haarzellen der Crista ampullaris der
Bogengangsorgane bzw. der Macula utriculi bzw. Macula sacculi der
vestibulostatischen Organe des Gleichgewichtsorgans nahe dem Innenohr durch
Wirkstoff-Freisetzung in den umgebenden Perilymph-Raum - der direkt mit dem
benachbarten Perilymph-Raum des Innenrohres kommuniziert - mit
Diffusionsverbindung zum benachbarten Endolymph-Raum und Extrazellulär-Raum
der Haarzellen für prophylaktische oder therapeutische Zwecke modifiziert
wird.
Es ist ferner vorteilhaft, daß zur Behandlung retinaler Zellen dem
Patienten-Organismus zunächst körpereigene, oder gesunden Menschen oder Säugetieren
entnommene Zellen, subzelluläre Strukturen, oder Biomoleküle entnommen, ex
vivo modifiziert und anschließend in den subretinalen Raum zur positiven
Beeinflussung des dortigen Milieus unter Vermeidung möglicher Immunreaktionen
eingebracht werden. Insbesondere können derartige körpereigene Strukturen mit
deutlich höheren Wirkstoff-Konzentrationen "beladen" oder "therapiert" werden, als
dies bei direkter Injektion in den subretinalen Raum verträglich wäre.
Schließlich ist es von Vorteil, daß mit der offenbarten Erfindung die genannten,
bisher weder heilbaren, noch vermeidbaren sensorischen
Degenerationserkrankungen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch
behandelt werden können. Wegen der teilweise gemeinsamen, z. B. genetisch
bedingten zellulären Krankheitsursache in verschiedenen Sinnesorganen kann
das hier offenbarte, gemeinsame Behandlungsprinzip vorteilhaft eingesetzt
werden.
Eine vorteilhafte Ausgestaltung der Behandlung des intrazellulären Milieus der
Sinneszellen von Säugetieren besteht darin, daß dessen störende Beeinflussung
seitens des umgebenden Extrazellulär-Raumes durch eine Modifikation des
extrazellulären Milieus über eine sensorisch geführte, gesteuerte Administration
von Calpaininhibitor minimiert wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es
sich bei den Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder
Gliazellen um die Retina und/oder das Hörorgan und/oder das
Gleichgewichtsorgan und/oder die Zirbeldrüse.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den über
den Extrazellulär-Raum zu beeinflussenden Zellen im Falle der Retina um Photo
rezeptorzellen und/oder benachbarte Pigment-Epithelzellen und/oder retinale
Müller-Gliazellen, die mit dem Extrazellulär-Raum und miteinander in
Wechselwirkung stehen.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem
Säugetier um den Menschen sowie um Nutztiere oder Haustiere.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der
erworbenen und/oder erblichen Degeneration von Sinneszellen und/oder
Epithelzellen und/oder Gliazellen im Falle von retinalen Degenerationen bei
Menschen z. B. um: stationäre Nachtblindheit, Retinitis pigmentosa, Stäbchen/
Zapfen- Degenerationen oder Dystrophien, Zapfen/Stäbchen Degenerationen
oder Dystrophien, Makula Degenerationen oder Dystrophien,
Stargardt-Erkrankung, Muster Dystrophie, Fundus flavimaculatus, Sorsby's Fundus
Dystrophie, Punctus albinopunctatus, die Folge von retinaler Infektion, oder einer
chirurgischen Behandlung von Netzhautablösung und im speziellen Fall der
Nachtblindheit durch Chemotherapie mit Vincristin und/oder Vinblastin. Ferner
treten bei Usher's Syndrom bei Menschen und einer vergleichbaren vererbten
Erkrankung bei Mäusen visuelle, auditorische und vestibuläre
Sinneszelldegenerationen auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der Wirkstoff eine wirksa
me Menge eines Kations und/oder eines Kationionophors und/oder eines
Antikörpers gegen Rezeptorzellenproteine und/oder eines Calciumchelats oder
Puffers und/oder eines Calciumkanalblockers und/oder Calcium-Antagonisten und/oder
einer calciumaktivierten neutralen Cysteinprotease (Calpain) und/oder eines
Calpainaktivators und/oder anderer Enzymaktivatoren und/oder eines
Calmodulinantagonisten und/oder eines exogenen oder endogenen
Calpaininhibitors oder anderer Enzyminhibitoren und/oder eines Mikrotubuli-
(de)stabilisators und/oder Cytostatika und/oder eines
Mikrofilamentendestabilisators und/oder Dithiothreitol und/oder eines Nukleotids
und/oder eines Stickoxidentwicklers und/oder Dopamin sowie deren Analoge,
Agonisten und Antagonisten und/oder Melatonin sowie deren Analogen,
Agonisten und Antagonisten.
Hierbei kann es sich einmal um Kationionophore handeln, die die
Membranpermebilität zu Kationen wie Calcium steigern, beispielsweise A 23187,
Gramicidin, Ionomycin, Monensin, Thapsigargin. Weitere bevorzugte Wirkstoffe
sind Calpaininhibitoren (Wang, 1990; Croall and Demartino, 1991; Mehdi, 1991),
beispielsweise Aloxistatin, Antipain, Calpeptin, Diethyl-pyrocarbonat, E64
(Epoxysuccinylpeptid), MDL-281 70 (carbobenzoxyl-Val-Phe-H), E64-D,
Leupeptin, SJA 6017, Thiolreaktive Mittel (beispielsweise Iodoacetamid,
Iodessigsäure, N-Ethylmaleimid) und Tripeptidylchloromethylketone. Weiter sind
hier Antikörper gegen Stäbchen und Zapfen Proteine (Pugh and Lamb, 1993;
Molday, 1994; 1996; Azarian et al., 1995) zu nennen, die wichtig für die
Calciumhomeostase und/oder für die Calpainfunktion sind und/oder die
Erneuerung von Außensegmenten (OS) bewirken (beispielsweise Antikörper
gegen Adenylat-Cyclase, Calmodulin, Calpain, Calpastatin, Cone Opsine, der
GMP-gated Kanal, Guanylat-Cyclase, Guanylat-Cyclase aktiviertes Protein,
Myosin, der Natrium/Calcium/Kalium Austauscher ("exchanger"), cGMP
Phosphodiesterase, Rhodopsin, Rod opsin und Protein Kinase C), wobei sie
spezifisch an spezielle Proteine binden und hierdurch deren Aktivität inhibieren.
Weiter zu nennen sind Calciumchelate oder Puffer beispielsweise BAPTA, EDTA
oder EGTA. Auch zu nennen sind hier Calciumkanalblocker oder Calcium-
Antagonisten wie beispielsweise Bepridil, I-cis Dilziatem, Nifedipin, 3',4'-
Dichlorobenzamil, Semotiadilfumarat (SD-3211). Weiter zu nennen ist Calcium
selbst, denn es aktiviert Calpain I und II, und modifiziert die Stabilität von
Mikrotubuli. Weiterhin sind als Calpain-Aktivatoren beispielsweise das
Calciumprotease aktivierende Protein (Croall and Demartino, 1991) sowie
Isovalerylcarnitin zu nennen. Eine weitere Wirkstoffklasse bilden der
Calmodulin-Agonist Mastoparen und die Calmodulin-Antagonisten wie beispielsweise
Calmidazolium trifluoperazine, Melittin oder der Wirkstoff W-7 (N-(6-Aminohexyl)-
5-chloro-1-naphthalinsulfonamidhydrochlorid). Eine weitere Wirkstoffklasse
umfaßt Calmodulin, wodurch die Calciumbindung der Photorezeptorproteine
modifiziert wird. In einer weiteren Wirkstoffklasse wird Calpain Typ I oder Typ II
eingesetzt, also ein Kurzwort für Calcium aktivierte neutrale (Cystein) Protease.
Als endogene Calpaininhibitoren können beispielsweise Calpastatin oder
niedermolekulargewichtige Kininogene eingesetzt werden (Croall and Demartino,
1991). Als Wirkstoffklasse können Mikrofilamentendestabilisatoren wie
Cytochalasin D eingesetzt werden. Als weitere Wirkstoffklasse können
Mikrotubulidestabilisatoren und/oder Cytostatika wie beispielsweise
cis-Diaminodichlorplatin (Cisplatin), Colcemid, Colchicin, Nocodazol, Tamoxifen,
Vinblastin oder Vincristin eingesetzt werden. Eine weitere Gruppe von
Wirksubstanzen sind die zellpermeablen Analogen von 3',5'-cyclisches
Adenosinemonophosphat (cAMP), welche die Mikrotubulistabilität modifizieren,
wie beispielsweise Dibutyryl-cAMP oder 8'-Brom-cAMP. Eine weitere Gruppe von
Wirkstoffen betrifft die zellpermeablen Analogen von 3',5'-cyclisches
Guanosinmonophosphat (cGMP), welche die Mikrotubulistabilität modifizieren wie
beispielsweise Dibutyryl-cGMP oder 8'-Brom-cGMP. Einer weiteren Gruppe
gehört Dithiothreitol an, welches die Wirkung von Natriumnitroprussid aufhebt,
d. h. es hydrolysiert zu Stickoxid. Als weitere Wirkstoffklasse sind solche zu
nennen, die den Zirkadianrhythmus modifizieren, wie beispielsweise Dopamin
oder Melatonin sowie deren Analoge, Agonisten und Antagonisten. Eine weitere
bevorzugte Wirkstoffklasse umfaßt Katio-nen beispielsweise ionische
Verbindungen von Cadmium, C obalt, Lithium, Selen, Mangan, Nickel oder Zink,
die kompetitiv die Wirkungen von Calcium modifizieren. Zur weiteren Klasse der
Phosphodiesterase-inhibitoren gehören beispielsweise 3-Isobutyl-1-methylxanthin
(IBMX) sowie der Wirkstoff SQ 65442. Als Calpain-Aktivator, der zugleich die
Mikrotubulistabilität modifiziert, kommt beispielsweise Magnesium in Ionenform
zum Einsatz. Nur als Mikrotubulistabilisatoren können außerdem beispielsweise
Paclitaxel (Taxol), Protaxol sowie Taxotere eingesetzt werden. Schließlich sei
noch Natriumnitroprussid selbst genannt, welches Stickoxid bildet, welches
Calpain inaktivieren kann.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Applikation der
Wirksubstanz oder Wirksubstanzen enteral, parenteral, lokal, insbesondere durch
Lokalinjektion, systemisch zum Wirkungsort oder durch verzögerte Wirkstoff-Frei
setzung, insbesondere mittels mindestens eines Implantats oder Katheters. So
findet eine systemische Applikation oral oder mittels einer subcutanen, intrave
nösen oder intramuskulären Injektion statt. Die verzögerte Wirkstoff-Freisetzung
kann beispielsweise über einen Katheter oder mittels eines Implantats erfolgen,
wobei das Implantat aus einem porösem, nicht porösen oder einem hydrogelar
tigen Material besteht, welches gegebenenfalls Membranen oder Fasern,
biologisch abbaubare Polymere oder ein proteinenthaltendes Material enthält.
Bei einer Administation in der Retina kommt weiterhin eine intraoculäre Verabrei
chung oder eine topische Verabreichung am Auge oder eine intraoculäre
Injektion in Betracht, beispielsweise in den Bereich des Glaskörpers oder
subretinal in den Bereich zwischen Photorezeptorzellen und
Pigment-Epithelzellen. Hier ist es bevorzugt, eine Lokalinjektion in den subretinalen
Bereich und/oder über Pigment-Epithelzellen und/oder über retinale
Müller-Gliazellen, oder eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung über ein Implantat in Form
mindestens eines Mikrobehälters in den subretinalen Raum und/oder die innere
Augenkammer und/oder durch systemische Administration zum Wirkungsort
vorzunehmen.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Behandlung als
prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung, insbesondere zum Erhalt
des extrazellulären und intrazellulären physiologischen Milieus, zur Verbesserung
des pathologischen Milieus und/oder zur Beseitigung pathologischer Störungen.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die örtlich und zeitlich
gesteuerte Applikation auf der Basis von vor und während der Verabreichung
durchgeführten Messungen mit modernen Meß- und Analyseverfahren der
Ophthalmologie oder Otolaryngologie, bei denen der Anteil der pathologischen
Sinneszellen und der Substanz-Konzentrationen in deren Umgebung bestimmt,
insbesondere kartiert und analysiert wird. Als vorgenannte Meß- und Analysever
fahren kommen beispielsweise computergestützte optische, elektrophysiologische
und Ultraschall-Standardverfahren in Betracht. Die Kartierung erfolgt
beispielsweise in der Weise, daß zu verschiedenen Meßzeiten die Meßdaten
oder Analyseergebnisse zwei- oder dreidimensionale Karten dargestellt werden.
Die Steuerung selbst erfolgt beispielsweise dadurch, daß auf der Basis der so
aufbereiteten Meß- und Analysedaten die Wirkstoffmengen-Freisetzung mit oder
ohne sensorische Rückkopplung als Funktion von Zeit und Ort festgelegt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird bei
spielsweise das vorgenannte Verfahren bei der Beeinflussung derartiger Zellen in
der Retina in der Weise durchgeführt, daß relevante funktionelle und strukturelle
Parameter von Photorezeptoren, subretinalem Raum, Gliazellen und
Pigment-Epithelzellen insbesondere durch fokale Elektroretinographie (ERG), Scanning
Laser Ophthalmoskopie (SLO), Fundus Reflektometrie, konfokale in-vivo Mikro
skopie und/oder Fluoreszenz-Mikroskopie mit Verwendung nicht-toxischer
Fluoreszenz-Marker als Funktion des retinalen Ortes, der Leuchtdichteadaptation
und/oder der Zeit sowie des Hell-Dunkel Rhythmus überwacht, kartiert und zur
Bestimmung morphologischer, physiologischer und/oder biochemischer Para
meter analysiert werden und daß die Meß- und Analyseergebnisse als Funktion
von Ort und Zeit zur Festlegung der optimalen Wirkstoff-Administrations
steuerung, zur Wahl des oder der zu administrierenden Wirkstoffe, zur Therapie
verlaufsüberwachung und als Sensor-Information für eine sensorbasierte Wirk
stoff-Administrationssteuerung oder Regelung verwendet werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die örtliche und zeit
liche Applikation zur Behandlung der Photorezeptor-Außensegmente derart, daß
nach meßtechnischer Festlegung der pathologischen und normalen Photorezep
torbereiche der Retina die normalen Photorezeptoren durch subretinale Wirk
stoff-Administration besonders im dazwischen liegenden Grenzbereich vor einer patho
logischen Beeinträchtigung seitens der pathologischen, benachbarten Photore
zeptoren geschützt werden und daß ihre normale Außensegment-Erneuerung
ohne pathologische Veränderungen insbesondere der Länge, Veränderung des
extrazellulären Milieus, der Membran-Permeabilität und des koordinierten
Abstoßungs- und Phagozytose-Prozesses der Spitze mit Hilfe von
Pigment-Epithelzellen fortgeführt und/oder erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Steuerung der örtlichen
und zeitlichen Verteilung der verschiedenen, im Extrazellulär-Raum der Sinnes
zellen, insbesondere retinale Photorezeptoren vorgenannten zu administrieren
den Wirkstoffe, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß auf der Basis der nach
vorgenannter Weise gewonnenen Meßdaten ein geeignetes, dynamisches
Mehr-Compartment Modell zur Computer-Simulation der Stoff-Flüsse im Bereich von
Photorezeptoren, Pigment-Epithelzellen, Gliazellen und Extrazellulär-Raum ent
wickelt wird, daß ferner ein geeignetes Modell als Computersimulation zur Steue
rung und rückgekoppelten Regelung intrazellulärer Parameter in den Photorezep
torzellen durch Administration extern zugeführter Substanzen entwickelt wird und
daß unter Verwendung dieser Modelle die örtliche und zeitliche Verteilung der zu
administrierenden Substanzen, ggf. auch durch selektive Ansteuerung örtlich ver
teilter, implantierter Mikrobehälter zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung mit
geeigneten Substanzen der vorgenannten Art mit dem Ziel der therapeutischen
Optimierung des intrazellulären Photorezeptor-Milieus von betreuenden Experten
und/oder dem Patienten und/oder von teilweise autonomen Regelkreisen
kontrolliert wird.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Sin
neszellen um retinale Photorezeptoren, wobei retinale Pigment-Epithelzellen zur
direkten Verbesserung des intrazellulären Photorezeptor-Milieus beeinflußt wer
den durch die Administration/Implantation in den subretinalen Raum von implan
tierter Mikrobehälter mit geeigneten Wirkstoffen, mit oder ohne Bindung an eine
Trägermatrix z. B. aus Melanin und phagozytische Aufnahme dieser Mikrobehäl
ter von Pigment-Epithelzellen, diese Substanzen über einen längeren Zeitraum
von den Mikrobehältern innerhalb den Pigment-Epithelzellen aus und dann im
extrazellulären Raum freigesetzt werden, die für die Verbesserung des intrazellu
lären Photorezeptor-Milieus geeignete, spezifische Ionen binden, oder freisetzen
können.
Hier ist es bevorzugt, als geeignete Wirkstoffe die durch implantierte Wirkstoffbe
hälter verzögert freigesetzt werden, beispielsweise Calpaininhibitor einzusetzen.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Photorezeptoren, wobei
retinale Gliazellen zur direkten Verbesserung des intrazellulären
Photorezeptor-Milieu's, oder zur Beeinflussung des Extrazellulär-Raumes beeinflußt werden
durch Administration der Wirkstoffe der vorgenannten Art, in den subretinalen
Raum zur Beeinflussung der Gliazell-Funktionen in geeigneter Weise.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Pinealozyten, wobei
Störungen ihres intrazellulären Milieus durch Wirkstoff-Injektion in die
cerebrospinale Flüssigkeit in der Umgebung des 3. Ventrikels minimiert werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Haarzellen im Corti'schen
Organ des Innenohres, wobei Störungen ihres intrazellulären Milieus durch
Wirkstoff-Injektion in den benachbarten Perilymph-Raum z. B. durch das runde
Fenster minimiert werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Ver
wendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Haarzellen im Vestibularorgan,
wobei Störungen ihres intrazellulären Milieus durch Wirkstoff-Injektion in den be
nachbarten Perilymph-Raum minimiert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich eine Modifikation der
erfindungsgemäßen Verwendung der vorgenannten Art zur Verbesserung des
intrazellulären Photorezeptor-Milieus und/oder intrazellulären Milieus von
Pigment-Epithelzellen und/oder Müller Glia-Zellen, wobei Monozyten,
Makrophagen, Mikrogliazellen und/oder andere geeignete körpereigene oder
gesunden Menschen oder Säugetieren entnommene Zellen, subzelluläre
Strukturen, und/oder Biomoleküle ex-vivo in geeigneter Weise behandelt bzw.
modifiziert und reinseriert werden, die vorher von geeigneten Orten des
Patienten-Organismus oder eines anderen Organismus entnommen und
anschließend in den subretinalen Raum eingebracht wurden.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Figuren und
unter Bezugnahme auf Verwendungsbeispiele beispielhaft erläutert, wobei diese
Erläuterungen die Erfindung nicht hierauf einschränken.
Es zeigen
Fig. 1 den subretinalen Extrazellulär-Raum der Retina,
Fig. 2 die Struktur retinaler Photorezeptoren,
Fig. 3 den Extrazellulär-Raum der Zirbeldrüse und einen Pinealozyt,
Fig. 4 den Extrazelluär-Raum des Innenohrs,
Fig. 5 den Extrazellulär-Raum des Corti'schen Organs,
Fig. 6 den Extrazelluär-Raum der Vestibularorgane,
Fig. 7 die sensorischen Haarzellen der Vestibularorgane,
Fig. 8 einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Xenopus laevis Retina vor
Injektion des Wirkstoffs,
Fig. 9 einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Xenopus laevis Retina
nach Injektion von Nocodazol,
Fig. 10 die Anzahl der Stäbchen Außensegment-Phagosomen pro 100
µm Pigment-Epithel der Xenopus laevis Retina in Abhängigkeit von
der intraokulären Wirkstoffkonzentration
Fig. 11 den Effekt einer hohen Konzentration von Calcium und Calpaininhi
bitor auf die Struktur der Stäbchen der Xenopus laevis Retina.
Der subretinale Extrazellulär-Raum 2 gemäß Fig. 1 wird im wesentlichen von
den Pigment-Epithelzellen 1 und den retinalen Müller (Glia) Zellen 5 begrenzt.
Weiter wird der Raum von Stäbchen Photorezeptoren 3 und Zapfen
Photorezeptoren 4 begrenzt.
Fig. 2 zeigt schematisch: einen elektronenmikroskopischen Schnitt durch eine
retinale Stäbchen Photorezeptorzelle 6, einen Stäbchenphotorezeptor 7 und ei
nen Zapfenphotorezeptor 8 von der menschlichen Retina sowie die Vergrößerung
eines Außensegmentes (OS) 9 eines retinalen Stäbchenphotorezeptors. Dort fin
det man die umhüllten membranösen Scheiben 10 und ein Stäbchen-Außenseg
ment Fragment 11, das von der Spitze der Außensegment abgestoßen wurde.
Fig. 3 zeigt die Zirbeldrüse 12, auch Epiphyse oder Glandula pinealis genannt,
eines Säugetiers. Der Extrazellulär-Raum 13 dieses Organs hat direkte
Verbindung zum 3. Ventrikel. Weiter zu sehen ist auch ein Pinealozyt 14 d. h.
eine photorezeptor ähnliche Zelle der Zirbeldrüse mit dem typischen Zilium 15.
Fig. 4 zeigt eine schematische Übersicht über das Innenohr mit der Schnecke
(Cochlea) mit Corti'schem Organ 16, den drei Bogengängen 17 des
Vestibularorgans, der Macula sacculi 18 des Vestibularorgans, der Macula
utriculi des Vestibularorgans 19 sowie dem endolymphatischen
Extrazellulär-Raum 20 des Vestibulärorgans.
Fig. 5 zeigt als Vergrößerung des Corti'schen Organs und sensorischen
Haarzellen mit dem Corti'schen Organ 16 im Ductus cochlearis, den
endolymphatischen Extrazellulär-Raum 21 des Corti'schen Organs, den
perilymphatischen Extrazellulär-Raum der Scala tympani 22, den
perilymphatischen Extrazellulär-Raum der Scala vestibuli 23 sowie (normal und
vergrößert) die sensorischen Haarzellen 24 des Corti'schen Organs.
Fig. 6 beschreibt ein Schema der Vestibularorgane mit der Macula statica 25,
den sensorischen Haarzellen 26 der Macula statica, der Crista ampullaris 27
(normal und vergrößert), den sensorischen Haarzellen 28 der Crista ampullaris,
den Bogengängen 29 mit sensorischen Haarzellen sowie dem perilymphatischen
Extrazellulär-Raum 30 der Bogengänge.
Fig. 7 zeigt eine elektronenmikroskopische schematische Aufnahme der
sensorischen Haarzellen der Vestibularorgane mit den vestibulären sensorischen
Haarzellen 31 und dem Kinozilium 32 einer Haarzelle.
Für die nachfolgend beschriebenen Anwendungsbeispiele der
erfindungsgemäßen Verwendung in Form eines Tierexperiments, ausgeführt an
der Retina der Krötenart Xenopus laevis, wurde als biologisch aktiver Wirkstoff für
die Beeinflussung des Extracellulär-Raumes der Retina Nocodazol [5-(Thiophen-
2-carbonyl)-1-H-benzimidazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester eingesetzt.
Erwachsenen afrikanischen Krallenfröschen, einer Xenopus laevis Kröte
(beispielsweise erhältlich über African Xenopus facility, P.O. Box 118, Noordhoek
7985, Republik Südafrika) wurde jeweils in den Glaskörper eines Auges
intraokular 0,4 µl Lösung pro Auge mit verschiedenen Dosen von Nocadozol
(einem Mikrotubuli-destabilisierenden Mittel) injiziert, um zu untersuchen, ob dies
zu vermehrter Abstoßung von Membranteilen von den Spitzen von Stäbchen
Außensegmenten führt. Zu diesem Zweck wurde nach den Injektionen in
histologischen Präparaten die Zahl der Phagosomen im Pigment-Epithel zur
Abschätzung der Menge von abgestoßenen Stäbchen Außensegment
Fragmenten bestimmt (s. Fig. 8, 9). Hierzu wurden die Tiere 2,5 Stunden
nach der Injektion dekapitiert, deren Augen entnommen und fixiert, für die
Histologie behandelt, geschnitten und im Lichtmikroskop beobachtet.
Ergebnisse:
In Vergleich mit der Kontroll-Retina (Fig. 8) weist die Retina (Fig. 9) nach Injektion mit Nocodazol eine große Abstoßungsmenge auf. Dies beweist, daß in den experimentell behandelten Retinae viele Stäbchen Außensegmente ihre Spitzen abgestoßen haben. Dieser Sachverhalt bedeutet, daß eine durch Nocodazol verursachte Destabilisierung von Mikrotubuli die Stäbchen Außensegment Abstoßung verursacht hat. Darüberhinaus variiert die Menge der abgestoßenen Stäbchen Außensegment-Fragmente mit der Dosis von Nocodazol.
In Vergleich mit der Kontroll-Retina (Fig. 8) weist die Retina (Fig. 9) nach Injektion mit Nocodazol eine große Abstoßungsmenge auf. Dies beweist, daß in den experimentell behandelten Retinae viele Stäbchen Außensegmente ihre Spitzen abgestoßen haben. Dieser Sachverhalt bedeutet, daß eine durch Nocodazol verursachte Destabilisierung von Mikrotubuli die Stäbchen Außensegment Abstoßung verursacht hat. Darüberhinaus variiert die Menge der abgestoßenen Stäbchen Außensegment-Fragmente mit der Dosis von Nocodazol.
Fig. 8 zeigt einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Retina der Kröte Xenopus
vor/ohne Injektion von Nocodazol (als Vergleich). Man findet im oberen Bereich
keine Phagosomen in dem Pigment-Epithel, was klar zeigt, daß fast keine
Membranen von der Spitze der Stäbchen Außensegmente abgestoßen worden
sind.
Fig. 9 zeigt demgegenüber einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Retina der
Kröte Xenopus nach Injektion von 1,0 ng Nocodazol. Hier weist das
Pigment-Epithel viele Phagosomen auf (durch Pfeile angedeutet), was beweist, daß
zahlreiche Außensegmentmembran Fragmente von der Spitze der Stäbchen
Außensegmente abgestoßen worden sind.
Fig. 10 zeigt eine graphische Balkenauftragung der Anzahl der Stäbchen Außen
segment-Phagosomen bei der Xenopus Retina pro 100 µm Pigment-Epithel ohne
Injektion, gegen DMSO als Lösemittel, bei niedrigen, mittleren und hohen Kon
zentrationen von Nocodazol (von links nach rechts), wie sie nach Anwendungs
beispiel 1 erhalten worden ist. Oberhalb der Balken ist zusätzlich die Standardab
weichung wiedergegeben. Hierbei versteht man unter einer hoch injizierten Kon
zentration an Nocodazol etwa 2,5 mg Nocodazol/ml DMSO (Dimethylsulfoxid,
dem Lösemittel für Nocodazol), unter einer mittleren Konzentration etwa 0,25 mg
Nocodazol/ml DMSO und unter einer niedrigen Konzentration etwa 0,025 mg
Nocodazol/ml DMSO und unter DMSO (Lösemittel) ein kein Nocodazol
enthaltendes Lösemittel. Aus den vorgenannten Konzentrationen lassen sich
folgende Konzentrationen von Nocodazol im Auge abschätzen:
Für die hohe Nocodazol Konzentration etwa 8,33 µg/ml Augen Volumen, für die mittlere Nocodazol Konzentration etwa 0,833 µg/ml Augen Volumen und für die niedrige Nocodazol Konzentration etwa 0,0833 µg/ml Augen Volumen.
Für die hohe Nocodazol Konzentration etwa 8,33 µg/ml Augen Volumen, für die mittlere Nocodazol Konzentration etwa 0,833 µg/ml Augen Volumen und für die niedrige Nocodazol Konzentration etwa 0,0833 µg/ml Augen Volumen.
Um zu prüfen, ob die normale Struktur von Stäbchen Außensegmenten durch
hohe Calciumkonzentrationen gestört sein kann (was auf einen Mikrotubuli
destabilisierenden Effekt des Calciums hinweisen könnte), wurden vitale
Photorezeptoren in Schnitten von der Retina von Xenopus laevis Kröten in einer
Durchflußkammer mit verschiedenen Lösungen perfundiert und im Lichtmikroskop
längere Zeit beobachtet und mit einer Videoanlage zur Dokumentation
aufgenommen. Da die Stäbchen Außensegment Plasmamembran während der
Belichtung für Calcium-Ionen impermeabel ist, wurde in den Experimenten in
einer geeigneten Perfusionslösung zusammen mit einer hohen Konzentration von
Calcium (1,8 mM Calciumchlorid) ein Calcium-Ionophor (4 µM A23187)
eingesetzt. Die morphologischen Veränderungen der Stäbchen Außensegmente,
die nach einer Erhöhung der intratrazellulären Calciumkonzentration beobachtet
waren, konnten durch Destabilizierung von Stäbchen Außensegment-Mikrotubuli
durch das Enzym Calpain (ein durch Calcium aktivierte Protease, die in Stäbchen
Außensegmenten vorhanden ist und die Tubulin spalten kann) verursacht worden
sein. Zur Prüfung, ob dies der Fall war, wurden Retinaschnitte mit einer
Perfusionslösung mit einer hohen Calciumkonzentration (1,8 mM Calciumchlorid),
einem Calcium-Ionophor (4 µM A23187), und einem zusätzlichen Calpaininhibitor
(50 mg/ml E64d) perfundiert. (siehe Fig. 11)
Ergebnisse:
Im Vergleich mit Kontroll-Präparaten haben die Experimental-Präparate deutliche Änderungen in der normalen Form der Stäbchen Außensegmente gezeigt. Während Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor bekamen die Stäbchen Außensegmente zuerst eine Furche, die sich in der distalen Hälfte bildete und parallel zur Längsachse ausgerichtet war. Die Breite der Furche nahm im weiteren Verlauf zu, bis die Stäbchen Außensegmente von der distalen Spitze bis zum proximalen Ende der Furche an mehreren Stellen einknickten. Das Einknicken führte dazu, daß die ursprüngliche säulenartige Form der Stäbchen Außensegmente in eine hakenähnliche überging. 30 Minuten nach Beginn der Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor zeigten annähernd alle Stäbchen Außensegmente diesen abnormalen morphologischen Wandel. In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, daß der destabilisierende Effekt von hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor auf die Form der Stäbchen Außensegmente durch Einsatz von einen Calpaininhibitor signifikant verlangsamt werden kann. Diese Befunde weisen darauf hin, daß die normale, wohl geordnete Form der Stäbchen Außensegmenten durch eine hohe intrazelluläre Konzentration von Calcium gestört werden kann und darüberhinaus, daß Aktivierung von Calpain an dem destabilisierenden Effekt von Calcium beteiligt ist
Ergebnisse:
Im Vergleich mit Kontroll-Präparaten haben die Experimental-Präparate deutliche Änderungen in der normalen Form der Stäbchen Außensegmente gezeigt. Während Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor bekamen die Stäbchen Außensegmente zuerst eine Furche, die sich in der distalen Hälfte bildete und parallel zur Längsachse ausgerichtet war. Die Breite der Furche nahm im weiteren Verlauf zu, bis die Stäbchen Außensegmente von der distalen Spitze bis zum proximalen Ende der Furche an mehreren Stellen einknickten. Das Einknicken führte dazu, daß die ursprüngliche säulenartige Form der Stäbchen Außensegmente in eine hakenähnliche überging. 30 Minuten nach Beginn der Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor zeigten annähernd alle Stäbchen Außensegmente diesen abnormalen morphologischen Wandel. In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, daß der destabilisierende Effekt von hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor auf die Form der Stäbchen Außensegmente durch Einsatz von einen Calpaininhibitor signifikant verlangsamt werden kann. Diese Befunde weisen darauf hin, daß die normale, wohl geordnete Form der Stäbchen Außensegmenten durch eine hohe intrazelluläre Konzentration von Calcium gestört werden kann und darüberhinaus, daß Aktivierung von Calpain an dem destabilisierenden Effekt von Calcium beteiligt ist
Fig. 11 zeigt verschiedene Retinaschnitte als Vitalpräparate zur Darstellung der
Wirkung einer hohen Calciumkonzentration mit und ohne Calpaininhibitor auf die
Struktur der Stäbchen der Xenopus Retina.
Fig. 11a zeigt einen Retinaschnitt am Anfang der Perfusion mit einer hohen
Calciumkonzentration (1,8 mM CaCl2) und einem Calcium-Ionophor (4 µM
A23187). Die Stäbchen Außensegmente weisen eine normale säulenartige Form
auf.
Fig. 11b zeigt denselben Retinaschnitt wie Fig. 11a nach 30 Minuten
Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor:
annähernd alle Stäbchen Außensegmente sind eingeknickt und zeigen eine abnormale hakenähnliche Form.
annähernd alle Stäbchen Außensegmente sind eingeknickt und zeigen eine abnormale hakenähnliche Form.
Fig. 11c zeigt einen anderen Retinaschnitt nach 30 Minuten Perfusion mit hoher
Calciumkonzentration (1,8 mM CaCl2), einem Calcium-Ionophor (4 µM A23187)
und zusätzlich einem Calpaininhibitor (50 mg/ml E64d): ein kleiner Prozentsatz
der Stäbchen Außensegmenten hat eine distale Furche oder ist an zwei Stellen
eingeknickt, aber die Mehrzahl der Stäbchen Außensegmenten hat noch die
normale säulenartige Form.
Fig. 11d zeigt denselben Retinaschnitt wie Fig. 11c nach 60 Minuten
Perfusion mit hoher Calciumkonzentration, einem Calcium-Ionophor und
zusätzlich einem Calpaininhibitor: einige Stäbchen Außensegmenten haben eine
abnormale hakenähnliche Form, aber viele andere Stäbchen Außensegmente
fangen erst jetzt an, einzuknicken.
Claims (18)
1. Verwendung wenigstens eines biologischen Wirkstoffes zum Beeinflussen
des Extrazellulär-Raumes in der Umgebung von Sinneszellen zur Behandlung
des intrazellulären Milieus der Sinneszellen und/oder benachbarten
Epithelzellen und/oder Gliazellen von Säugetieren mit erworbener und/oder
erblicher pathologischer Degeneration, ausgenommen retinale Ischämie von
Sinneszellen und/oder Epithelzellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
durch therapeutisch effektive Administration des Wirkstoffes im
Extrazellulär-Raum dort vorhandene spatiale und temporale Störungen des Milieus
beseitigt oder reduziert, so daß das intrazelluläre Milieu der normalen
Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen
prophylaktisch geschützt und/oder erhalten wird, daß das intrazelluläre Milieu
der pathologisch beeinträchtigten Sinneszellen und/oder benachbarten
Epithelzellen und/oder Gliazellen normalisiert wird, daß die örtlich und zeitlich
verteilte Ausschüttung toxischer Faktoren und/oder Reduktion und/oder
Erhöhung physiologisch notwendiger Substanzen in den bzw. im
umgebenden Extrazellulär-Raum durch pathologisch beeinträchtigte
Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen
beseitigt oder reduziert wird und daß man als Wirkstoff eine physiologisch
wirksame, örtlich und zeitlich verteilte Menge einer erdalkalimetallenthalten
den oder deren Wirkung modifizierenden Verbindung und/oder eines
Nukleotids und/oder eines Enzymhemmers und/oder eines Enzymaktivators
und/oder eines Enzyms und/oder eines Antikörpers und/oder Dopamin
und/oder Melatonin, ausgenommen eines Antioxidanz, eines glutathions
verstärkenden Mittels, eines Neurotrop-Faktors, eines Wachstums-Faktors,
und eines Vitamins innerhalb und/oder außerhalb der Sinneszellen appliziert
und zur Wirkung bringt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den
Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen um
die Retina, und/oder die Zirbeldrüse, und/oder das Corti'sche Organ und/oder
das Gleichgewichtsorgan handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich
im Falle der Retina bei den über den Extrazellulär-Raum zu beeinflussenden
Zellen um Photorezeptoren und/oder benachbarten Pigment-Epithelzellen und/oder
retinale Müller-Gliazellen handelt, die mit dem Extrazellulär-Raum und
miteinander in Wechselwirkung stehen können.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei
den Zellen des Säugetieres um menschliche Zellen oder die Zellen von
Nutz- oder Haustieren handelt.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der
Wirkstoff eine wirksame Menge eines Kations und/oder eines
Kationionophors und/oder eines Antikörpers gegen Rezeptorzellenproteine
und/oder eines Calciumchelats oder Puffers und/oder eines
Calciumkanalblockers und/oder Calcium-Antagonisten und/oder einer
calciumaktivierten neutralen Cysteinprotease und/oder eines
Calpainaktivators und/oder anderer Enzymaktivatoren und/oder eines
Calmodulinantagonisten und/oder eines exogenen oder endogenen
Calpaininhibitors oder anderer Enzyminhibitoren und/oder eines Mikrotubuli
(de)stabilisators und/oder Cytostatika und/oder eines
Mikrofilamentendestabilisators und/oder Dithiothreitol und/oder eines
Nukleotids und/oder eines Stickoxidentwicklers und/oder Dopamin sowie
deren Analoge, Agonisten und Antagonisten und/oder Melatonin sowie deren
Analoge, Agonisten und Antagonisten enthält.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die
Applikation der Wirksubstanz oder Wirksubstanzen enteral, parenteral, lokal,
insbesondere durch Lokalinjektion und/oder örtlich verteilte implantierte
Mikrobehälter, systemisch zum Wirkungsort oder durch verzögerte Wirkstoff-Frei
setzung, insbesondere mittels mindestens eines Implantates oder
Katheters mit extern steuerbarer und/oder regelbarer und/oder autonomer
örtlicher und zeitlicher Intensitätsverteilung erfolgt.
7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Behandlung eine prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung,
insbesondere zum Erhalt des extrazellulären und intrazellulären Milieus, und/oder
zur Verbesserung des pathologischen Milieus und/oder zur Beseitigung
pathologischer Störungen in den Wechselwirkungen zwischen dem
gemeinsamen Extrazellulär-Raum und den Intrazellulär-Räumen der
benachbarten Zellen umfaßt.
8. Verwendung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die örtliche
und zeitliche Applikation durch vor und während der Verabreichung
durchgeführte Meß- und Analyseverfahren, mit denen in der Umgebung der
Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder benachbarten
Gliazellen die örtliche und zeitliche Verteilung, Grad und Menge der
pathologischen Einflüsse auf die Zellen und/oder örtliche und zeitliche
Identifikation und Verteilung von Substanzen und deren Konzentrationen
bestimmt, insbesondere als Funktion von Ort und Zeit kartiert und analysiert
wird, gesteuert oder geregelt wird.
9. Verwendung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als
Meß- und Analyseverfahren nach Anspruch 8 zur Behandlung der Retina mit
modernen ophthalmologischen Diagnoseverfahren der laufende Stand der
örtlichen Verteilung der Photorezeptor-Degeneration als Basis für die zu
wählende Steuerung der Wirkstoff-Verteilung bestimmt wird, daß relevante
funktionelle und strukturelle Parameter von Photorezeptoren, subretinalem
Raum, Müller-Gliazellen und Pigment-Epithelzellen insbesondere durch
fokale Elektroretinographie (ERG), Scanning Laser Ophthalmoskopie (SLO),
Fundus Reflektometrie, konfokale in-vivo Mikroskopie und/oder Fluoreszenz-Mikros
kopie mit Verwendung nicht-toxischer Fluoreszenz-Marker als Funktion
des retinalen Ortes, der Leuchtdichteadaptation und/oder der Zeit sowie des
Hell-Dunkel Rhythmus überwacht, kartiert und zur Bestimmung
morphologischer, physiologischer und/oder biochemischer Parameter
analysiert werden und daß die Meß- und Analyseergebnisse als Funktion von
Ort und Zeit zur Festlegung der optimalen Wirkstoff-Administrations
steuerung, zur Wahl des oder der zu administrierenden
Wirkstoffe, zur Therapie-Verlaufsüberwachung und als Sensor-Information für
eine sensorbasierte Wirkstoff-Administrationssteuerung oder Regelung
verwendet werden.
10. Verwendung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur
Behandlung der Retina das insbesondere von bezüglich Struktur und/oder
Funktion der Außensegmente und des zugehörigen Erneuerungsprozesses
pathologisch veränderten Photorezeptorzellen und/oder von
Pigment-Epithelzellen in deren Umgebung gestörte Milieu des subretinalen Raumes
örtlich und zeitlich so modifiziert wird, daß die Außensegment-Funktion und
Erneuerung der pathologisch veränderten Photorezeptoren und/oder die
Struktur und Funktion der pathologisch veränderten Pigment-Epithelzellen
verbessert werden und daß die Außensegmente benachbarter normaler
Photorezeptoren gegen pathologische Einwirkungen über den subretinalen
Raum und/oder prophylaktisch so geschützt werden, daß ihre normale
Außensegment-Erneuerung ohne pathologische Veränderungen fortgeführt
und/oder erhalten wird.
11. Verfahren zur Steuerung oder Regelung der örtlichen und zeitlichen
Verteilung der verschiedenen, im Extrazellulär-Raum der Sinneszellen,
insbesondere Photorezeptorzellen zu administrierenden Wirkstoffe nach
Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf der Basis der nach
Anspruch 8 und insbesondere Anspruch 9 gewonnenen Meß- und
Analysedaten ein geeignetes, dynamisches Mehr-Compartment Modell zur
Computer-Simulation der Stoff-Flüsse im Bereich der intrazellulären
Compartmente von Photorezeptoren, Pigment-Epithelzellen und retinalen
Müller-Gliazellen und dem gemeinsamen Extrazellulär-Raum unter
Berücksichtigung der verschiedenen Zellmembranen entwickelt wird, daß
ferner ein geeignetes Modell als Computer-Simulation zur Steuerung oder
Regelung intrazellulärer Parameter in den Photorezeptorzellen und/oder
Pigment-Epithelzellen und/oder retinalen Müller-Gliazellen durch
Administration über den Extrazellulär-Raum und/oder über direkte
Membrankopplungen von benachbarten Zellen zugeführte Substanzen
entwickelt wird und daß unter Verwendung dieser Modelle die örtliche und
zeitliche Verteilung der zu administrierenden Substanzen, gegebenenfalls
auch durch Ansteuerung örtlich verteilter, implantierter Mikrobehälter zur
verzögerten Wirkstoff-Freisetzung, mit geeigneten Substanzen nach
Anspruch 5 mit dem Ziel der prophylaktischen oder therapeutischen
Optimierung des intrazellulären Milieus insbesondere der Photorezeptoren
durch betreuende Experten und/oder den Patienten und/oder von teilweise
autonomen Regelkreisen oder Steuerungssystemen kontrolliert wird.
12. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich
bei den Sinneszellen um retinale Photorezeptoren handelt, wobei retinale
Pigment-Epithelzellen zur direkten Verbesserung des intrazellulären
Photorezeptor-Milieus und/oder zur Verbesserung der Pigment-Epithel
Funktionen beeinflußt werden durch die Administration und/oder Implantation
in den subretinalen Raum von implantierten Mikrobehältern mit geeigneten
Wirkstoffen mit oder ohne Bindung an eine Trägermatrix und phagozytische
Aufnahme dieser Mikrobehälter von Pigment-Epithelzellen, diese
Substanzen über einen längeren Zeitraum von den Mikrobehältern innerhalb
den Pigment-Epithelzellen aus auch in den extrazellulären Raum freigesetzt
werden, und dort die für die Verbesserung des intrazellulären Milieus von
Photorezeptoren und/oder Pigment-Epithelzellen geeignete, spezifische
Ionen und/oder andere Substanzen binden, oder freisetzen können.
13. Verwendung nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich
bei den Sinneszellen um retinale Photorezeptoren handelt, wobei retinale
Müller-Gliazellen zur direkten Verbesserung des intrazellulären
Photorezeptor-Milieus, oder zur Beeinflussung des Extrazellulär-Raumes
beeinflußt werden durch Administration der Wirkstoffe nach Anspruch 1 oder
5, zur Beeinflussung der Gliazell-Funktionen in geeigneter Weise.
14. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur
Behandlung der Zirbeldrüse mit Photorezeptor-ähnlichen Pinealozyten-Sinnes
zellen das sie umgebende extrazelluläre Milieu in der Umgebung des
3. Ventrikels des Gehirns durch Injektion in die cerebrospinale Flüssigkeit
und/oder durch andere geeignete Wirkstoff-Freisetzung zeitlich so
beeinflußt wird, daß die Struktur und Funktion und das intrazelluläre Milieu
der Pinealozyten möglichst dauerhaft normal bleiben und/oder dem
physiologischen Normalzustand möglichst angenähert werden.
15. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur
Behandlung des Hörorgans mit sensorischen Haarzellen und/oder
benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen im Corti'schen Organ des
Innenohres das Milieu des Perilymph-Raumes der Scala tympani und/oder
der Scala vestibuli und/der das Milieu des Endolymph-Raumes nahe dem
Corti'schen Organ durch lokale Injektion und/oder zeitverzögerte Wirkstoff-Frei
setzung örtlich und zeitlich so beeinflußt wird, daß die Struktur und
Funktion und das intrazelluläre Milieu der Haarzellen möglichst dauerhaft
normal bleiben und/oder dem physiologischen Normalzustand möglichst
angenähert werden.
16. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur
Behandlung des Vestibularorgans mit sensorischen Haarzellen und/oder
benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen in der Crista ampularis der
Bogengangsorgane und in der Macula utriculi und der Macula sacculi der
vestibulostatischen Organe das Milieu des jeweils umgebenden
Perilymph-Raumes und/oder das Milieu des jeweils ungebenden Endolymph-Raumes
nahe den Haarzellen durch lokale Injektion und/oder zeitverzögerte
Wirkstoff-Freisetzung örtlich und zeitlich so beeinflußt wird, daß die Struktur
und Funktion und das intrazelluläre Milieu der Haarzellen möglichst
dauerhaft normal bleiben und/oder dem physiologischen Normalzustand
möglichst angenähert werden.
17. Modifikation der Verwendung nach Anspruch 1 bis 13 zur Verbesserung des
intrazellulären Photorezeptor-Milieus und/oder intrazellulären Milieus von
Pigment-Epithelzellen und/oder Müller Glia-Zellen, dadurch gekennzeichnet,
daß man Monozyten, Makrophagen, oder Mikrogliazellen, oder andere
geeignete körpereigene oder gesunden Menschen oder Säugetieren
entnommene Zellen, subzelluläre Strukturen, oder Biomoleküle ex-vivo in
geeigneter Weise behandelt bzw. modifiziert und reinseriert, die vorher von
geeigneten Orten des Patienten-Organismus entnommen oder des
Organismus von gesunden Menschen oder Säugetieren und anschließend in
den subretinalen Raum eingebracht wurden.
18. Verwendung nach vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß
es sich bei der erworbenen und/oder erblichen Degeneration der
Sinneszellen im Falle von retinalen Degenerationen bei Menschen um
stationäre Nachtblindheit, Retinitis pigmentosa, Stäbchen/Zapfen- Degene
rationen oder Dystrophien, Zapfen/Stäbchen Degenerationen oder Dystro
phien, Makula Degenerationen oder Dystrophien, Stargardt-Erkrankung,
Muster Dystrophie, Fundus flavimaculatus, Sorsby's Fundus Dystrophie,
Punctus albinopunctatus, die Folge von retinaler Infektion oder einem Unfall
oder einer chirurgischen Behandlung von Netzhautablösung und im
speziellen Fall der Nachtblindheit um die Folge einer Chemotherapie sowie
um Usher's Syndrom, bei Menschen mit visuellen, auditorischen und/oder
vestibulären Sinneszelldegenerationen handelt.
Priority Applications (5)
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DE1997118826 DE19718826A1 (de) | 1997-05-05 | 1997-05-05 | Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102009056597A1 (de) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Tobias Brockmann | Verwendung von Flavin-Derivaten zur Behandlung von Pathologien an der Membrana limitans interna (ILM) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1504760B1 (de) * | 1998-03-05 | 2008-07-09 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmazeutische Zusammenstellung zur Vorbeugung und Behandlung von mit Zellkrankheiten des Augenhintergrundes zusammenhängenden Krankheiten |
FR2784030B1 (fr) * | 1998-10-02 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de bloqueurs des canaux calciques et/ou cgmp-dependants pour le traitement de pathologies de la retine |
US6864243B1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-03-08 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating retinal degeneration with purinergic receptor agonists |
WO2005056519A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Alpha-ketoamide derivative, and production method and use thereof |
JP4758641B2 (ja) * | 2003-12-12 | 2011-08-31 | 千寿製薬株式会社 | α−ケトアミド誘導体、その製造方法、及びその用途 |
CA3032153A1 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selective estrogen-receptor modulators (serms) confer protection against photoreceptor degeneration |
WO2020036658A2 (en) * | 2018-04-27 | 2020-02-20 | The Johns Hopkins University | Drugs promoting retinal rod photoreceptor survival |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3330053A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-02-28 | Institut chimičeskoj fiziki Akademii Nauk SSSR, Moskau/Moskva | Retinoprotektor zur behandlung von inneren augenblutungen, myopischen, chorioretinalen dystrophien, erblichen netzhautdystrophien, -verbrennungen und zur vorbeugung vor verletzungen bei laserkoagulation |
WO1993010798A1 (en) * | 1991-12-04 | 1993-06-10 | Uab Research Foundation | Monoclonal antibody directed against g-cam and method of using it |
US5252568A (en) * | 1992-01-24 | 1993-10-12 | Texas A&M University System | Treatment of low pressure glaucoma and ischemic retinal degeneration with loxapine |
US5266580A (en) * | 1992-01-24 | 1993-11-30 | Texas A&M University System | Treatment of low pressure glaucoma and ischemic retinal degeneration with droperidol |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3995057A (en) * | 1974-04-19 | 1976-11-30 | Wilhelm Horrmann | Ophthalmological method |
US4188394A (en) * | 1978-05-08 | 1980-02-12 | Nelson Research & Development Company | Ophthalmic composition and method of use |
SU1297862A1 (ru) * | 1980-07-03 | 1987-03-23 | Институт цитологии и генетики СО АН СССР | Средства дл лечени пигментной дегенерации сетчатки |
JPS5718609A (en) * | 1980-07-08 | 1982-01-30 | Senjiyu Seiyaku Kk | Intraocular hypotensor |
JPS5732229A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Eiji Sakata | Preventing agent against kinesia |
JPS57130923A (en) * | 1981-02-07 | 1982-08-13 | Eiji Sakata | Remedy and preventive for vertigo |
US5210076A (en) * | 1988-09-13 | 1993-05-11 | Berliner David L | Methods of treating Parkinson's disease using melanin |
WO1990006123A1 (en) * | 1988-12-05 | 1990-06-14 | Houston Biotechnology Incorporated | Therapeutic use of calcium entry blockers in retinal or optic nerve dysfunction |
US5098443A (en) * | 1989-03-23 | 1992-03-24 | University Of Miami | Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents |
US5260059A (en) * | 1989-04-14 | 1993-11-09 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon Health Sciences University | Treatment of open-angle glaucoma by modulation matrix metalloproteinases and their inhibitor |
US5156852A (en) * | 1989-04-20 | 1992-10-20 | La Haye Laboratories, Inc. | Composition and method for combating macular degeneration |
US5164188A (en) * | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
JPH04178328A (ja) * | 1990-11-08 | 1992-06-25 | Unitika Ltd | 血管新生阻害剤 |
JPH04182432A (ja) * | 1990-11-19 | 1992-06-30 | Toshio Tanaka | カルシウム依存性環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤 |
ATE193207T1 (de) * | 1992-02-14 | 2000-06-15 | Regeneron Pharma | Vorbeugung von verletzungen und degenerationen von photorezeptoren durch neurotrophische faktoren |
CN1077092A (zh) * | 1992-04-10 | 1993-10-13 | 张勇 | 一种眼保健饮料的制备方法 |
CN1082896A (zh) * | 1992-07-18 | 1994-03-02 | 苏州第六制药厂 | 止晕栓制备方法 |
JPH06234645A (ja) * | 1993-02-09 | 1994-08-23 | Toagosei Chem Ind Co Ltd | 血管新生阻害剤 |
SE9301422D0 (sv) * | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Kabi Pharmacia Ab | Method and means for inhibiting posterior capsule opacification |
US5421818A (en) * | 1993-10-18 | 1995-06-06 | Inner Ear Medical Delivery Systems, Inc. | Multi-functional inner ear treatment and diagnostic system |
DK0682664T3 (da) * | 1993-12-08 | 2001-07-16 | Alcon Lab Inc | Forbindelser med både potent calciumantagonist og antioxiderende aktivitet og anvendelse deraf som cytobeskyttende midler |
US5424321A (en) * | 1993-12-08 | 1995-06-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents |
JP2759050B2 (ja) * | 1994-01-27 | 1998-05-28 | 住友製薬株式会社 | 突発性難聴治療用医薬組成物 |
CN1057444C (zh) * | 1994-03-16 | 2000-10-18 | 吴生武 | 治疗近视眼药水 |
AU2829395A (en) * | 1994-06-16 | 1996-01-05 | Allergan, Inc. | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of calcium chelators |
DE69517593T2 (de) * | 1995-03-28 | 2001-03-08 | Ferrer Int | Polymorphe a und b des 1-(piphenylmethyl)-4-[3-(2-phenyl-dioxolan-2-yl)propyl]piperazins |
WO1996036334A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | University Of East Anglia | Use of calcium intracellular store inactivators and formulations thereof as cell growth inhibitors |
EP0840614A1 (de) * | 1995-06-13 | 1998-05-13 | Sanofi Winthrop, Inc. | Calpain inhibitoren für die behandlung von neurodegenerativen erkrankungen |
ATE230275T1 (de) * | 1995-10-25 | 2003-01-15 | Senju Pharma Co | Angiogense-inhibitor |
US6423694B1 (en) * | 1996-02-21 | 2002-07-23 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating otitis media with uridine triphosphates and related compounds |
US5904144A (en) * | 1996-03-22 | 1999-05-18 | Cytotherapeutics, Inc. | Method for treating ophthalmic diseases |
IT1290801B1 (it) * | 1996-07-05 | 1998-12-11 | Mendes Srl | Uso della acetil l-carnitina, della isovaleril l-carnitina, della propionil l-carnitina o dei loro sali farmacologicamente accettabili |
US6303579B1 (en) * | 1996-10-31 | 2001-10-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of calpain inhibitors to treat ocular neural pathology |
IT1288399B1 (it) * | 1996-12-03 | 1998-09-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Medicamento per il trattamento terapeutico della maculopatia legata all'eta', della maculopatia non legata all'eta' e per la profilassi |
-
1997
- 1997-05-05 DE DE1997118826 patent/DE19718826A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-04-02 CA CA002288631A patent/CA2288631A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-02 EP EP98924097A patent/EP0980256A2/de not_active Withdrawn
- 1998-04-02 WO PCT/EP1998/001951 patent/WO1998050065A2/de not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 AU AU76417/98A patent/AU7641798A/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3330053A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-02-28 | Institut chimičeskoj fiziki Akademii Nauk SSSR, Moskau/Moskva | Retinoprotektor zur behandlung von inneren augenblutungen, myopischen, chorioretinalen dystrophien, erblichen netzhautdystrophien, -verbrennungen und zur vorbeugung vor verletzungen bei laserkoagulation |
WO1993010798A1 (en) * | 1991-12-04 | 1993-06-10 | Uab Research Foundation | Monoclonal antibody directed against g-cam and method of using it |
US5252568A (en) * | 1992-01-24 | 1993-10-12 | Texas A&M University System | Treatment of low pressure glaucoma and ischemic retinal degeneration with loxapine |
US5266580A (en) * | 1992-01-24 | 1993-11-30 | Texas A&M University System | Treatment of low pressure glaucoma and ischemic retinal degeneration with droperidol |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
CAMPOCHIARO,Peter,A.,SEN,Harsha,A.: Adenosine and Its Agonists Cause Retinal Vasodilation and Hemorrhages. In: Arch. Ophthalmol, Vol. 107, March 1989, No. 3, S.412-416 * |
Chemical Abstracts: Vol. 125, No. 6, 1996, Ref. 67720c * |
Datenbank: CA auf STN. Derwent, AN 103:157728, DOLLAR * |
Datenbank: CA auf STN. Derwent, AN 108:165248, benutzt am 10.09.1997, AB. NEWSOME, D.A. (u.a.), In: Exp. Eye Res., 1988, Bd. 46, H. 3. S.305- S.321 * |
Datenbank: CA auf STN. Derwent, AN 124:5277, benutzt am 10.09.1997, AB. MEYER, S.U. und Henke- Fahle, S., In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1995, Bd. 92, H. 24, S.11150-11154 * |
Derwent Abstract, Ref. 87-290829/41 * |
LALEZARI,Jacob,P. et.al.: Annals of Internal Medicine. In: American College of Physicians, 1997, Vol. 126, No. 4, S.257-263 * |
Vol. 118, 1993, Ref. 32911u * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102009056597A1 (de) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Tobias Brockmann | Verwendung von Flavin-Derivaten zur Behandlung von Pathologien an der Membrana limitans interna (ILM) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1998050065A2 (de) | 1998-11-12 |
EP0980256A2 (de) | 2000-02-23 |
WO1998050065A3 (de) | 1999-06-10 |
CA2288631A1 (en) | 1998-11-12 |
AU7641798A (en) | 1998-11-27 |
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