CN115364195A - Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病的药物中的应用。Thiostrepton的应用给广大硬皮病的患者提供了新的治疗途径，给临床医生及患者提供了更多选择。对于免疫抑制剂不耐受的硬皮病患者，Thiostrepton能为患者提供涂抹药物，口服药物或注射药物的治疗，免于免疫抑制剂的毒副作用。Thiostrepton可以化学合成，成本较生物制剂要低。且作为一种药物，已经批准在动物身上使用，其副反应较少较轻。

Description

Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病的药物中的应用。
背景技术
硬皮病，是一种少见的十分复杂的自身免疫性疾病，该病在女性中更常见，发病高峰出现在生命的第五个十年。硬皮病的确切原因尚不清楚，但可能与基因启动个体的环境因素有关。该病主要症状：发病早期，皮肤出现炎性改变，同时伴随血管病变，机体免疫系统功能降低，多种内脏器官的衰竭。
硬皮病的发病机制是复杂的，虽然它似乎涉及许多机制和各种分子信号通路的相互作用，但尚未完全了解。硬皮病患者体内的免疫反应，涉及先天免疫和适应性免疫，普遍存在Th2细胞因子。巨噬细胞(M)极化与混合型M1/M2循环祖细胞。先天性和适应性免疫反应的改变在早期病理生理中起着重要作用，皮肤等组织中炎症细胞和产物的增加和功能改变，循环免疫细胞数量和功能的改变，以及在大多数患者中检测到的独特的血清自身抗体。
由于硬皮病的复杂性和异质性，治疗困难，疾病往往不可避免地发展，导致严重残疾，一个或多个受影响的器官衰竭，并经常导致死亡。
1.一般治疗
1.1糖皮质激素：糖皮质激素对本症效果不显著。通常对于皮肤病变的早期(水肿期)、关节痛、肌肉病变、浆膜炎及问质性肺病的炎症期有一定疗效。剂量为泼尼松30～40mg/d，连用数周，渐减至维持量5～10mg/d。
1.2免疫抑制剂：常用的有环磷酰胺、环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。有报道对皮肤病变可能有效，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量。甲氨蝶呤町能对改善早期皮肤的硬化有效，而对其他脏器受累无效。
1.3其他
近年来，有文献报道使用松弛素、伊马替尼、CD20单抗、TGF-β抗体等多种新的治疗方法治，但是目前尚未得到广泛推广使用，仅考虑用于难治性患者。
2.对症支持治疗
3.其他治疗
近年来，国内外采用经CD34细胞分选的外周造血干细胞移植治疗，取得了一定效果，但费用昂贵，移植不良反应风险较高，仅推荐用于难治性患者。
针对炎症反应，免疫失调已经有不少的有效药物，然而，药物的治疗效果和药物副作用仍是现在硬皮病患者预后不良的主要因素，皮肤皮损和随之而来的器官损害是硬皮病慢性发病率和高死亡率的原因，因此，硬皮病皮肤皮损治疗是目前面临的重大挑战。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病的药物中的应用，目的在于针对目前硬皮病治疗中存在的问题，对硬皮病病人尤其是皮肤纤维化病变病人提供一种有效、安全、可靠的药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了Thiostrepton在制备预防和/或治疗硬皮病的药物中的应用。
本发明还提供了Thiostrepton在制备降低COL1A1、COL3A1和/或α-SMA的表达水平的药物中的应用。
本发明还提供了Thiostrepton在制备预防和/或抑制真皮层增厚的药物中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述真皮层增厚包括但不限于发生在硬皮病中的所述真皮层增厚。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述硬皮病的动物模型由博来霉素诱导构建。
本发明还提供了Thiostrepton在预防和/或抑制皮损的药物中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述皮损包括硬皮病样皮损。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述皮损的动物模型由博来霉素诱导构建。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述药物的剂量包括20～40mg/kg一次(换算人的剂量为2.2～4.4mg/kg)，每隔两天一次。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述药物的剂型包括涂抹制剂、口服制剂和/或注射制剂。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述涂抹制剂包括乳膏、洗剂、溶液、凝胶、软膏、喷雾剂、气溶胶喷雾或气溶胶泡沫。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述的药物还包括药学上可接受的辅料和/或助剂。
在本发明的一些具体实施方案中，上述辅料包括辅料和/或助剂包括但不限于黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、等渗调节剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、着色剂、助悬剂、润湿剂、乳化剂和/或表面活性剂。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中所述的药物的剂型包括经胃肠道剂型或非胃肠道剂型；
所述经胃肠道剂型包括：散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂或混悬剂；
所述非胃肠道剂型包括注射剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或软膏剂。
在本发明的一些具体实施方案中，上述药物的剂型还包括：液体剂型、固体剂型、半固体剂型或气体剂型；
所述液体剂型包括溶液剂、洗剂或搽剂；
所述固体剂型包括丸剂或膜剂；
所述半固体剂型包括凝胶剂、栓剂或糊剂；
所述气体剂型包括气雾剂。
本发明的应用有如下效果：
1、在博莱霉素诱导的硬皮病模型中，Thiostrepton为20mg/kg和40mg/kg剂量时，给药组相较造模组，真皮层结构相对清晰，纤维化病变较轻；给药组相较造模组，真皮层厚度明显减少；Thiostrepton为40mg/kg剂量时，给药组相较造模组，真皮层病变相关因子COL1A1、COL3A1、α-SMA mRNA表达水平明显降低；
2、实验结果显示，Thiostrepton在博莱霉素诱导的小鼠硬皮病样病变的最低起效剂量为20mg/kg。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示实施例1中博莱霉素诱导小鼠硬皮病样皮肤皮损模型建立结果图；其中，a为动物模型成功构建的皮肤HE和Masson染色图；b为动物模型成功构建的皮肤厚度测量统计图；
图2示实施例2中Thiostrepton处理博莱霉素诱导小鼠硬皮病皮肤皮损模型药物预防实验；其中，a为皮肤HE和Masson染色结果图；b为皮肤厚度测量统计结果图；c为病变相关因子COL1A1、COL3A1、α-SMA的mRNA表达水平结果图；
图3示实施例3中Thiostrepton处理博莱霉素诱导小鼠硬皮病皮肤病损模型药物剂量实验；其中，a为皮肤HE和Masson染色图；b皮肤厚度测量统计图。
具体实施方式
本发明公开了Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了Thiostrepton在制备治疗硬皮病的药物中的应用。
Thiostrepton(硫链丝菌肽)是一种环肽类抗生素，由噻唑和其他结构有趣的基团密集排列。在蛋白质合成过程中，硫链蛋白通过抑制延伸因子G(EF-G)从核糖体解离和GTP水解后从EF-G中释放无机磷酸盐，从而通过阻断核糖体的翻转显示出抗生素活性。Thiostrepton也被描述为通过下调叉头盒M1(FOXM1)转录因子(在许多恶性肿瘤中常过表达)的蛋白合成抑制癌细胞生长。YAP/TEAD/FOXM1复合物在控制细胞周期的基因调控区域结合可能会影响细胞增殖。
Thiostrepton临床前实验，提示其可抑制人乳腺癌生长，并可克服顺铂耐药。Thiostrepton分子式C72H85N19O18S5，分子量1664.89，结构式如式I所示。
Figure BDA0003868815000000051
本专利提供了Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病部分或全身皮肤纤维化的药物中的应用。
作为优选，药物还包含药学上可接受的辅料。
作为优选，药物的剂型为涂抹制剂，口服制剂或注射制剂。
由上述技术方案可知，本发明提供了Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病的药物中的应用。所述硬皮病为部分或全身皮肤发生纤维化病变，本发明具有的技术效果为：
Thiostrepton用于硬皮病的预防和治疗给广大硬皮病的患者提供了新的治疗途径，给临床医生及患者提供了更多选择。对于免疫抑制剂不耐受的患者，Thiostrepton能为患者提供继续的涂抹药物，口服药物或注射治疗，免于免疫抑制剂的毒副作用。Thiostrepton可以化学合成，成本较生物制剂要低。且已经通过美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，将来用于临床治疗，具有较好的临床应用前景。
在本发明中，通过博莱霉素诱导硬皮病样皮肤纤维化病变模型来明确Thiostrepton对硬皮病的皮肤皮损的抑制作用。
在一些实施方案中，本发明基于博莱霉素诱导的皮肤皮损病变模拟硬皮病样皮肤皮损改变。
在一些实施方案中，本发明使用文献推荐浓度Thiostrepton处理博莱霉素诱导的小鼠模型。结果显示Thiostrepton可改善博莱霉素诱导的皮肤纤维化病变。
在一些实施方案中，本发明使用递增浓度的Thiostrepton博莱霉素诱导的小鼠模型。结果显示Thiostrepton改善博莱霉素诱导的皮肤皮损病变的最低起效剂量为20mg/kg(换算公式：小鼠剂量＝X mg/kg(人的剂量)×70kg×0.0026/20g，对应于人的剂量为2.2mg/kg)。
由此可见，Thiostrepton可用于预防硬皮病的皮肤皮损病变。
综上所述，本发明提供了Thiostrepton在制备预防硬皮病的药物中的应用。
其中，所述药物为Thiostrepton。
进一步的，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
所述药物可以为当前药品领域任何剂型，包括涂抹制剂，口服制剂或注射制剂。
各药物剂型可根据该剂型实际需要选取合适的可接受辅料来制备，这属于本领域常规的剂型制备技术。如制成胶囊剂、片剂、注射粉剂等。
如无特殊说明，本发明所用原料、试剂、耗材以及采用的仪器皆为普通市售品，均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：常见硬皮病动物模型的建立(皮肤)
一、材料与方法
1、博莱霉素(BLM)
博莱霉素购自晓柚生物公司，溶于生理盐水，冻存于-80℃。
2、硬皮病样皮肤皮损动物模型
6～8周龄，雌性C57小鼠(湖南斯莱克景达实验动物有限公司)，随机分为2组，第一组上背部皮下注射生理盐水100μL；第二组上背部皮下注射200ng/mL博莱霉素100μL，21天后处理小鼠，收集其皮肤组织样本。
3、实验检测方法
HE和Masson染色，RT-PCR(病变相关因子)，羟脯氨酸检测试剂盒。
二、结果分析
图1a，小鼠皮肤H&E和Masson染色切片图片，博莱霉素组较对照组真皮层结构紊乱，纤维化病变严重，厚度明显增厚，提示博莱霉素诱导小鼠硬皮病模型成功建立。图1b(对应数据如表1所示)，小鼠皮肤真皮层厚度的统计图，博莱霉素组较对照组厚度明显增加，提示博莱霉素诱导小鼠硬皮病模型成功建立。图中两组真皮层厚度的比较采用t检验(***代表P<0.0010)。
表1图1b对应数据
Figure BDA0003868815000000071
实施例2：Thiostrepton可改善博莱霉素诱导的小鼠硬皮病样病变
一、材料与方法
为了检测Thiostrepton对博莱霉素诱导的硬皮病样病变的作用，方法为使用Thiostrepton 20mg/kg或40mg/kg剂量(每隔两天一次)处理博莱霉素诱导的硬皮病小鼠，通过H&E和Masson染色检测小鼠皮肤真皮层结构改变情况，RT-PCR检测小鼠皮肤真皮层病变相关因子表达水平变化。
6～8周龄，雌性C57小鼠(湖南斯莱克景达实验动物有限公司)，随机分为5组，第一组上背部皮下注射生理盐水100μL；第二组上背部皮下注射200ng/mL博莱霉素100μL，连续注射8天后处理小鼠；第三组上背部皮下注射200ng/mL博莱霉素100μL，连续注射8天后，同时给与中剂量(20mg/kg)Thiostrepton(简写为T)药物；第四组上背部皮下注射200ng/mL博莱霉素100μL，连续注射8天后，给与高剂量(40mg/kg)Thiostrepton药物。21天后处理小鼠，收集其皮肤组织样本。
二、结果分析
图2a，反映了在博莱霉素诱导的硬皮病模型中，Thiostrepton为20mg/kg和40mg/kg剂量时，给药组相较造模组，真皮层结构相对清晰，纤维化病变较轻。图2b(对应数据如表2所示)，反映了在博莱霉素诱导的硬皮病模型中，Thiostrepton为20mg/kg和40mg/kg剂量时，给药组相较造模组，真皮层厚度明显减少。图2c(对应数据如表3、表4、表5所示)，反映了在博莱霉素诱导的硬皮病模型中，Thiostrepton为40mg/kg剂量时，给药组相较造模组，真皮层病变相关因子COL1A1、COL3A1、α-SMA mRNA表达水平明显降低。图中三组的比较采用Two-way ANOVA检验(**代表P<0.01)。这提示Thiostrepton可改善博莱霉素诱导的小鼠硬皮病样病变。
表2图2b对应数据
Figure BDA0003868815000000081
每组8只小鼠，溶剂对照组和BLM(21天)组比较；BLM(21天)组分别与BLM+T(20mg/kg)组、BLM+T(40mg/kg)组进行比较。
表3图2c中COL1A1 mRNA水平数据
Figure BDA0003868815000000082
表4图2c中COL3A1 mRNA水平数据
Figure BDA0003868815000000091
表5图2c中α-SMA mRNA水平数据
Figure BDA0003868815000000092
每组6～7只小鼠，溶剂对照组与BLM(21天)组比较；BLM(21天)组分别与BLM+T(20mg/kg)组与BLM+T(40mg/kg)组进行比较，数值为平均数加减。
实施例3：Thiostrepton改善博莱霉素诱导的小鼠硬皮病样病变的最低起效剂量
一、材料与方法
为了检测Thiostrepton改善博莱霉素诱导的小鼠硬皮病样病变的最低起效剂量。方法为分别使用递增浓度的Thiostrepton剂量(每隔两天一次)处理博莱霉素诱导的硬皮病小鼠，通过H&E和Masson染色检测小鼠皮肤真皮层结构改变情况，RT-PCR检测小鼠皮肤真皮层病变相关因子表达水平变化。
6～8周龄，雌性C57小鼠(湖南斯莱克景达实验动物有限公司)，随机分为5组，第一组上背部皮下注射生理盐水100μL；第二组上背部皮下注射200ng/mL博莱霉素100μL；第三组上背部皮下注射200ng/mL博莱霉素100μL同时给与低剂量(10mg/kg)Thiostrepton(简写为T)药物；第四组上背部皮下注射200ng/mL博莱霉素100μL，同时给与中剂量(20mg/kg)Thiostrepton药物；第五组上背部皮下注射200ng/mL博莱霉素100μL，同时给与高剂量(40mg/kg)Thiostrepton药物。21天后处理小鼠，收集其皮肤组织样本。
二、结果分析
图3a，反映了在博莱霉素诱导的硬皮病模型中，Thiostrepton为20mg/kg剂量时，给药组相较造模组，真皮层结构相对清晰，纤维化病变较轻。图3b(对应数据如表6所示)，反映了在博莱霉素诱导的硬皮病模型中，Thiostrepton为20mg/kg剂量时，给药组相较造模组，真皮层厚度明显减少。图中三组的比较采用Two-way ANOVA检验(**代表P<0.01)。这提示Thiostrepton在博莱霉素诱导的小鼠硬皮病样病变的最低起效剂量为20mg/kg。
表6图3b对应数据
Figure BDA0003868815000000101
每组4或5只小鼠，溶剂对照组与BLM组比较；BLM组分别与BLM+T(10mg/kg)组、BLM+T(20mg/kg)组和BLM+T(40mg/kg)组进行比较。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.Thiostrepton在制备预防和/或治疗硬皮病的药物中的应用。
2.Thiostrepton在制备降低COL1A1、COL3A1和/或α-SMA的表达水平的药物中的应用。
3.Thiostrepton在制备预防和/或抑制真皮层增厚的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述真皮层增厚包括但不限于发生在硬皮病中的所述真皮层增厚。
5.如权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述硬皮病的动物模型由博来霉素诱导构建。
6.Thiostrepton在预防和/或抑制皮损的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述皮损包括硬皮病样皮损。
8.如权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述皮损的动物模型由博来霉素诱导构建。
9.如权利要求1至8任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂量，以人的剂量算，为2.2～4.4mg/kg一次，每隔两天一次。
10.如权利要求1至9任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括涂抹制剂、口服制剂和/或注射制剂。
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