JP2759050B2 - 突発性難聴治療用医薬組成物 - Google Patents
突発性難聴治療用医薬組成物Info
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- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- A61K38/21—Interferons [IFN]
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト患者の突発性難聴
の治療用医薬組成物に関する。
の治療用医薬組成物に関する。
【従来の技術】突然発症する内耳性難聴のうち、原因不
明のものを突発性難聴と呼んでおり、たとえば文献１に
は次のように記載されている。『昭和４８年の厚生省特
定疾患突発性難聴調査研究班は、診断基準の一つとして
「発症の日時を明記できる」ことを挙げ、さらに「明ら
かな原因があるものは除外」している。すなわち突発性
難聴とは原因不明の急性感音難聴を主症状とする一つの
症候群であり、その発生機序、病態についてはいまだに
仮説のみの状態にある。発生機序については内耳循環障
害説、ウイルス感染説、内耳窓破裂説が主であるが、こ
れは突発性難聴の実験モデル作成が不可能なこと、剖検
例が極めて少なくかつ陳旧性が多いことに起因してい
る。』（文献１）。現在、突発性難聴の治療は主として
内耳の循環改善を目的としてステロイド剤、循環改善
剤、ビタミン剤の組み合わせにより行われているが、上
述の如く成因、病態が未だに明らかになっていない為、
症状の改善に決定的なものとはなっていない（文献１、
２、３）。とりわけ高度突発性難聴は、早期に治療を開
始しても実用聴力として満足のいく聴力回復が望みにく
いのが現状である。
明のものを突発性難聴と呼んでおり、たとえば文献１に
は次のように記載されている。『昭和４８年の厚生省特
定疾患突発性難聴調査研究班は、診断基準の一つとして
「発症の日時を明記できる」ことを挙げ、さらに「明ら
かな原因があるものは除外」している。すなわち突発性
難聴とは原因不明の急性感音難聴を主症状とする一つの
症候群であり、その発生機序、病態についてはいまだに
仮説のみの状態にある。発生機序については内耳循環障
害説、ウイルス感染説、内耳窓破裂説が主であるが、こ
れは突発性難聴の実験モデル作成が不可能なこと、剖検
例が極めて少なくかつ陳旧性が多いことに起因してい
る。』（文献１）。現在、突発性難聴の治療は主として
内耳の循環改善を目的としてステロイド剤、循環改善
剤、ビタミン剤の組み合わせにより行われているが、上
述の如く成因、病態が未だに明らかになっていない為、
症状の改善に決定的なものとはなっていない（文献１、
２、３）。とりわけ高度突発性難聴は、早期に治療を開
始しても実用聴力として満足のいく聴力回復が望みにく
いのが現状である。
【０００２】１９６２年にSchuknechtらが突発性難聴の
患者の側頭骨病理所見から突発性難聴の成因としてウイ
ルス感染説を提唱するに到った( 文献４、５）。その
後、主として突発性難聴患者における血清ウイルス抗体
価の上昇を根拠としたウイルス感染説を支持する報告が
数多くなされている（文献６、７）。しかし治療面から
見ると、突発性難聴の治療に抗ウイルス剤を用いた例は
ほとんど無く、また治療効果も上がっていない。たとえ
ば文献７では、突発性難聴の治療に抗ウイルス剤を使用
することは本症の治療率を上昇する可能性があり得ると
考え、従来の治療に抗ウイルス剤(Acyclovir) を併用し
た治療方法を行っている。しかしステロイド及びAcyclo
vir 投与群、Acyclovir 投与群、ステロイド投与群の間
で改善度に有意差は認められていない。このような状況
のもと、ウイルス感染を考慮した積極的治療はほとんど
なされていないのが現状である。
患者の側頭骨病理所見から突発性難聴の成因としてウイ
ルス感染説を提唱するに到った( 文献４、５）。その
後、主として突発性難聴患者における血清ウイルス抗体
価の上昇を根拠としたウイルス感染説を支持する報告が
数多くなされている（文献６、７）。しかし治療面から
見ると、突発性難聴の治療に抗ウイルス剤を用いた例は
ほとんど無く、また治療効果も上がっていない。たとえ
ば文献７では、突発性難聴の治療に抗ウイルス剤を使用
することは本症の治療率を上昇する可能性があり得ると
考え、従来の治療に抗ウイルス剤(Acyclovir) を併用し
た治療方法を行っている。しかしステロイド及びAcyclo
vir 投与群、Acyclovir 投与群、ステロイド投与群の間
で改善度に有意差は認められていない。このような状況
のもと、ウイルス感染を考慮した積極的治療はほとんど
なされていないのが現状である。
【０００３】ところで抗ウイルス作用を示す生理活性タ
ンパクとして、インターフェロン（以下、ＩＦＮと略
す）が知られている。ＩＦＮはウイルス感染をはじめと
するさまざまな要因で産生される物質で、抗ウイルス作
用、抗腫瘍作用、免疫調整作用などの生物活性を有する
サイトカインの１つである。ＩＦＮの抗ウイスル作用の
全貌は未だ解明されていないが、ウイルスを直接攻撃せ
ず細胞に作用し、2-5 ｏligoadenylate synthetase( 以
下、２−５ＡＳと略す）を活性化することによりウイル
スのmRNAを破壊し、抗ウイルス作用を発揮することが知
られている( 文献１０〜１２）。しかし、生体内で、あ
らゆるウイルス感染に対して抗ウイルス効果を発揮する
かどうかは未だ明らかにされていない。これらＩＦＮを
突発性難聴の治療に適用した例は未だ報告されていな
い。突発性難聴ではないが、難聴を諸症状のうちの一つ
とする帯状水痘ウイルス感染症の患者にＩＦＮ(Hu IFN-
α) を適用した例がある( 文献１３）。治療の結果、他
の症状（咽頭痛、右耳痛、発熱、意識障害等）の改善は
見られた。しかし難聴は改善せず、発症後２か月の時点
でも不変であったという報告がなされている。
ンパクとして、インターフェロン（以下、ＩＦＮと略
す）が知られている。ＩＦＮはウイルス感染をはじめと
するさまざまな要因で産生される物質で、抗ウイルス作
用、抗腫瘍作用、免疫調整作用などの生物活性を有する
サイトカインの１つである。ＩＦＮの抗ウイスル作用の
全貌は未だ解明されていないが、ウイルスを直接攻撃せ
ず細胞に作用し、2-5 ｏligoadenylate synthetase( 以
下、２−５ＡＳと略す）を活性化することによりウイル
スのmRNAを破壊し、抗ウイルス作用を発揮することが知
られている( 文献１０〜１２）。しかし、生体内で、あ
らゆるウイルス感染に対して抗ウイルス効果を発揮する
かどうかは未だ明らかにされていない。これらＩＦＮを
突発性難聴の治療に適用した例は未だ報告されていな
い。突発性難聴ではないが、難聴を諸症状のうちの一つ
とする帯状水痘ウイルス感染症の患者にＩＦＮ(Hu IFN-
α) を適用した例がある( 文献１３）。治療の結果、他
の症状（咽頭痛、右耳痛、発熱、意識障害等）の改善は
見られた。しかし難聴は改善せず、発症後２か月の時点
でも不変であったという報告がなされている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、突発性難聴
の新しい治療薬を提供することを目的とする。即ち本発
明の課題は、従来にない優れた効果を有する治療剤とし
て、ＩＦＮを有効成分とする突発性難聴治療剤を提供す
ることを目的とする。
の新しい治療薬を提供することを目的とする。即ち本発
明の課題は、従来にない優れた効果を有する治療剤とし
て、ＩＦＮを有効成分とする突発性難聴治療剤を提供す
ることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、突発性難聴
の患者に対し、抗ウイルス剤としてＩＦＮを単独あるい
は従来の治療に用いられた薬剤との併用により使用した
ところ、全例に何らかの効果が認められ、今までに見ら
れない良好な結果が得られ、本発明を完成するに到っ
た。すなわち本発明は、ＩＦＮを有効成分とする、突発
性難聴に対する治療用医薬組成物に関する。本発明の治
療用医薬組成物に含有されるＩＦＮは、天然の原料（た
とえば白血球、繊維芽細胞、リンパ球など）、あるいは
天然由来の原料（たとえばセルラインなど）から誘導さ
れたＩＦＮでも、組み換えＤＮＡ技術により調製された
ＩＦＮでもよい。ＩＦＮのｃＤＮＡのクローニング、あ
るいはそのｃＤＮＡの直接発現、とりわけ大腸菌での発
現の詳細については多くの発表がなされている。従っ
て、例えば組み換えＩＦＮの調製は、例えば、Nature 2
95(1982),503-508(Grayら) 、Nature 284(1980),316-32
0、Nature 290(1981),20-26(Goeddelら）、Nucleic Aci
ds Res.8(1980),4057-4074i( ヨーロッパ特許No.174 14
3も同様) により知られた方法によって実施できる。Ｉ
ＦＮは、たとえばα、β、γ−ＩＦＮのいずれでもよ
い。さらに、ＩＦＮ−αＩあるいはＩＦＮ−α２（ＩＦ
Ｎ−α２Ａ，ＩＦＮ−α２Ｂ，ＩＦＮ−α２Ｃなど）、
またはＩＦＮ−αII（ＩＦＮ−αIIあるいはω−ＩＦＮ
とも呼ばれる）などのサブタイプ、天然もしくは人為的
アレル変異体、あるいは転移、欠失、挿入、修飾などを
含むＩＦＮ分子（たとえばペグ化されたＩＦＮ）これら
のＩＦＮから得られうるハイブリッド、あるいはコンセ
ンサスＩＦＮ分子などの多数のタイプのＩＦＮがあり、
これらのいずれもが本発明において有効に使用できる。
の患者に対し、抗ウイルス剤としてＩＦＮを単独あるい
は従来の治療に用いられた薬剤との併用により使用した
ところ、全例に何らかの効果が認められ、今までに見ら
れない良好な結果が得られ、本発明を完成するに到っ
た。すなわち本発明は、ＩＦＮを有効成分とする、突発
性難聴に対する治療用医薬組成物に関する。本発明の治
療用医薬組成物に含有されるＩＦＮは、天然の原料（た
とえば白血球、繊維芽細胞、リンパ球など）、あるいは
天然由来の原料（たとえばセルラインなど）から誘導さ
れたＩＦＮでも、組み換えＤＮＡ技術により調製された
ＩＦＮでもよい。ＩＦＮのｃＤＮＡのクローニング、あ
るいはそのｃＤＮＡの直接発現、とりわけ大腸菌での発
現の詳細については多くの発表がなされている。従っ
て、例えば組み換えＩＦＮの調製は、例えば、Nature 2
95(1982),503-508(Grayら) 、Nature 284(1980),316-32
0、Nature 290(1981),20-26(Goeddelら）、Nucleic Aci
ds Res.8(1980),4057-4074i( ヨーロッパ特許No.174 14
3も同様) により知られた方法によって実施できる。Ｉ
ＦＮは、たとえばα、β、γ−ＩＦＮのいずれでもよ
い。さらに、ＩＦＮ−αＩあるいはＩＦＮ−α２（ＩＦ
Ｎ−α２Ａ，ＩＦＮ−α２Ｂ，ＩＦＮ−α２Ｃなど）、
またはＩＦＮ−αII（ＩＦＮ−αIIあるいはω−ＩＦＮ
とも呼ばれる）などのサブタイプ、天然もしくは人為的
アレル変異体、あるいは転移、欠失、挿入、修飾などを
含むＩＦＮ分子（たとえばペグ化されたＩＦＮ）これら
のＩＦＮから得られうるハイブリッド、あるいはコンセ
ンサスＩＦＮ分子などの多数のタイプのＩＦＮがあり、
これらのいずれもが本発明において有効に使用できる。
【０００６】本発明の治療用医薬組成物は、薬効成分と
してＩＦＮ単独であってもよいし、他の薬剤との合剤で
あってもよい。また、ＩＦＮを薬効成分とする薬剤を、
他の薬剤との併用に供してもよい。ここで言う「他の薬
剤」とは、既知の突発性難聴治療剤、すなわちステロイ
ド剤（例えばベタメサゾン、プレドニゾロン等）、循環
改善、血管拡張剤（例えばＡＴＰ、カリクレイン製剤、
プロスタグランジン、低分子デキストラン等）、ビタミ
ン剤（例えばビタミンＢ12等) などを含む。このよう
に、ＩＦＮを薬効成分とする薬剤を他の薬剤と併用する
ことにより、突発性難聴の治療効果を促進することもで
きる。本発明の治療用医薬組成物は、ＩＦＮ及び他の薬
剤を含むキットの形態であってもよい。ＩＦＮを含有す
る本発明の治療用医薬組成物は、突発性難聴を治療する
のに好ましい投与経路に適した薬学的に許容される媒体
を含ませてもよい。例えば注射液の場合、滅菌等張塩
水、防腐剤、緩衝剤などを含んでいてもよい。また、徐
放性の治療用組成物とすることも可能である。投与量
は、１日量100 単位〜2,000 万単位程度を効果が認めら
れるまで使用することが可能であるが、１日量50万単位
〜1,000 万単位を２週間程度投与するのが好ましい。用
法としては筋肉注射による投与が好ましいが、経口投
与、坐薬としての投与、皮下注射、静脈注射、局所注
入、脳室内投与、腹腔内投与なども考えられる。
してＩＦＮ単独であってもよいし、他の薬剤との合剤で
あってもよい。また、ＩＦＮを薬効成分とする薬剤を、
他の薬剤との併用に供してもよい。ここで言う「他の薬
剤」とは、既知の突発性難聴治療剤、すなわちステロイ
ド剤（例えばベタメサゾン、プレドニゾロン等）、循環
改善、血管拡張剤（例えばＡＴＰ、カリクレイン製剤、
プロスタグランジン、低分子デキストラン等）、ビタミ
ン剤（例えばビタミンＢ12等) などを含む。このよう
に、ＩＦＮを薬効成分とする薬剤を他の薬剤と併用する
ことにより、突発性難聴の治療効果を促進することもで
きる。本発明の治療用医薬組成物は、ＩＦＮ及び他の薬
剤を含むキットの形態であってもよい。ＩＦＮを含有す
る本発明の治療用医薬組成物は、突発性難聴を治療する
のに好ましい投与経路に適した薬学的に許容される媒体
を含ませてもよい。例えば注射液の場合、滅菌等張塩
水、防腐剤、緩衝剤などを含んでいてもよい。また、徐
放性の治療用組成物とすることも可能である。投与量
は、１日量100 単位〜2,000 万単位程度を効果が認めら
れるまで使用することが可能であるが、１日量50万単位
〜1,000 万単位を２週間程度投与するのが好ましい。用
法としては筋肉注射による投与が好ましいが、経口投
与、坐薬としての投与、皮下注射、静脈注射、局所注
入、脳室内投与、腹腔内投与なども考えられる。
【０００７】
【実施例】以下、本発明の一例として実施例により本発
明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例
によりなんら限定されるものではない。 実施例 （１）方法 ＩＦＮ−α〔ＩＦＮ ＡＬＦＡ−２Ａ（ｇｅｎｅｔｉｃ
ａｌ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）〕３００万単位を
連日１０日間、筋肉注射により投与した。この際、循環
改善・血管拡張剤（低分子デキストラン、ＡＴＰ）、ビ
タミン剤（ビタミンＢ12) 、ニコチン酸に加え、ステロ
イド( ベタメサゾン) 漸減療法を併用した。詳細を表１
に示す。
明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例
によりなんら限定されるものではない。 実施例 （１）方法 ＩＦＮ−α〔ＩＦＮ ＡＬＦＡ−２Ａ（ｇｅｎｅｔｉｃ
ａｌ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）〕３００万単位を
連日１０日間、筋肉注射により投与した。この際、循環
改善・血管拡張剤（低分子デキストラン、ＡＴＰ）、ビ
タミン剤（ビタミンＢ12) 、ニコチン酸に加え、ステロ
イド( ベタメサゾン) 漸減療法を併用した。詳細を表１
に示す。
【０００８】
【表１】 表１． 方 法 ──────────────────────────────────── 日数 ＩＦＮ−α ステロイド その他の薬剤 （筋肉注射） ベタメサゾン （点滴静注） リン酸ナトリウム塩 （点滴静注） ──────────────────────────────────── 第１−３日 300 万単位 100mg 低分子デキストラン(300ml) 第４−６日 300 万単位 50mg 生理食塩液(300ml) 第７−９日 300 万単位 25mg ＡＴＰ(40mg ×2) ビタミンＢ12(500μg) 第10日 300 万単位 0mg 及びニコチン酸(20mg ×2)を 連日14日間投与 第11-14 日 0 単位 0mg ────────────────────────────────────
【０００９】（２）対象 対象としたのは、１９９２年８月〜１９９３年１１月の
間に受診した突発性難聴の患者のうち、特に予後が悪い
とされる高度突発性難聴に的を絞り、初診時平均聴力が
５分法（２５０、５００、１０００、２０００、４００
０Ｈｚの５周波数の聴力の算術平均を測る方法）で７０
ｄＢ以上、発症１週間以内の患者（Ｎ＝２４、年齢：２
０〜７８才、男：７名、女：１７名、初診時平均聴力：
８６．６ｄＢ（５分法）、右１２耳、左１２耳、平均受
診日：３．４日）のみとした（表２）。
間に受診した突発性難聴の患者のうち、特に予後が悪い
とされる高度突発性難聴に的を絞り、初診時平均聴力が
５分法（２５０、５００、１０００、２０００、４００
０Ｈｚの５周波数の聴力の算術平均を測る方法）で７０
ｄＢ以上、発症１週間以内の患者（Ｎ＝２４、年齢：２
０〜７８才、男：７名、女：１７名、初診時平均聴力：
８６．６ｄＢ（５分法）、右１２耳、左１２耳、平均受
診日：３．４日）のみとした（表２）。
【００１０】
【表２】 表２． 対 象 年齢 性別 初診時平均聴力 ──────────────────────────────────── 男： ７ ＩＦＮ−α投与群 53.4+-13.9歳 86.6+-8.8 dB （Ｎ＝２４） 女：１７ ──────────────────────────────────── 男：２６ 対照群 41.9+-15.8歳 85.1+-14.9 dB （Ｎ＝４５） 女：１９
【００１１】この際、患者には突発性難聴の説明および
ＩＦＮ−αの使用、それに伴う副作用の説明などを十分
に行い、同意の上でこの治療法を行った。ただし、この
２４名の患者のうち３名は糖尿病があったためステロイ
ド療法は併用せず、ＩＦＮ−αと循環改善剤、血管拡張
剤のみを使用した。対照群として、１９８８年１月〜１
９９２年７月の間、ステロイド漸減療法を行った患者の
うち初診時平均聴力が５分法で７０ｄＢ以上、発症１週
間以内の患者（Ｎ＝４５、年齢１３〜８９、男：２６
名、女：１９名、初診時平均聴力：８５．１ｄＢ（５分
法）、右２０耳、左２５耳、平均受診日：３．８日）の
治療成績を用いた。治療効果の判定には、表３に示す厚
生省突発性難聴研究班の聴力回復判定基準により、４段
階で分類した。
ＩＦＮ−αの使用、それに伴う副作用の説明などを十分
に行い、同意の上でこの治療法を行った。ただし、この
２４名の患者のうち３名は糖尿病があったためステロイ
ド療法は併用せず、ＩＦＮ−αと循環改善剤、血管拡張
剤のみを使用した。対照群として、１９８８年１月〜１
９９２年７月の間、ステロイド漸減療法を行った患者の
うち初診時平均聴力が５分法で７０ｄＢ以上、発症１週
間以内の患者（Ｎ＝４５、年齢１３〜８９、男：２６
名、女：１９名、初診時平均聴力：８５．１ｄＢ（５分
法）、右２０耳、左２５耳、平均受診日：３．８日）の
治療成績を用いた。治療効果の判定には、表３に示す厚
生省突発性難聴研究班の聴力回復判定基準により、４段
階で分類した。
【００１２】
【表３】 表３． 効 果 判 定 （厚生省突発性難聴研究班の聴力回復判定基準による。） ──────────────────────────────────── 治 癒 １）聴力検査で 250、500 、1000、2000、4000Hzが20dB以内に戻っ たもの。 ２）健側聴力が安定と考えられれば患側がそれと同程度まで改善し たとき。 ──────────────────────────────────── 著明回復 上記５周波の算術平均値が30dB以上改善したとき。 ──────────────────────────────────── 回 復 上記５周波の算術平均値が10〜29dB改善したとき。 ──────────────────────────────────── 不 変 上記５周波の算術平均値が＋−9dB 以内の変化。 ────────────────────────────────────
【００１３】（３）結果 図１に治療成績を示す。対照群は従来より報告されてい
る他施設の成績（文献１、２、８、９）と大差無いもの
である。この両者の比較からも明らかなように、ＩＦＮ
−α投与群では、完全治癒が約半数の２４名中１２名
で、不変の症例は１例もなかった。一方、対照群では、
治癒が２０％の４５名中９名、不変が全体の１／３にあ
たる４５名中１５名有り、ＩＦＮ−α投与群と大きな差
が認められた。有効率は以下の通りであった。 有効率；ＩＦＮ−α群：１００％、対照群：６６．７％ （Ｘ2 ｔｅｓｔ：Ｘ2 ＝９．９７，ｐ＜０．００１
６）。 さらに少なくともひとつ以上のスケールアウト（５つの
周波数のうち少なくとも１つの周波数における聴力が、
以下に示す表４のスケールアウト認定ｄＢ以上のもの）
を含む平均聴力９０ｄＢ以上のより高度の難聴症例に限
って比較してみた。
る他施設の成績（文献１、２、８、９）と大差無いもの
である。この両者の比較からも明らかなように、ＩＦＮ
−α投与群では、完全治癒が約半数の２４名中１２名
で、不変の症例は１例もなかった。一方、対照群では、
治癒が２０％の４５名中９名、不変が全体の１／３にあ
たる４５名中１５名有り、ＩＦＮ−α投与群と大きな差
が認められた。有効率は以下の通りであった。 有効率；ＩＦＮ−α群：１００％、対照群：６６．７％ （Ｘ2 ｔｅｓｔ：Ｘ2 ＝９．９７，ｐ＜０．００１
６）。 さらに少なくともひとつ以上のスケールアウト（５つの
周波数のうち少なくとも１つの周波数における聴力が、
以下に示す表４のスケールアウト認定ｄＢ以上のもの）
を含む平均聴力９０ｄＢ以上のより高度の難聴症例に限
って比較してみた。
【００１４】
【表４】 表４． スケールアウト認定ｄＢ ────────────────────────────────── Ｈｚ スケールアウト認定ｄＢ ────────────────────────────────── ２５０ ８０ｄＢ以上 ５００ １００ｄＢ以上 １，０００ １００ｄＢ以上 ２，０００ １００ｄＢ以上 ４，０００ １００ｄＢ以上 ──────────────────────────────────
【００１５】以下の表５に示すようにＩＦＮ−α投与群
では、２４名中１０名がこれに該当し、治癒：３名、著
明回復６名：回復：１名であったのに対し、対照群では
４５名中１４名が該当したが、治癒、著明回復の症例が
１例もなく、回復：４名、不変：１０名という結果であ
った。有効率は以下の通りであった。 有効率；ＩＦＮ−α群：１００％、対照群：２８．５％ （Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ Ｅｘａｃｔ ｔｅｓｔ，２−ｔａ
ｉｌ：ｐ＜0.0001) また、糖尿病を有しステロイド療法を併用できなかった
３名の患者の予後は各々、治癒、著明回復、回復であっ
た。また、ＩＦＮ−α ３００万単位でも、副作用は見
られなかった。これらの治療成績の結果から、従来法で
治療が困難であった、より高度の突発性難聴にもＩＦＮ
−αは有効であることがわかった。
では、２４名中１０名がこれに該当し、治癒：３名、著
明回復６名：回復：１名であったのに対し、対照群では
４５名中１４名が該当したが、治癒、著明回復の症例が
１例もなく、回復：４名、不変：１０名という結果であ
った。有効率は以下の通りであった。 有効率；ＩＦＮ−α群：１００％、対照群：２８．５％ （Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ Ｅｘａｃｔ ｔｅｓｔ，２−ｔａ
ｉｌ：ｐ＜0.0001) また、糖尿病を有しステロイド療法を併用できなかった
３名の患者の予後は各々、治癒、著明回復、回復であっ
た。また、ＩＦＮ−α ３００万単位でも、副作用は見
られなかった。これらの治療成績の結果から、従来法で
治療が困難であった、より高度の突発性難聴にもＩＦＮ
−αは有効であることがわかった。
【００１６】
【表５】 表５． 治 療 成 績（平均聴力９０ｄＢ以上） ──────────────────────────────────── ＩＦＮ−α投与群 対照群 ──────────────────────────────────── 治 癒 ○○○ ──────────────────────────────────── 著明回復 ○○○○○○ ──────────────────────────────────── 回 復 ○ ○○○○ ──────────────────────────────────── 不 変 ○○○○○○○○○○ ────────────────────────────────────
【００１７】（４）２−５ＡＳ活性の測定 前述の如く、ＩＦＮにはウイルス増殖抑制作用があり、
２−５ＡＳ活性が抗ウイルス作用の指標となる（文献１
０〜１２）。そこでＩＦＮ−α投与群に対し、外来初診
時、およびＩＦＮ−α投与開始３日後に血液中の２−５
ＡＳ活性の測定を行い、予後との間に何らかの関係がな
いか検討した。この際、２−５ＡＳ活性測定は、２−５
ＡＳにより合成される２−５Ａの量をRadio Immuno Ass
ay(2 antibody method) で測定することにより行った。
測定には栄研科学社製の「２−５Ａｋｉｔ」を用いた。
図２はＩＦＮ−α投与前後での２−５ＡＳ活性の変化と
予後との関係を示すものである。２−５ＡＳは１００ｐ
ｍｏｌ／ｄｌ以上の値で抗ウイルス活性を持つ（ＳＲＬ
社「２′−５′オリゴアデニル酸合成酵素検査マニュア
ルコード５４６２）。図２で見る通りほとんどの症例で
はＩＦＮ−α投与前では２−５ＡＳの値が１００ｐｍｏ
ｌ／ｄｌ以下で抗ウイルス作用がないと考えられる。一
方、ＩＦＮ−α投与３日後では１００ｐｍｏｌ／ｄｌ以
上の値をとるものが多く、とくに治癒したものは１例を
除き、ほぼ全例２−５ＡＳ活性の上昇が認められた（Ｐ
ａｉｒｅｄ−ｔ ｔｅｓｔ： ｔ＝６．１４，ｐ＜０．
０００１）。
２−５ＡＳ活性が抗ウイルス作用の指標となる（文献１
０〜１２）。そこでＩＦＮ−α投与群に対し、外来初診
時、およびＩＦＮ−α投与開始３日後に血液中の２−５
ＡＳ活性の測定を行い、予後との間に何らかの関係がな
いか検討した。この際、２−５ＡＳ活性測定は、２−５
ＡＳにより合成される２−５Ａの量をRadio Immuno Ass
ay(2 antibody method) で測定することにより行った。
測定には栄研科学社製の「２−５Ａｋｉｔ」を用いた。
図２はＩＦＮ−α投与前後での２−５ＡＳ活性の変化と
予後との関係を示すものである。２−５ＡＳは１００ｐ
ｍｏｌ／ｄｌ以上の値で抗ウイルス活性を持つ（ＳＲＬ
社「２′−５′オリゴアデニル酸合成酵素検査マニュア
ルコード５４６２）。図２で見る通りほとんどの症例で
はＩＦＮ−α投与前では２−５ＡＳの値が１００ｐｍｏ
ｌ／ｄｌ以下で抗ウイルス作用がないと考えられる。一
方、ＩＦＮ−α投与３日後では１００ｐｍｏｌ／ｄｌ以
上の値をとるものが多く、とくに治癒したものは１例を
除き、ほぼ全例２−５ＡＳ活性の上昇が認められた（Ｐ
ａｉｒｅｄ−ｔ ｔｅｓｔ： ｔ＝６．１４，ｐ＜０．
０００１）。
【００１８】図３ではＩＦＮ−α投与３日後の２−５Ａ
Ｓ活性値を予後に分けて示してみた。治癒した症例の９
１．７％（１２例中１１例）、著明回復した症例の７
０．０％（１０例中７例）は２−５ＡＳ活性の上昇が認
められるが、回復の症例では２例とも２−５ＡＳ活性の
上昇が認められていないという結果になっている。これ
は、ＩＦＮ−α投与３日後の２−５ＡＳ活性の上昇と予
後とに相関があるといえる。（Fisher's Exact test,2-
tail:p=0.054) 。以上の如く、ＩＦＮ−α投与３日目で
は７５．０％（２４例中１８例）で２−５ＡＳ活性の上
昇が見られていることから、これらの症例では外部から
投与したＩＦＮ−αにより２−５ＡＳ活性の上昇が誘発
され抗ウイルス状態が作り出されたと考えられる。しか
も２−５ＡＳ活性が高かった症例の大半が従来の治療に
比較して有意に予後良好であったことは、突発性難聴の
成因にウイルスが何らかの形で関与していることを示唆
している。
Ｓ活性値を予後に分けて示してみた。治癒した症例の９
１．７％（１２例中１１例）、著明回復した症例の７
０．０％（１０例中７例）は２−５ＡＳ活性の上昇が認
められるが、回復の症例では２例とも２−５ＡＳ活性の
上昇が認められていないという結果になっている。これ
は、ＩＦＮ−α投与３日後の２−５ＡＳ活性の上昇と予
後とに相関があるといえる。（Fisher's Exact test,2-
tail:p=0.054) 。以上の如く、ＩＦＮ−α投与３日目で
は７５．０％（２４例中１８例）で２−５ＡＳ活性の上
昇が見られていることから、これらの症例では外部から
投与したＩＦＮ−αにより２−５ＡＳ活性の上昇が誘発
され抗ウイルス状態が作り出されたと考えられる。しか
も２−５ＡＳ活性が高かった症例の大半が従来の治療に
比較して有意に予後良好であったことは、突発性難聴の
成因にウイルスが何らかの形で関与していることを示唆
している。
【００１９】〔引用文献〕 １．大橋正実：突発性難聴の病態と治療に関する臨床的
解析．Audiol Jpn,30 :124-140,1987. ２．柳田則之，鈴木康之，村橋けい子，他：突発性難聴
SCALE OUT 症例の予後と病態．耳鼻臨床，75:769-77
8,1982. ３．Mattox,D.E.and Lyles,C.A.:Idiopathic sudden se
nsorineural hearing loss. Am J Otol,10:242-247,198
9 ４．Schuknecht,H.F.,Benitez,J.,Beekhuis,J.,Igarash
i,M.,et al:The pathology of sudden deafness.Laryng
oscope,72:1142-1157,1962. ５．Schuknecht,H.F.and Donovan,E.D.:The pathology
of idiopathic sudden sensorineural hearing loss.Ar
ch Otorhinolaryngol,(Berlin)243:1-15,1986 ６．本藤 良、倉田 毅、野村恭也、他: 突発性難聴患
者における単純ヘルペスウイルスの血清疫学的検討. 耳
鼻 28:878-884,1982. ７．中西 弘、榎本雅夫、寒川高男：突発性難聴に対す
る抗ウイルス剤の点滴静注療法の検討．耳鼻臨床 81:
4;515-524,1988. ８．大村正樹，山本悦夫，広野喜信，他：当科における
突発性難聴の治療成績．AUDIOLOGY JAPAN 32:329-330,1
989. ９．松井和夫，野末道彦，関 敦郎，他：ソルメドロー
ルによる突発性難聴の治療：耳鼻臨床84:1333-1338,199
1. 10. Taylor,J.L.,Grossberg,S.E.:Recent progress in
interferon research. Virus Research,15:126,1990. 11. 今西二郎: サイトカイン療法- 基礎病態からのアプ
ローチ・インターフェロン( 高久文麿編).89-106頁、南
江堂, 東京,1992. 12. 山崎修道: ウイルス感染症とインターフェロン. 最
新医学29:623-630,1974 13. 小野寿之, 竹中洋, 他: 帯状水痘ウイルスによる内
耳傷害に対するインターフェロン髄腔内投与、耳喉 57
(8)621-628 頁,1985.
解析．Audiol Jpn,30 :124-140,1987. ２．柳田則之，鈴木康之，村橋けい子，他：突発性難聴
SCALE OUT 症例の予後と病態．耳鼻臨床，75:769-77
8,1982. ３．Mattox,D.E.and Lyles,C.A.:Idiopathic sudden se
nsorineural hearing loss. Am J Otol,10:242-247,198
9 ４．Schuknecht,H.F.,Benitez,J.,Beekhuis,J.,Igarash
i,M.,et al:The pathology of sudden deafness.Laryng
oscope,72:1142-1157,1962. ５．Schuknecht,H.F.and Donovan,E.D.:The pathology
of idiopathic sudden sensorineural hearing loss.Ar
ch Otorhinolaryngol,(Berlin)243:1-15,1986 ６．本藤 良、倉田 毅、野村恭也、他: 突発性難聴患
者における単純ヘルペスウイルスの血清疫学的検討. 耳
鼻 28:878-884,1982. ７．中西 弘、榎本雅夫、寒川高男：突発性難聴に対す
る抗ウイルス剤の点滴静注療法の検討．耳鼻臨床 81:
4;515-524,1988. ８．大村正樹，山本悦夫，広野喜信，他：当科における
突発性難聴の治療成績．AUDIOLOGY JAPAN 32:329-330,1
989. ９．松井和夫，野末道彦，関 敦郎，他：ソルメドロー
ルによる突発性難聴の治療：耳鼻臨床84:1333-1338,199
1. 10. Taylor,J.L.,Grossberg,S.E.:Recent progress in
interferon research. Virus Research,15:126,1990. 11. 今西二郎: サイトカイン療法- 基礎病態からのアプ
ローチ・インターフェロン( 高久文麿編).89-106頁、南
江堂, 東京,1992. 12. 山崎修道: ウイルス感染症とインターフェロン. 最
新医学29:623-630,1974 13. 小野寿之, 竹中洋, 他: 帯状水痘ウイルスによる内
耳傷害に対するインターフェロン髄腔内投与、耳喉 57
(8)621-628 頁,1985.
【図１】図１は、ＩＦＮ−α投与群および対照群での治
療成績を示す。
療成績を示す。
【図２】図２は、ＩＦＮ−α投与前とＩＦＮ−α投与開
始３日後の２−５ＡＳ活性の変化を示す。（２−５ＡＳ
は１００ｐｍｏｌ／ｄｌ以上で抗ウイルス活性を持
つ。）
始３日後の２−５ＡＳ活性の変化を示す。（２−５ＡＳ
は１００ｐｍｏｌ／ｄｌ以上で抗ウイルス活性を持
つ。）
【図３】図３は、ＩＦＮ−α投与開始３日後の２−５Ａ
Ｓ活性値を予後に分けて示す。○は２−５ＡＳ活性１０
０ｐｍｏｌ／ｄｌ以上を、●は２−５ＡＳ活性１００ｐ
ｍｏｌ／ｄｌ以下を表す。
Ｓ活性値を予後に分けて示す。○は２−５ＡＳ活性１０
０ｐｍｏｌ／ｄｌ以上を、●は２−５ＡＳ活性１００ｐ
ｍｏｌ／ｄｌ以下を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 000002934 武田薬品工業株式会社 大阪府大阪市中央区道修町四丁目１番１ 号 (73)特許権者 594017329 財団法人田附興風会 大阪府大阪市北区神山町13番３号 (72)発明者 金丸 眞一 大阪府大阪市天王寺区空堀町３番３− 306号 (72)発明者 福島 英行 滋賀県大津市比叡平３丁目35番22号 (56)参考文献 特開 平２−292226（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／20063（ＷＯ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/21 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 インターフェロンを有効成分とする、突
発性難聴に対する治療用医薬組成物。 - 【請求項２】 インターフェロンが単独、あるいは他の
薬剤との合剤である、請求項１記載の治療用医薬組成
物。 - 【請求項３】 インターフェロンを有効成分とする、突
発性難聴治療効果促進のための請求項１または２記載の
治療用医薬組成物。 - 【請求項４】 インターフェロンを有効成分とし、且つ
他の薬剤との併用に供するものである、請求項１〜３の
いずれかに記載の治療用医薬組成物。 - 【請求項５】 インターフェロンを単独に含有し、且つ
他の薬剤との併用に供するものである、請求項４記載の
治療用医薬組成物。 - 【請求項６】 インターフェロンと他の薬剤とを含むキ
ットの形態にある請求項１〜５のいずれかに記載の治療
用医薬組成物。 - 【請求項７】 他の薬剤がステロイドを含むものであ
る、請求項１〜６のいずれかに記載の治療用医薬組成
物。 - 【請求項８】 インターフェロンと薬学的に許容される
媒体を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか
に記載の治療用医薬組成物。 - 【請求項９】 インターフェロンが天然物から誘導され
るか、又は組み換えＤＮＡ技術により調製されるもので
ある、請求項１〜８のいずれかに記載の治療用医薬組成
物。 - 【請求項１０】 インターフェロンが天然あるいは組み
換えアルファーインターフェロンであることを特徴とす
る、請求項１〜９のいずれかに記載の治療用医薬組成
物。 - 【請求項１１】 インターフェロン単独、あるいは他の
１種もしくはそれ以上の薬剤とともに、薬学的に許容し
うる媒体とインターフェロンとを混合することからなる
突発性難聴の治療用医薬の製造方法。 - 【請求項１２】 インターフェロンが天然物から誘導さ
れるか、又は組み換えＤＮＡ技術により調製されるもの
である、請求項１１記載の製造方法。 - 【請求項１３】 インターフェロンが天然あるいは組み
換えアルファーインターフェロンである、請求項１２記
載の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6007803A JP2759050B2 (ja) | 1994-01-27 | 1994-01-27 | 突発性難聴治療用医薬組成物 |
| CA002130988A CA2130988C (en) | 1994-01-27 | 1994-08-26 | Pharmaceutical composition for treatment of sudden deafness |
| US08/745,867 US5698232A (en) | 1994-01-27 | 1996-11-08 | Pharmaceutical composition for treatment of sudden deafness |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6007803A JP2759050B2 (ja) | 1994-01-27 | 1994-01-27 | 突発性難聴治療用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215892A JPH07215892A (ja) | 1995-08-15 |
| JP2759050B2 true JP2759050B2 (ja) | 1998-05-28 |
Family
ID=11675791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6007803A Expired - Fee Related JP2759050B2 (ja) | 1994-01-27 | 1994-01-27 | 突発性難聴治療用医薬組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2759050B2 (ja) |
| CA (1) | CA2130988C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE19718826A1 (de) * | 1997-05-05 | 1998-11-12 | Marion S Dr Eckmiller | Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung |
| US6752986B2 (en) * | 2001-05-24 | 2004-06-22 | The Cleveland Clinic Foundation | Composition and methods for affecting metallocorrinoid uptake |
| CA2516453A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | The Cleveland Clinic Foundation | Composition and methods for inhibiting cell survival |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200177A (en) * | 1989-12-01 | 1993-04-06 | The Children's Medical Center Corporation | Treatment of atopic disorders with gamma-interferon |
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- 1994-01-27 JP JP6007803A patent/JP2759050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-26 CA CA002130988A patent/CA2130988C/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-08 US US08/745,867 patent/US5698232A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5698232A (en) | 1997-12-16 |
| CA2130988A1 (en) | 1995-07-28 |
| JPH07215892A (ja) | 1995-08-15 |
| CA2130988C (en) | 2000-06-06 |
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