EP0980256A2 - Verwendung biologisch aktiver wirkstoffe zum beeinflussen des extrazellulär-raumes von sinneszellen und verfahren zur wirkstoff-administrationssteuerung und vorrichtung hierzu - Google Patents

Verwendung biologisch aktiver wirkstoffe zum beeinflussen des extrazellulär-raumes von sinneszellen und verfahren zur wirkstoff-administrationssteuerung und vorrichtung hierzu

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EP0980256A2
EP0980256A2 EP98924097A EP98924097A EP0980256A2 EP 0980256 A2 EP0980256 A2 EP 0980256A2 EP 98924097 A EP98924097 A EP 98924097A EP 98924097 A EP98924097 A EP 98924097A EP 0980256 A2 EP0980256 A2 EP 0980256A2
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EP
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cells
sensory
calcium
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degeneration
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Withdrawn
Application number
EP98924097A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Marion Sangster Eckmiller
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Intelligent Implants GmbH
Original Assignee
Eckmiller Marion Sangster
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Filing date
Publication date
Application filed by Eckmiller Marion Sangster filed Critical Eckmiller Marion Sangster
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates

Definitions

  • a number of pathological conditions are known in which the normal visual, auditory and / or vestibular functions in humans and mammals are permanently disturbed or lost due to genetically inherited diseases, or through acquired disorders such as infections, injuries, postoperative complications , unphysiological sensory cell loads or side effects of drug treatment.
  • a retinal degeneration can be inherited or caused by light in animals, wi 's example, rodents, cats and dogs (Organisciak and the Wink ler, 1994).
  • Usher's syndrome in humans is characterized by defects in visual, auditory, and vestibular function. People with Bardet-Biedl syndrome and liver congenital amaurosis have disorders in the visual and other sensory systems. A number of acquired degenerations in humans are also known, sensory cells and neighboring cells in the retina, the organ of Corti, and / or the organ of balance being damaged, for example. as the result of a lack of physiological sensory stimulation, the result of age-related smnes cell degeneration, the result of unphysiological sound exposure, or the result of unphysiological head acceleration. The normal functioning of the fine organ is not well understood in humans. However, the primary organ has cells that are closely related to retinal photoreceptors (for example, they synthesize the visual pigment Opsm and the hormone Melatonm) (Armstrong, 1998).
  • scientists have studied possible therapies to treat retmal degeneration in animals by transplanting healthy retmal cells, by gene therapy, and by administering survival or growth factors. (Bok et al., 1993; Milam, 1993).
  • U.S. Patent 5,444,042 relates to a method of treating ischemic brain degeneration caused by, for example, stroke, heart attack, brain surgery, multiple infarct degeneration, or subarachnoid hamorrhage Mammals in which, after diagnosis of ischemia, the patient is administered a therapeutically effective dose of a calpai inhibitor, ie a peptide ketoamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a calpai inhibitor ie a peptide ketoamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the international patent application WO 94/21817 relates to a method for assessing whether a host receptive for a reversible antigen inducing immunodeficiency wherein it is first genwart a sample taken from the host Lymphocytprobe the Ge ⁇ examined by programmed cell death of the Lymphoczytprobe and then determining whether programmed cell death in the lymphocytes can be prevented by a calpam inhibitor and thus the lymphocyte function is restored.
  • the host is preferably and exclusively supported by examples, and is a person infected with HIV.
  • US Pat. No. 5,421,818 relates to a device for therapeutic treatment in the middle and inner ear, in which active substances can be supplied to the inner ear through a membrane.
  • active substances can be supplied to the inner ear through a membrane.
  • the international patent application WO 96/41638 discloses a method of stabilizing or improving vision in macular degeneration of the human eye, said method ng the administration of at least 500 of the wax ⁇ tums compositions (growth factor) and peptide Transformmg Growth Factor-ß ( TGF-ß) in humans.
  • the aforementioned method preferably comprises the injection of at least part of the active substance into the subretal space and the rest immediately above the part of the retina to be treated. Since, according to the invention, no growth factors are set, the subject of the invention is neither anticipated nor suggested.
  • EPA-0 681 840 relates to the use of phosphate diesters of vitamins C and E for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prophylactic and therapeutic treatment of diseases of the retina in humans. Since no vitamins are used as active substances according to the invention, the subject matter of the present invention, as claimed, is neither anticipated nor suggested.
  • US Pat. No. 5,281,607 relates to the treatment of neurodegenerative diseases and / or traumas of the central nervous system by stimulating the endogenous or in vivo recombinant expression of a nerve growth factor (NGF) in the central nervous system by administering an NGF of the central nervous system in an effective amount one ß
  • NGF nerve growth factor
  • US Patent US 5,457,135 relates to a method for treatmen ⁇ lung age-related macular degeneration in a patient suffering thereto, wherein this at least 120 mg / day of .beta.-carotene, are preferably administered systemically. Since according to the invention no vitamins are used as active ingredients , the subject matter of the present invention, as claimed, is neither anticipated nor suggested.
  • U.S. Patent U.S. 5,596,011 relates to a method of treating macular degeneration i.e. an aging human eye disease in which an effective dose of a glutathione enhancing agent is administered to increase the intracellular glutathione content.
  • the glutathione-enhancing agent is preferably used together with an antioxidant, preferably a vitamin or in connection with at least one anti-inflammatory agent
  • U.S. Patent US 5,527,533 describes the use of astaxanthm for the prophylactic or therapeutic treatment of injuries or degenerative diseases of the human central nervous system or human eye, such as e.g. in age-related macular degeneration, damage by light, ischemia or inflammation. Since astaxanthm is not used as an active ingredient according to the invention, the subject matter of the present invention, as claimed, is neither anticipated nor suggested.
  • Calpam enzymes i.e. calcium-activated proteases
  • type I and type II Various inhibitors against these two enzymes (type I and type II) have been produced which specifically inhibit these enzymes and in some cases can also penetrate the cells (Wang, 1990; Croall and Demartmo, 1991; Mehdi, 1991; Michetti et al , 1995).
  • Arnos LA and Arnos WB Molecules of the Cytoskeleton, 1991, Macmillan Educ. Ltd, London.
  • Hymel EC Murphey CR, and Christensen BN, A mathematical model of retina photoreeeptors, 79-85, 1995, In The Neurobiology of Computation, Bower JM (ed), Kluwer Press, Boston.
  • Paseoletti T Em mathematical model of a neuromuscular synapse from prasynaptic depolarization to acetylcholme receptor, Ph. D. dissertation, Univ. Bonn, 1991.
  • the sensory cells of various sensory organs in vertebrates are closely related cells: their structure (a cilium is one important component of the receptor cell), their function (the transduction of the external sensory stimulus is converted into a change in the membrane voltage) and their biochemical reactions have many similarities.
  • the best studied and known types of smnes cells are the rod photoreceptors of the eyes.
  • the rods are highly specialized cells, each with an outer segment in which the phototransduction takes place.
  • Outer segments have a complex but well-structured structure. They consist of cytoplasmic compartments that are divided by many folds of membranes with protein molecules (eg Rhodopsm). The protol molecules are located in the membranes at suitable locations by binding to components of an internal cytoskeleton, e.g. B. attached to truncated microtubules. Every outer segment is renewed every day. Newly synthesized components are incorporated into the membranes at the base of the outer segment, while packets of old membranes are rejected from the tip of the outer segments and absorbed and degraded (phagocytosed) by neighboring pigment epithelial cells.
  • the calcium concentration can accordingly vary continuously and modulates the binding of certain calcium-encoding proteins to certain enzymes, their activity being modulated.
  • the activity of the protease "Calpam” is inhibited by binding Calpastatm, by oxidation of its sulphydryl groups, by a non-neutral pH and / or by a low calcium concentration. If these parameters are changed and Calpam is activated, Calpam hydrolytic degradation of certain proteins (e.g.
  • the task is solved, in particular, on the basis of the measurement of the local and temporal distribution of substances, their concentrations and different types of cells at risk of degeneration, by means of a place and time-controlled release of active substance in accordance with the characteristic part.
  • various substances applied to the extracellular space in the vicinity of sensory cells can change the extracellular milieu and from there through the partially permeable cell membranes to the intracellular spaces of the neighboring sensory cells, epithelial cells, Penetrate glial cells or support cells and can influence the respective intracellular milieu prophylactically or therapeutically.
  • normal neighboring sensory cells can be protected by the disclosed invention from pathological disorders of the extracellular milieu, which were caused in particular by pathologically impaired sensory cells, in the common extracellular space by extensive neutralization of these pathological milieu disorders , which can stop the spread of cell degeneration.
  • the invention disclosed herein by modification of the extracellular milieu 's equal a number of different, acquired and / or hereditary De ⁇ generation forms of the genetic cause of the disease can be treated without precise knowledge, for example.
  • hereditary caused degenerations due to a single genetic defect capture multiple Smneszell species, such as with Usher's syndrome with degenerative impairment of sensory cells so ⁇ well of the eye, as well as the Hororgans and Vestibularor- goose and other degenerative diseases that can also affect the photoreceptors partially morphologically, biophysical and biochemical similar Pmealozyten the pineal treated by common principle em who the can ⁇ .
  • the disclosed invention because of the biophysical and biochemical interactions, can influence the intracellular milieu of sensory cells, as well as of the neighboring epithelial cells, glial cells and support cells, by means of milieu changes in the common extracellular space in the environment in a prophylactic or therapeutic manner. It is also advantageous that the disclosed invention affects both humans and other mammals due to the great structural, functional and biochemical similarities of the cell types in question and therefore both extends the field of application and considerably facilitates the further development of therapeutic details.
  • bioactive agents used are easily available, and that many of these active ⁇ materials already available for other medical applications in humans are used (eg, calcium channel Antagomsten, or calcium agonists are clinically against hypertension, angina pectoris and / or Cardiac rhythm disorders) or suggested (e.g. calpam inhibitors in ischemia-related neurodegenerative diseases in the brain, e.g. after a heart attack, neurosurgery or head injuries).
  • active ⁇ materials already available for other medical applications in humans are used (eg, calcium channel Antagomsten, or calcium agonists are clinically against hypertension, angina pectoris and / or Cardiac rhythm disorders) or suggested (e.g. calpam inhibitors in ischemia-related neurodegenerative diseases in the brain, e.g. after a heart attack, neurosurgery or head injuries).
  • active substance release which is controlled locally and in terms of time and quantity, can take place, in particular for the treatment of the retina.
  • Verrin ⁇ pathological impairment delay of affected cells as well as the protection of normal cells prior to the impairment of pathological cells m the environment is achieved.
  • the invention disclosed here for the treatment of retmal degeneration in particular treats the pathologically changed renewal process of the outer photoreceptor segments or counteracts its pathological effects in the extracellular milieu. It is also advantageous that particular forms of retinitis pigmentosa or macular degeneration can be treated with very differing ⁇ chen genetic causes according to a uniform principle fect without the respective genetic De ⁇ , the m many cases is not yet defmierbar presently know to have to.
  • melanm particles with a size of approximately 1 ⁇ m to 20 ⁇ m m are applied to the extracellular space, they can remain there for a longer time and serve as adsorbents for toxic factors in this area, so that these factors are depleted in the environment.
  • the function of the pigment epithelial cells which make an important contribution to the nutrition of the photoreceptor cells and to the renewal process of the outer segments through phagocytosis of the rejected outer segment tips, and are in some cases themselves at risk of degeneration (e.g. in Macular degeneration) can be optimized.
  • the micro-containers implanted in the subretmal space can be designed in such a way that they function as active ingredients can meet a longer period of time, but cannot be phagocytized prematurely by the pigment epithelial cells and also do not interfere with the normal phagocytosis process.
  • appropriately shaped micro containers filled with active substances are introduced into the subretmal space so that they are wrapped around or phagocytosed by pigment epithelial cells, but before digestion occurs later Treat the intracellular milieu of pigment epithelial cells with their delayed release of active ingredient over a longer period of time.
  • the treatment disclosed influences the contribution of neighboring Muller glial cells, some of which are themselves at risk of degeneration, in the retina to achieve and maintain the normal intracellular milieu of the photoreceptors.
  • the intracellular milieu of degeneration-prone Pmealozyten and neighboring cells of the pineal gland is influenced prophylactically or therapeutically.
  • the sensory degenerative diseases mentioned which have so far been neither curable nor avoidable, can be treated both prophylactically and therapeutically.
  • genetic zel ⁇ lularen disease cause various sensory organs may disclosed herein, common treatment principle be advantageously employed.
  • An advantageous embodiment of the treatment of the intracellular milieu of the sensory cells of mammals is that its disturbing influence on the part of the surrounding extracellular space is minimized by modifying the extracellular milieu via a sensor-guided, controlled administration of calpammhibitor.
  • the sensory cells and / or adjacent epithelial cells and / or glial cells and / or support cells are the retina and / or the organ of hearing and / or the equilibrium organ and / or the pineal gland.
  • the mammal is humans, as well as farm animals or pets.
  • the acquired and / or hereditary degeneration of sensory cells and / or epithelial cells and / or glial cells and / or support cells in the case of retmal degeneration in humans are, for example: stationary night blindness, retinitis pigmentosa, rods / cones.
  • degenerations or dystrophies pin / Stabchen degenerations or dystrophies, degenerations or dystrophies Maku- la-, Stargardt- disease, pattern dystrophy, fundus flavimaculatus, Sorsby's fundus Dy ⁇ strophie, Punctus albmopunctatus, myopic degeneration, Refsum's disease, choroideremia, the result of retmal infection or surgical treatment of retinal detachment and, in the special case of night blindness, after treatment with Vmcristm and / or Vmblastm.
  • auditory and vestibular smear cell degeneration occurs in Usher's syndrome in humans.
  • people with Bardet-Biedl syndrome and liver congenital amaurosis disorders experience both visual and other sensory systems.
  • the active ingredient contains an effective amount of a compound containing cationic alkaline earth metals or modifying their action and / or a cation ionophore and / or a calcium chelate or buffer and / or a calcium channel blocker and / or calcium antagonist and / or a calcium acti - fourth neutral cyst protease (calpam) and / or a calpma activator and / or other enzyme activators and / or a calmodule antagonist and / or an exogenous or endogenous calpam inhibitor or other enzyme inhibitors and / or a cytoskeleton-modifying active substance and / or a peptide and / / or a protein and / or egg ⁇ nes nucleotide and / or nitrogen oxides modifying compound.
  • calpam neutral cyst protease
  • cation ionophores which increase the membrane permeability to cations such as calcium, for example Calcimycm, Gramicidm, Ionomycm, Monensm, Thapsigargm.
  • active ingredients are calpam inhibitors (Wang, 1990; Croall and Demartmo, 1991; Mendi, 1991), for example Aloxistatm, Antipa, Diethylpyrocarbonate, Benzyloxycarbonyldipeptidylaldehyd, Calpam mhibitor peptide, Calpam mhibitor I, Calpam mhibitor II, ZLLY-CH PD150606, AK275, AK295, E64, E64-C, E64-D, MDL-28170, Leupeptm, SJA 6017, thiol-reactive agents (for example joodacetamide, iodoacetic acid, p-chloromercubenbenzoate, N-ethyl-
  • Calcium chelates or buffers for example BAPTA, EDTA or EGTA, should also be mentioned.
  • Calcium channel blockers or calcium antagonists such as Bep ⁇ dil, 1-c ⁇ s diltiazem, nifedipm, semotiadil fumarate (SD-3211) should also be mentioned here.
  • Calcium itself should also be mentioned because it activates Calpam I and II and modifies the stability of microtubules.
  • the calcium protease-activating protein (Croall and Demartmo, 1911) and isovaleryl carnite are also to be mentioned as calpam activators.
  • Calmodulm antagonists such as mastoparen, calmidazolium, trifluoperazme, melitt or the active ingredients W-5, W-7, W-12 and W-13.
  • Another drug class includes ⁇ calciumbmdende proteins, for example Calmodulm, whereby the Calciumbmdung the photoreceptor proteins is modified.
  • proteases in particular calpam type I or type II, are used, that is, a short word for calcium-activated neutral protease.
  • Calpammhibitoren example Calpastatm or low molecular weight Kmmogene can be used (Croall and Demartmo, 1991).
  • Microfilament destabilizers such as cytochalasm can be used as the active ingredient class.
  • Microtubule stabilizers and / or cytostatics such as, for example, cis-diamodichloroplate, Demecolcme, Colchicm, Nocodazole, Tamoxifen, Vmblastme or Vmcristm can be used as a further class of active substance.
  • a Another group of active substances are the cell-permeable analogs of 3, 5 -cyclic adenosmemonophosphate (cAMP) which modify the microtubule stability, such as dibutyryl-cAMP or 8-bromine-cAMP.
  • cAMP 3, 5 -cyclic adenosmemonophosphate
  • the further class of phosphodiesterase inhibitors include, for example, IBMX and Papave ⁇ n and the active ingredient SQ 65442.
  • Paclitaxel, taxol-releasing compounds (protaxols) and doxetaxel for example, can also be used only as microtubule stabilizers.
  • sodium nitroprusside itself should be mentioned, which forms nitric oxide, which can inactivate calpam. Otherwise, the special active ingredients mentioned in the claims are used.
  • the active substance or substances are applied enterally, parenterally, locally, in particular by local injection, systemically to the site of action or by delayed release of active substance, in particular by means of at least one implant or catheter.
  • Systemic administration takes place orally or by subcutaneous, intravenous or intramuscular injection.
  • the delayed release of active ingredient can take place, for example, via a catheter or by means of an implant, the implant consisting of a porous, non-porous or a hydrogel-like material, which may contain membranes or fibers, biodegradable polymers or a protein-containing material.
  • mtraocular administration or topical administration to the eye or mtraocular injection may also be considered, for example in the area of the vitreous or subretally in the area between the photoreceptor cells and pigment epithelial cells.
  • the locally and time-controlled application takes place on the basis of measurements carried out before and during the administration using measurement and analysis methods such as are used, for example, in ophthalmology or otolaryngology, in which the proportion of pathological sensory cells and the substance concentrations in their environment are determined, in particular mapped and analyzed.
  • measurement and analysis methods include, for example, computer-based optical, electrophysiological and ultrasound standard methods Consideration.
  • the mapping is carried out, for example, in such a way that the measurement data or analysis results are displayed as two- or three-dimensional maps at different measurement times.
  • the control itself takes place, for example, in that, based on the measurement and analysis data prepared in this way, the amount of active substance released with or without sensory feedback is determined as a function of time and place.
  • the above method is, for example, in influencing such cells of the retina m in the manner performed that relevant functional and structural Pa ⁇ parameters of photoreceptors, subretmalem space, glial cells and pigment epithelial cells in particular by focal electric - retinography .
  • ERG ERG
  • SLO scanning laser ophthalmoscopy
  • fundus reflectometry confocal m-vivo microscopy and / or fluorescence microscopy with the use of non-toxic fluorescence markers as a function of the retmal location, the luminance adaptation and / or the time as well as the Patoscuro rhythm monitored mapped and for determining mor ⁇ pho striger, physiological and / or biochemical parameters are analyzed and that the measurement and analysis result ⁇ se as a function of place and time to determine the optimal drug administration control, to select or to be administered active ingredients , for therapy ⁇ course monitoring and as sensor information for a sensor-based active ingredient administration control or regulation.
  • the local and temporal application for the treatment of the photoreceptor outer segments is carried out in such a way that laying the pathological and normal photoreceptor areas of the retina, the normal photoreceptors are protected from pathological impairment by the pathological, neighboring photoreceptors by subret ale active substance administration, especially in the intermediate border area, and that their normal outer segment renewal without pathological changes, in particular the long, change of extracellular milieu 's, the membrane permeability and the coordinated rejection and phagocytosis process of the tip is continued and / or maintained with the help of pigment epithelial cells.
  • the present invention further relates to a method for controlling the local and temporal distribution of the various active substances to be administered, which are to be administered in the extracellular space of the sensory cells, in particular retinal photoreceptors, which is characterized in that on the basis of the measurement data obtained in the aforementioned manner, a suitable, dynamic multi-compartment model for computer simulation of the material flows in the area of photoreceptors, pigment epithelial cells, glial cells, support cells and extracellular space is developed that furthermore a suitable model as a computer simulation for controlling and feedback-controlled regulation of intracellular parameters in the photoreceptor cells by external administration supplied substances is developed and that the use of these models delays the local and temporal distribution of the substances to be administered, possibly also by selective control of locally distributed, implanted micro-containers
  • the active substance release with suitable substances of the aforementioned type with the aim of therapeutically optimizing the intracellular photoreceptor milieu is controlled by caring experts and / or the patient and / or by partially autonomous control loops.
  • retinal pigment epithelial cells for the indirect improvement of the intracellular photoreceptor medium 's are influenced ⁇ fen by the administration / implantation m the subretmalen space of implanted Mikrobehalter with suitable active compound, with or without binding to a carrier matrix e.g.
  • these substances are released over a longer period of time from the micro-containers within the pigment epithelial cells and then in the extracellular space, which are used for the improvement of the intracellular photoreceptor -Milieus can bind or release suitable, specific active ingredients.
  • calpam inhibitor as suitable active substances which are released with a delay by implanted active substance containers.
  • dungsge134en use is in the sense cells to photoreceptors, with retinal glial cells for direct improvement of the intracellular photoreceptor medium 's, or for influencing the extracellular space are affected by administration of the active ingredients of the aforementioned type, m the subretmal space for influencing the glial cell functions m appropriately.
  • the sensory cells and neighboring cells are premealocytes and neighboring cells, disorders of their intracellular milieu being minimized by injection of active substance into the cerebrospmal fluid in the vicinity of the third ventricle.
  • the sensory cells and neighboring cells are hair cells, epithelial cells and glial and support cells in the cortical organ of the inner ear, disorders of their intracellular milieu caused by active substance injection into the neighboring perilymph. Space can be minimized, for example, by the round window.
  • erfm- dungsge feliciten use is in the sense cells and adjacent cells to hair cells and epithelial, glial, and Stutz cells in the vestibular organ, wherein disruption of their intracellular milieu 's disclosed by drug injection into the Benach ⁇ perilymph room minimized become.
  • the present invention further relates to a modification of the use according to the invention of the aforementioned type for improving the intracellular smn cell milieu and / or intracellular milieu of epithelial cells and / or glial cells and / or support cells, monocytes, macrophages, or microglia cells or other suitable endogenous or healthy people or mammals treated cells removed, subzel ⁇ lulare structures, or biomolecules ex-vivo or m suitably modified and reinserted that the extracellular space were introduced previously by appropriate locations of the patient's organism and then removed m.
  • SLO Scannmg laser ophthalmoscopy
  • the sensory and / or actuator functions include the local measurement of the parameter in the environment and the local application of the active ingredient.
  • a flexible use of the implant is possible with a wide range of functions if an interface with an external control unit is provided for drug administration and the interface is preferably wireless and transmits both sensor signals as well as control commands and energy.
  • Figure 1 the subretmal extracellular space of the retina
  • Figure 2 the structure of retmal photoreceptors
  • Figure 4 the extracellular space of the inner ear
  • Figure 5 the extracellular space of the Corti 'see organ
  • Figure 6 the extracellular space of the vestibular organs
  • Figure 7 the sensory hair cells of the vestibular organs
  • FIG. 8 a light microscopic section of a Xenopus laevis retina before injection of the active substance
  • FIG. 9 a light microscopic section of a Xenopus laevis retina after injection of nocodazole
  • FIG. 11 the effect of calpam inhibitor and a high concentration of calcium and on the structure of the rods of the Xenopus laevis retina;
  • FIG. 12 a sen cell region of the retina with drug depots implanted there, which are connected to an external tie rod via connecting structures;
  • Figure 14 the internal structure of a drug depot according to
  • FIG. 15 a schematic cross section through a typical smnes cell region, from which the relative arrangement of the different cells emerges.
  • the subretmal extracellular space 2 according to FIG. 1 is essentially delimited by the pigment epithelial cells 1 and the retmal Muller (glia) cells 5.
  • the space is further delimited by rod photoreceptors 3 and cone photoreceptors 4.
  • FIG. 2 shows schematically: an electron microscopic section through a retinal rod photoreceptor cell-e 6, a rod marrow photoreceptor 7 and a cone photoreceptor 8 from the human retina and the enlargement of an outer segment (OS) 9 of a retmal rod photoreceptor.
  • OS outer segment
  • FIG. 3 shows the pineal gland 12, also called epiphysis or glanula pmealis, of a mammal.
  • the extracellular space 13 of this organ has a direct connection to the 3rd ventricle.
  • Figure 4 shows a schematic overview of the inner ear with the snail (cochlea) with Corti's organ 16, the three arches 17 of the vestibular organ, the macula sacculi 18 of the vestibular organ, the macula utriculi of the vestibular organ 19 and the endolymphatic extracellular space 20 des Vestibular organ.
  • FIG. 6 describes a diagram of the vestibular organs with the macula statica 25 corresponding to the macula utriculi or macula sacculi, the sensory hair cells 26 of the macula statica, the crista ampulla ⁇ s 27 (normal and enlarged), the sensory hair cells 28 of the crista ampullaris, the arch 29 with sensory hair cells and the perilymphatic extracellular space 30 of the arches.
  • a controlled treatment of the subretmal space with an active ingredient which induces the rejection of the outer rod segments shows that abnormally elongated outer rod segments can be shortened and their further degradation prevented.
  • FIG. 9 shows a light microscopic section of a retina of the toad Xenopus after the injection of 1.0 ng No ⁇ codazole.
  • the pigment epithelium has many phagosomes (indicated by arrows), which proves that numerous outer segment membranes fragments of the tip of the rod outer segments have been rejected.
  • Fig. 10 shows a graphical bar graph of the number of rod outer segment phagosomes in the Xenopus retina per 100 ⁇ m pigment epithelium without injection, against DMSO as a solvent, at low, medium and high concentrations of nocodazole (from left to right) as they are was obtained according to application example 1. The standard deviation is also shown above the bars.
  • a highly injected concentration of nocodazole is understood to mean approximately 2.5 mg nocodazole / ml DMSO (diethyl sulfoxide, the solvent for nocodazole), a medium concentration approximately 0.25 mg nocodazole / ml DMSO and a low concentration approximately 0.025 mg Nocodazole / ml DMSO and under DMSO (solvent) em solvent containing no nocodazole.
  • concentrations of nocodazole in the eye can be estimated from the aforementioned concentrations:
  • FIG. 11 shows various retinal sections as vital prepaprates to illustrate the effect of a high calcium and calpam concentration on the structure of the rods of the Xenopus retina.
  • FIG. 11 a shows a retinal section at the beginning of the perfusion with a high calcium concentration (1.8 mM CaCl) and one
  • FIG. 11 c shows another retinal section after 30 minutes of perfusion with a high calcium concentration (1.8 mM CaCl), a calcium ionophore (4 ⁇ M A23187) and additionally a calcium inhibitor (50 mg / ml E64-d): a small percentage Stabchen of outer segments has a distal groove or is buckled at two locations, but the majority of agessegmenten Stabchen Au ⁇ does not have the normal saulen shame form.
  • a high calcium concentration 1.8 mM CaCl
  • a calcium ionophore 4 ⁇ M A23187
  • a calcium inhibitor 50 mg / ml E64-d
  • FIG. 11 d shows the same retinal section as FIG. 11 c after 60 minutes of perfusion with a high calcium concentration, a calcium ionophore and also a calcium inhibitor: some rods outside segments have an abnormal hook-like shape, but many other rods outside segments are only beginning to buckle.
  • FIG. 12 schematically shows a smnes cell region 50 of the retina in a plan view in the direction of the viewing axis.
  • the active substance depots 51 in turn are connected to a common tie rod 53 via thread-shaped traction means 52, which can also be used for the transport of active substance or for signal transmission.
  • the tie rod 53 can remain outside the smnes cell region 50 and can be fastened, for example, inside the eyeball.
  • the active substance depots 51 After the active substance depots 51 have been placed, they remain in the subretmal space between the retina 55 and the epithelial cells 56, while the space created by the transport liquid 58 closes again over time after suction or absorption of the transport liquid 58.
  • the pulling means 52 and the Switzerland ⁇ ker 53 can also be used in addition to the use in placing the active substance depots 51 to the Wirkstoffde- pots 51 after they have been emptied or after completion of treatmen ⁇ lung again to remove or animals, the overall structure to explanted .
  • FIG. 14 shows an exemplary embodiment of an active substance depot 51 with a complex inner structure.
  • the active substance depot 51 contains a drive 61 for automatic or controlled locomotion, a signal processing unit 62, an interface 63 for the optical signal exchange, a detector 64 for detecting parameters characterizing the extracellular space, an active substance dispenser 65 with an inlet valve 66 and one exhaust valve 67 and an interface 68 for a material and signal ⁇ ⁇ exchange 52 ent with the traction means 52.
  • the drawing means latched em valve 69 and a signal line 70 and a Flus- liquid line 71 through which the active substance dispenser 65 can be passed via the interface 68 m.
  • FIG. 15 shows an enlarged cross section through a typical smnes cell region of mammals, for example the retina in a view corresponding to FIG. 13 or a smnes cell region constructed in a similar manner in principle, such as that of the organ of Corti or of the equilibrium organs.
  • the relative arrangement of the sensory cells 55, the epithelial cells 56 and the glial cells or support cells 57 is illustrated here.
  • the preferred location of the active substance depots 51 is illustrated in the immediate vicinity of the sensory cells 55, where the active substance is to be released in order to influence the extracellular milieu.
  • the drug depots 51 with an active ingredient or active ingredient mixture are befullt, which is suitable for the extracellular milieu and thus the intracellular Mi ⁇ lieu of the sensory cells 55, of the epithelial cells 56, the glial cells and / or the neck cells to modify 57th They are then connected to one another or to a common coupling structure, namely the tie rod 53, by means of traction means 52 and suspended in a transport fluid.
  • the transport fluid is then introduced with an injector between the epithelial cells and the retina or in any case near the cells to be treated, so that the active substance deposits land spatially distributed in the area of the retina 55 to be treated. There they can release the active ingredient locally and at a time if required.
  • the need is either determined externally by laser ophthalmoscopy or other suitable methods for local diagnosis, or the drug depots themselves or sensors deployed together with the drug depots determine the need m situ.
  • the detector 64 can be used, for example, as a conductivity sensor or as a detector for the ion concentration of calcium ions. If a need is identified, a small amount of the active ingredient is released. This can be done either via the internal control 62 of the active substance depot 51 itself or via an externally supplied signal. In the case of the eye, an optical signal exchange via the interface 63 is suitable for this.
  • the active substance dispenser 65 When the active substance dispenser 65 is completely emptied, it can be refilled via the liquid line 71 of the traction device 52. In the simpler case of non-refillable drug depots, all of the drug depots 51 are removed from the implantation site by pulling on the pulling means 52 and replaced by new drug depots 51 which are placed in the manner already described.
  • AK 275 L, L isomer of Z-Leu-Abu-CONH-CH2-CH2
  • DY-9760e 3- [2- [4- (3-chloro-2-methylphenyl) -1- p ⁇ peranzmyl] ethyl] -5, 6-d ⁇ methoxy-l- (4- ⁇ m ⁇ dazolylmethyl) -1H-mdazole dihydrochloride 3.5 hydrates
  • E64 trans-EPOXYSUCCINYL- ⁇ -LEUCYLAMIDO- (4-GUANIDINO) BUTANE
  • E-64c (2S, 3S) -trans-EPOXYSUCCINYL- L -LEUCYLAMIDO-3-METHYL-BUTANE
  • E-64d (2S, 3S) -trans-EPOXYSUCCINYL- -LEUCYLAMIDO-3-METHYL-BUTANE ETHYL ESTER
  • HA-1004 N- (2-guanidinoethyl) -5-isoquinoline sulfonamide
  • MDL 28170 carbobenzoxyl-val-phe-H
  • SD-3211 semotiadil fumarate
  • W-12 N- (4-aminobutyl) -1-naphthalenesulfonamide
  • W-7 N- (6-aminohexyl) -5-chloro-l-naphthalenesulfonamide
  • ZLLY-CHN2 carbenzoxy-leu-leu-tyr-CHN2

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines die Calcium-Homöostase von Zellen beeinflussenden Wirkstoffs zur Behandlung von Degenerationen von Sinneszellen und benachbarten Zellen.

Description

Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung und Vorrichtung hierzu
Die Erfindung betrifft eine Verwendung wenigstens eines biologisch aktiven Wirkstoffs zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes in der Umgebung von Sinneszellen von Säugetieren, insbesondere von Menschen mit erworbener oder erblicher Dege¬ neration der Sinneszellen und/oder benachbarter Epithelzel¬ len, Gliazellen und/oder Stützzellen, zur Behandlung des intrazellulären Milieus der Sinneszellen, ' benachbarter Epithelzellen, von Gliazellen und/oder Stützzellen nach dem Oberbegriff von Anspruch 1 und 2 sowie ein Verfahren zur Steuerung der Verteilung der zu adminstrierenden Wirkstoffe nach dem Oberbegriff des Verfahrensanspruchs.
Es sind eine Reihe von krankhaften Konditionen bekannt, in denen die normalen visuellen, auditorischen und / oder vesti- bulären Funktionen bei Menschen und Säugetieren nachhaltig gestört werden, oder verloren gehen durch genetisch vererbte Krankheiten, oder durch erworbene Störungen wie Infektionen, Verletzungen, postoperative Komplikationen, unphysiologische Sinneszellbelastungen oder Nebeneffekte einer Wirkstoff- Behandlung. Beispielsweise kann eine retinale Degeneration vererbt oder durch Licht verursacht sein bei Tieren, wi'e z.B. Nagetieren, Katzen, und Hunden (Organisciak and Wink- ler, 1994) . Beispiele von retmalen Degenerationen bei Menschen schließen ein: stationäre Nachtblindheit, Retinitis pig entosa, Stabchen / Zapfen- Degenerationen oder Dystrophien, Zapfen / Stabchen Degenerationen oder Dystrophien, Maku- la-Degenerationen oder Dystrophien, Stargardt-Erkrankung, Muster Dystrophie, Fundus flavimaculatus, Sorsby s Fundus Dy¬ strophie, Myopische Degeneration, Refsums Krankheit, Choroi- deremia und Punctus albmopunctatus . Bei Menschen kann das Sehvermögen ernsthaft gestört werden oder verloren gehen als Folge von retmaler Infektion, ischämischer Schädigung der äußeren Retina, oder einer chirurgischen Behandlung von Netz- hautablosung, und das Nachtsehen kann nach einer Chemotherapie mit Vmcristm verloren gehen. Usher s Syndro bei Menschen ist durch Defekte der visuellen, auditorischen und ve- stibularen Funktion charakterisiert. Menschen mit Bardet- Biedl-Syndrom und Lebers congenital amaurosis haben Störungen im visuellen und m anderen Sinnessystemen. Es sind auch eine Reihe von erworbenen Degenerationen bei Menschen bekannt, wobei Sinneszellen und benachbarte Zellen m der Retina, dem Corti sehen Organ, und/oder dem Gleichgewichtsorgan, geschadigt werden, zB. als Folgen eines Mangels an physiologischer Sinnesreizung, Folgen von altersbedingter Smneszelldegenera- tion, Folgen von unphysiologischer Schallbelastung, oder den Folgen von unphysiologischer Kopfbeschleunigungsbelastung. Die normale Funktion des Pmealorgans ist bei Menschen nicht gut verstanden. Das Pmealorgan hat jedoch Zellen, die reti- nalen Photorezeptoren nahe verwandt sind (z.B. synthetisieren sie das Sehpigment Opsm und das Hormon Melatonm) (Armstrong, 1998) .
In den letzten Jahren haben Wissenschaftler große Fortschritte im Verstehen von Photorezeptoren und von einigen dieser Smneszell-Degenerationen gemacht . Die essentiellen biochemischen Reaktionen der Phototransduk- tion sind für Stabchen und Zapfenphotorezeptoren bekannt und viele der Proteine , die daran teilnehmen sind gereinigt und identifiziert worden. (Pugh and Lamb, 1990, 1993; Molday, 1994; 1996; Azarian et al . , 1995; Williams, 1995). Der Mechanismus mit dem Stabchen und Zapfen Photorezeptoren ihre Außensegmente erneuern, die Struktur der Außensegmente und die spezifischen Moleküle, die dabei erneuert werden, sind teilweise bekannt. Die Rolle des Photorezeptor-Zytoskeletts bei Erneuerung ist zum Teil verstanden, wie auch die Rolle des Pigment-Epithels, die abgestoßenen Außensegment-Fragmente zu umschlingen und zu verdauen (Arnos and Arnos, 1991; Molday, 1994; Williams, 1995; Eckmiller, 1997) .
Molekulargenetische Studien haben mehrere Gene identifiziert, deren Defekte zu Retinitis pigmentosa und ähnlichen Funktionsstörungen fuhren, und die Proteine, die diese Gene kodieren, sind m mehreren Fallen auch bekannt (Bok et al . , 1993; Mila , 1993; Kemp et al., 1994; Wong, 1994; Bird, 1995; Dryπa and Berson, 1995; Papermaster and Windle, 1995; Weil et al., 1995; Papermaster, 1997; Steele, 1995; Travis, 1997) .
Es ist bekannt, daß bei einigen retmalen Degenerationen (wie z.B. Retinitis pigmentosa) die Photorezeptoren schließlich absterben durch einen Prozeß, der "programmierter Zelltod" oder Apoptose genannt wird (Wong, 1994; Papermaster and Windle, 1995; Papermaster, 1997) .
Eine Erkrankung bei Menschen, die zu retmaler Degeneration fuhrt, das Refsum- Syndrom, wurde als Diat-Defekt erkannt und wird durch Erhöhung der Gabe von Vitamin A behandelt. Eine kurzlich durchgeführte Studie von Berson et al. 1993, die auf klinischen Reihenuntersuchtungen bei Menschen basiert, hat gezeigt, daß die Geschwindigkeit des retmalen Degenerations- Prozesses bei Patienten mit Retinitis pigmentosa etwas durch erhöhte Vitamin A Einnahme verlangsamt werden konnte. Wissenschaftler haben mögliche Therapien zur Behandlung retmaler Degenerationen bei Tieren durch Transplantation gesunder retmaler Zellen, durch Gentherapie und durch Verabreichung von Überlebens- oder Wachstumsfaktoren studiert. (Bok et al., 1993; Milam, 1993) .
Die Geschwindigkeit von lichtinduzierter und von vererbter Retinadegeneration bei Tieren kann etwas durch Verabreichung von gewissen Überlebens- oder Wachstumsfaktoren verlangsamt werden; ein Weg, der auch für Menschen verfolgt wird.
So beschreibt die Patentanmeldung WO 93/15608 ein Verfahren zur Verminderung oder Verhinderung der Degeneration retmaler Neuronen bei Saugetieren, die durch Lichteinwirkung oder an¬ dere Umwelttraumen verursacht worden ist, bei dem vor, wah¬ rend oder im Anschluß an diese Einwirkung eine Administration einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Neurotropiefaktors, vorzugsweise Neurotrophm-3, Neutrophm-4, BNDF, CNTF, eines Leukamiemhibierungsfaktors, saurer FGF, basischer FGF mit Heparm, saurer FGF mit Heparm, IL-lß und TNF-α erfolgt. Das vorgenannte Verfahren bezieht sich weiterhin auf die Reduzierung oder Verhinderung der Degeneration retmaler Neuronen bei Saugern aufgrund von speziellen Erkrankungen, wie dort Anspruch 21 im einzelnen erörtert. Dort ist aber der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorbeschrieben noch nahegelegt.
Das US-Patent 5 444 042 betrifft ein Verfahren zur Behandlung von durch Ischämie beispielsweise aufgrund eines Schlaganfalls, Herzanfalls, einer Gehirnoperation, einer mehrfachen Infarktdegeneration oder einer subarachnoidalen Hamorrhage hervorgerufenen neurologischen Degenerationen des Gehirns bei Saugetieren, bei dem u.a. nach der Diagnose einer Ischämie dem Patienten eine therapeutisch wirksame Dosis eines Calpai- nmhibitors, d.h. einer Peptidketoamidverbmdung oder eines pharmazeutisch vertraglichen Salzes hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch vertraglichen Trager verabreicht wird. Durch diese Druckschrift wird allerdings der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Die internationale Patentanmeldung WO 94/21817 betrifft ein Verfahren zur Einschätzung, ob ein Wirt empfanglich für eine reversible Antigen induzierende Immunschwache ist wobei man zunächst eine vom Wirt entnommene Lymphocytprobe auf die Ge¬ genwart von programmiertem Zelltod der Lymphoczytprobe untersucht wird und dann bestimmt wird, ob der programmierte Zelltod m den Lymphocyten durch einen Calpammhibitor verhindert werden kann und damit die Lymphocytenfunktion wiederhergestellt wird. Vorzugsweise und ausschließlich durch Beispiele belegt, handelt es sich bei dem Wirt um einen mit HIV infizierten Mensch. Auch bei dem weiteren Verfahren zur Inhibierung des durch Calpam vermittelten programierten Zelltodes m Saugerzellen werden die Zellen mit einem Calpammhibitor behandelt, wobei die Behandlung m-vivo und ex-vivo geschieht. Auch hier geschieht dies nur zur Behandlung viraler Erkrankungen, vorzugsweise von HIV, so daß der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt wird.
Die internationale Patentanmeldung WO 90/06123 betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines an Ischämie oder Ödemen an der Retina oder am Sehnerv erkrankten Patienten, bei dem dieser mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Calciumem- trittsblockers, bevorzugt eines Calciumkanalantagonisten behandelt wird. Dies sind bevorzugt spezielle Dihydropyrid de- πvate, Diphenylpiperazme oder Benzothiazepme . Weiter be¬ trifft diese Anmeldung auch eine entsprechende prophylaktische Behandlung. Durch diese Behandlung von Ischämie oder Ödemen mit diesen Wirkstoffen wird aber die erfmdungsgemaße Behandlung andersartiger Erkrankungen weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Gegenstand der WO 92/17173 ist die Verwendung von Riboflavm (Vitamin B2) zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von viralen Erkran¬ kungen wie durch HIV hervorgerufene Erkrankungen, Herpes, Malaria oder von Retinitis pigmentosa. Da erf dungsgemaß keine Vitamine als Wirkstoffe eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Das US-Patent USA 5 421 818 betrifft eine Vorrichtung zur therapeutischen Behandlung im Mittel- und Innenohr, bei der durch eine Membran Wirkstoffe dem Innenohr zugeführt werden können. Da aber die Aufgabenstellung und Losung ersichtlich von der vorliegenden Erfindung verschieden sind, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Die internationale Patentanmeldung WO 96/41638 offenbart eine Methode zur Stabilisierung oder Verbesserung der Sehkraft bei einer Makula-Degeneration am menschlichen Auge, wobei dieses Methode die Verabreichung von wenigstens 500 ng des Wachs¬ tumsfaktors (growth factor) und Peptids Transformmg Growth Factor-ß (TGF-ß) bei Menschen umfaßt. Bevorzugt umfaßt die vorgenannte Methode die Injektion von wenigstens einem Teil des Wirkstoffs m den subret alen Raum und den Rest unmittelbar oberhalb des Teils der zu behandelnden Retina. Da er- f dungsgemaß als Wirkstoff keine Wachstumsfaktoren emge- setzt werden, wird der Gegenstand der Erfindung weder vorweggenommen noch nahegelegt.
EPA- 0 681 840 betrifft die Verwendung von Phosphatdiestern von Vitamin C und E zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Krankheiten der Retina bei Menschen. Da erfindungsgemäß keine Vitamine als Wirkstoffe eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Das US-Patent USA 5 281 607 betrifft die Behandlung von neu- rodegenerativen Krankheiten und / oder Traumen des Zentralnervensystems durch Stimulierung der endogenen oder in vivo rekombinanten Expression eines Nerven- Wachstumsfaktors (NGF) im Zentralnervensystem mittels Verabreichung eines NGF des Zentralnervensystems in einer wirksamen Menge eines ß-
Agonisten, eines αi-Agonisten und / oder α_-Agonisten. Dies sind bevorzugt Dobutamin, Prenaterol, Clenbuterol, Isoprote- renol, Epinephrin, Fenoterol, Albuterol, Terbutalin, Metapro- terenol, Salbutamol, Zinterol, Rimiterol, Tazolol, Phenyle- phrin, Methoxamin, Circazolin, Modafinin, Yohimbin, Folazo- lin, Idaxozan, Atipamizol. Da erfindungsgemäß keine α_- Agonisten, α^-^gonisten oder ß-Agonisten als Wirkstoffe eingesetzt werden, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Das US-Patent USA 5 457 135 betrifft eine Methode zur Behand¬ lung altersbedingter Makula-Degeneration bei einem hieran leidenden Patienten, bei dem diesem wenigstens 120 mg/Tag an ß-Carotin, vorzugsweise systemisch verabreicht werden. Da erfindungsgemäß keine Vitamine als Wirkstoffe eingesetzt- wer- den, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Das US-Patent USA 5 596 011 betrifft ein Verfahren zur Behandlung einer Makula-Degeneration d.h. einer im Alter auftretenden Augenkrankheit am Menschen, bei dem diesem eine wirksame Dosis eines Glutathions-verstarkenden Mittels verabreicht wird um den intrazellularen Glutathionanteil zu erhohen. Vorzugsweise wird das Glutathions-verstarkende Mittel zusammen mit einem Antioxidanz, bevorzugt einem Vitamin oder m Zusammenhang mit wenigstens einer antnnflammatorischen
Behandlung, bevorzugt Interferon-α verabreicht. Als Glutathions-verstarkendes Mittel sind konkret N-Acetylcystem und ähnliche Cystem deπvate, L-2-oxothιazolm-4-carboxylat und Mercaptopropiononglycm genannt. Diese Substanzklasse ist durch einen Disclaimer von Schutzbegehren ausgeschlossen. Da weiterhin Gegenstand dieses US-Patents ausschließlich die Steigerung des intrazellularen Glutathiongehaltes und die hierdurch bewirkte Schrumpfung pathologisch angeschwollener Drusen bei der altersbedingten Makula-Degeneration ist, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht nahegelegt.
Das US-Patent USA 5 527 533 beschreibt die Verwendung von Astaxanthm zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Verletzungen oder degenerativen Erkrankungen des menschlichen Zentralnervensystems oder des menschlichen Auges, wie z.B. bei altersbedingter Makula Degeneration, Schädigung durch Licht, Ischämie oder Entzündungen. Da erfm- dungsgemaß Astaxanthm nicht als Wirkstoff eingesetzt wird, wird der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, weder vorweggenommen noch nahegelegt.
Es sind eine Reihe von Methoden für die Administration von Substanzen m den Glaskörper und subretmalen Raum des menschlichen Auges bekannt (Ogura and Kimura, 1995; Tasman and Jaeger, 1996) .
Die Struktur, Funktion, und Regulierung von "Calpam" Enzymen (d.h. Calciu -aktivierten Proteasen) sind für viele Zelltypen bekannt; verschiedene Inhibitoren gegen diese zwei Enzyme (Typ I und Typ II) sind hergestellt worden, die diese Enzyme spezifisch inhibieren und m einigen Fallen auch m die Zellen eindringen können (Wang, 1990; Croall and Demartmo, 1991; Mehdi, 1991; Michetti et al, 1995) .
Es sind eine Reihe von Meß- und Analyseverfahren für die ört¬ liche und zeitliche Erfassung funktioneller und struktureller Parameter der Retina und semer Bestandteile bekannt (Säbel et al., 1997; Tasman and Jaeger, 1996).
Es sind eine Reihe von Compartment-Modellen zur Simulation biologischer Zellen und deren Wechselwirkung bekannt (Hartli- ne, 1989; Assimakopoulos et al . , 1991; Pascoletti, 1991; Mar¬ der and Seiverston, 1992; Hymel et al . , 1995).
Es sind eine Reihe von Computer-Modellen und Verfahren zur Steuerung oder Regelung sensorisch geführter Prozesse bekannt (Gupta and Smha, 1996) .
Trotz aller Bemühungen ist ein möglicher, gemeinsamer zell- biologischer Mechanismus, der diesen Smneszell-Erkrankungen zugrunde liegt, bisher nicht identifiziert worden, und es gibt insbesondere keine befriedigenden Therapien zu ihrer Behandlung (Milan, 1993; Bok et al, 1993; Wong, 1994; Bird, 1995; Dryja and Berson, 1995; Papermaster, 1997; Steele, 1997; Travis, 1997) . Die Transplantation von Photorezeptor- und Pigmentepithel-Zellen ergab nur einen sehr begrenzten Erfolg, und dieser Ansatz ist durch die geringe Zahl von Quel- len für Spendergewebe zusätzlich erschwert, wie von Milam, 1993, berichtet wird.
Das Auftreten vererbter Retinadegeneration wurde bei einzelnen Tieren wahrend der Ontogenese durch Gentherapie verhin¬ dert beispielsweise durch Transfektion des gesunden Gens m das befruchtete Ei. Gegenwartige Tierforschung studiert auch die Möglichkeit zur Behandlung von Retinadegeneration durch traokulare Gabe des gesunden Gens, obwohl die genetische Diversitat menschlicher Retina Degeneration bedeutet, daß verschiedene defekte Gene bei verschiedenen Patienten zu¬ nächst identifiziert und anschließend ersetzt werden müssen.
Aus den Artikel Campochiaro et al . : Adenosme and lts ago- nists cause retinal vasodilation and hemorrhages. In: Arch. Ophthalmol, Vol. 107, March 1989, No . 3, S. 412 - 416, ist bekannt, daß Adenosm und einige Adenosmagonisten eine Gefaßerweiterung und Blutergusse m der Retina verursachen, wenn die Wirkstoffe in den Glaskörper des Auges injiziert werden. Dabei wurde vorgeschlagen, daß diese Wirkstoffe zur Behandlung von Degenerationen des Auges eingesetzt werden konnten, die auf mangelnder Durchblutung basieren.
Der nachstkommende Stand der Technik ist aus der russischen Patentanmeldung SU 1297862 AI bekannt, m der vorgeschlagen wird, eine l°>-ιge Losung mit Natriumadenosmtriphosphat (ATP) zur Behandlung von vererbten Pigmentdegenerationen der Netzhaut zu verwenden. Das ATP wird hierbei intramuskulär verabreicht. Die Behandlung umfaßt außerdem eine zeitgleiche Behandlung mit Mikrowellen, Sauerstoffbadern und Vitamin B - Gaben. Eine gezielte Beeinflussung des intrazellularen Milieus der Sinneszellen erfolgt durch die unspezifische intramuskuläre Applikation des Wirkstoffs nicht. Es ist auch keine gezielte ortliche Applikation im Bereich der geschadigten Sinneszellen vorgeschlagen worden.
Zusammenfassend sind gegenwartig weder Therapien bekannt zur Vermeidung des Ausbrechens derartiger vererbter, oder erwor¬ bener S neszell-Degenerationen bei Menschen bzw. Saugetie¬ ren, noch zur signifikanten Verlangsamung oder zum Stoppen des Fortschreitens dieser Degenerationen.
Die vorzitierten Befunde findet man bei
Arnos LA and Arnos WB, Molecules of the Cytoskeleton, 1991, Macmillan Educ. Ltd, London.
Armstrong SM, Pmeal Res Rev 7:157-202, 1989, Melatonm: The infernal Zeitgeber of mammals?
Assimakopoulos PA, loannides KG and Pakou AA, Health Physics 61:245-253, 1991. A general multiple-compart ent model for the transport of trace elements through aniinaals.
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Die Sinneszellen verschiedener Sinnesorgane bei Vertebraten sind eng verwandte Zellen: ihre Struktur (ein Zilium ist eine wichtige Komponente der Rezeptorzelle) , ihre Funktion (die Transduktion des externen Sinnesreizes wird in eine Änderung der Membranspannung umgesetzt) und ihre biochemischen Reaktionen haben viele Ähnlichkeiten. Die am besten untersuchten und bekannten Smneszelltypen sind die Stabchen- Photorezeptoren der Augen.
Die Stabchen sind hochspezialisierte Zellen mit jeweils einem Außensegment, m welchem die Phototransduktion stattfindet. Außensegmente haben eine komplexe, aber wohlgeordnete Struktur. Sie bestehen aus cytoplasmatischen Kompartimenten, die durch viele Faltungen von Membranen mit darin liegenden Pro- temmolekulen (z.B. Rhodopsm) geteilt sind. Die Protemmole- kule sind innerhalb der Membranen an geeigneten Orten durch Bindung an Komponenten eines internen Cytoskeletts, z. B. an stutzende Mikrotubuli, befestigt. Jedes Außensegment wird taglich erneuert. Neu synthetisierte Komponenten werden m Membranen an der Außensegmentbasis inkorporiert, wahrend Pakete von alten Membranen von der Spitze der Außensegmente abgestoßen und von benachbarten Pigmentepithelzellen aufgenommen und degradiert (phagozytiert) werden. Zahlreiche bioche¬ mische Reaktionen der Phototransduktion sind mittlerweile bekannt. Der aktuelle Leuchtdichteadaptationszustand der Zelle wird durch die intrazellulare Konzentration von freiem Calci¬ um reguliert. Die Calciumkonzentration kann dementsprechend standig variieren und moduliert die Bindung bestimmter calci- umbmdender Proteine an bestimmte Enzyme, wobei deren Aktivität moduliert wird. Beispielsweise wird die Aktivität der Protease „Calpam" durch Bindung von Calpastatm, durch Oxi- dation seiner Sulphydrylgruppen, durch einen nicht neutralen pH-Wert und/oder durch eine niedrige Calciumkonzentration gehemmt. Wenn diese Parameter geändert werden und Calpam dabei aktiviert wird, kann Calpam eine hydrolytische Degradation bestimmter Proteine (beispielsweise Tubulm und der CNG (cy- clic nucleotide gated) Kanal) oder eine irreversible Modulie- rung bestimmter Proteine, z. B. Rhodopsm und Arrestm bewir¬ ken. Diese Reaktionen von Calpam sind für die normale Phototransduktion, Adaptation und Abstoßung der Außensegmentspitze wahrend der Außensegmenterneuerung wichtig.
Bei Menschen mit einigen Formen erblicher Netzhautdegenerationen, wie Retinitis pigmentosa, ist eine der ersten patho¬ logischen Änderungen eine Störung der Adaptation von Stabchenzellen, was auf eine Störung ihre Calciumhomoostase hinweist. Dabei können die Calciumkonzentrationen zu hoch oder zu niedrig sein oder zu schnell oder zu langsam der Än¬ derung der Leuchtdichte folgen. Solche Störungen der Calciumkonzentration können unterschiedliche Folgen haben. Weil die calciummduzierte Aktivierung von Calpam an der normalen Ab¬ stoßung der Außensegmentspitze beteiligt ist, fuhrt eine zu niedrige Calciumkonzentration zu zu geringer Abstoßung, so daß die Stabchenaußensegmente abnormal lang wachsen, dabei mechanisch instabil werden und ihre normale Struktur und Funktion verlieren. Eine zu hohe Calciumkonzentration fuhrt zu erhöhter Abstoßung, so daß die Stabchenaußensegmente ab¬ normal kurz werden, was ihre Lichte pfmdlichkeit reduziert. Eine zu schnelle oder zu langsame Änderung der Calciumkonzentration kann die zeitabhängige Kopplung verschiedener bioche¬ mischer Reaktionen negativ beeinflussen, z. B. eine Verlang¬ samung der normalerweise leckfreien, d. h. ohne Beschädigung der Membran erfolgenden Abstoßung bewirken. Die zeitweise ge¬ öffnete Membran laßt dann einen unkontrollierten Übertritt von cytoplasmatischen Komponenten der Stabchenaußensegmente m den subretmalen Raum zu. Calpam kann freigesetzt werden und durch den relativ hohen Calciumgehalt m dem Subretinal- raum unkontrolliert aktiviert sein, was eine abnormale extra¬ zellulare proteolytische Wirkung auf benachbarte Zellen nach sich zieht. Obwohl vielen Fallen diese erblichen Degenerationen der menschlichen Netzhaut durch einen genetischen Defekt bezuglich eines einzelnen Proteins innerhalb der Stabchenzellen (nicht aber innerhalb der Zapfenzellen) verursacht ist, kommt es nach einer ersten Phase von progressiver Stabchendegenera- tion (die zur Nachtblindheit fuhrt) zu einer Phase von progressiver Zapfendegeneration (die zur vollständigen Erblin¬ dung fuhrt) . Dieser Ablauf bestätigt, daß die degenerierenden Stabchenzellen toxische Faktoren m den subretmalen Raum ab¬ geben, die die Zapfenzellen sekundär attackieren und deren Degeneration verursachen. Die pathologischen Effekte werden durch eine gestörte Calciumhomoostase im Bereich der Stabchenaußensegmente verursacht. Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, auf einer gestörten Calciumho¬ moostase basierende Smneszellendegenerationen mit geeigneten Wirkstoffen zu behandeln.
Diese Aufgabe wird durch eine Verwendung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelost.
Der vorliegenden Erfindung liegt weiter die Aufgabe zugrunde, eine Verwendung eines speziellen, biologisch aktiven Wirkstoffs zum Beeinflussen des intrazellularen Milieus der dege- nerationsgefahrdeten Sinneszellen, des Milieus benachbarter Epithelzellen, des Milieus benachbarter Gliazellen und/oder des Milieus benachbarter Stutzzellen von Saugetieren durch Behandlung des Milieus des gemeinsamen Extrazellularraumes m der Umgebung für prophylaktische und therapeutische Zwecke bereitzustellen. Unter einem intrazellularen oder extrazellularen Milieu im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man em Milieu eines mit diversen Ionenarten und Biomolekulen unterschiedlicher Konzentrationen gefüllten Volumens, d.h. die Gesamtheit der den Funktionszustand des betreffenden Raumes beschreibenden biophysikalischen und biochemischen Parameter. Diese Aufgabe wird durch die speziell applizierten und zur Wirkung gebrachten Wirkstoffe gemäß Anspruch 2 gelost.
Für den Fall der Retina wird die Aufgabe insbesondere auf der Basis der messenden Erfassung der ortlichen und zeitlichen Verteilung von Substanzen, deren Konzentrationen sowie von unterschiedlich degenerationsgefahrdeten Zellarten durch eine Ort und Zeit bedarfsgesteuerte Wirkstoff-Freisetzung gemäß kennzeichnendem Teil gelost.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine Verwendung wenigstens eines biologisch aktiven Wirkstoffs zur Behandlung des intrazellularen Milieu' s der Sinneszellen und / oder benachbarter Epithelzellen und / oder benachbarter Gliazellen und/oder Stutzzellen, von Saugetieren mit erworbener und / oder erblicher Degeneration, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Wirkstoff eine physiologisch wirksame Menge einer erdalkalimetallenthaltenden oder deren Wirkung modifizierenden Verbindung und / oder eines Nukleotids und / oder eines Enzymhemmers und / oder eines Enzymaktivators und / oder eines Proteins und/oder eines Peptides, und/oder einer Stickoxide modifizierenden Verbindung, und/oder eines Calci- um-Chelates oder Puffers, und/oder eines Cytoskelette modifi¬ zierenden Wirkstoffes, und/oder eines Calciu kanalblockers oder Calciumantagonisten, und/oder eines Calmodulmantagom- sten, und/oder eines Kationophors unmittelbar außerhalb dieser Zellen appliziert und innerhalb der Zellen zur Wirkung bringt .
Es ist von Vorteil, daß diverse den Extrazellular-Raum m der Umgebung von Sinneszellen applizierte Substanzen das extrazellulare Milieu verandern können und von dort aus durch die teilweise permeablen Zellmembranen hindurch m die Intra- zellular-Raume der benachbarten Sinneszellen, Epithelzellen, Gliazellen bzw. Stutzzellen eindringen und so das jeweilige intrazellulare Milieu prophylaktisch oder therapeutisch beeinflussen können. Es ist ferner von Vorteil, daß normale benachbarte Sinneszellen durch die offenbarte Erfindung vor pathologischen Störungen des extrazellularen Milieu' s, die insbesondere von pathologisch beeinträchtigten Sinneszellen verursacht wurden, bereits im gemeinsamen Extrazellular-Raum durch eine weitgehende Neutralisierung dieser pathologischen Milieu-Störungen geschützt werden können, wodurch eine Ausbreitung der Zeil-Degeneration gestoppt werden kann. Ferner ist es von Vorteil, daß durch die hier offenbarte Erfindung durch Modifikation des extrazellularen Milieu' s gleichermaßen eine Reihe verschiedener, erworbener und / oder erblicher De¬ generationsformen ohne genaue Kenntnis z.B. der jeweiligen genetischen Krankheitsursache behandelt werden können.
Ferner ist es von Vorteil, daß erblich verursachte Degenerationen, die wegen eines einheitlichen genetischen Defektes mehrere Smneszell-Arten erfassen, wie z.B. bei Usher' s Syndrom mit degenerativer Beeinträchtigung der Sinneszellen so¬ wohl des Sehorgans, als auch des Hororgans und Vestibularor- gans sowie weitere Degenerationserkrankungen, die auch die den Photorezeptoren teilweise morphologisch, biophysikalisch und biochemisch ähnlichen Pmealozyten der Zirbeldruse betreffen können, durch em gemeinsames Prinzip behandelt wer¬ den können.
Es ist ferner von Vorteil, daß durch die offenbarte Erfindung wegen der biophysikalischen und biochemischen Wechselwirkungen das intrazellulare Milieu sowohl von Sinneszellen, als auch der benachbarten Epithelzellen, Gliazellen und Stutzzellen durch Milieuveranderungen des gemeinsamen Extrazellularraumes m der Umgebung prophylaktisch oder therapeutisch beeinflußt werden kann. Ferner ist es von Vorteil, daß die offenbarte Erfindung sowohl Menschen, als auch andere Saugetiere aufgrund der großen strukturellen, funktioneilen und biochemischen Ähnlichkeiten der betreffenden Zellarten betrifft und daher sowohl den Anwendungsbereich erweitert, als auch die Weiterentwicklung von therapeutischen Einzelheiten erheblich erleichtert.
Es ist ferner von Vorteil, daß die verwendeten bioaktiven Wirkstoffe leicht erhältlich sind und daß viele dieser Wirk¬ stoffe bereits für andere medizinische Anwendungen bei Menschen zum Einsatz kommen (z.B. Calcium Kanal Antagomsten, oder Calcium Agonisten werden klinisch gegen Hypertension, Angina pectoris und / oder Herz-Rhythmus Störungen eingesetzt) oder vorgeschlagen sind (z.B. Calpam Inhibitoren bei durch Ischämie verursachten neurodegenerativen Erkrankungen im Gehirn, z.B. nach Herzanfall, Neurochirurgie oder Kopf Verletzungen) .
Es ist ferner von Vorteil, daß insbesondere bei Verwendung implantierter Mikrobehalter eine örtlich und zeitlich und bezuglich der Menge gesteuerte Wirkstoff-Freisetzung insbesondere zur Behandlung der Retina erfolgen kann.
Es ist bei der offenbarten Erfindung ferner von Vorteil, daß mit einem gemeinsamen Behandlungsprinzip sowohl eine Verrin¬ gerung der pathologischen Beeinträchtigung betroffener Zellen, als auch der Schutz normaler Zellen vor der Beeinträchtigung pathologischer Zellen m der Umgebung erzielt wird.
Ferner ist es von Vorteil, daß durch eine sensorisch geführte Steuerung die Wirkstoff-Freisetzung bedarfsgesteuert erfolgt und damit aufgrund der örtlichen und zeitlichen Verteilung relevanter Zeil- und Substanzarten bzw. Konzentrationen sowie auf der Basis einer geeigneten, mehrdimensionalen Kartierung und Analyse dieser detektierten Meßwerte über em Steuersystem, oder einen Regelkreis mit sensorischer Ruckkopplung, eine möglichst bedarfsgerechte Wirkstoff-Verteilung mit mini¬ malen Nebenwirkungen erzeugt wird.
Es ist ferner von Vorteil, daß zur möglichst genauen Erfassung der relevanten retmalen Parameter als Funktion von Ort und Zeit eine große Fülle von modernen Diagnose- und Analyse¬ systemen der Ophthalmologie zur Verfugung steht und daß dementsprechend m der Retina m vivo mit guter Auflosung nicht nur in der retmalen Flache, sondern auch m unterschiedli¬ chen Tiefen funktionelle und strukturelle Parameter m definierten Zellschichten erfaßt und zur Festlegung der für das jeweilige Individuum optimalen Wirkstoff-Verteilung durch die Wirksstoff-Steuerung verwendet werden können.
Es ist ferner vorteilhaft, daß durch die hier offenbarte Erfindung zur Behandlung retmaler Degenerationen insbesondere den pathologisch veränderten Erneuerungsprozeß der Photorezeptor-Außensegmente therapiert, bzw. seinen pathologischen Auswirkungen im extrazellularen Milieu entgegenwirkt. Es ist ferner von Vorteil, daß insbesondere Formen von Retinitis pigmentosa bzw. Macula Degeneration mit sehr unterschiedli¬ chen genetischen Ursachen nach einem einheitlichen Prinzip behandelt werden können, ohne den jeweiligen genetischen De¬ fekt, der m vielen Fallen gegenwartig noch nicht defmierbar ist, kennen zu müssen. Ferner ist es vorteilhaft, daß die hier offenbarte Behandlung von Photorezeptor-Degenerationen m einem sehr frühen Stadium einsetzt im Gegensatz zu thera¬ peutischen Ansätzen, die den am Ende der Rezeptor- Degeneration auftretenden Prozeß der Apoptose ( programmierter Zelltod', durch den die Rezeptoren z.B. bei Retinitis pigmentosa schließlich absterben) zu stoppen suchen. Es ist von besonderem Vorteil, daß durch die offenbarte Behandlung die Möglichkeit zur Umkehr des Degenerationsprozesses, oder zu dessen Verhütung besteht.
Ferner ist es vorteilhaft, daß die Steuerung bzw. Regelung der örtlich und zeitlich verteilten Wirkstoff-Freisetzung insbesondere im Fall der Retina auf einem Mehr-Kompartiment Modell als gekoppeltem Differentialgleichungssystem zur Berücksichtigung der Konzentrationen und Stoffflusse zwischen dem gemeinsamen Kompartiment des Extrazellularraumes und den Kompartimenten mehrerer benachbarter Intrazellularraume von Photorezeptoren, Pigment-Epithelzellen, Muller-Gliazellen und/oder Stutzzellen sowie auf einem dynamischen, lernfahigen Computer-Modell zur Steuerung oder Regelung einzelner intrazellularer Milieus durch Einspeisung eines Wirkstoffes an einem gegebenen Ort des Extrazellularraumes unter Berücksichti¬ gung von retmalen, ortlich und zeitlich verteilten Meßdaten basiert .
Wenn Melanmpartikel mit einer Große von etwa 1 μm bis 20 μm m den Extrazellularraum appliziert werden, können diese dort für eine längere Zeit verweilen und dienen als Adsorptionsmittel für toxischen Faktoren m diesem Bereich, so daß diese Faktoren m dem Milieu abgereichert werden.
Es ist ferner von Vorteil, daß durch Beeinflussung des Mi¬ lieus des subretmalen Raumes die Funktion der Pigment- Epithelzellen, die einen wichtigen Beitrag zur Ernährung der Photorezeptorzellen und zum Erneuerungsprozeß der Außensegmente durch Phagozytose der abgestoßenen Außensegmentspitzen leisten und teilweise selbst degenerationsgefahrdet sind (z.B. bei Macula Degeneration), optimiert werden kann. So können beispielsweise die in den subretmalen Raum implantierten Mikrobehalter m Form und Material so gestaltet werden, daß sie einerseits als Wirkstoffgeber ihre Funktion über einen längeren Zeitraum erfüllen können, jedoch nicht von den Pigment-Epithelzellen vorzeitig phagozytiert werden und auch nicht den normalen Phagozytose-Prozeß stören. Zum Zwecke der speziellen Behandlung von pathologisch veränderten Pigment- Epithelzellen ist es von Vorteil, daß entsprechend geformte und mit Wirkstoffen gefüllte Mikrobehalter m den subretmalen Raum eingebracht werden, so daß sie von Pigment- Epithelzellen umschlungen bzw. phagozytiert werden, jedoch vor einer spater eintretenden Verdauung mit ihrem verzögert freigesetzten Wirkstoff über einen längeren Zeitraum insbesondere das intrazellulare Milieu der Pigment-Epithelzellen therapieren.
Ferner ist es vorteilhaft, daß durch die offenbarte Behandlung der Beitrag von benachbarten Muller-Gliazellen, die teilweise selbst degenerationsgefahrdet sind, m der Retina zum Erreichen und Erhalten des normalen intrazellularen Milieu' s der Photorezeptoren beeinflußt wird.
Es ist ferner von Vorteil, daß das intrazellulare Milieu von degenerationsgefahrdeten Pmealozyten und benachbarter Zellen der Zirbeldruse, mit teilweise morphologischen, biophysikali- schen und biochemischen Ähnlichkeiten zu retmalen Photorezeptoren nach dem offenbarten Behandlungsprinzip prophylaktisch oder therapeutisch beeinflußt wird.
Ferner ist es von Vorteil, daß das intrazellulare Milieu von degenerationsgefahrdeten Haarzellen und benachbarten Epithel- , Glia- und Stutzzellen im Corti' sehen Organ des Innenohres durch Wirkstofffreisetzung m den umgebenden Perilymphraum mit Diffusionsverbindung zum benachbarten Endolymphraum und Extrazellularraum der Haarzellen und benachbarten Epithel-, Glia- und Stutzzellen für prophylaktische oder therapeutische Zwecke modifiziert wird. Ferner ist es vorteilhaft, daß das intrazellulare Milieu von degenerationsgefahrdeten Haarzellen und benachbarten Epithel- , Glia- und Stutzzellen der Cπsta ampularis der Bogengangsorgane bzw. der Macula utriculi bzw. Macula sacculi der ve- stibulostatischen Organe des Gleichgewichtsorgans nahe dem Innenohr durch Wirkstoff-Freisetzung m den umgebenden Pe- rilymph-Raum - der direkt mit dem benachbarten Peπlymph-Raum des Innenrohres kommuniziert - mit Diffusionsverbindung zum benachbarten Endolymph-Raum und Extrazellular-Raum der Haarzellen für prophylaktische oder therapeutische Zwecke modifiziert wird.
Es ist ferner vorteilhaft, daß zur Behandlung von Sinneszellen dem Patientenorganismus zunächst körpereigene, oder gesunden Menschen oder Saugetieren entnommene Zellen, subzellulare Strukturen, oder Biomolekule entnommen, ex-vivo modifi¬ ziert und anschließend m den extrazellularen Raum zur positiven Beeinflussung des dortigen Milieus unter Vermeidung möglicher Immunreaktionen eingebracht werden. Insbesondere können derartige körpereigene Strukturen mit deutlich höheren Wirkstoff-Konzentrationen 'beladen' oder 'therapiert' werden, als dies bei direkter Injektion m den extrazellularen Raum vertraglich wäre.
Schließlich ist es von Vorteil, daß mit der offenbarten Erfindung die genannten, bisher weder heilbaren, noch vermeidbaren sensorischen Degenerationserkrankungen sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch behandelt werden können. Wegen der teilweise gemeinsamen, z.B. genetisch bedingten zel¬ lularen Krankheitsursache verschiedenen Sinnesorganen kann das hier offenbarte, gemeinsame Behandlungsprinzip vorteilhaft eingesetzt werden. Eine vorteilhafte Ausgestaltung der Behandlung des intrazellularen Milieu' s der Sinneszellen von Saugetieren besteht darin, daß dessen störende Beeinflussung seitens des umgebenden Extrazellulär-Raumes durch eine Modifikation des extrazellularen Milieu' s über eine sensorisch geführte, gesteuerte Administration von Calpammhibitor minimiert wird.
Nach einer bevorzugten Aus fuhrungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei den Sinneszellen und / oder benachbarten Epithelzellen und / oder Gliazellen und/oder Stutzzellen um die Retina und / oder das Hororgan und / oder das Gleichgewichtsorgan und / oder die Zirbeldruse.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei den über den Extrazellular-Raum zu beeinflussenden Zellen im Falle der Retina um Photorezeptorzellen und / oder benachbarte Pigment-Epithelzellen und / oder retmale Muller- Gliazellen, die mit dem Extrazellular-Raum und miteinander m Wechselwirkung stehen.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei dem Saugetier um den Menschen sowie um Nutztiere oder Haustiere.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei der erworbenen und / oder erblichen Degeneration von Sinneszellen und / oder Epithelzellen und / oder Gliazellen und/oder Stutzzellen im Falle von retmalen Degenerationen bei Menschen z.B. um: stationäre Nachtblindheit, Retinitis pigmentosa, Stabchen / Zapfen- Degenerationen oder Dystrophien, Zapfen / Stabchen Degenerationen oder Dystrophien, Maku- la- Degenerationen oder Dystrophien, Stargardt- Erkrankung, Muster Dystrophie, Fundus flavimaculatus, Sorsby s Fundus Dy¬ strophie, Punctus albmopunctatus, myopische Degeneration, Refsums Krankheit, Choroideremia, die Folge von retmaler Infektion oder einer chirurgischen Behandlung von Netzhautablo- sung und im speziellen Fall der Nachtblindheit nach Behandlung mit Vmcristm und / oder Vmblastm. Ferner treten bei Usher s Syndrom bei Menschen auditorische und vestibulare Smneszelldegenerationen auf. Ferner treten bei Menschen mit Bardet-Biedl-Syndrom und Leber congenital amaurosis Stoerun- gen sowohl m visuellen als auch m anderen Sinnessystemen auf.
Verschiedene Smneszelldegenerationen durch äußere Einwirkungen wie Schwerhörigkeit durch anhaltende Larmbelastung oder Netzhautablosung durch mechanische Einwirkungen können dadurch therapiert werden, daß normales Zellwachstum der betroffenen Regionen ausgelost und gefordert wird.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform enthalt der Wirkstoff eine wirksame Menge einer kationischen Erdalkalimetalle enthaltenden oder deren Wirkung modifizierenden Verbindung und / oder eines Kationionophors und / oder eines Calci- umchelats oder Puffers und / oder eines Calciumkanalblockers und / oder Calcium-Antagonisten und /oder einer calciumakti- vierten neutralen Cyste protease (Calpam) und / oder eines Calpamaktivators und / oder anderer Enzymaktivatoren und / oder eines Calmodulmantagonisten und / oder eines exogenen oder endogenen Calpammhibitors oder anderer Enzymmhibito- ren und / oder eines Cytoskelette modifizierenden Wirkstoffs und/oder eines Peptids und/oder eines Proteins und / oder ei¬ nes Nukleotids und / oder einer Stickoxide modifizierenden Verbindung.
Hierbei kann es sich einmal um Kationionophore handeln, die die Membranpermebilitat zu Kationen wie Calcium steigern, beispielsweise Calcimycm, Gramicidm, Ionomycm, Monensm, Thapsigargm. Weitere bevorzugte Wirkstoffe sind Calpam- mhibitoren (Wang, 1990; Croall and Demartmo, 1991; Mendi, 1991), beispielsweise Aloxistatm, Antipa , Diethylpyrocar- bonat, Benzyloxycarbonyldipeptidylaldehyd, Calpam mhibitor peptide, Calpam mhibitor I, Calpam mhibitor II, ZLLY- CHN2, PD150606, AK275, AK295, E64, E64-C, E64-D, MDL-28170, Leupeptm, SJA 6017, Thiolreaktive Mittel (beispielsweise Jo- doacetamid, Jodessigsaure, p-Chloromercuπbenzoat, N- Ethylmaleimid) und Tripeptidylchloromethylketone . Weiter zu nennen sind Calciumchelate oder Puffer beispielsweise BAPTA, EDTA oder EGTA. Auch zu nennen sind hier Calciumkanalblocker oder Calcium-Antagonisten wie beispielsweise Bepπdil, 1-cιs Diltiazem, Nifedipm, Semotiadilfumarat (SD-3211) . Weiter zu nennen ist Calcium selbst, denn es aktiviert Calpam I und II, und modifiziert die Stabilität von Mikrotubuli. Weiterhin sind als Calpam-Aktivatoren beispielsweise das Calciumpro- tease aktivierende Protein (Croall and Demartmo, 1911) sowie Isovalerylcarnitm zu nennen. Eine weitere Wirkstoffklasse bilden die Calmodulm-Antagonisten wie beispielsweise Mastoparen, Calmidazolium, Trifluoperazme, Melitt oder die Wirkstoffe W-5, W-7, W-12 und W-13. Eine weitere Wirkstoff¬ klasse umfaßt calciumbmdende Proteine, z.B. Calmodulm, wodurch die Calciumbmdung der Photorezeptorproteine modifiziert wird. In einer weiteren Wirkstoffklasse werden Protea- sen, insbesondere Calpam Typ I oder Typ II eingesetzt, also em Kurzwort für calciumaktivierte neutrale Protease. Als en¬ dogene Calpammhibitoren können beispielsweise Calpastatm oder niedermolekulargewichtige Kmmogene eingesetzt werden (Croall and Demartmo, 1991) . Als Wirkstoffklasse können Mi- krofllamentendestabilisatoren wie Cytochalasm eingesetzt werden. Als weitere Wirkstoffklasse können Mikrotubulidesta- bilisatoren und / oder Cytostatika wie beispielsweise cis- Diam odichlorplatm, Demecolcme, Colchicm, Nocodazol, Ta- moxifen, Vmblastme oder Vmcristm eingesetzt werden. Eine weitere Gruppe von Wirksubstanzen sind die zellpermeablen Analogen von 3 ,5 -cyclisches Adenosmemonophosphat (cAMP) welche die Mikrotubulistabilitat modifizieren, wie beispielsweise Dibutyryl-cAMP oder 8 -Brom-cAMP. Eine weitere Gruppe von Wirkstoffen betrifft die zellpermeablen Analogen von 3 ', 5 ' -cyclisches Guanosmmonophosphat (cGMP) , welche die Mikrotubulistabilitat modifizieren wie beispielsweise Dibuty- ryl-cGMP oder 8 -Bro -cGMP. Einer weiteren Gruppe gehört Dit- hiothreitol an, welches die Wirkung von Natriumnitroprussid aufhebt, d.h. es hydrolysiert zu Stickoxid. Eine weitere bevorzugte Wirkstoffklasse umfasst Kationen beispielsweise ionische Verbindungen von Barium, Lithium, Kalium, Selen, Natrium, Mangan, Magnesium oder Zink, die kompetetiv die Wir¬ kungen von Calcium modifizieren. Zur weiteren Klasse der Phosphodiesterase-mhibitoren gehören beispielsweise IBMX und Papaveπn sowie der Wirkstoff SQ 65442. Nur als Mikrotubuli- stabilisatoren können außerdem beispielsweise Paclitaxel, Ta- xol freisetzende Verbindungen (Protaxole) sowie Doxetaxel eingesetzt werden. Schließlich sei noch Natriumnitroprussid selbst genannt, welches Stickoxid bildet, welches Calpam inaktivieren kann. Im übrigen kommen die speziellen m den Patentansprüchen genannten Wirkstoffe zur Verwendung.
Nach einer weiteren bevorzugten Aus fuhrungsform erfolgt die Applikation der Wirksubstanz oder Wirksubstanzen enteral, pa- renteral, lokal, insbesondere durch Lokalinjektion, systemisch zum Wirkungsort oder durch verzögerte Wirkstofffrei- setzung, insbesondere mittels mindestens eines Implantats oder Katheters. So findet eine systemische Applikation oral oder mittels einer subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Injektion statt. Die verzögerte Wirkstofffreisetzung kann beispielsweise über einen Katheter oder mittels eines Implantats erfolgen, wobei das Implantat aus einem porösem, nicht porösen oder einem hydrogelartigen Material besteht, welches gegebenenfalls Membranen oder Fasern, biologisch abbaubare Polymere oder em protementhaltendes Material enthalt.
Bei einer Administration m der Retina kommt weiterhin eine mtraokulare Verabreichung oder eine topische Verabreichnung am Auge oder eine mtraokulare Injektion m Betracht, beispielsweise in den Bereich des Glaskörpers oder subretmal in den Bereich zwischen Photorezeptorzellen und Pigment- Epithelzellen. Hier ist es bevorzugt, eine Lokalmjektion m den subretmalen Bereich und / oder über Pigment- Epithelzellen und / oder über retmale Muller-Gliazellen, oder eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung über em Implantat m Form mindestens eines Mikrobehalters m den subretmalen Raum und / oder die hintere Augenkammer und / oder durch systemische Administration zum Wirkungsort vorzunehmen.
Nach einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform erfolgt die Behandlung als prophylaktische und / oder therapeutische Behandlung, insbesondere zum Erhalt des extrazellularen und intrazellularen physiologischen Milieus, zur Verbesserung des pathologischen Milieus und / oder zur Beseitigung pathologischer Störungen.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform erfolgt die örtlich und zeitlich gesteuerte Applikation auf der Basis von vor und wahrend der Verabreichung durchgeführten Messungen mit Meß- und Analyseverfahren, wie sie z.B. m der Ophthalmo- logie oder Otolaryngologie angewendet werden, bei denen der Anteil der pathologischen Sinneszellen und der Substanz- Konzentrationen m deren Umgebung bestimmt, insbesondere kartiert und analysiert wird. Als vorgenannte Meß- und Analyseverfahren kommen beispielsweise computergestutzte optische, elektrophysiologische und Ultraschall-Standardverfahren m Betracht. Die Kartierung erfolgt beispielsweise in der Weise, daß zu verschiedenen Meßzeiten die Meßdaten oder Analyse- Ergebnisse als zwei- oder dreidimensionale Karten dargestellt werden .
Die Steuerung selbst erfolgt beispielsweise dadurch, daß auf der Basis der so aufbereiteten Meß- und Analysedaten die Wirkstoffmengen-Freisetzung mit oder ohne sensorische Ruckkopplung als Funktion von Zeit und Ort festgelegt werden.
Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Er¬ findung wird beispielsweise das vorgenannte Verfahren bei der Beeinflussung derartiger Zellen m der Retina in der Weise durchgeführt, daß relevante funktioneile und strukturelle Pa¬ rameter von Photorezeptoren, subretmalem Raum, Gliazellen und Pigment-Epithelzellen insbesondere durch fokale Elektro- retinographie .ERG) , Scannmg Laser Ophthalmoskopie (SLO) , Fundus Reflektometπe, konfokale m-vivo Mikroskopie und / oder Fluoreszenz-Mikroskopie mit Verwendung nicht-toxischer Fluoreszenz-Marker als Funktion des retmalen Ortes, der Leuchtdichteadaptation und / oder der Zeit sowie des Hell- Dunkel Rhythmus überwacht, kartiert und zur Bestimmung mor¬ phologischer, physiologischer und / oder biochemischer Parameter analysiert werden und daß die Meß- und Analyseergebnis¬ se als Funktion von Ort und Zeit zur Festlegung der optimalen Wirkstoff-Administrationssteuerung, zur Wahl des oder der zu administrierenden Wirkstoffe, zur Therapie¬ verlaufsuberwachung und als Sensor-Information für eine sensorbasierte Wirkstoff-Administrationssteuerung oder Regelung verwendet werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform erfolgt die örtliche und zeitliche Applikation zur Behandlung der Photorezeptor-Außensegmente derart, daß nach meßtechnischer Fest- legung der pathologischen und normalen Photorezeptorbereiche der Retina die normalen Photorezeptoren durch subret ale Wirkstoff-Administration besonders im dazwischen liegenden Grenzbereich vor einer pathologischen Beeinträchtigung seitens der pathologischen, benachbarten Photorezeptoren geschützt werden und daß ihre normale Außensegment-Erneuerung ohne pathologische Veränderungen insbesondere der Lange, Veränderung des extrazellularen Milieu' s, der Membran- Permeabilitat und des koordinierten Abstoßungs- und Phago- zytose-Prozesses der Spitze mit Hilfe von Pigment- Epithelzellen fortgeführt und / oder erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter em Verfahren zur Steuerung der örtlichen und zeitlichen Verteilung der verschiedenen, im Extrazellular-Raum der Sinneszellen, insbesondere retmale Photorezeptoren vorgenannten zu administrierenden Wirkstoffe, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß auf der Basis der nach vorgenannter Weise gewonnenen Meßdaten em geeignetes, dynamisches Mehr-Compartment Modell zur Computer- Simulation der Stoffflusse im Bereich von Photorezeptoren, Pigment-Epithelzellen, Gliazellen, Stutzzellen und Extrazellular-Raum entwickelt wird, daß ferner em geeignetes Modell als Computersimulation zur Steuerung und ruckgekoppelten Regelung intrazellularer Parameter in den Photorezeptorzellen durch Administration extern zugefuhrter Substanzen entwickelt wird und daß unter Verwendung dieser Modelle die örtliche und zeitliche Verteilung der zu administrierenden Substanzen, ggf. auch durch selektive Ansteuerung örtlich verteilter, implantierter Mikrobehalter zur verzögerten Wirkstoff- Freisetzung mit geeigneten Substanzen der vorgenannten Art mit dem Ziel der therapeutischen Optimierung des intrazellularen Photorezeptor-Milieus von betreuenden Experten und / oder dem Patienten und / oder von teilweise autonomen Regelkreisen kontrolliert wird. Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei den Sinneszellen um retmale Photorezeptoren, wobei retinale Pigment-Epithelzellen zur indirekten Verbesserung des intrazellularen Photorezeptor-Milieu' s beinflußt werden durch die Administration / Implantation m den subretmalen Raum von implantierter Mikrobehalter mit geeigneten Wirkstof¬ fen, mit oder ohne Bindung an eine Tragermatrix z.B. aus Melanin und phagozytische Aufnahme dieser Mikrobehalter von Pigment-Epithelzellen, diese Substanzen über einen längeren Zeitraum von den Mikrobehaltern innerhalb den Pigment- Epithelzellen aus und dann im extrazellularen Raum freigesetzt werden, die für die Verbesserung des intrazellularen Photorezeptor-Milieus geeignete, spezifische Wirkstoffe binden, oder freisetzen können.
Hier ist es bevorzugt, als geeignete Wirkstoffe die durch implantierte Wirkstoffbehalter verzögert freigesetzt werden, beispielsweise Calpammhibitor einzusetzen.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der erfin- dungsgemaßen Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen um Photorezeptoren, wobei retinale Gliazellen zur direkten Verbesserung des intrazellularen Photorezeptor-Milieu' s, oder zur Beeinflussung des Extrazellulär-Raumes beeinflußt werden durch Administration der Wirkstoffe der vorgenannten Art, m den subretmalen Raum zur Beeinflussung der Gliazell- Funktionen m geeigneter Weise.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der erfin- dungsgemaßen Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen und benachbarten Zellen um Pmealozyten und benachbarte Zellen, wobei Störungen ihres intrazellularen Milieus durch WirkstoffInjektion m die cerebrospmale Flüssigkeit in der Umgebung des 3. Ventrikels minimiert werden. Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der erfin- dungsgemaßen Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen und benachbarten Zellen um Haarzellen, Epithelzellen sowie Glia- und Stutzzellen im Corti' sehen Organ des Innenohres, wobei Störungen ihres intrazellularen Milieus durch Wirkstof- fInjektion m den benachbarten Perilymph-Raum z.B. durch das runde Fenster minimiert werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform der erfm- dungsgemaßen Verwendung handelt es sich bei den Sinneszellen und benachbarten Zellen um Haarzellen und Epithel-, Glia- und Stutzzellen im Vestibularorgan, wobei Störungen ihres intrazellularen Milieu' s durch WirkstoffInjektion in den benach¬ barten Perilymph-Raum minimiert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine Modifikation der erfmdungsgemaßen Verwendung der vorgenannten Art zur Verbesserung des intrazellularen Smneszellmilieus und / oder intrazellularen Milieus von Epithelzellen und / oder Gliazellen und/oder Stutzzellen, wobei Monozyten, Makrophagen, oder Mikrogliazellen oder andere geeignete körpereigene oder gesunden Menschen oder Saugetieren entnommene Zellen, subzel¬ lulare Strukturen, oder Biomolekule ex-vivo m geeigneter Weise behandelt bzw. modifiziert und reinseriert werden, die vorher von geeigneten Orten des Patienten-Organismus entnommen und anschließend m den extrazellularen Raum eingebracht wurden.
Weil bei einer erfmdungsgemaßen Vorrichtung zur Wirkstoffad- mmistration im extrazellularen Raum m der Umgebung von Sin¬ neszellen, mit wenigstens einem implantierbaren Wirkstoffde- pot, dem Wirkstoffdepot Mittel zur steuerbaren, vorzugsweise extern steuerbaren Wirkstoffabgabe zugeordnet sind, kann die Wirkstofffreisetzung lokal und zeitabhängig gesteuert werden. Em Implantieren und gegebenenfalls Explantieren ist einfach möglich, wenn mehrere Wirkstoffdepots vorgesehen sind, die über Zugmittel miteinander oder mit einem gemeinsamen Zugan¬ ker verbunden sind.
Dabei ist für eine bedarfsorientierte Applikation des Wirkstoffs vorteilhaft, wenn die Wirkstoffdepots sensorische und/oder aktorische Funktionen aufweisen, die autonom oder gekoppelt ausfuhrbar sind.
Als Meß- und Analyseverfahren für eine Parameterermittlung zur Behandlung der Retina mit an sich bekannten Diagnoseverfahren wird bevorzugt, daß der laufende Stand der ortlichen Verteilung der Photorezeptordegeneration als Basis für die zu wahlende Steuerung der Wirkstoffverteilung bestimmt wird, daß relevante funktionelle und strukturelle Parameter von Photo¬ rezeptoren, subretmalem Raum, Gliazellen und Pigmentepithel- zellen insbesondere durch fokale Elektroretmographie (ERG) , Scannmg Laser Ophthalmoskopie (SLO) , Fundus Reflektometπe, konfokale m-vivo Mikroskopie und / oder Fluoreszenzmikrosko¬ pie mit Verwendung nicht-toxischer Fluoreszenzmarker als Funktion des retmalen Ortes, der Leuchtdichteadaptation und / oder der Zeit sowie des Hell-Dunkel-Rhythmus überwacht, kartiert und zur Bestimmung morphologischer, physiologischer und / oder biochemischer Parameter analysiert werden und daß die Meß- und Analyseergebnisse als Funktion von Ort und Zeit zur Festlegung der optimalen Wirkstoffadmmistrationssteue- rung, zur Wahl des oder der zu administrierenden Wirkstoffe, zur Therapieverlaufsuberwaehung und als Sensorinformation für eine sensorbasierte Wirkstoffadmmistrationssteuerung oder Regelung verwendet werden. Weiterhin ist für eine möglichst genaue Dosierung des Wirkstoffs vorteilhaft, wenn die sensorischen und/oder aktorischen Funktionen die lokale Messung des Parameters in der Umgebung sowie die lokale Wirkstoff- applikation umfassen. Eine flexible Nutzung des Implantats ist bei großem Funktionsumfang möglich, wenn zur Wirkstoffadmmistration eine Schnittstelle mit einer externen Steuereinheit vorgesehen ist und vorzugsweise die Schnittstelle drahtlos ausgestaltet ist und sowohl Sensorsignale als auch Steuerbefehle und Energie übertragt.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Figuren und unter Bezugnahme auf Verwendungsbeispiele beispielhaft erläutert, wobei diese Erläuterungen die Erfindung nicht hierauf einschränken. Es zeigen:
Figur 1: den subretmalen Extrazellularraum der Retina;
Figur 2: die Struktur retmaler Photorezeptoren;
Figur 3: den Extrazellularraum der Zirbeldruse und einen Pmealozyt;
Figur 4: den Extrazellularraum des Innenohrs;
Figur 5: den Extrazellularraum des Corti' sehen Organs;
Figur 6: den Extrazellularraum der Vestibularorgane;
Figur 7: die sensorischen Haarzellen der Vestibularorgane;
Figur 8: einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Xenopus laevis Retina vor Injektion des Wirkstoffs;
Figur 9: einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Xenopus laevis Retina nach Injektion von Nocodazol;
Figur 10: die Anzahl der Stabchen Außensegment-Phagosomen pro 100 μm Pigment-Epithel der Xenopus laevis Re- tina m Abhängigkeit von der mtraokularen Wirkstoffkonzentratlon;
Figur 11: den Effekt von Calpammhibitor und einer hohen Konzentration von Calcium und auf die Struktur der Stabchen der Xenopus laevis Retina;
Figur 12: eine S neszellregion der Retina mit dort implantierten Wirkstoffdepots, die über Verbindungsstrukturen mit einem externen Zuganker verbunden sind;
Figur 13: eine beispielhafte Darstellung der Implantation dieser Wirkstoffdepots zwischen die Epithelzellen und die Retina mittels einer Transportflussigkeit und eines Injektors;
Figur 14: den inneren Aufbau eines Wirkstoffdepots gemäß
Figur 12 und Figur 13 m einer weitgehenden Aus¬ fuhrungsform; sowie
Figur 15: einen schematischen Querschnitt durch eine typische Smneszellregion, aus dem die relative Anordnung der verschiedenen Zellen hervorgeht.
Der subretmale Extrazellularraum 2 gemäß Figur 1 wird im wesentlichen von den Pigment-Epithelzellen 1 und den retmalen Muller (Glia) Zellen 5 begrenzt. Weiter wird der Raum von Stabchenphotorezeptoren 3 und Zapfenphotorezeptoren 4 begrenzt .
Figur 2 zeigt schematisch: einen elektronenmikroskopischen Schnitt durch eine retinale Stabchen Photorezeptorzell-e 6, einen Stabehenphotorezeptor 7 und einen Zapfenphotorezeptor 8 von der menschlichen Retina sowie die Vergrößerung eines Außensegmentes (OS) 9 eines retmalen Stabchenphotorezeptors. Dort findet man die umhüllten membranosen Scheiben 10 und em Stabchen-Außensegment Fragment 11, das von der Spitze des Außensegments abgestoßen wurde.
Figur 3 zeigt die Zirbeldruse 12, auch Epiphyse oder Glanula pmealis genannt, eines Saugetiers. Der Extrazellular-Raum 13 dieses Organs hat direkte Verbindung zum 3. Ventrikel. Weiter zu sehen ist auch em Pmealozyt 14 d.h. eine photorezeptor ähnliche Zelle der Zirbeldruse mit dem typischen Zilium 15 eines Pmealozyten.
Figur 4 zeigt eine schematische Übersicht über das Innenohr mit der Schnecke (Cochlea) mit Corti'schem Organ 16, den drei Bogengängen 17 des Vestibularorgans, der Macula sacculi 18 des Vestibularorgans, der Macula utriculi des Vestibularorgans 19 sowie dem endolymphatischen Extrazellular-Raum 20 des Vestibularorgans .
Figur 5 zeigt als Vergrößerung des Corti' sehen Organ und sen¬ sorischen Haarzellen mit dem Corti' sehen Organ 16 im Ductus cochlearis, den endolymphatischen Extrazellular-Raum 21 des Corti' sehen Organs, den perllymphatischen Extrazellular-Raum der Scala tympani 22, den perilymphatischen Extrazellular- Raum der Scala vestibuli 23 sowie (normal und vergrößert) die sensorischen Haarzellen 24 des Corti' sehen Organs.
Figur 6 beschreibt em Schema der Vestibularorgane mit der Macula statica 25 entsprechend der Macula utriculi bzw. Macula sacculi, den sensorischen Haarzellen 26 der Macula statica, der Crista ampullaπs 27 (normal und vergrößert) , den sensorischen Haarzellen 28 der Crista ampullaris, den Bogen- gangen 29 mit sensorischen Haarzellen sowie dem perilymphati- schen Extrazellularraum 30 der Bogengänge.
Figur 7 zeigt eine elekronenmikroskopische schematische Auf¬ nahme der sensorischen Haarzellen der Vestibularorgane mit den vestibularen sensorischen Haarzellen 31 und dem Kmozili- um 32 einer Haarzelle.
Für die nachfolgend beschriebenen Anwendungsbeispiele der er- fmdungsgemaßen Verwendung Form eines Tierexperiments, ausgeführt an der Retina der Krotenart Xenopus laevis, wurde als biologisch aktiver Wirkstoff für die Beeinflussung des Extrazellularraumes der Retina Nocodazol (Methyl- (5-[2- thιenyl-carbonyl]-lH-benzιmιdazol-2-YL) carba ate} eingesetzt .
In einem ersten Ausfuhrungsbeispiel wird durch eine kontrollierte Behandlung des Subretmalraums mit einem Wirkstoff, der die Abstoßung der Stabchenaußensegmente induziert (Nocodazol als Beispiel für Mikrotubulidestabilisatoren) gezeigt, daß abnormal verlängerte Stabchenaußensegmente gekürzt und ihre weitere Degradation verhindert werden kann.
In einem zweiten Ausfuhrungsbeispiel wird gezeigt, daß durch Behandlung des Subretmalraums mit Calpammhibitoren oder Calciumchelatoren die abnormale proteolytische Wirkung von freigesetztem Calpam aus degenerierten Stabchenaußensegmen- ten herabgesetzt wird, so daß Nachbarzellen (Zapfenphotore¬ zeptoren, Pigmentepithelzellen, Muller-Gliazellen und gesunde Stabchenphotorezeptoren) sowie die extrazellulare Matrix im Subretmalraum nicht angegriffen wird und die normale Struk¬ tur und Funktion aufrechterhalten bleibt. Ausfuhrungsbeispiel 1 mit Figuren 8-10
(Injektion eines erfmdungsgemaß e gesetzen Wirkstoffs fuhrt zur Abstoßung von Stabchen Außensegmenten) :
Erwachsenen afrikanischen Krallenfroschen, einer Xenopus laevis Kröte (beispielsweise erhältlich über African Xenopus fa- cility, P.O. Box 118, Noordhoek 7985, Republik Sudafrika) wurde jeweils den Glaskörper eines Auges mtraokular 0,4 μl Losung pro Auge mit verschiedenen Dosen von Nocadozol (einem Mikrotubuli-destabilisierenden Mittel) injiziert, um zu untersuchen, ob dies zu vermehrter Abstoßung von Membrantei- len von den Spitzen von Stabchen Außensegmenten fuhrt. Zu diesem Zweck wurde nach den Injektionen m histologischen Präparaten die Zahl der Phagosomen im Pigment-Epithel zur Abschätzung der Menge von abgestoßenen Stabchen Außensegment Fragmenten bestimmt (s. Figuren 8, 9) . Hierzu wurden die Tie¬ re 2,5 Stunden nach der Injektion dekapitiert, deren Augen entnommen und fixiert, für die Histologie behandelt, geschnitten und im Lichtmikroskop beobachtet.
Ergebnisse: In Vergleich mit der Kontroll-Retma (Fig. 8) weist die Retina (Fig. 9) nach Injektion mit Nocodazol eine große Abstoßung auf. Dies beweist, daß m den experimentell behandelten Retmae viele Stabchen Außensegmente ihre Spitzen abgestoßen haben. Dieser Sachverhalt bedeutet, daß eine durch Nocodazol verursachte Destabilisierung von Mikrotubuli die Stabchen Außensegment Abstoßung verursacht hat. Daruberhmaus variiert die Menge der abgestoßenen Stabchen Außensegment- Fragmente mit der Dosis von Nocodazol.
Figur 8 zeigt einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Retina der Kröte Xenopus vor / ohne Injektion von Nocodazol (als Vergleich) . Man findet im oberen Bereich keine Phagosomen m dem Pigment-Epithel, was klar zeigt, daß fast keine Membranen von der Spitze der Stabchen Außensegmente abgestoßen worden sind.
Fig. 9 zeigt demgegenüber einen lichtmikroskopischen Schnitt einer Retina der Kröte Xenopus nach Injektion von 1,0 ng No¬ codazol. Hier weist das Pigment-Epithel viele Phagosomen auf (durch Pfeile angedeutet) , was beweist, daß zahlreiche Au- ßensegmentmembran Fragmente der Spitze der Stabchen Außensegmente abgestoßen worden sind.
Fig. 10 zeigt eine graphische Balkenauftragung der Anzahl der Stabchen Außensegment-Phagosomen bei der Xenopus Retina pro 100 μm Pigment-Epithel ohne Injektion, gegen DMSO als Losemittel, bei niedrigen, mittleren und hohen Konzentrationen von Nocodazol (von links nach rechts), wie sie nach Anwen- dungsbeispiel 1 erhalten worden ist. Oberhalb der Balken ist zusätzlich die Standardabweichung wiedergegeben. Hierbei versteht man unter einer hoch injizierten Konzentration an Nocodazol etwa 2,5 mg Nocodazol / ml DMSO (Di ethylsulfoxid, dem Losemittel für Nocodazol), unter einer mittleren Konzentration etwa 0,25 mg Nocodazol / ml DMSO und unter einer niedrigen Konzentration etwa 0,025 mg Nocodazol / ml DMSO und unter DMSO (Losemittel) em kein Nocodazol enthaltendes Losemittel. Aus den vorgenannten Konzentrationen lassen sich folgende Konzentrationen von Nocodazol im Auge abschätzen:
Für die hohe Nocodazol Konzentration etwa 8,33 μg / ml Augen Volumen, für die mittlere Nocodazol Konzentration etwa 0,833 μg / ml Augen Volumen und für die niedrige Nocodazol Konzentration etwa 0,0833 μg / ml Augen Volumen. Ausfuhrungsbeispiel 2 mit Figur 11
(Effekt von hoher Calciumkonzentration, mit und ohne Calpain- mhibitor, auf die Struktur von Stabchenaußensegmenten . )
Um zu prüfen, ob die normale Struktur von Stabchen Außensegmenten durch hohe Calciumkonzentrationen gestört sein kann (was auf einen Mikrotubuli-destabilisierenden Effekt des Cal- ciums hinweisen konnte) , wurden vitale Photorezeptoren m Schnitten von der Retina von Xenopus laevis Kröten m einer Durchflußkammer mit verschiedenen Losungen perfundiert und im Lichtmikroskop längere Zeit beobachtet und mit einer Videoanlage zur Dokumentation aufgenommen. Da die Stabchen Außensegment Plasmamembran wahrend der Belichtung für Calcium-Ionen impermeabel ist, wurde m den Experimenten einer geeigne¬ ten Perfusionslosung zusammen mit einer hohen Konzentration von Calcium (1,8 mM Calciumchloπd) em Calcium-Ionophor (4 μM A23187 (Calci ycm) ) eingesetzt. Die morphologischen Veränderungen der Stabchen Außensegmente, die nach einer Erhö¬ hung der intrazellularen Calciumkonzentration beobachtet wa¬ ren, konnten durch Destabilisierung von Stabchenaußensegment- Mikrotubuli durch das Enzym Calpam (eine durch Calcium akti¬ vierte Protease, die m Stabchen Außensegmenten vorhanden ist und die Tubulm spalten kann) verursacht worden sein. Zur Prüfung, ob dies der Fall war, wurden Retinaschnitte mit einer Perfusionslosung mit einer hohen Calciumkonzentration
(1,8 mM Calciumchlorid) , einem Calcium-Ionophor (4 μM Cal¬ cimycm), und einem zusätzlichen Calpa mhibitor (50 mg/ml E64-d) perfundiert, (siehe Figur 11) .
Ergebnisse: Im Vergleich mit Kontroll-Praparaten haben die Experimental-Praparate deutliche nderungen m der normalen Form der Stabchen Außensegmente gezeigt. Wahrend Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor be- kamen die Stabchen Außensegmente zuerst eine Furche, die sich m der distalen Hälfte bildete und parallel zur Langsachse ausgerichtet war. Die Breite der Furche nahm im weiteren Verlauf zu, bis die Stabchen Außensegmente von der distalen Spitze bis zum proximalen Ende der Furche an mehreren Stellen einknickten. Das Einknicken führte dazu, daß die ursprüngliche saulenartige Form der Stabchen Außensegmente m eine ha- kenahnliche überging. 30 Minuten nach Beginn der Perfusion des extrazellularen Raums mit hoher Calciumkonzentration und einen Calcium-Ionophor zeigten annähernd alle Stabchen Außensegmente diesen abnormalen morphologischen Wandel. In weiteren Experimenten konnte gezeigt werden, daß der destabilisie- rende Effekt von hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor auf die Form der Stabchen Außensegmente durch Einsatz von einen Calpa inhibitor signifikant verlangsamt werden kann. Diese Befunde weisen darauf h , daß die normale, wohl geordnete Form der Stabchen Außensegmenten durch eine hohe extrazellulare Konzentration von Calcium, die zu einer hohen intrazellularen Konzentration von Calcium in den Photorezeptoraußensegmenten fuhrt, gestört werden kann und daruberhmaus, daß Aktivierung von Calpam an dem destabili- sierenden Effekt von Calcium beteiligt ist.
Fig. 11 zeigt verschiedene Retinaschnitte als Vitalprapaprate zur Darstellung der Wirkung einer hohen Calcium- und Calpam- konzentration auf die Struktur der Stabchen der Xenopus Retina.
Figur 11 a zeigt einen Retinaschnitt am Anfang der Perfusion mit einer hohen Calciumkonzentration (1,8 mM CaCl ) und einem
Calcium-Ionophor (4 μM A23187) . Die Stabchen Außensegmente weisen eine normale saulenartige Form auf. Figur 11 b zeigt denselben Retinaschnitt wie Figur 11a nach 30 Minuten Perfusion mit hoher Calciumkonzentration und einem Calcium-Ionophor: annähernd alle Stabchen Außensegmente sind eingeknickt und zeigen eine abnormale hakenahnliche Form.
Figur 11 c zeigt einen anderen Retinaschnitt nach 30 Minuten Perfusion mit hoher Calciumkonzentration (1,8 mM CaCl ), einem Calcium-Ionophor (4 μM A23187) und zusätzlich einem Cal- pammhibitor (50 mg/ml E64-d) : em kleiner Prozentsatz der Stabchen Außensegmenten hat eine distale Furche oder ist an zwei Stellen eingeknickt, aber die Mehrzahl der Stabchen Au¬ ßensegmenten hat noch die normale saulenartige Form.
Figur 11 d zeigt denselben Retinaschnitt wie Figur 11 c nach 60 Minuten Perfusion mit hoher Calciumkonzentration, einem Calcium-Ionophor und zusätzlich einem Calpammhibitor : einige Stabchen Außensegmenten haben eine abnormale hakenahnliche Form, aber viele andere Stabchen Außensegmente fangen erst jetzt an, einzuknicken.
Die Figur 12 zeigt schematisch eine Smneszellregion 50 der Retina m einer Draufsicht in Richtung der Blickachse. Im Bereich der Retina sind zahlreiche Wirkstoffdepots 51 angeord¬ net, mit denen sich gezielt das extrazellulare Milieu im Bereich der Sinneszellen lokal beeinflussen laßt. Die Wirk- stoffdepots 51 ihrerseits sind über fadenförmige Zugmittel 52, welche auch zum Wirkstofftransport oder zur Signaluber- tragung genutzt werden können, mit einem gemeinsamen Zuganker 53 verbunden. Der Zuganker 53 kann außerhalb der Smneszellregion 50 verbleiben und z.B. innerhalb des Augapfels befestigt werden.
Die Figur 13 zeigt einen symbolischen Querschnitt durch die Smneszellregion 50 mit einer Retina 55 und einer Epithelzel- lenschicht 56. Die Wirkstoffdepots 51 werden in einen Bereich zwischen der Retina 55 und den Epithelzellen 56 eingebracht, indem mit einem Injektor 57 eine Transportflussigkeit 58 zwischen die Retina 55 und die Epithelzellen 56 injiziert wird. Die Wirkstoffdepots 51 schweben m der Transportflussigkeit 58 und werden bei Injektion mit der Transportflussigkeit 58 zusammen m den Zwischenraum geschwemmt. Im Falle der Cochlea bzw. der Vestibularorgane werden die Wirkstoffdepots auf ähnliche Weise m den Flussigkeitsraum, der das Sinnesepithel umgibt, eingebracht. Dabei werden die Zugmittel 52 durch eine Öffnung 59 des Injektors 57 nachgefuhrt. Nach der Plazierung der Wirkstoffdepots 51 verbleiben diese im subretmalen Raum zwischen der Retina 55 und den Epithelzellen 56, wahrend sich der durch die Transportflussigkeit 58 erzeugte Zwischenraum nach Absaugen oder Resorption der Transportflussigkeit 58 mit der Zeit wieder verschließt. Die Zugmittel 52 und der Zugan¬ ker 53 können neben der Verwendung beim Plazieren der Wirk- stoffdepots 51 auch dazu eingesetzt werden, die Wirkstoffde- pots 51 nach ihrer Entleerung oder nach Abschluß der Behand¬ lung wieder zu entfernen oder die Gesamtstruktur zu explan- tieren.
Die Figur 14 zeigt em Ausfuhrungsbeispiel eines Wirkstoffde- pots 51 mit einer komplexen inneren Struktur. Im einzelnen enthalt das Wirkstoffdepot 51 einen Antrieb 61 zur selbsttätigen oder gesteuerten Fortbewegung, eine Signalverarbei- tungse heit 62, eine Schnittstelle 63 für den optischen Signalaustausch, einen Detektor 64 zur Erfassung von den Extrazellularraum kennzeichnenden Parametern, einen Wirkstoffgeber 65 mit einem Einlaßventil 66 und einem Auslaßventil 67 sowie einer Schnittstelle 68 für einen Material- und Signal¬ austausch mit dem Zugmittel 52. Das Zugmittel 52 selbst ent¬ halt em Ventil 69 sowie eine Signalleitung 70 und eine Flus- sigkeitsleitung 71, durch die Wirkstoff über die Schnittstelle 68 m den Wirkstoffgeber 65 geleitet werden kann.
Die Figur 15 schließlich zeigt einen vergrößerten Querschnitt durch eine typische Smneszellenregion von Saugetieren, beispielsweise der Retina m einer Ansicht entsprechend Figur 13 oder einer im Prinzip ahnlich aufgebauten Smneszellenregion wie der des Corti sehen Organs oder der Gleichgewichtsorgane. Hier ist die relative Anordnung der Sinneszellen 55, der Epithelzellen 56 und der Gliazellen bzw. Stutzzellen 57 veranschaulicht. Die bevorzugte Lage der Wirkstoffdepots 51 ist m unmittelbarer Nachbarschaft der Sinneszellen 55 veranschaulicht, wo der Wirkstoff zur Beeinflussung des extrazellularen Milieus abgegeben werden soll.
In der Praxis werden die Wirkstoffdepots 51 mit einem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch befullt, das geeignet ist, das extrazellulare Milieu und damit auch das intrazellulare Mi¬ lieu der Sinneszellen 55, der Epithelzellen 56, der Gliazellen und/oder der Stutzzellen 57 zu modifizieren. Sie werden dann über Zugmittel 52 miteinander oder mit einer gemeinsamen Kopplungsstruktur, nämlich dem Zuganker 53, verbunden und m einer Transportflussigkeit suspendiert. Die Transportflussigkeit wird dann mit einem Injektor zwischen die Epithelzellen und die Retina oder jedenfalls m die Nahe der zu behandelnden Zellen eingebracht, so daß die Wirkstoffdepots raumlich verteilt dem zu behandelnden Bereich der Retina 55 landen. Dort können sie den Wirkstoff bei Bedarf örtlich und zeitlich gesteuert freisetzen. Der Bedarf wird entweder extern durch Laserophthalmoskopie oder andere geeignete Methoden zur lokale Diagnose bestimmt, oder die Wirkstoffdepots selbst oder mit den Wirkstoffdepots gemeinsam ausgebrachte Sensoren ermitteln den Bedarf m situ. Hierzu kann beispielsweise der Detektor 64 als Leitfahigkeitssensor oder als Detektor für die Ionenkonzentration von Calciumionen ausgestaltet sein. Wenn e Bedarf ermittelt wird, wird eine kleine Menge des Wirkstoffes freigesetzt. Dies kann entweder über die interne Steuerung 62 des Wirkstoffdepots 51 selbst oder über em extern zugefuhrtes Signal erfolgen. Im Falle des Auges bietet sich hierfür em optischer Signalaustausch über die Schnitt¬ stelle 63 an.
Wenn der Wirkstoffgeber 65 vollständig entleert ist, kann er über die Flussigkeitsleitung 71 des Zugmittels 52 nachgefüllt werden. Im einfacheren Fall von nicht nachfullbaren Wirk- stoffdepots wird die Gesamtheit der Wirkstoffdepots 51 durch Zug an den Zugmitteln 52 aus dem Implantationsort entfernt und durch neue Wirkstoffdepots 51 ersetzt, die m der bereits beschriebenen Weise plaziert werden.
Eine besonders einfache Aus fuhrungsform kann vorsehen, daß die Wirkstoffdepots 51 mit Zugmitteln 52 als dauerhaft stabi¬ le blasenartige Behalter (oder ohne Zugmittel als mittelfri¬ stig phagozytierbare oder degradierbare Behalter) mit einer bei Normaltemperatur undurchlässigen Hülle ausgestaltet sind, die den Wirkstoff umschließen. Diese Behalter sind ur>er Kunststoff- oder Kohlefaserfaden als Zugmittel 52 miteinander verbunden, wobei die Zugmittel 52 keinerlei innere Struktur aufweisen. Die blasenforangen Wirkstoffbehalter werden dann, wenn Bedarf einer Wirkstoffabgäbe besteht, durch externes Einstrahlen mit einem Laser geeigneter Wellenlange und Leistung geringfügig über die Korpertemperatur erwärmt, wodurch sie den Wirkstoff lokal freisetzen und das extrazellulare Milieu entsprechend modifizieren. Im Text und m den Patentansprüchen werden Wirkstoffe mit ihren Kurzbezeichnungen benannt. Es bedeuten:
AK 275 = L,L Isomer von Z-Leu-Abu-CONH-CH2-CH2
AK 295 = CBZ-Leu-Abu-CONH- (CH2) 3
Calmodulm Bmdmg Domain = Leu - Lys - Lys - Phe - Asn - Ala - Arg - Arg - Lys - Leu - Lys - Gly - Ala - Ile - Leu - Thr - Thr - Met - Leu - Ala
Calpam mhibitor I = N-acetyl-leu-leu-norleucmal
Calpam mhibitor II = N-acetyl-leu-leu-normethionmal
Calpam mhibitor peptide = Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile- Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg- Glu-Leu-Leu-Ala
DY-9760e = 3-[2-[4- (3-chloro-2-methylphenyl) -1- pιperanzmyl]ethyl]-5, 6-dιmethoxy-l- ( 4-ιmιdazolylmethyl) -1H- mdazole dihydrochloride 3,5 hydrate
E64 = trans-EPOXYSUCCINYL-^-LEUCYLAMIDO- ( 4-GUANIDINO) BUTANE
E-64c = (2S, 3S)-trans-EPOXYSUCCINYL-L-LEUCYLAMIDO-3-METHYL- BUTANE
E-64d = (2S, 3S)-trans-EPOXYSUCCINYL- -LEUCYLAMIDO-3-METHYL- BUTANE ETHYL ESTER
H-7 = 1- (5-ιsoqumolmylsulfonyl) -2-methylpιperazm
H-8 = N-2- (methylammo) ethyl-5-ιsoqumolmsulfonamιd
H-89 = N-[2-bromochmnamyl (ammo) ethyl]-5- lsoqumolmsulfona id H-9 = N- (2-aminoethyl) -5-isoquinolinsulfonamid
HA-1004 = N- (2-guanidinoethyl) -5-isoquinolinsulfonamid
IBMX = 3-Isobutyl-l-Methylxanthin
L-NAME = NωNitro-L-Argininmethyl
L-NNA = Nω-Nitro-L-Arginin
MDL 28170 = carbobenzoxyl-val-phe-H
PD150606 = I-benzyl-CH=C(SH)COOH
PMA = Phorbol-12-myristat-13-acetat
SD-3211 = Semotiadilfumarat
W-12 = N- (4-aminobutyl) -1-naphthalensulfonamid
W-13 = N- (4-aminobutyl) -5-chloro-l-naphthalensulfonamid
W-5 = N- ( 6-aminohexyl) -1-naphthalensulfonamid
W-7 = N- (6-aminohexyl) -5-chloro-l-naphthalensulfonamid
ZLLY-CHN2 = carbenzoxy-leu-leu-tyr-CHN2

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung wenigstens eines die Calcium-Homöostase von Zellen beeinflussenden Wirkstoffs zur Behandlung von Dege¬ nerationen von Sinneszellen und benachbarten Zellen.
2. Verwendung mindestens eines Wirkstoffes oder einer Kombi¬ nation von Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe von:
- erdalkalimetallenthaltende oder deren Wirkung modifizie¬ rende Verbindungen
- Nukleotide
- Stickoxide modifizierende Verbindungen
- Calcium-Chelate und Puffer
- Cytoskelette modifizierende Wirkstoffe
- Calciumkanalblocker und Calciumantagonisten
- Calmodulinantagonisten
- Kationophore
- Peptide, Enzymaktivatoren, Enzyminhibitoren
- Proteine zur Behandlung wenigstens einer Krankheit aus der Gruppe enthaltend:
- Degeneration von Sinneszellen oder von den Sinneszellen benachbarten Epithelzellen, Gliazellen oder Stützzellen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, d a - d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es sich bei den Sinneszellen, den Epithelzellen, den Gliazellen oder den Stützzellen um solche der Retina, der Zirbeldrü¬ se, des Corti' sehen Organs und / oder des Gleichgewichts¬ organs handelt.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die kationischen erdalkalimetallenthaltenden oder deren Wirkung modifizierenden Verbindungen folgendes enthalten: Magnesium, Calcium, Barium, Lithium, Natrium, Kalium, Selen, Mangan, Zink.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Nukleotide folgendes umfassen:
Guanosinverbindungen, insbesondere Dibutyryl-cGMP, 8'-
Brom-cGMP, cGMP, GMP, GDP, GTP, Sp-8-Br-PET-cGMPS, Rp-8-
Br-cGMPS;
Adenosinverbindungen, insbesondere Dibutyryl-cAMP, 8'-
Brom-cAMP, cAMP, AMP, ADP, ATP.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Stickoxide modifizierenden Verbindungen folgendes umfassen: Dithiothreitol, Natriumnitroprussid, L-NAME, L-NNA.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Calcium-Chelate und Puffer folgendes umfassen:
BAPTA, EDTA, EGTA.
8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Cytoskelette modifizierenden Wirkstoffe folgendes umfassen:
- Mikrofilamentendestabilisatoren, insbesondere Cytocha- lasin;
- Mikrotubulidestabilisatoren und Cytostatika, insbesondere cis-Diaminodichlorplatin, Demecolcine, Colchicin, Noco- dazol, Tamoxifen, V blastme, Vmcπstin;
- Mikrotubulistabilisatoren, insbesondere Paclitaxel, Ta- xol freisetzende Verbindungen (Protaxole), Doxetaxel.
9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Calciumkanalblocker und Calciumantagonisten folgendes umfassen: Bepridil, L-cis-Diltiazem, Nifedipm, SD-3211.
10.Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Calmodulmantagonisten folgendes umfassen: Calmidazolium, Calmidazoliumchlorid, Mastoparan, Triflu- operazme, Trif luoperazme dimaleate, Melittm, Calmodulm bmdmg domam, Chlorpromazm, Fluphenazme-N-2- chloroethane, Ophiobolm A, Pentamidmisethionat, Phenoxy- benzamm, W-5, W-7, W-12, W-13 sowie Indazoldeπvate, insbesondere DY-9760e.
11.Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Kationophore folgendes umfassen:
Calcimycm, Gramicidm, lonomycm, Monensm, Thapsigargm.
12.Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Proteine, Peptide, Enzymaktivatoren und Enzyminhibitoren folgendes umfassen:
- Phosphodiesterasemhibitoren, insbesondere IBMX, Papa- veπn sowie SQ 65442;
- Calpammhibitoren, insbesondere Aloxistatm, Antipa , Benzyloxycarbonyldipeptidylaldehyd, Calpam mhibitor peptide, Calpam mhibitor I, Calpam mhibitor II, ZLLY- CHN2, PD150606, Diethylpyrocarbonat, MDL-28170, E64, E64- c, E64-d, Leupeptm, SJA 6017, Tπpeptidylchloromethylke- tone, AK275, AK295, thiolreaktive Mittel wie Jodoacetamid, p-Chloromercuribenzoat, Jodessigsaure und N-Ethylmaleimid;
- endogenen Calpammhibitoren, insbesondere Calpastatm und niedermolekulargewichtige Km ogene;
- Protemkmasemhibitoren, insbesondere H-7, H-8, H-9, H-89, HA-1004, Bismdolylmaleimid sowie Staurosporme;
- Calpamaktivatoren, insbesondere das Calciumprotease aktivierende Protein sowie Isovalerylcarnitm;
- Protease, insbesondere Calpam Typ I und Calpam Typ II;
- calciumbindende Proteine, insbesondere Calmodulm,
- Prote kmaseaktivatoren, insbesondere Phosphatidylse- rm, sowie PMA.
13.Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Degenerationen von Sinneszellen oder von den Sinneszellen benachbarten Epithelzellen, Gliazellen oder Stutzzellen bei Menschen folgendes umfassen:
- Stationare Nachtblindheit
- Retinitis pigmentosa
- Stabchen/Zapfendegenerationen oder -dystrophien
- Zapfen/Stabchendegenerationen oder -dystrophien
- Makuladegenerationen oder -dystrophien
- Stargardt-Erkrankung
- Muster-Dystrophie
- Fundus flavimaculatus
- Sorbys Fundusdystrophie
- Punctus albmopunctatus
- Myopische Degeneration,
- Refsum' s Krankheit,
- Choroideremia, sowie
- Ushers Syndrom - Bardet-Biedl-Syndrom
- Lebers congenital amaurosis.
14.Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die erworbenen Degenerationen von Sinneszellen oder von den Sinneszellen benachbarten Epithelzellen, Gliazellen oder Stutzzellen beim Menschen folgendes umfassen:
- Nachtblindheit nach Behandlung mit Vmcristm oder Vin- blastin,
- Folgen einer Behandlung mit Thioridazm, Chloroqume, Chinin oder anderen ototoxischen Stoffen,
- Folgen einer Behandlung nach einer Netzhautablosung,
- Folgen einer Retmamfektion,
- Folgen eines Mangels von physiologischer Sinnesreizung,
- Folgen von altersbedingter Smneszelldegeneration,
- Folgen von unphysiologischer Schallbelastung,
- Folgen von unphysiologischer Kopfbeschleunigungsbelastung.
15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß zur
Behandlung der Retina mit Photorezeptorzellen, benachbarten Pigment-Epithelzellen und retmalen Gliazellen das sie umgebende Extrazellulare Milieu des subretmalen Raumes durch lokale Injektion und / oder Zeit verzögerte Wirkstoff-Freisetzung örtlich und zeitlich so bemflußt wird, das die Struktur und Funktion und das intrazellulare Mi¬ lieu der Photorezeptorzellen und / oder der Pigment- Epithelzellen und / oder Muller-Gliazellen moglicnst dau¬ erhaft normal bleiben oder dem physiologischem Normalzu¬ stand möglichst angenähert werden.
16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die retmalen Pigmentepithelzellen zur indirekten Verbesserung des intrazellularen Photorezeptor-Milieus und / oder zur Verbesserung der Pigmentepithelfunktionen bemflußt werden durch die Administration und / oder Implantation m den subretmalen Raum von implantierten Mikrobehaltern mit wenigstens einem Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit oder ohne Bindung an eine Tragermatrix und phagozytische Aufnahme dieser Mikrobehalter von Pigmente- pithelzellen, so daß diese Substanzen über einen längeren Zeitraum von den Mikrobehaltern innerhalb den Pigmentepithelzellen aus auch m den subretmalen Raum freigesetzt werden.
17.Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß zur
Behandlung der Zirbeldruse mit photorezeptorahnlichen Pi- nealozyten-Smneszellen und benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen das sie umgebende extrazellulare Mi¬ lieu m der Umgebung des 3. Ventrikels des Gehirns durch Injektion m die cerebrospmale Flüssigkeit und/oder durch zeitverzogerte Wirkstofffreisetzung ortlich und zeitlich so beeinflußt wird, daß die Struktur und Funktion und das intrazellulare Milieu der Pmealozyten möglichst dauerhaft normal bleiben oder dem physiologischen Normalzustand mög¬ lichst angenähert werden.
18.Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß zur
Behandlung des Hororgans mit sensorischen Haarzellen, benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen bzw. Stutzzellen im Corti sehen Organ des Innenohres das Milieu des Peπlymphraumes der Scala tympani und/oder der Scala ve- stibuli und/oder das Milieu des Endolymphraumes nahe dem Corti N sehen Organ durch lokale Injektion und/oder zeitver- zögerte Wirkstofffreisetzung ortlich und zeitlicn so beeinflußt wird, daß die Struktur und Funktion und das intrazellulare Milieu der Haarzellen möglichst dauerhaft normal bleiben oder dem physiologischen Normalzustand möglichst angenähert werden und daß die Entwicklung und/oder Ansiedlung weiterer Haarzellen gefordert wird.
19.Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß zur
Behandlung des Vestibularorgans mit sensorischen Haarzellen, benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen bzw. Stutzzellen m der Crista ampularis der Bogengangsorgane und m der Macula utriculi und der Macula sacculi der ve- stibulostat schen Organe das Milieu des jeweils umgebenden Perilymphraumes und/oder das Milieu des jeweils umgebenden Endolymphraumes nahe den Haarzellen durch lokale Injektion und/oder zeitverzogerte Wirkstoff-Freisetzung örtlich und zeitlich so beeinflußt wird, daß die Struktur und Funktion und das intrazellulare Milieu der Haarzellen möglichst dauerhaft normal bleiben oder dem physiologischen Normalzustand möglichst angenähert werden und daß die Entwick¬ lung und/oder Ansiedlung weiterer Haarzellen gefordert wird.
20. Verfahren zur Normalisierung bzw. Verbesserung der Struktur und Funktion und des intrazellularen Milieus von Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen bzw. Stutzzellen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß Melanmpartikel mit einer Große von etwa 1 μm bis 20 μm m den Extrazellularraum appliziert werden.
21. Verfahren zur Normalisierung bzw. Verbesserung der Struk¬ tur und Funktion und des intrazellularen Milieus von Sinneszellen und/oder benachbarten Epithelzellen und/oder Gliazellen bzw. Stutzzellen unter Verwendung eines Wirkstoffs oαer einer Kombination von Wirkstoffen gemäß den vorhergehenden Ansprüchen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß man Monozyten, Makrophagen, Mikro- gliazellen oder andere geeignete, körpereigene oder gesunden Menschen oder Saugetieren entnommene Zellen, subzellulare Strukturen oder Biomolekule ex-vivo m geeigneter Weise behandelt bzw. modifiziert und reinseriert, die vor¬ her von geeigneten Orten des Patientenorganismus entnommen und anschließend m den benachbarten extrazellularen Raum eingebracht wurden.
22. Verfahren zur Wirkstoffadmmistration im extrazellularen Raum m der Umgebung von Sinneszellen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß zunächst kennzeichnende Parameter des extrazellularen Raums und/oder des intrazel¬ lularen Raumes von Sinneszellen und benachbarten Epithel¬ zellen, Gliazellen oder Stutzzellen ermittelt werden, sodann e Bedarf für eine Wirkstoffapplikation bestimmt wird und schließlich der Wirkstoff m Abhängigkeit von dem Bedarf appliziert oder freigesetzt wird.
23. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirk¬ stoffapplikation und/oder die Parameterermittlung innerhalb der Retina und/oder zwischen den Photorezeptorzellen und den Epithelzellen eines menschlichen Auges oder eines Saugetierauges erfolgt.
24. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffapplikation zeitlich und/oder örtlich differenziert erfolgt .
25. Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspr che, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Parameter eine Ionenkonzentratiorf ist, insbesondere die Calcium-, Magnesium-, Natrium- oder Kalium-Konzentration, die elektrische Leitfähigkeit, der Redoxstatus oder die Cal- pamaktivitat ist.
26. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffapplikation m Abhängigkeit von externen Steuersigna¬ len erfolgt, insbesondere mittels m das Auge gerichteten Lichtsignalen und/oder elektromagnetischen Signalen.
27.Vorrichtung zur Wirkstoffadmmistration im extrazellularen Raum m der Umgebung von Sinneszellen, mit wenigstens einem implantierbaren Wirkstoffdepot, wobei dem Wirkstoffde- pot Mittel zur steuerbaren, vorzugsweise extern steuerbaren Wirkstoffabgabe zugeordnet sind.
28.Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß mehre¬ re Wirkstoffdepots vorgesehen sind, die über Zugmittel miteinander oder mit einem gemeinsamen Zuganker verbunden sind.
29.Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Wirkstoffdepots sensorische und/oder aktorische Funktionen aufweisen, die autonom oder gekoppelt ausfuhrbar sind.
30.Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als
Meß- und Analyseverfahren für eine Parameterermittlung zur Behandlung der Retina mit an sich bekannten Diagnosever¬ fahren der laufende Stand der ortlichen Verteilung der Photorezeptordegeneration als Basis für die zu wahlende Steuerung der Wirkstoffverteilung bestimmt wird, daß rele¬ vante funktioneile und strukturelle Parameter von Photorezeptoren, subretmalem Raum, Gliazellen und Pigmentepit¬ helzellen insbesondere durch fokale Elektroretmographie (ERG) , Scannmg Laser Ophthalmoskopie (SLO) , Fundus Re- flektometrie, konfokale m-vivo Mikroskopie und / oder Fluoreszenzmikroskopie mit Verwendung nicht-toxischer Fluoreszenzmarker als Funktion des retmalen Ortes, der Leuchtdichteadaptation und / oder der Zeit sowie des Hell- Dunkel-Rhythmus überwacht, kartiert und zur Bestimmung morphologischer, physiologischer und / oder biochemischer Parameter analysiert werden und daß die Meß- und Analyseergebnisse als Funktion von Ort und Zeit zur Festlegung der optimalen Wirkstoffadministrationssteuerung, zur Wahl des oder der zu administrierenden Wirkstoffe, zur Therapieverlaufsuberwaehung und als Sensorinformation für eine sensorbasierte Wirkstoffadministrationssteuerung oder Regelung verwendet werden.
31.Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die sensorischen und/oder aktorischen Funktionen die lokale Messung des Parameters m der Umgebung sowie die lokale Wirkstoffapplikation umfassen.
32.Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß zur
Wirkstoffadmmistration eine Schnittstelle mit einer externen Steuereinheit vorgesehen ist.
33.Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß die
Schnittstelle drahtlos ausgestaltet ist und sowohl Sensorsignale als auch Steuerbefehle und Energie übertragt.
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