MX2008015145A

MX2008015145A - Uso de timosina alfa 1 para preparar un medicamento destinado al tratamiento del melanoma maligno de etapa iv.

Info

Publication number: MX2008015145A
Application number: MX2008015145A
Authority: MX
Inventors: Paolo Carminati; Roberto Camerini
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2006-06-15
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2008-12-15
Also published as: US20090186000A1; EP2032153A1; AR061352A1; JP2009539916A; NO20090238L; TW200808327A; KR20090020646A; IL195955A0; US8029799B2; HRP20090010A2; CA2652516A1; WO2007144218A1; US20070292393A1; US8017129B2; AU2007260145A1; RU2009101026A

Abstract

La presente invención describe el uso de timosina alfa en combinación con dacarbazina y, de un modo opcional, con interferón alfa, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de melanoma maligno en etapa IV, caracterizado por metástasis distantes irresecables.

Description

USO DE TIMOSINA ALFA 1 PARA PREPARAR UN MEDICAMENTO DESTINADO AL TRATAMIENTO DEL MELANOMA MALIGNO DE ETAPA IV DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con el uso de timosina alfa 1 en combinación con dacarbazina y, de un modo opcional, con interferón alfa; en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del melanoma maligno en etapa IV. El melanoma es un tumor maligno de melanocitos, que son células derivadas de la cresta neural. Los melanomas se encuentran básicamente en las áreas normales de la piel, pero también se pueden presentar en otras superficies de la mucosa. Puede sospecharse que los nevos cutáneos estén pasando por cambios malignos si parecen más oscuros o tienen una decoloración variable, o si se presenta prurito, un aumento del tamaño o desarrollo de satélites. El melanoma es inusual porque es mucho más probable que forme metástasis que otros tipos de cáncer y puede diseminarse hacia los ganglios linfáticos regionales o distantes o hacia cualquiera de los principales sistemas orgánicos del cuerpo. Los sitios más comunes de metástasis, distintos de la piel, son el pulmón, el hígado, el cerebro y los ganglios REF. : 198211 linfáticos . La presentación clínica del melanoma maligno de etapa IV ("melanoma de alto riesgo" o (H-RM, por sus siglas en inglés) variará según la etapa y el o los lugares de afectación sistémica. El melanoma se produce con mayor frecuencia en los hombres y se encuentra en adultos de todas las edades. La American Cáncer Society ("ACS", por sus siglas en inglés) calculó que la cantidad de casos nuevos de todos los melanomas cutáneos para 2005 fue de 59,580 y que la cantidad de muertes fue de 7,770. El HR-M representa aproximadamente el 22% de todos los casos de melanoma cutáneo maligno y está asociado con una alta tasa de mortalidad. Se han identificado varios factores de riesgo para el melanoma. Desde hace mucho se cree que la exposición a la luz solar (es decir, la radiación ultravioleta) es el factor etiológico principal en el desarrollo de melanoma, lo cual explica que las tasas de incidencia sean más elevadas en las poblaciones que viven más cerca del Ecuador y que tienen menos melanina fotoprotectora . Otros factores de riesgo conocidos para el melanoma incluyen: la genética, donde del 5 al 10% de los pacientes con melanoma tienen antecedentes familiares de la enfermedad; los nevos displásicos/atípicos , la tez (los individuos con piel muy blanca, pelirrojos o rubios e individuos con una gran tendencia a formar pecas corren mayor riesgo de desarrollar melanoma) ; y los antecedentes de quemaduras graves por exposición al sol, con formación de ampollas. Los pacientes con un diagnóstico de H-RM tienen un pronóstico asombrosamente peor que aquellos cuyos tumores son de un espesor/invasión mínimos y están localmente confinados.

Se ha identificado una serie de factores clínicos clave como indicadores pronósticos para el melanoma, lo cual incluye: edad; sexo; características del tumor primario (por ejemplo, ubicación anatómica, tamaño, nivel de Clark, espesor de Breslow, tipo histopatológico, ulceración, reacción inflamatoria); y afectación de los ganglios linfáticos. El H-RM por lo general es una enfermedad fatal debido a la ausencia de opciones terapéuticas adecuadas. El H-RM se caracteriza por tumores cutáneos, que forman metástasis virtualmente en cada órgano. La presentación clínica del H-RM varía de acuerdo con la etapa y el o los lugares de afectación sistémica. El melanoma maligno en sus primeras etapas sin metástasis se trata por extirpación quirúrgica de campo extenso y tiene un alto índice de cura. Mientras tanto, la remoción regional de los ganglios linfáticos, además de la extirpación quirúrgica de campo extenso del tumor primario, puede ser exitosa en el melanoma maligno de etapa III.

En el melanoma maligno de etapa IV, caracterizado por metástasis distantes irresecables, actualmente no hay tratamiento disponible. Una vez que el proceso metastásico se ha iniciado, el tumor se torna cada vez más resistente a los métodos actuales de terapia. La timosina alfa 1 es un compuesto ampliamente conocido en el campo de la medicina. La administración subcutánea de 1 ó 10 mg por día de timosina alfa 1 a ratones lampiños, a los que se les habían inoculado previamente células del cáncer pulmonar humano no microcítico ("NSCLC" non-small cell lung cáncer) , redujo significativamente el volumen tumoral. Las metástasis pulmonares en ratones con fibrosarcoma inducido por metilcolantreno también se redujeron con la timosina alfa 1, y el crecimiento local del sarcoma, así como también de las metástasis hepáticas y pulmonares de las células del linfosarcoma, se redujeron significativamente en los ratones BALB/c tratados con timosina alfa 1. En Int. J. Immunopharmacol . 2000; 22: 1067-76 se reportaron dos experiencias: 1) El uso de dacarbazina (DTIC) (850 mg/m2 i.v., el día 1) + timosina alfa 1 (2 mg s.c, los días 4-7) en combinación con interleucina-2 (18 MU/m2 i.v., los días 8-12). Cada ciclo duró 21 días. 2) El uso de DTIC (200 mg/m2 i.v. los días 1-4) + timosina alfa 1 (1 mg s.c. los días 8-11 y 15-18), en combinación con interferón alfa (3 MIU i.m., los días 11 y 18). Cada ciclo duró 28 días. Estas experiencias demostraron que estos tratamientos aumentan la respuesta inmunitaria del huésped en pacientes con H-RM y prolongan su supervivencia. Annals of Oncology. 1994; 5:741-46, se relaciona con el uso de dacarbazina (850 mg/m2 i.v., el día 1), en combinación con timosina alfa 1 (2 mg s. c. f los dias 4-7) e IL-2 (18 MIU i.v., los dias 8-12) en pacientes con H-RM. Cada ciclo duró 21 dias. Favalli (1993; Combination Therapy in Malignant Melanoma (Terapia combinada en el melanoma maligno) . Tercer Simposio Internacional sobre Terapias Combinadas, Houston, TX: Institute for Advance Studies in Immunology & Aging) describe el uso de la timosina alfa 1 (1 mg s.c. los dias 8-11 y 15-18) en combinación con dacarbazina (200 mg/m2 i.v. los dias 1-4) e IFN-a (3 MIU i.m. los dias 11 y 18 en pacientes con melanoma maligno. Cada ciclo duró 28 dias. Los desarrollos actuales de las terapias alternativas para el H-RM se relacionan con las inmunoterapias . Los agentes inmunoterapéuticos adyuvantes diseñados para aumentar la respuesta inmunitaria están en desarrollo e incluyen las vacunas contra el melanoma, interferones ("IFN") , la interleucina-2 ("IL-2") , los linfocitos infiltrantes del tumor y las vacunas de ADN a base de plásmidos . Los estudios para evaluar agentes inmunoterapéuticos alternativos en pacientes con H-RM que se están llevando a cabo por lo general han arrojado resultados poco alentadores (Cáncer Inves. 23:323-37; 2005). En general, las grandes pruebas aleatorias no han aportado evidencia alguna de un beneficio clínico significativo, a pesar de los resultados prometedores iniciales. Si bien la incidencia anual de melanoma maligno está elevándose, los estudios a largo plazo demuestran que las opciones terapéuticas actuales, para el melanoma maligno en etapa IV caracterizado por metástasis distantes irresecables , sólo producen resultados limitados con escasa incidencia en la supervivencia general del paciente. Las pruebas llevadas a cabo con los interferones y las interleucinas en combinación con dacarbazina no han demostrado una ventaja clínica sobre la monoterapia con decarbazina en el melanoma avanzado. No se ha determinado que los agentes inmunoterapéuticos en combinación con los linfocitos activados con linfocina mejoren las tasas de respuesta o afecten las remisiones duraderas. La DTIC es actualmente el único agente quimioterapéutico aprobado para usar en el melanoma metastásico. La eficacia de la dacarbazina en el tratamiento del melanoma metastásico depende mucho del lugar de la enfermedad y, de acuerdo con las publicaciones y resúmenes más recientes (Journal of Clinical Oncology and ASCO annual meeting proceedings, 2004), las respuestas generales reales a la DTIc son del 5.5 al 6.8% siendo tales respuestas de escasa duración (es decir, de tres a seis meses) . No hay evidencias de que estas respuestas tengan algún efecto sobre la supervivencia general de los pacientes . Otros fármacos investigados para usar solos o en combinación con la dacarbazina, incluyen: agentes alquilantes y nitrosureas; alcaloides de vinca; compuestos de platino; derivados de vegetales agentes hormonales; y agentes (paclitaxel (Taxol) , cumarina) . Ninguno de estos fármacos, ya sea solos o en combinación con dacarbazina e/o interferón alfa, han demostrado ser más efectivos que la dacarbazina sola (Cáncer Medicine, Ed. 5 2000; pp. 1849-69) y se consideran de utilidad solamente para el alivio sintomático.

En el campo de la medicina hay una necesidad acuciante de desarrollar nuevas terapias para el melanoma maligno de etapa IV, caracterizado por metástasis distantes irresecables . Como se mencionó anteriormente, hasta la fecha, la DTIC es actualmente el único agente quimioterapéutico aprobado para usar en el melanoma metastásico. Las respuestas generales a la DTIC son del 5.5 al 6.8%, y no hay evidencias de que estas respuestas tengan efecto alguno sobre la supervivencia general de los pacientes. Hasta la fecha, el uso de timosina alfa 1 (a) en una dosis mayor que 1 mg/s.c. en combinación con dacarbazina e/o interferón alfa, para preparar un medicamento para el tratamiento del melanoma maligno en etapa IV, caracterizado por metástasis distantes irresecables, era desconocido en la técnica . Se ha descubierto ahora que las dosis relativamente elevadas de timosina alfa 1 en combinación con dacarbazina, y, de un modo opcional, con interferón alfa, resultan de utilidad para el tratamiento del melanoma maligno en la etapa IV caracterizado por metástasis distantes irresecables, en particular en pacientes que tienen niveles séricos normales de LDH (lactato deshidrogenasa) . Para los propósitos de la presente invención, la frase "dosis relativamente elevadas" en lo que refiere a la timosina alfa 1 se interpretará como dosis que superen alrededor de 1 mg por administración parenteral, por ejemplo, subcutánea . Para los efectos de la presente invención, la frase "bajo nivel sérico de LDH (lactato deshidrogenasa)" se interpretará como niveles inferiores a 460 U/L aproximadamente (los niveles normales son de 96 a 460 U/L) . Por lo tanto, constituye un objeto de la presente invención proporcionar un uso de la timosina alfa 1 en una dosis superior a 1 mg/día/s.c, en combinación con dacarbazina y, de un modo opcional, interferón alfa, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de melanoma maligno en etapa IV caracterizado por metástasis distantes irresecables en el cual: la timosina alfa 1 se administra en una dosis de entre 1.1 a 7 mg/dia/s . c . ; la dosis preferida varia desde 1.6 hasta 6.4 mg/dia/s . c . ; las dosis óptimas son de 1.6; 3.2; y 6.4 mg/dia/s . c . ; la dacarbazina se administra en una dosis que varia de 500 a 1100 mg/m2/dia/i . v. ; la dosis preferida es de 800 mg/m2/día/i . v . ; y el interferón alfa se administra a una dosis de 2 a 4 MIU/dia/s . c . ; la dosis preferida es de 3 MlU/dia/s.c. En otros aspectos más de la invención, se proveen métodos para tratar el melanoma maligno en pacientes que requieren tal tratamiento. En una modalidad, el método incluye la administración de una combinación de timosina alfa 1 y dacarbazina y, de un modo opcional, interferón alfa, a un paciente que lo necesita. Tal como se emplea en la presente, la combinación de timosina alfa 1 y dacarbazina en las cantidades que aquí se describen proveen ventajas terapéuticas respecto de la administración del agente solo o de las combinaciones de ingredientes de la técnica anterior, en el tratamiento de melanomas, lo cual incluye a los melanomas malignos. Los expertos en la técnica sabrán apreciar que aunque los métodos que aquí se describen hablan de combinaciones de los dos agentes terapéuticos primarios, se contempla que cada uno de los agentes terapéuticos pueda ser administrado al paciente, y que, de preferencia, se administre por separado, en lugar de ser administrado como parte de una forma de dosificación farmacéutica única o incluso, en simultáneo al paciente que lo necesita. También se entenderá que los métodos de la invención del uso y tratamiento contemplan la administración de las combinaciones sinérgicas como parte de los protocolos de tratamiento, según la interpretación que los experimentados hacen de tales protocolos. Lejos de aceptar los límites impuestos por la descripción detallada, tales protocolos de tratamiento pueden demandar la administración de las combinaciones, de acuerdo con un esquema que se puede repetir, conforme a las necesidades. Ver, por ejemplo, el ciclo de 28 días que se describe en el Ejemplo 1 presentado más adelante. Otros ciclos y protocolos resultarán evidentes para las personas con los conocimientos comunes en el área, sobre la base de la descripción que aquí se provee y de los gastos clínicos, sin la indebida experimentación. Otros protocolos para el tratamiento del melanoma maligno en un paciente incluyen la administración de una combinación sinérgica de timosina alfa 1 y dacarbazina al paciente que la necesita, donde la combinación se administra de acuerdo con un protocolo en el que la dacarbazina se administra el día 1 del mismo, y la timosina alfa 1 se administra entre aproximadamente una semana y alrededor de dos semanas después. Un protocolo alternativo para tratar el melanoma maligno en un paciente incluye administrar una combinación sinérgica de timosina alfa 1, dacarbazina e interferón alfa al paciente que lo necesita, donde la combinación se administra de acuerdo con un protocolo en el que la dacarbazina se administra el día 1 del mismo, la timosina alfa 1 se administra entre alrededor de una semana y aproximadamente dos semanas después y el interferón alfa se administra aproximadamente de 10 a 12 dias y, de un modo opcional, alrededor de 18 dias después de que se administra la dacarbazina. Otro aspecto más de la invención incluye un kit para el tratamiento de melanomas, tales como el melanoma maligno. Los kits incluyen cantidades efectivas de timosina alfa 1, dacarbazina y, de un modo opcional, de interferón alfa. Como la presente invención se relaciona con ciertas modalidades, al uso de una combinación de ingredientes activos donde los ingredientes activos pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. Es decir, se contempla un kit en el que están presentes los dos agentes principales, es decir, la timosina alfa 1 y la dacarbazina , según se ha descrito más arriba. El kit incluirá, con preferencia, instrucciones para la administración de los componentes separados . La forma del kit resulta particularmente ventajosa cuando los componentes separados pueden administrarse en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) o cuando se administran intervalos de dosificación diferentes, como será más comúnmente el caso en el que los componentes se administren en días distintos . Para los propósitos de la presente invención "cantidad efectiva" se referirá a una cantidad que logre un resultado clínico deseado, es decir la reducción, el retardo, la remisión, etc. o la reversión de la condición del melanoma maligno en el paciente, es decir, un mamífero o un humano.

EJEMPLOS Los siguientes ej emplos ilustran la invención en forma más detallada , pero su función no es la de restringir de ningún modo el alcance efectivo de la misma .

EJEMPLO 1 Prueba clínica de fase I I , con dacarbazina ( DTIC ) más timosina alfa 1 (Tal ) con o sin interferón alfa ( I FNot) frente a DTIC más IFNot en el melanoma en etapa IV, caracterizado por metástasis distantes irresecables Diseño de la prueba : estudio de fase I I , aleatorio, estratificado, a rótulo abierto , que pone a prueba diferentes dosis de Tal en asociación con DTIC e IFNa, como terapia de primera linea para pacientes con melanoma de etapa IV, caracterizado por metástasis distantes irresecables (AJCC; Journal of Clinical Oncoloqy 2001, 19: 3635-3648) sin metástasis cerebrales. El punto final primario del estudio era la respuesta tumoral, y se usaron las siguientes combinaciones de composiciones: - DTIC (800 mg/m2) + IFNa (3 MIU) + Tal (1.6 mg) (97 pacientes) ; - DTIC (800 mg/m2) + IFNa (3 MIU) + Tal (3.2 mg) (97 pacientes) ; - DTIC (800 mg/m2) + Tal (3.2 mg) (98 pacientes); - DTIC (800 mg/m2) + IFNa: (3 MIU) (94 pacientes); Durante un análisis preliminar en 142 pacientes, se descubrió con asombro y sin sospecharlo que se producía un manifiesto efecto de respuesta a la dosis cuando el Tal se administraba en dosis mayores. Entonces se enmendó el protocolo y se agregó el siguiente nuevo grupo de 97 pacientes, tratados con una mayor dosis de Tal: - DTIC (800 mg/m2) + IFNa + (3 MIU) + Tal 6.4 mg (97). Los cinco grupos se analizaron independientemente entre sí, dentro de lo que se denominó la estrategia "elija al ganador" .

Métodos: con reciclaje cada 28 días, se administró a los pacientes DTIC (800 mg/m2) , i.v., el dia 1, Tal (1.6, 3.2 ó 6.4 mg) s.c, los días 8-11 y 15-18, e IFNa: (3 MIU) s.c. los días 11 y 18. La respuesta clínica se evaluó cada dos ciclos, de acuerdo con los criterios RECIST (New Guidelines to Evalúate the Response to Treatment in Solid Tumors; Journal of the National C ncer Institute, 2000. 92: 205-216) usando un lector central. Los pacientes aleatorios se estratificaron de acuerdo con el lugar de la enfermedad: nivel Mía, Mlb o Mlc. 1) Los pacientes con metástasis cutáneas, subcutáneas y/o linfonodales con valores séricos normales de LDH (de 96 a 460 U/L) se clasificaron como Mía. 2) Los pacientes con metástasis pulmonares y un valor sérico normal de LDH se clasificaron como Mlb. 3) Los pacientes con otras metástasis viscerales y/o con un valor sérico de LDH fuera del rango normal se clasificaron como Mlc. Los pacientes Mlb tienen un pronóstico notablemente peor que el de los pacientes Mía, mientras que los pacientes Mlc tienen el pronóstico más desalentador. Cabe destacar que, en el momento del análisis preliminar, la distribución de la población de pacientes entre los estratos era la siguiente: 16% de Mía, 25% de Mlb, 59% de Mlc. Por lo tanto, esta población es muy similar a la aquella para que sólo se halló un 5% de eficacia de la DTIC en las publicaciones bibliográficas más recientes: Journal of Clinical Oncology, 2004, 22: 1118-1125; Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Edición post-asamblea ) , 22, No. 148 (suplemento del 15 de julio) : 7543) ; Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Edición post-asamblea), 22, No. 148 (suplemento del 15 de julio) : 7505; Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Edición post-asamblea) , 22, No. 14S (suplemento del 15 de julio) : 7508) . Esta distribución se mantuvo igual al final de la incorporación . Por otra parte, de acuerdo con los criterios RECIST (los criterios más ampliamente usados para evaluar la respuesta al tratamiento en tumores sólidos), las respuestas generales (OR, por sus siglas en inglés) tienen que confirmarse después de por lo menos 4 semanas: si no se confirman, se considera que el paciente se encuentra en una etapa de enfermedad estable (SO, por sus siglas en inglés) .

Los pacientes recibieron hasta 6 ciclos de tratamiento, a menos que se hubiera presentado alguna de las siguientes tres condiciones: 1) desarrollo de cualquier evento adverso serio (SAE, por sus siglas en inglés), empeoramiento inesperado de las condiciones básales del paciente, lo cual habría hecho la participación de la prueba inadecuada; 2) desarrollo de la enfermedad; 3) retiro del consentimiento para participar en la prueba por parte del paciente. En todos estos casos, los pacientes fueron retirados del estudio. Los pacientes que al finalizar los 6 ciclos se encontraban con SD, respuesta parcial (PR, avance de la enfermedad) o respuesta completa (CR, avance de la enfermedad), podían continuar con el tratamiento, de acuerdo con el criterio del médico, hasta un máximo de 24 ciclos. Los resultados de una prueba clínica, reportados en las siguientes Tablas 1/A-5/A se refieren a pacientes tratados sin considerar sus niveles séricos de LDH. Los resultados obtenidos, reportados en las siguientes Tablas 1/B-5/B se refieren a pacientes con un nivel sérico de LDH de entre 96 y 460 U/L (ésta es una sub-población de los pacientes tratados/presentes en las Tablas 1/A-5/A.

TABLA 1/A TABLA 1/B Dacarbazina (800 mg/m ) + IFNa Interferón alfa (3 MIU) (grupo de control) RESULTADOS EXCLUYENDO LDH ELEVADO Pacientes evaluados 62 Velocidad de respuesta completa 0 Velocidad de respuesta parcial 3 Velocidad de respuesta completa + 3 (4.8%) Velocidad de respuesta parcial TABLA 2 /A TABLA 2/B Dacarbazina (800 mg/m2) + IFNa Interferón alfa (3 MIU) + Timosina alfa 1 (1.6 mg) RESULTADOS EXCLUYENDO LDH ELEVADO # de pacientes evaluados 64 Velocidad de respuesta completa 2 Velocidad de respuesta parcial 5 Velocidad de respuesta completa + 7 (10.9%) Velocidad de respuesta parcial TABLA 3 /A TABLA 3/B Dacarbazina (800 mg/m2) + Interferón alfa (3 MIU) + Timosina alfa 1 (3.2 mg) RESULTADOS EXCLUYENDO LDH ELEVADO # de pacientes evaluados 58 Velocidad de respuesta completa 2 Velocidad de respuesta parcial 6 Velocidad de respuesta completa + 8 (13.8%) Velocidad de respuesta parcial TABLA 4 /A TABLA 4/B Dacarbazina (800 mg/m ) + Interferón alfa (3 MIU) + Timosina alfa 1 (6.4 mg) RESULTADOS EXCLUYENDO LDH ELEVADO # de pacientes evaluados 62 Velocidad de respuesta completa 2 Velocidad de respuesta parcial 4 Velocidad de respuesta completa + 6 (9.7%) Velocidad de respuesta parcial TABLA 5/A TABLA 5/B Los resultados informados en las Tablas 1/A-5/A sin sospecharlo y asombrosamente, indican que la combinación de acuerdo con la invención es terapéuticamente más activa que la DITIC en combinación con el IFNa. De hecho, el grupo de control muestra una respuesta del 5.3% (Tabla 1/A) , mientras que otros grupos muestran una respuesta del 6.2 (Tabla 4/A) al 13.3% (Tabla 5/A) . Estos resultados se confirmaron en la sub-población compuesta por pacientes sin nivel basal elevado de LDH sérica. De hecho, el grupo de control muestra una respuesta del 4.8% (Tabla 1/B) , mientras que otros grupos muestran una respuesta del 9.7 (Tabla 4/B) al 18.6% (Tabla 5/B) . Para una patología en la cual: (a) la DTIC es el único agente quimioterapéut ico aprobado, (b) las respuestas generales reales a la DTIC son del 5.5 al 6.8%, y (c) no hay evidencias de que estas respuestas tengan efecto sobre la supervivencia general de los pacientes, los resultados antes mencionados han demostrado un efecto terapéutico inesperado y realmente asombroso. La dosis diaria de los ingredientes activos a administrar dependerá, según el criterio del médico de cabecera, del peso, de la edad o de la etapa general del paciente. La timosina alfa 1, la dacarbazina y el interferón alfa son ingredientes activos ampliamente conocidos usados en el campo médico.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de timosina alfa 1 en una dosis mayor que 1 mg/dia/s.c, en combinación con dacarbazina, para preparar un medicamento para el tratamiento de melanoma maligno de la etapa IV se caracteriza por metástasis distantes irresecables .
2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en el cual el medicamento comprende además interferón alfa.
3. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual la timosina alfa 1 se administra en una dosis de entre 1.1 y 7 mg.
4. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual la timosina alfa 1 se administra en una dosis de entre 1.6 y 6.4 mg .
5. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual la timosina alfa 1 se administra en una dosis de 1.6 mg .
6. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual la timosina alfa 1 se administra en una dosis de 3.2 mg .
7. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual la timosina alfa 1 se administra en una dosis de 6.4 mg .
8. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual la dacarbazina se administra en una dosis de entre 500 y 1100 mg/m2/dia/i. v.
9. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual la dacarbazina se administra en una dosis de 800 mg/m2/dia/i . .
10. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual el interferón alfa se administra en una dosis de entre 2 a 4 MlU/dia/s.c.
11. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-2, en el cual el interferón alfa se administra en una dosis de 3 MlU/dia/s.c.
12. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1-11 [SIC] , en el cual los pacientes a tratar tienen un nivel sérico de LDH normal.
13. Método para tratar un melanoma maligno de etapa IV, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de timosina alfa 1, en combinación con una cantidad efectiva de dacarbazina y, de un modo opcional, una cantidad efectiva de interferón alfa, a un mamífero que necesita tal tratamiento .
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el melanoma maligno es por metástasis distantes irresecables .
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la timosina alfa 1 se administra en una dosis mayor que 1 mg/dia/s. c.
16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la timosina alfa 1 se administra en una dosis de entre 1.1 y 7 mg/dia/s. c.
17. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la timosina alfa 1 se administra en una dosis de entre 1.6 y 6.4 mg/dia/s. c.
18. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la timosina alfa 1 se administra en una dosis de 1.6 mg/dia/s. c.
19. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la timosina alfa 1 se administra en una dosis de 3.2 mg/dia/s. c.
20. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la timosina alfa 1 se administra en una dosis de 6.4 mg/dia/s. c.
21. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la dacarbazina se administra en una dosis de entre 500 y 1100 mg/m2/dia/i . v.
22. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la dacarbazina se administra en una dosis de 800 mg/m2/dia/i . v.
23. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el interferón alfa se administra en una dosis de entre 2 y 4 MlU/dia/s.c.
24. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el interferón alfa se administra en una dosis de 3 MlU/día/s.c.
25. Método para tratar un melanoma maligno en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una combinación sinérgica de timosina alfa 1 y dacarbazina a un paciente que lo necesita, en el cual la combinación se administra de acuerdo con un protocolo en el cual la dacarbazina se administra el día 1 del mismo y la timosina alfa 1 se administra entre aproximadamente una semana y alrededor de dos semanas después.
26. Método para tratar un melanoma maligno en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una combinación sinérgica de timosina alfa 1, dacarbazina e interferón alfa a un paciente que lo necesita, en el cual la combinación se administra de acuerdo con un protocolo en el cual la dacarbazina se administra el día 1 del mismo, y la timosina alfa 1 se administra entre aproximadamente una semana y alrededor de dos semanas después, y el interferón alfa se administra alrededor de 10 a 12 días, y opcionalmente alrededor de 18 días, después de que se administra la dacarbazina .
27. El método de conformidad con las reivindicaciones 13-26, caracterizado porque los pacientes a tratar tienen un nivel sérico de LDH normal.
28. Un kit para tratar un melanoma maligno, caracterizado porque comprende timosina alfa 1, dacarbazina y, de un modo opcional, interferón alfa, estando presente la timosina alfa 1 en una cantidad suficiente para administrar una dosis diaria mayor que 1 mg/s.c, hallándose presente la dacarbazina citada en una cantidad suficiente para suministrar una dosis diaria de por lo menos 500 mg/m2/dia/i. v. , y estando presente el interferón alfa citado, opcionalmente, en una cantidad suficiente para suministrar una dosis diaria de por lo menos 2 MlU/dia/s.c.