JP2009539916A - ステージＩＶの悪性黒色腫の処置のための医薬品の製造のためのチモシンα１の使用 - Google Patents

ステージＩＶの悪性黒色腫の処置のための医薬品の製造のためのチモシンα１の使用 Download PDF

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Abstract

遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶにある悪性黒色腫の処置のための医薬品を製造するための、ダカルバジンおよび所望によりインターフェロンαとの組合せにおける、チモシンαの使用を説明するものである。

Description

本発明は、ステージＩＶに対する悪性黒色腫の処置のための医薬品を製造するための、ダカルバジン、および所望によりインターフェロンαとの組み合わせにおける、チモシンα１の使用に関する。
黒色腫とは、神経堤から生じた細胞であるメラニン細胞の悪性腫瘍である。
黒色腫は、皮膚の正常領域に主に見出されるが、その他の粘膜表面でも発生し得る。
皮膚母斑は、それらがより黒く現れるかまたは可変性の変色を認めるか、または掻痒性であるか、サイズの増大または衛星病巣（satellites）が存在する場合に、悪性への変化段階であると疑われ得る。
黒色腫は、癌の他のタイプよりも非常に転移する傾向が高いという点で特に変わっており、また局所または遠隔リンパ節、または身体のあらゆる主要臓器系に広がり得る。
皮膚以外の転移の最も一般的な部位は、肺、肝臓、脳およびリンパ節である。
ステージＩＶの悪性黒色腫(“高リスク黒色腫”または“Ｈ-ＲＭ”)に関する臨床所見は、ステージおよび全身性病変の部位によって変化する。
黒色腫は、男性で見られることが多いが、あらゆる年齢の成人において見られる。
アメリカ癌協会(“ＡＣＳ”)によれば、２００５年の全ての皮膚黒色腫の新規症例数が５９,５８０および死亡者数が７,７７０と見積もられる。
ＨＲ−Ｍは、全ての皮膚悪性黒色腫の症例に対しておよそ２２％を占めるもので、高い死亡率と関連がある。
黒色腫についてのいくつかのリスクファクターが同定されてきた。光への暴露(即ち、紫外線)は、黒色腫の進行において第一の病因ファクターであって、赤道付近で生活している低い光保護メラニンを示す集団での高い罹患率と一致すると長い間考えられてきた。
黒色腫についての他の既知のリスクファクターには、次のものが包含される：遺伝的特徴、５-１０％の黒色腫患者は該疾患の家族歴がある；形成異常/異型の神経；外観(色白、赤毛またはブロンドの個体およびそばかすが出来る傾向が高い個体は、黒色腫を進行させる高いリスクがある)；および重度の水疱化日焼け歴。
Ｈ-ＲＭとして診断された患者は、腫瘍が最小の層厚/浸潤であって、局所的に限定された患者よりも、著しい予後悪化を示す。
多くの重要な臨床因子は、黒色腫についての予後指標として同定されてきた次のものを包含する：年齢；性別；初期腫瘍(例えば、解剖学的場所、サイズ、クラークレベル、ブレスロー層厚、組織病理型、潰瘍、炎症反応)の特徴；およびリンパ節病変。
Ｈ-ＲＭは、十分な治療選択肢がないため、一般的に致命的な疾患である。
Ｈ-ＲＭは、実質的に全ての臓器に転移する皮膚の腫瘍により特徴づけられる。Ｈ-ＲＭの臨床所見は、全身性病変のステージおよび部位によって変化する。
転移のない初期段階の悪性黒色腫は、広範囲の外科摘出により処置され、高治癒率を有する。一方で、さらに初期腫瘍の広範囲の外科的摘出に加えて局所リンパ節除去は、ステージIIIの悪性黒色腫においては成功する可能性がある。
遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶの悪性黒色腫においては、現在利用可能な処置はない。転移過程が一旦開始すれば、該腫瘍は現行の治療方法に対して徐々に耐性となる。
チモシンα１は、医薬的分野においてよく知られた化合物である。
ヒトの非小細胞肺癌(“NSCLC”)細胞を用いて接種されたヌードマウスへの、一日あたり１または１０mgのチモシンα１の皮膚下投与により、腫瘍体積が有意に低下した。
メチルコラントレイン誘導性線維肉腫を有するマウスにおける肺の転移は、チモシンα１により低下し、局所肉腫増殖に加えて、リンパ肉腫細胞の肝臓および肺転移は、チモシンα１で処置したＢＡＬＢ／ｃ マウスにおいて有意に低下した。
Int. J. Immunopharmacol. 2000; 22:1067-76では２つの実験が報告されている：
１) インターロイキン-２(８-１２日目で１８ MU/m２ i.v.)との組合せにおける、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)(１日目に８５０mg/m２ i.v.)＋チモシンα１(４-７日目に２mg s.c.)の使用。各サイクルは２１日継続された。
２) インターフェロンα(１１および１８日で３ＭＩＵ i.m.)との組合せにおいて、ＤＴＩＣ(１-４日での２００mg/m２ i.v.)＋チモシンα１(８-１１日および１５-１８日での１mg s.c.)の使用。各サイクルは２８日継続された。
これらの実験から、これらの処置が、Ｈ-ＲＭ罹患患者において宿主免疫応答を増強させ、延命させることが示された。
Annals of Oncology（１９９４;５:７４１-４６）は、Ｈ-ＲＭ罹患患者において、チモシンα１(４-７日での２mg s.c.)およびＩＬ-２ (８-１２日での１８ ＭＩＵ i.v.)との組合せにおける、ダカルバジン(１日目で８５０mg/m２ i.v.)の使用に関する。各サイクルは２１日継続された。
Favalli(１９９３;悪性黒色腫における組合せ治療,Third International Symposium on Combination Therapies, Houston, TX: Institute for Advance Studies in Immunology & Aging)は、悪性黒色腫罹患患者において、ダカルバジン(１-４日で２００mg/m２ i.v.) およびＩＦＮ-α(１１-１８日での３ＭＩＵ i.m.）との組合せで、チモシンα１(８-１１および１５-１８日での１mg s.c.)の使用を教示するものである。各サイクルは２８日継続された。
Ｈ-ＲＭについての代替え療法の現在の開発は免疫治療に向けられている。免疫応答を増大させるように設計されたアジュバント免疫治療剤は、開発中であり、黒色腫ワクチン、インターフェロン(“ＩＦＮ”)、インターロイキン-２(“ＩＬ-２”)、および腫瘍浸潤性リンパ球およびプラスミドを基にしたＤＮＡワクチンが含まれる。
Ｈ-ＲＭ罹患患者において別の免疫治療剤を評価するために行った試験は、概して有望には満たない結果であった(Concer Inves. 23:323-37;2005)。一般的に、広範囲の無作為に選ばれた試験では、当初結果を期待していたにもかかわらず、いずれの有意な臨床的価値についての証拠も提供されなかった。悪性黒色腫の年間発生率は上昇傾向にあるが、長期の試験では、遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶにある悪性黒色腫に対する現行の治療の選択肢が、全生存患者に対して効果のない制限された結果しかもたらさないことを示す。
ダカルバジンとの組合せにおいて、インターフェロンおよびインターロイキンを用いて行った試験は、進行期の黒色腫においては、デカルバジン単剤治療を超える臨床的利点を示さなかった。リンホカイン活性化リンパ球との組合せにおける免疫治療剤が奏功率を改善することまたは長期寛解に作用することは見出されていない。
ＤＴＩＣは、現在、転移性黒色腫における使用のために承認された唯一の化学療法剤である。転移性黒色腫の処置におけるダカルバジンの有効性は、最新の文献および要約(Journal of Clinical Oncology and ASCO annual meeting proceedings, 2004)によれば疾患部位に依るところが大きく、実際のＤＴＩＣに対する総合的な応答は５.５-６.８％であって、この応答は短期間である(即ち、３-６ヶ月)。これらの応答が、全生存患者に対して任意の効果を示すことは明らかにされていない。
単独またはダカルバジンとの組合せにおける使用について調べた他の薬剤は、次のものを包含する：アルキル化剤およびニトロスレアス（nitrosureas）；ビンカアルカロイド；プラチナ化合物；ホルモン剤；および植物派生剤(パクリタキセル(タキソール)、クマリン)。これらの薬剤は、単独、またはダカルバジンおよび／またはインターフェロンαとの組合せのいずれにおいても、ダカルバジン単独よりも、さらに効果的であることは示されておらず(Concer Medicine, Ed.5 2000; pp.1849-69)、症状緩和にのみ有用であると考えられる。
医薬分野において、遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶ悪性黒色腫についての新規療法を開発する差し迫った必要がある。
今まで上記したとおり、ＤＴＩＣは、現在転移性黒色腫における使用のために承認された唯一の化学療法剤である。ＤＴＩＣに対する実際の総合的な応答は５.５-６.８％である；そして、これらの応答が全ての生存患者に対して任意の効果を示すということは明らかではない。
最近まで、遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶにある悪性黒色腫の処置のための医薬品を製造するための、ダカルバジンおよび／またはインターフェロンαとの組合せにおける、１mg/s.c.以上の高用量でのチモシンα１(a)の使用；は、当分野では知られていない。
（本発明の説明）
現在、ダカルバジン、所望によりインターフェロンαとの組合せにおける比較的高用量のチモシンα１は、遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶにある悪性黒色腫、特にＬＤＨ(ラクトースデヒドロゲナーゼ)の正常な血清レベルを有する患者の悪性黒色腫を処置するために有用である。
本発明の目的のために、チモシンα１に関して、"比較的高用量"なる用語は、非経口、例えば皮下投与あたり、約１mgを超える量を意味すると理解されるであろう。
本発明の目的のために、"ＬＤＨ(ラクトースデヒドロゲナーゼ)の低い血清レベル"なる用語は、約４６０ U/L(正常なレベルが、９６から４６０ U/L)以下のレベルを意味すると理解される。
それ故に、本発明の目的は、遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶにある悪性黒色腫の処置のための医薬品を製造するために、ダカルバジン、所望によりインターフェロンαとの組合せにおいて、１mg/日/s.c.よりも高い用量でチモシンα１の使用を提供することである；
ここで、
チモシンα１を、１.１〜７mg/日/s.c.の用量で投与する；好ましい用量は１.６〜６.４mg/日/s.c.である；最も好ましい用量は１.６である；３.２；および６.４mg/日/s.c.；
ダカルバジンを、５００〜１１００mg/m２/日/i.v.の用量で投与する；好ましい用量は８００mg/m２/日/i.v.である；そして
インターフェロンαを、２〜４ＭＩＵ/日/s.c.の用量で投与する；好ましい用量は３ＭＩＵ/日/s.c.である。
本発明のさらなる別の態様において、該処置を必要とする患者における悪性黒色腫を処置する方法が提供される。ある実施態様において、該方法は、チモシンα１およびダカルバジン、所望によりインターフェロンαの組合せを、それを必要とする患者に投与することを包含する。本明細書で投与されたとおり、本明細書に記載した量のチモシンα１およびダカルバジンの組合せは、悪性黒色腫を包含する黒色腫の処置における成分のいずれかの剤単独または従来の組合せの投与を超える治療的利点を提供するものである。当業者は認識されるであろうが、本明細書に記載した方法は、この２つの重要な治療剤の組合せについて説明しており、該治療剤の各々は、好ましくは、該患者に単回の医薬用量形態の一部として、というよりもむしろ別々に、もしくは同時にそれを必要とする患者に投与することが出来るか、または投与されてよい。
また、使用および処置の本発明の方法は、処置プロトコールの一部として、それ自体プロトコールとして、相乗的組合せに関する投与を意図するものであるということは当業者によって理解されるであろう。特定の事項に縛られずに、かかる処置プロトコールは、必要であれば、反復され得るスケジュールにより、組合せの投与を求めることができる。例えば、下記実施例１に記載された２８日サイクルを参照されたい。過度の実験なく、本明細書で提供された記載内容および臨床的コストを基にした、さらなるサイクルおよびプロトコールは、当業者には明白であろう。患者における悪性黒色腫を処置するための他のプロトコールは、チモシンα１およびダカルバジンの相乗的組合せを、それが必要な患者に投与することを包含するものであって、該組合せは、ダカルバジンがその１日目に投与され、チモシンα１がその後約１週間から約２週間の間投与されるというプロトコールに従って投与される。患者における悪性黒色腫を処置するための別のプロトコールは、それを必要とする患者に、チモシンα１、ダカルバジンおよびインターフェロンαの相乗的組合せを投与することを包含するものであって、該組合せとは、ダカルバジンがその１日目に投与され、チモシンα１がその後約１週間から約２週間の間投与され、インターフェロンαが、ダカルバジンを投与した後に約１０-１２日投与され、所望により約１８日投与されるというプロトコールに従って投与する。
さらに本発明の別の態様は、黒色腫、例えば悪性黒色腫を処置するためのキットを包含する。該キットは、有効量のチモシンα１、ダカルバジン、および所望によりインターフェロンαを包含する。
特定の実施態様において本発明は、活性成分の組合せを用いることに関し、ここで該活性成分は別々に投与され得るので、本発明は、キット形態において別の医薬組成物を組合せることにも関する。即ち、キットとは、上記のとおり２つの重要な薬剤、即ちチモシンα１およびダカルバジンが存在すると解される。該キットは、好ましくは別の成分の投与についての指示を包含する。該キット形態は、別々の成分が異なる日数で投与されるケールが本明細書中のケースで最も一般的であるので、別の成分が異なる投与形態(例えば、経口および非経口)で投与されるか、または異なる投薬間隔で投与される場合に、特に有利である。
本発明の目的のために、"有効量"は、患者、即ち哺乳類またはヒトにおける、所望の臨床的結果、即ち、悪性黒色腫症状の低下、遅延、緩和等、または回復を達成する量を意味すると解される。
実施例
下記実施例は、本発明をさらに説明するものであるが、あらゆる方法において、本発明の有効な範囲を制限することを意味するものではない。
実施例１
遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶ 黒色腫において、ＤＴＩＣ＋ＩＦＮαを用いたフェーズＩＩ臨床試験に対する、インターフェロンα(ＩＦＮα）を用いるかまたは用いずに、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)＋チモシンα１(Ｔα１)を用いたフェーズＩＩ臨床試験
治験デザイン 脳の転移のない遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶの黒色腫患者 (AJCC; Journal of Clinical Oncology 2001，19：3635-3648) に対する初回治療としての、ＤＴＩＣおよびＩＦＮαとの関連における、Ｔα１の様々な用量を試験するフェーズＩＩの無作為層別したオープン試験。このプライマリーエンドポイントは腫瘍応答であり、そして下記の組合せを使用した：
Figure 2009539916
１４２人の患者に対する予備分析の間に、驚くべきことに、かつ予想外の明らかな用量応答効果を、高用量のＴα１にて観察したことを見出した。
そこで、該プロトコールを改変し、高用量のＴα１で処置した患者９７人の下記新規群を加えた：
-ＤＴＩＣ (８００mg/m２)＋ＩＦＮα(３ＭＩＵ)＋Ｔα１ ６.４mg (９７)。
５つの群を、いわゆる“ピック・ザ・ウィナー（pick the winner）”ストラテジーにおいて互いに独立して分析した。
方法：
２８日毎に繰り返して、患者に、１日目にＤＴＩＣ(８００mg/m２)をi.v.投与し、Ｔα１(１.６、３.２または６.４mg)を８−１１日および１５−１８日にs.c.投与し、ＩＦＮα(３ＭＩＵ)を１１および１８日でs.c.投与した。臨床的応答を、セントラル・リーダー（central reader）を利用して、RECIST基準(New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors; Journal of the National Cancer Institute, 2000． 92: 205-216)に従って２サイクル毎に評価した。
無作為に選ばれた患者を、疾患部位：Ｍ１a、Ｍ１ｂまたはＭ１cレベルに従って層別した：
１) 正常な血清ＬＤＨ値(９６〜４６０ U/L)を有し、皮膚、皮下および／またはリンパ節の転移を有する患者を、Ｍ１aとして分類した、
２) 肺転移および／または正常な血清ＬＤＨ値を有する患者をＭ１bとして分類する、
３) 他の内臓転移および／または正常な範囲を逸脱する血清ＬＤＨ値を有する患者をＭ１cとして分類した。
よく知られているように、Ｍ１ｂ患者は、Ｍ１a患者よりも予後不良であるが、Ｍ１c患者は予後最悪である。
予備分析の時点で、該階層内の患者群の分布が次のとおりであったということは強調すべきである：１６％ Ｍ１a、２５％ Ｍ１ｂ、５９％ Ｍ１c。そのため、この患者群は、最新の文献: Journal of Clinical Oncology, 2004，22: 1118-1125; Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), 22， No 14S (July 15 Supplement): 7543); Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), 22， No 14S (July 15 Supplement): 7505; Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), 22， No 14S (July 15 Supplement): 7508)において、わずか５％しかＤＴＩＣの効力が見出されなかった患者群と非常に類似していた。この分布は、被験者募集終了時点で同一分布が維持された。
さらに、ＲＥＣＩＳＴ基準(臓器腫瘍において処置に対する応答を評価するために最も広く使用される基準)に従って、総合的な応答(ＯＲ)を少なくとも４週間後に確認すべきである：確認されなければ、患者は安定な疾患状態(ＳＤ）にあると見なされる。
患者を、下記の３つの条件が発生しなければ６サイクルまで処置した:
１) あらゆる重篤な有害事象(ＳＡＥ)の発生、患者の基本状態の予想外の悪化、これらは治験における参加不適格となる；
２) 疾患の進行;
３) 患者による該治験への参加に関する同意の取下げ。
これら全ての場合においては、上記患者はこの試験を止めさせる。
６サイクルの終了時に、ＳＤ、部分奏功(ＰＲ)または完全奏功(ＣＲ)であった患者は、最大２４サイクルまで医師の意見に従ってさらに処置され得る。
下記表１/Ａ-５/Ａに報告された臨床試験の結果は、かれらのＬＤＨ血清レベルを考慮せずに処理された患者に関する。
下記表１/Ｂ-５/Ｂに報告された得られた結果は、９６〜４６０ U/L(これは、表１/Ａ-５/Ａにおいて処置された／存在する処置患者の部分集団である）のＬＤＨの血清レベルを有する患者に関する。
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表１/Ａ-５/Ａに報告された結果は、驚くべきことに、かつ予想外に、本発明に関するこの組合せが、ＩＦＮαとの組合せにおいてＤＩＴＩＣよりも治療上より活性であることを示す。
実際に、該コントロール群は５.３％(表１/Ａ)の応答を示し、一方、別の群は６.２(表４/Ａ)〜１３.３％ (表５/Ａ)の応答を示す。
これらの結果は、血清ＬＤＨが高いベースラインレベルを含まない患者から構成された部分集団で確認された。事実、該コントロール群は４.８％(表１/Ｂ）の応答を示すが、一方で、別の群は９.７ (表４/Ｂ)から１８.６％(表５/Ｂ)の応答を示す。
(a)ＤＴＩＣは承認された唯一の化学療法剤である、(b)実際のＤＴＩＣに対する総合的な応答は５.５-６.８％である、そして(c)これらの応答が患者の全生存に対して何らかの影響を示す証拠がない病変に対して、上記報告した結果は、実に驚くべき予測不可能な治療効果を示した。
投与されるべき該活性成分の一日用量は、かかりつけ医の判断に従って、患者の体重、年齢または一般的条件に依存する。
チモシンα１、ダカルバジンおよびインターフェロンαは、医療分野で使用される十分に知られた成分である。

Claims (28)

  1. 遠隔の切除不能転移を特徴とするステージＩＶにある悪性黒色腫の処置のための医薬品を製造するための、ダカルバジンと組合せての、１mg/日/s.c.よりも高い用量のチモシンα１の使用。
  2. 医薬品がさらにインターフェロンαを含む、請求項１記載の使用。
  3. チモシンα１を１.１〜７mgの用量で投与する、請求項１-２いずれかに記載の使用。
  4. チモシンα１を１.６〜６.４mgの用量で投与する、請求項１-２いずれかに記載の使用。
  5. チモシンα１を１.６mgの用量で投与する、請求項１-２いずれかに記載の使用。
  6. チモシンα１を３.２mgの用量で投与する、請求項１-２いずれかに記載の使用。
  7. チモシンα１を６.４mgの用量で投与する、請求項１-２いずれかに記載の使用。
  8. ダカルバジンを５００〜１１００mg/m２/日/i.v.の用量で投与する、請求項１-２いずれかに記載の使用。
  9. ダカルバジンを８００mg/m２/日/i.v.の用量で投与する、請求項１-２のいずれかに記載の使用。
  10. インターフェロンαを、２〜４ＭＩＵ/日/s.c.の用量で投与する、請求項１-２いずれかに記載の使用。
  11. インターフェロンαを、３ＭＩＵ/日/s.c.の用量投与する、請求項１-２いずれかに記載の使用。
  12. 処置されるべき患者がＬＤＨの正常な血清レベルを有する、請求項１-１３いずれかに記載の使用。
  13. ステージＩＶの悪性黒色腫を処置する方法であって、かかる処置が必要な哺乳類に、有効量のダカルバジンおよび所望により有効量のインターフェロンαと組み合わせて、有効量のチモシンα１を投与することを含む、方法。
  14. 悪性黒色腫が遠隔の切除不能転移を特徴とする、請求項１３の方法。
  15. チモシンα１を、１mg/日/s.c.よりも高い用量で投与する、請求項１４記載の方法。
  16. チモシンα１を、１.１〜７mg/日/s.c.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  17. チモシンα１を、１.６〜６.４mg/日/s.c.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  18. チモシンα１を、１.６mg/日/s.c.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  19. チモシンα１を、３.２mg/日/s.c.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  20. チモシンα１を、６.４mg/日/s.c.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  21. ダカルバジンを、５００〜１１００mg/m２/日/i.v.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  22. ダカルバジンを、８００mg/m２/日/i.v.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  23. インターフェロンαを、２〜４ＭＩＵ/日/s.c.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  24. インターフェロンαを、３ＭＩＵ/日/s.c.の用量で投与する、請求項１３の方法。
  25. チモシンα１およびダカルバジンの相乗的組合せを、処置が必要な患者に投与することを含む患者における悪性黒色腫を処置する方法であって、該組合せが、該ダカルバジンをその１日目に投与し、その後該チモシンα１を約１週間から約２週間の間投与するというプロトコールに従って投与される、方法。
  26. チモシンα１、ダカルバジンおよびインターフェロンαの相乗的組合せを、処置が必要な患者に投与することを含む患者における悪性黒色腫を処置する方法であって、該組合せは、該ダカルバジンがその１日目に投与され、該チモシンα１がその後約１週間から約２週間の間投与され、該インターフェロンαが該ダカルバジン投与後の約１０-１２日、所望により約１８日間投与されるというプロトコールに従って投与される、方法。
  27. 処置されるべき患者がＬＤＨの正常な血清レベルを有する、請求項１３-２６いずれかに記載の方法。
  28. チモシンα１、ダカルバジン、および所望によりインターフェロンαを含んでいる悪性黒色腫を処置するためのキットであって、該チモシンα１が１mg/s.c.よりも高い一日用量を送達するのに十分な量で存在し、該ダカルバジンが少なくとも５００mg/m２/日/i.vの一日用量を送達するのに十分な量で存在し、該インターフェロンαが所望により少なくとも２ＭＩＵ/日/s.c.の一日用量を送達するのに十分な量で存在している、キット。
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