JP2000319195A - 黒色腫治療 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
(57)【要約】
【課題】 より高い患者コンプライアンスで、黒色腫を
有する患者を処置するための改善された治療法に対する
必要性を満足させること。 【解決手段】 外科的に除去された黒色腫を有する患者
を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化インタ
ーフェロンαの使用であって、該医薬が、治療的有効用
量のＰＥＧ化インターフェロンαを、進行無し生存期間
を増加するに充分な期間、このような患者に投与され
る、使用。
有する患者を処置するための改善された治療法に対する
必要性を満足させること。 【解決手段】 外科的に除去された黒色腫を有する患者
を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化インタ
ーフェロンαの使用であって、該医薬が、治療的有効用
量のＰＥＧ化インターフェロンαを、進行無し生存期間
を増加するに充分な期間、このような患者に投与され
る、使用。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、治療的に有効用量
のＰＥＧ化インターフェロンαを、進行無し生存期間を
増加するに充分な時間投与することにより、病巣の明確
な外科的除去後に黒色腫を有する患者を処置するための
改良した治療に関する。
のＰＥＧ化インターフェロンαを、進行無し生存期間を
増加するに充分な時間投与することにより、病巣の明確
な外科的除去後に黒色腫を有する患者を処置するための
改良した治療に関する。
【０００２】
【従来の技術】黒色腫発生率は、全ての他の固形腫瘍の
発生率を超える割合で増加している。４ｍｍより大きい
原発性黒色腫または局所リンパ節を含む転移性黒色腫を
有する患者は、この原発性黒色腫の外科的切除後５０〜
９０％の死亡率のリスクを有する。
発生率を超える割合で増加している。４ｍｍより大きい
原発性黒色腫または局所リンパ節を含む転移性黒色腫を
有する患者は、この原発性黒色腫の外科的切除後５０〜
９０％の死亡率のリスクを有する。
【０００３】最近、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔ
ｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（「ＥＣＯ
Ｇ」）は、深部原発性黒色腫（Ｔ４）または局所性転移
性黒色腫（Ｎ１）の外科手術後のアジュバント療法とし
て、第ＩＩＩ期皮膚黒色腫を有する患者におけるインタ
ーフェロンα−２ｂの使用の結果を発表した（Ｋｉｒｋ
ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１
４巻：（１９９６）４〜１７頁）。ＥＣＯＧにより使用
されるインターフェロンα−２ｂ治療は、４週間、週に
５日、静脈内（「ＩＶ」）に１日あたり体表面積の、１
平方メートル（ｍ2）当たり２千万ＩＵのインターフェ
ロンα−２ｂを投与する導入期、およびその後の、４８
週間、週に３回（「ＴＩＷ」）皮下に（「ＳＣ」）１千
万ＩＵ／ｍ2のインターフェロンαを投与する治療の維
持を含む。疾患の無い生存の中央値および全体の生存に
おける有意な改善が、ＩＶ導入治療期の５０％の患者お
よびＳＣ維持期の４８％の患者において、投薬の減少ま
たは毒性の遅延にもかかわらず、対照（観察）に対して
観察された。血液学的な、神経学的な、および全身的な
毒性がこれらの患者間で発生し、用量の減少またはイン
ターフェロンα治療からの撤退を必要とした。両方の期
の間の、投薬および投薬レジメンに対する被験体コンプ
ライアンスは、最大の臨床的利益を達成するために重要
であると考えられる。
ｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（「ＥＣＯ
Ｇ」）は、深部原発性黒色腫（Ｔ４）または局所性転移
性黒色腫（Ｎ１）の外科手術後のアジュバント療法とし
て、第ＩＩＩ期皮膚黒色腫を有する患者におけるインタ
ーフェロンα−２ｂの使用の結果を発表した（Ｋｉｒｋ
ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１
４巻：（１９９６）４〜１７頁）。ＥＣＯＧにより使用
されるインターフェロンα−２ｂ治療は、４週間、週に
５日、静脈内（「ＩＶ」）に１日あたり体表面積の、１
平方メートル（ｍ2）当たり２千万ＩＵのインターフェ
ロンα−２ｂを投与する導入期、およびその後の、４８
週間、週に３回（「ＴＩＷ」）皮下に（「ＳＣ」）１千
万ＩＵ／ｍ2のインターフェロンαを投与する治療の維
持を含む。疾患の無い生存の中央値および全体の生存に
おける有意な改善が、ＩＶ導入治療期の５０％の患者お
よびＳＣ維持期の４８％の患者において、投薬の減少ま
たは毒性の遅延にもかかわらず、対照（観察）に対して
観察された。血液学的な、神経学的な、および全身的な
毒性がこれらの患者間で発生し、用量の減少またはイン
ターフェロンα治療からの撤退を必要とした。両方の期
の間の、投薬および投薬レジメンに対する被験体コンプ
ライアンスは、最大の臨床的利益を達成するために重要
であると考えられる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】より高い患者コンプラ
イアンスで、黒色腫を有する患者を処置するための改善
された治療法に対する必要性を満足させること。
イアンスで、黒色腫を有する患者を処置するための改善
された治療法に対する必要性を満足させること。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、外科的に除去
された黒色腫を有する患者を処置するための医薬を製造
するためのＰＥＧ化インターフェロンαの使用であっ
て、該医薬が、治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェ
ロンαを、進行無し生存期間を増加するに充分な期間、
このような患者に投与される、使用を提供する。
された黒色腫を有する患者を処置するための医薬を製造
するためのＰＥＧ化インターフェロンαの使用であっ
て、該医薬が、治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェ
ロンαを、進行無し生存期間を増加するに充分な期間、
このような患者に投与される、使用を提供する。
【０００６】１つの実施態様において、上述のＰＥＧ化
インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２
ａまたはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである。
インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２
ａまたはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである。
【０００７】好ましい実施態様において、上述の患者
は、未処置の患者である。
は、未処置の患者である。
【０００８】さらに好ましい実施態様において、上述の
未処置患者は、新たに診断された黒色腫を有する患者で
ある。
未処置患者は、新たに診断された黒色腫を有する患者で
ある。
【０００９】他の実施態様において、上述の患者は処置
経験患者である。
経験患者である。
【００１０】好ましい実施態様において、上記処置経験
患者は、インターフェロンαに不耐性であるか、インタ
ーフェロンαに抵抗性である。
患者は、インターフェロンαに不耐性であるか、インタ
ーフェロンαに抵抗性である。
【００１１】別の実施態様において、上述の期間は少な
くとも約２４ヶ月である。
くとも約２４ヶ月である。
【００１２】さらに別の実施態様において、上述のＰＥ
Ｇ化インターフェロンαは、原発性黒色腫の外科切除後
に投与される。
Ｇ化インターフェロンαは、原発性黒色腫の外科切除後
に投与される。
【００１３】なお別の実施態様において、上述のＰＥＧ
化インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα
−２ｂであり、かつ前記有効量は週に一回投与される約
３．０マイクログラム／ｋｇ〜９．０マイクログラム／
ｋｇの範囲内である。
化インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα
−２ｂであり、かつ前記有効量は週に一回投与される約
３．０マイクログラム／ｋｇ〜９．０マイクログラム／
ｋｇの範囲内である。
【００１４】別の実施態様において、上述のＰＥＧ化イ
ンターフェロンαは、ＰＥＧ化α−２ａであり、そして
前記有効量が、週に一回投与される約２００マイクログ
ラム〜２５０マイクログラムの範囲内である。
ンターフェロンαは、ＰＥＧ化α−２ａであり、そして
前記有効量が、週に一回投与される約２００マイクログ
ラム〜２５０マイクログラムの範囲内である。
【００１５】本発明はまた、外科的に除去された皮膚黒
色腫を有する患者を処置するための医薬を製造するため
のＰＥＧ化インターフェロンαの使用であって、該医薬
が、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一
回、進行無し生存期間を増加するに充分な期間、該患者
に投与される、使用を提供する。
色腫を有する患者を処置するための医薬を製造するため
のＰＥＧ化インターフェロンαの使用であって、該医薬
が、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一
回、進行無し生存期間を増加するに充分な期間、該患者
に投与される、使用を提供する。
【００１６】１つの実施態様において、上述のＰＥＧ化
インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−
２ｂであり、かつ前記有効量は、週に一回投与される約
３．０マイクログラム／ｋｇ〜９．０マイクログラム／
ｋｇの範囲内である。
インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−
２ｂであり、かつ前記有効量は、週に一回投与される約
３．０マイクログラム／ｋｇ〜９．０マイクログラム／
ｋｇの範囲内である。
【００１７】別の実施態様について、上述のＰＥＧ化イ
ンターフェロンαはＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記
有効量は、週に一回投与される約２００マイクログラム
〜２５０マイクログラムの範囲内である。
ンターフェロンαはＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記
有効量は、週に一回投与される約２００マイクログラム
〜２５０マイクログラムの範囲内である。
【００１８】別の実施態様において、上述の期間は少な
くとも約１００週間である。
くとも約１００週間である。
【００１９】本発明はまた、皮膚黒色腫を有する患者を
処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化インター
フェロンαの使用であって、該患者が、約３．０マイク
ログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥ
Ｇ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回、進行無し
生存期間を増加するに充分な期間投与される、使用を提
供する。
処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化インター
フェロンαの使用であって、該患者が、約３．０マイク
ログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥ
Ｇ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回、進行無し
生存期間を増加するに充分な期間投与される、使用を提
供する。
【００２０】１つの実施態様において、上述の期間が約
１００週間である。
１００週間である。
【００２１】別の実施態様において、約４．５〜約６．
５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα
−２ｂは、週に一回投与される。
５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα
−２ｂは、週に一回投与される。
【００２２】少なくとも約１００週間の期間にわたるプ
ロトコルにおいて、外科手術後約６０日以内の黒色腫を
有する患者に投与するための治療的有効用量のＰＥＧ化
インターフェロンαを市販する工程を包含する方法を提
供する。
ロトコルにおいて、外科手術後約６０日以内の黒色腫を
有する患者に投与するための治療的有効用量のＰＥＧ化
インターフェロンαを市販する工程を包含する方法を提
供する。
【００２３】１つの実施態様において、上述のＰＥＧ化
インターフェロンαがＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂであり、かつ前記有効量が週に一回投与される約３．
０マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋ
ｇの範囲内にある。
インターフェロンαがＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂであり、かつ前記有効量が週に一回投与される約３．
０マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋ
ｇの範囲内にある。
【００２４】別の実施態様において、上述のＰＥＧ化イ
ンターフェロンαはＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記
有効量が週に一回投与される約２００マイクログラム〜
２５０マイクログラムの範囲内である。
ンターフェロンαはＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記
有効量が週に一回投与される約２００マイクログラム〜
２５０マイクログラムの範囲内である。
【００２５】本発明はまた、外科的に除去された皮膚黒
色腫を有する患者を処置するためのＰＥＧ化インターフ
ェロンαおよび取扱説明書を備えるキットであって、該
医薬が、治療的に有効量のＰＥＧ化インターフェロンα
を、週に一回、進行無し生存期間を増加するに充分な期
間、該患者に投与される、キットを提供する。
色腫を有する患者を処置するためのＰＥＧ化インターフ
ェロンαおよび取扱説明書を備えるキットであって、該
医薬が、治療的に有効量のＰＥＧ化インターフェロンα
を、週に一回、進行無し生存期間を増加するに充分な期
間、該患者に投与される、キットを提供する。
【００２６】１つの実施態様において、上述のＰＥＧ化
インターフェロンαはＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂであり、かつ前記有効量は週に一回投与される約３．
０マイクログラム／ｋｇ〜９．０マイクログラム／ｋｇ
の範囲内である。
インターフェロンαはＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂであり、かつ前記有効量は週に一回投与される約３．
０マイクログラム／ｋｇ〜９．０マイクログラム／ｋｇ
の範囲内である。
【００２７】別の実施態様において、上述のＰＥＧ化イ
ンターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２
ａであり、かつ前記有効量が、週に一回、投与される約
２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの範囲内
である。
ンターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２
ａであり、かつ前記有効量が、週に一回、投与される約
２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの範囲内
である。
【００２８】さらに別の実施態様において、上述の期間
が少なくとも約１００週間である。
が少なくとも約１００週間である。
【００２９】本発明はまた、皮膚黒色腫を有する患者を
処置するためのＰＥＧ化インターフェロンαおよび取扱
説明書を備えるキットであって、該患者が、約３．０マ
イクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇの
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを進行無し生存期間
を増加するに充分な期間週に一回投与される、使用を提
供する。
処置するためのＰＥＧ化インターフェロンαおよび取扱
説明書を備えるキットであって、該患者が、約３．０マ
イクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇの
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを進行無し生存期間
を増加するに充分な期間週に一回投与される、使用を提
供する。
【００３０】１つの実施態様において、上述の期間は約
１００週間である。
１００週間である。
【００３１】別の実施態様において、約４．５〜約６．
５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα
−２ｂは週に一回投与される。
５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα
−２ｂは週に一回投与される。
【００３２】本発明は、外科的に除去された黒色腫を有
する患者を処置する方法を提供し、この方法は、このよ
うな患者に、進行無し生存期間を増加するに充分な期
間、治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを投
与する工程を包含する。
する患者を処置する方法を提供し、この方法は、このよ
うな患者に、進行無し生存期間を増加するに充分な期
間、治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを投
与する工程を包含する。
【００３３】本発明はまた、外科的に除去された皮膚の
黒色腫を有する患者を処置する方法を提供し、これは上
述の患者に、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、
週に一回、進行無し生存期間を増加するに充分な期間、
投与する工程を包含する。
黒色腫を有する患者を処置する方法を提供し、これは上
述の患者に、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、
週に一回、進行無し生存期間を増加するに充分な期間、
投与する工程を包含する。
【００３４】本発明はさらに、外科的に除去された皮膚
黒色腫を有する患者を処置する方法を提供し、この方法
はこのような患者に、進行無し生存期間を増加するに充
分な期間、約３．０マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マ
イクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂを週に一回投与する工程を包含する。好ましい実施態
様において、１キログラムあたり６．０マイクログラム
が患者に８週間毎週投与され、そして１キログラムあた
り３．０マイクログラム以下が最初の投薬からの５年間
から８週間を引いた期間患者に毎週投与される。１キロ
グラムあたり３．０マイクログラム未満が患者に投与さ
れる場合、好ましくは、この用量の減少段階は、１キロ
グラムあたり３．０−２．０−１．０マイクログラムで
ある。
黒色腫を有する患者を処置する方法を提供し、この方法
はこのような患者に、進行無し生存期間を増加するに充
分な期間、約３．０マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マ
イクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂを週に一回投与する工程を包含する。好ましい実施態
様において、１キログラムあたり６．０マイクログラム
が患者に８週間毎週投与され、そして１キログラムあた
り３．０マイクログラム以下が最初の投薬からの５年間
から８週間を引いた期間患者に毎週投与される。１キロ
グラムあたり３．０マイクログラム未満が患者に投与さ
れる場合、好ましくは、この用量の減少段階は、１キロ
グラムあたり３．０−２．０−１．０マイクログラムで
ある。
【００３５】本発明はさらに、少なくとも約１００週間
の期間にわたるプロトコルにおいて、外科手術後約６０
日以内の黒色腫を有する患者への投与のための治療的有
効用量のインターフェロンαを市販する工程を包含する
方法を提供する。
の期間にわたるプロトコルにおいて、外科手術後約６０
日以内の黒色腫を有する患者への投与のための治療的有
効用量のインターフェロンαを市販する工程を包含する
方法を提供する。
【００３６】
【発明の実施の形態】本発明は、黒色腫、とりわけ、第
ＩＩＢ期（病巣＞４ｍｍであるが、陽性結節を有さな
い）の黒色腫を有する患者、および第ＩＩＩ期（病巣＞
４ｍｍであり、かつ結節陽性）原発性皮膚黒色腫を有す
る患者を、好ましくは、それらの第ＩＩＢ期または第Ｉ
ＩＩ期黒色腫の外科手術後に処置する改良された方法を
提供する。この改良された方法は、毎週のＰＥＧ化イン
ターフェロン注射の使用により、より安全で、より有効
な、そしてより耐容性のある、黒色腫のためのアジュバ
ント治療処置を提供する。本発明の改良した方法に従っ
て処置することのできる黒色腫患者には、この疾患を新
たに診断された患者であって、外科手術後５６日間、疾
患はないが、この疾患の全身的な再発の高い危険性があ
る患者が含まれる。本明細書中に使用される用語「高い
危険性がある患者」は、＞４ｍｍのブレスロー厚さの病
巣を有する黒色腫患者、ならびに原発性または再発性の
結節の併発を伴う任意のブレスロー厚さの病巣を有する
患者を意味する。インターフェロンα治療に対する黒色
腫患者の不耐性または抵抗性がまた含まれる。本発明に
従うＰＥＧ化インターフェロンαを用いる処置は、疾患
の進行の臨床的証拠、受容不可能な毒性、またはこの治
療を中止するとの患者の要求がない限り、最低約２年間
（約１００〜１０４週間）、そして５年間まで継続す
る。
ＩＩＢ期（病巣＞４ｍｍであるが、陽性結節を有さな
い）の黒色腫を有する患者、および第ＩＩＩ期（病巣＞
４ｍｍであり、かつ結節陽性）原発性皮膚黒色腫を有す
る患者を、好ましくは、それらの第ＩＩＢ期または第Ｉ
ＩＩ期黒色腫の外科手術後に処置する改良された方法を
提供する。この改良された方法は、毎週のＰＥＧ化イン
ターフェロン注射の使用により、より安全で、より有効
な、そしてより耐容性のある、黒色腫のためのアジュバ
ント治療処置を提供する。本発明の改良した方法に従っ
て処置することのできる黒色腫患者には、この疾患を新
たに診断された患者であって、外科手術後５６日間、疾
患はないが、この疾患の全身的な再発の高い危険性があ
る患者が含まれる。本明細書中に使用される用語「高い
危険性がある患者」は、＞４ｍｍのブレスロー厚さの病
巣を有する黒色腫患者、ならびに原発性または再発性の
結節の併発を伴う任意のブレスロー厚さの病巣を有する
患者を意味する。インターフェロンα治療に対する黒色
腫患者の不耐性または抵抗性がまた含まれる。本発明に
従うＰＥＧ化インターフェロンαを用いる処置は、疾患
の進行の臨床的証拠、受容不可能な毒性、またはこの治
療を中止するとの患者の要求がない限り、最低約２年間
（約１００〜１０４週間）、そして５年間まで継続す
る。
【００３７】投与されるＰＥＧ化インターフェロンα
が、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである場合、投
与される治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−
２ｂは、週に一回（ＱＷ）投与されるＰＥＧ化インター
フェロンα−２ｂの１キログラムあたり約３．０〜約
９．０マイクログラムの範囲であり、好ましくはＰＥＧ
化インターフェロンα−２ｂ（ＱＷ）の１キログラムあ
たり約４．５〜約６．５マイクログラムの範囲であり、
より好ましくはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（Ｑ
Ｗ）の１キログラムあたり約５．５〜約６．５マイクロ
グラムの範囲であり、そして最も好ましくはＱＷで投与
されるＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂの１キログラ
ムあたり約６．０マイクログラムの範囲である。
が、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである場合、投
与される治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−
２ｂは、週に一回（ＱＷ）投与されるＰＥＧ化インター
フェロンα−２ｂの１キログラムあたり約３．０〜約
９．０マイクログラムの範囲であり、好ましくはＰＥＧ
化インターフェロンα−２ｂ（ＱＷ）の１キログラムあ
たり約４．５〜約６．５マイクログラムの範囲であり、
より好ましくはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（Ｑ
Ｗ）の１キログラムあたり約５．５〜約６．５マイクロ
グラムの範囲であり、そして最も好ましくはＱＷで投与
されるＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂの１キログラ
ムあたり約６．０マイクログラムの範囲である。
【００３８】好ましい実施態様において、１キログラム
あたり６．０マイクログラムが８週間患者に毎週投与さ
れ、そして１キログラムあたり３．０マイクログラム以
下が最初の投薬から５年から８週間を差引いた期間患者
に毎週投与される。１キログラムあたり３．０マイクロ
グラム未満がこの患者に投与される場合、好ましくは用
量の減少段階は１キログラムあたり３．０−２．０−
１．０マイクログラムである。
あたり６．０マイクログラムが８週間患者に毎週投与さ
れ、そして１キログラムあたり３．０マイクログラム以
下が最初の投薬から５年から８週間を差引いた期間患者
に毎週投与される。１キログラムあたり３．０マイクロ
グラム未満がこの患者に投与される場合、好ましくは用
量の減少段階は１キログラムあたり３．０−２．０−
１．０マイクログラムである。
【００３９】投与されるＰＥＧ化インターフェロンαが
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａである場合、投与さ
れる治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ
は、週に１回（「ＱＷ」）、約５０マイクログラム〜約
５００マイクログラム、好ましくは約２００マイクログ
ラム〜約２５０マイクログラムＱＷの範囲内である。
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａである場合、投与さ
れる治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ
は、週に１回（「ＱＷ」）、約５０マイクログラム〜約
５００マイクログラム、好ましくは約２００マイクログ
ラム〜約２５０マイクログラムＱＷの範囲内である。
【００４０】本明細書で使用される用語「ＰＥＧ化イン
ターフェロンα」は、インターフェロンαのポリエチレ
ングリコール修飾した結合体、好ましくはインターフェ
ロンα−２ａおよび２ｂを意味する。好ましいポリエチ
レングリコールインターフェロンα−２ｂ結合体はＰＥ
Ｇ12000−インターフェロンα２ｂである。本明細書で
使用される句「１２，０００分子量ポリエチレングリコ
ール結合インターフェロンα」および「ＰＥＧ12000−
ＩＦＮα」は、国際出願第ＷＯ ９５／１３０９０号の
方法に従って調製され、そしてインターフェロンα−２
ａまたは−２ｂのアミノ基と平均分子量１２０００を有
するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含
むような結合体を意味する。
ターフェロンα」は、インターフェロンαのポリエチレ
ングリコール修飾した結合体、好ましくはインターフェ
ロンα−２ａおよび２ｂを意味する。好ましいポリエチ
レングリコールインターフェロンα−２ｂ結合体はＰＥ
Ｇ12000−インターフェロンα２ｂである。本明細書で
使用される句「１２，０００分子量ポリエチレングリコ
ール結合インターフェロンα」および「ＰＥＧ12000−
ＩＦＮα」は、国際出願第ＷＯ ９５／１３０９０号の
方法に従って調製され、そしてインターフェロンα−２
ａまたは−２ｂのアミノ基と平均分子量１２０００を有
するポリエチレングリコールとの間にウレタン結合を含
むような結合体を意味する。
【００４１】好ましいＰＥＧ12000−インターフェロン
α−２ｂは、ＰＥＧポリマーをＩＦＮα−２ｂ分子中の
リジン残基のεアミノ基に結合させることにより調製さ
れる。単一のＰＥＧ12000分子は、ウレタン結合を介し
てＩＦＮα−２ｂ分子上のフリーのアミノ基に結合され
る。この結合体は、結合したＰＥＧ12000の分子量によ
り特徴付けられる。ＰＥＧ12000−ＩＦＮα−２ｂ結合
体は、注射用の凍結乾燥粉末として処方される。ＩＦＮ
αのＰＥＧとの結合の目的は、その血漿半減期を有意に
延長させることによりタンパク質の送達を改善すること
であり、それによりＩＦＮαの長引いた活性を提供する
ことである。
α−２ｂは、ＰＥＧポリマーをＩＦＮα−２ｂ分子中の
リジン残基のεアミノ基に結合させることにより調製さ
れる。単一のＰＥＧ12000分子は、ウレタン結合を介し
てＩＦＮα−２ｂ分子上のフリーのアミノ基に結合され
る。この結合体は、結合したＰＥＧ12000の分子量によ
り特徴付けられる。ＰＥＧ12000−ＩＦＮα−２ｂ結合
体は、注射用の凍結乾燥粉末として処方される。ＩＦＮ
αのＰＥＧとの結合の目的は、その血漿半減期を有意に
延長させることによりタンパク質の送達を改善すること
であり、それによりＩＦＮαの長引いた活性を提供する
ことである。
【００４２】本明細書中で使用される用語「インターフ
ェロンα」は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、
そして免疫応答を調節する高度に相同な種特異的タンパ
ク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインター
フェロンαには、以下が挙げられるが、これらに限定さ
れない：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，
Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＩｎｔ
ｒｏｎ−Ａインターフェロンのような組換え体インター
フェロンα−２ｂ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈ
ｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒ
ｏｎインターフェロンのような組換え体インターフェロ
ンα−２ａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉ
ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｄ
ｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ
α２インターフェロンのような組換え体インターフェロ
ンα−２Ｃ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，Ｊａｐａｎから入手可
能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎまたはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃ
ｏｍｅ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉ
ｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎ インター
フェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）のような天然αインターフ
ェロンの精製ブレンドであるインターフェロンα−ｎ
１、あるいは米国特許第４，８９７，４７１号および同
第４，６９５，６２３号（特にその実施例７、８または
９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロ
ン、ならびにＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ
Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能な特定の製品、またはＩｎ
ｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより作製され、
そしてＡｌｆｅｒｏｎ ＴｒａｄｅｎａｍｅのもとにＰ
ｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．Ｎｏｒｗａｌ
ｋ，ＣＴ．から入手可能な天然αインターフェロンの混
合物であるインターフェロンα−ｎ３。インターフェロ
ンα−２ａまたはα−２ｂの使用が好ましい。全てのイ
ンターフェロンの中で、とりわけ、インターフェロンα
−２ｂは、慢性Ｃ型肝炎感染を処置するための世界中で
最も広い認証を有するので、最も好ましい。インターフ
ェロンα−２ｂの製造は、米国特許第４，５３０，９０
１号に記載されている。
ェロンα」は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、
そして免疫応答を調節する高度に相同な種特異的タンパ
ク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインター
フェロンαには、以下が挙げられるが、これらに限定さ
れない：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，
Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＩｎｔ
ｒｏｎ−Ａインターフェロンのような組換え体インター
フェロンα−２ｂ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈ
ｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒ
ｏｎインターフェロンのような組換え体インターフェロ
ンα−２ａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉ
ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｄ
ｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ
α２インターフェロンのような組換え体インターフェロ
ンα−２Ｃ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，Ｊａｐａｎから入手可
能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎまたはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃ
ｏｍｅ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉ
ｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎ インター
フェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）のような天然αインターフ
ェロンの精製ブレンドであるインターフェロンα−ｎ
１、あるいは米国特許第４，８９７，４７１号および同
第４，６９５，６２３号（特にその実施例７、８または
９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロ
ン、ならびにＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ
Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能な特定の製品、またはＩｎ
ｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより作製され、
そしてＡｌｆｅｒｏｎ ＴｒａｄｅｎａｍｅのもとにＰ
ｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．Ｎｏｒｗａｌ
ｋ，ＣＴ．から入手可能な天然αインターフェロンの混
合物であるインターフェロンα−ｎ３。インターフェロ
ンα−２ａまたはα−２ｂの使用が好ましい。全てのイ
ンターフェロンの中で、とりわけ、インターフェロンα
−２ｂは、慢性Ｃ型肝炎感染を処置するための世界中で
最も広い認証を有するので、最も好ましい。インターフ
ェロンα−２ｂの製造は、米国特許第４，５３０，９０
１号に記載されている。
【００４３】他のインターフェロンα結合体は、インタ
ーフェロンαを水溶性ポリマーとカップリングすること
により調製され得る。このようなポリマーの非限定的な
リストには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエ
チレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれ
らのブロックコポリマーのような他のポリアルキレンオ
キシドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシ
ドベースポリマーに代わるものとして、デキストラン、
ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニ
ルアルコール、および炭水化物ベースポリマーなどのよ
うな事実上非抗原性の物質が使用され得る。このよなイ
ンターフェロンαポリマー結合体は、米国特許第４，７
６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧
州特許出願第０，２３６，９８７号、欧州特許出願第
０，５１０，３５６号、同第０，５９３，８６８号およ
び同第０，８０９，９９６号（ＰＥＧ化インターフェロ
ンα−２ａ）、ならびに国際公開第ＷＯ ９５／１３０
９０号に記載される。
ーフェロンαを水溶性ポリマーとカップリングすること
により調製され得る。このようなポリマーの非限定的な
リストには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエ
チレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれ
らのブロックコポリマーのような他のポリアルキレンオ
キシドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシ
ドベースポリマーに代わるものとして、デキストラン、
ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニ
ルアルコール、および炭水化物ベースポリマーなどのよ
うな事実上非抗原性の物質が使用され得る。このよなイ
ンターフェロンαポリマー結合体は、米国特許第４，７
６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧
州特許出願第０，２３６，９８７号、欧州特許出願第
０，５１０，３５６号、同第０，５９３，８６８号およ
び同第０，８０９，９９６号（ＰＥＧ化インターフェロ
ンα−２ａ）、ならびに国際公開第ＷＯ ９５／１３０
９０号に記載される。
【００４４】非経口投与に適切なＰＥＧ化インターフェ
ロンαの薬学的組成物は、適当な緩衝液（例えば、Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、または第二リン酸ナトリウム／
第一リン酸ナトリウムのようなリン酸塩の緩衝液）、な
らびに注射用の滅菌水中の薬学的に受容可能な賦形剤
（例えば、ショ糖）、キャリア（例えば、ヒト血清アル
ブミン）、張性薬物（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例
えば、チメロサール、クレゾール、またはフェニルアル
コール（もしくはベンジルアルコール））、および界面
活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）と
ともに処方され得る。ＰＥＧ化インターフェロンαは、
２〜８℃での冷蔵下で凍結乾燥粉末として貯蔵され得
る。再構成した水溶液は、２〜８℃の間で保存した場合
に安定であり、そして再構成の２４時間内に使用され
る。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第
５，７６２，９２３号および同第５，７６６，５８２号
を参照のこと。この再構成した水溶液はまた、インスリ
ンのような薬物の送達に有用なシリンジのような予備充
填した多用量シリンジ中に保存され得る。代表的な適切
なシリンジには、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可
能なＮＯＶＯＬＥＴ Ｎｏｖｏ Ｐｅｎのようなペン型
のシリンジに取りつける予備充填したバイアル、ならび
に使用者が容易に自分で注射できるようにする予備充填
したペン型のシリンジを備えるシステムが含まれる。他
のシリンジシステムには、希釈剤および凍結乾燥したＰ
ＥＧ化インターフェロンα粉末を含むガラスカートリッ
ジを、別個の区画に備えるペン型シリンジが含まれる。
ロンαの薬学的組成物は、適当な緩衝液（例えば、Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、または第二リン酸ナトリウム／
第一リン酸ナトリウムのようなリン酸塩の緩衝液）、な
らびに注射用の滅菌水中の薬学的に受容可能な賦形剤
（例えば、ショ糖）、キャリア（例えば、ヒト血清アル
ブミン）、張性薬物（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例
えば、チメロサール、クレゾール、またはフェニルアル
コール（もしくはベンジルアルコール））、および界面
活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）と
ともに処方され得る。ＰＥＧ化インターフェロンαは、
２〜８℃での冷蔵下で凍結乾燥粉末として貯蔵され得
る。再構成した水溶液は、２〜８℃の間で保存した場合
に安定であり、そして再構成の２４時間内に使用され
る。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第
５，７６２，９２３号および同第５，７６６，５８２号
を参照のこと。この再構成した水溶液はまた、インスリ
ンのような薬物の送達に有用なシリンジのような予備充
填した多用量シリンジ中に保存され得る。代表的な適切
なシリンジには、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可
能なＮＯＶＯＬＥＴ Ｎｏｖｏ Ｐｅｎのようなペン型
のシリンジに取りつける予備充填したバイアル、ならび
に使用者が容易に自分で注射できるようにする予備充填
したペン型のシリンジを備えるシステムが含まれる。他
のシリンジシステムには、希釈剤および凍結乾燥したＰ
ＥＧ化インターフェロンα粉末を含むガラスカートリッ
ジを、別個の区画に備えるペン型シリンジが含まれる。
【００４５】本明細書中で使用される用語「黒色腫を有
する患者」は、黒色腫を有する任意の患者を意味し、そ
して未処置の患者、ならびに処置経験患者、ならびに第
ＩＩＢ期または第ＩＩＩ期の皮膚黒色腫にある患者を含
む。黒色腫を有する全ての患者は、好ましくは、本発明
の改良された治療の開始前に原発性黒色腫病巣の広範な
切除により処置される。
する患者」は、黒色腫を有する任意の患者を意味し、そ
して未処置の患者、ならびに処置経験患者、ならびに第
ＩＩＢ期または第ＩＩＩ期の皮膚黒色腫にある患者を含
む。黒色腫を有する全ての患者は、好ましくは、本発明
の改良された治療の開始前に原発性黒色腫病巣の広範な
切除により処置される。
【００４６】本明細書中に使用される用語「未処置患
者」は、黒色腫を有する患者を意味し、任意の化学療法
薬物（例えば、ダカルバジン（「ＤＴＩＣ」））、また
は免疫療法（例えば、ＩＬ−２、および任意のインター
フェロン（インターフェロンαまたはＰＥＧ化インター
フェロンαを含むが、これらに限らない））により一度
も処置されていない新たに診断された黒色腫患者を含
む。黒色腫を有する全ての未処置患者は、好ましくは、
本発明の改良治療の開始前に原発性黒色腫病巣の広範な
切除により処置される。
者」は、黒色腫を有する患者を意味し、任意の化学療法
薬物（例えば、ダカルバジン（「ＤＴＩＣ」））、また
は免疫療法（例えば、ＩＬ−２、および任意のインター
フェロン（インターフェロンαまたはＰＥＧ化インター
フェロンαを含むが、これらに限らない））により一度
も処置されていない新たに診断された黒色腫患者を含
む。黒色腫を有する全ての未処置患者は、好ましくは、
本発明の改良治療の開始前に原発性黒色腫病巣の広範な
切除により処置される。
【００４７】本明細書中に使用される用語「処置経験患
者」は、何らかの形態の化学療法薬物（例えば、ＤＴＩ
Ｃ）または免疫療法（インターフェロンα、ＩＬ−２、
およびＧＭＣＳＦを含むがこれらに限定されない）を開
始した患者を意味する。黒色腫を有する全ての処置経験
患者は、好ましくは、本発明の改良された治療の開始前
に原発性黒色腫病巣の広範な切除により処置される。
者」は、何らかの形態の化学療法薬物（例えば、ＤＴＩ
Ｃ）または免疫療法（インターフェロンα、ＩＬ−２、
およびＧＭＣＳＦを含むがこれらに限定されない）を開
始した患者を意味する。黒色腫を有する全ての処置経験
患者は、好ましくは、本発明の改良された治療の開始前
に原発性黒色腫病巣の広範な切除により処置される。
【００４８】本明細書中に使用される用語「原発性皮膚
黒色腫」は、現行の（１９９２）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ
ｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ
Ｓｔａｇｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（“ＡＪＣＣ”）：
ｔｈｅ ＡＪＣＣ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｓｔｒａｔ
ｅｇｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（第４版）Ｐｈｉｌａｄｅ
ｌｐｈｉａ ＰＡ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ １９９２により定義されるとおりの組織学
的に実証された原発性皮膚黒色腫を意味し、そして以下
を含む：（ａ）４ｍｍを越えるブレスロー深さの深い原
発性黒色腫を有する結節陰性第ＩＩＢ期疾患、および
（ｂ）以下のように定義される結節陽性第ＩＩＩ期疾
患：（１）４ｍｍを越えるブレスロー深さの深い原発性
黒色腫（ＣＳ１ ＰＳ１：Ｔ４Ｎ０Ｍ０と命名）；
（２）臨床的に不顕性の局所リンパ節転移が選択された
リンパ節切除部位で検出された、Ｎ１局所リンパ節転移
の存在下での任意の腫瘍病期の原発性黒色腫（ＣＳ１
ＰＳ２：任意のＴｐＮ１Ｍ０と命名）；（３）Ｔ１−４
の原発性黒色腫と同期の臨床的に顕性のＮ１局所リンパ
節併発（ＣＳ２ ＰＳ２：任意のＴｃＮ１Ｍ０と命
名）；および（４）任意の深さの原発性黒色腫に関する
適切な外科手術後の任意の間隔での局所リンパ節の再発
（ＣＳ２Ｒ：ＴｘｒＮ１Ｍ０再発と命名）。第１〜３群
の患者は、最初の原発性黒色腫生検の５６日以内にこの
研究に入るよう要求された。４群の局所結節性再発を有
する患者は、リンパ節切除の４２日以内にこの研究に入
るよう要求された。
黒色腫」は、現行の（１９９２）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ
ｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ
Ｓｔａｇｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（“ＡＪＣＣ”）：
ｔｈｅ ＡＪＣＣ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｓｔｒａｔ
ｅｇｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（第４版）Ｐｈｉｌａｄｅ
ｌｐｈｉａ ＰＡ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ １９９２により定義されるとおりの組織学
的に実証された原発性皮膚黒色腫を意味し、そして以下
を含む：（ａ）４ｍｍを越えるブレスロー深さの深い原
発性黒色腫を有する結節陰性第ＩＩＢ期疾患、および
（ｂ）以下のように定義される結節陽性第ＩＩＩ期疾
患：（１）４ｍｍを越えるブレスロー深さの深い原発性
黒色腫（ＣＳ１ ＰＳ１：Ｔ４Ｎ０Ｍ０と命名）；
（２）臨床的に不顕性の局所リンパ節転移が選択された
リンパ節切除部位で検出された、Ｎ１局所リンパ節転移
の存在下での任意の腫瘍病期の原発性黒色腫（ＣＳ１
ＰＳ２：任意のＴｐＮ１Ｍ０と命名）；（３）Ｔ１−４
の原発性黒色腫と同期の臨床的に顕性のＮ１局所リンパ
節併発（ＣＳ２ ＰＳ２：任意のＴｃＮ１Ｍ０と命
名）；および（４）任意の深さの原発性黒色腫に関する
適切な外科手術後の任意の間隔での局所リンパ節の再発
（ＣＳ２Ｒ：ＴｘｒＮ１Ｍ０再発と命名）。第１〜３群
の患者は、最初の原発性黒色腫生検の５６日以内にこの
研究に入るよう要求された。４群の局所結節性再発を有
する患者は、リンパ節切除の４２日以内にこの研究に入
るよう要求された。
【００４９】第ＩＩＩ期黒色腫を有する全ての患者は、
原発性黒色腫病巣の広範な切除により処置されるべきで
ある。
原発性黒色腫病巣の広範な切除により処置されるべきで
ある。
【００５０】鼡径部、腋窩、または頸部に臨床的に陽性
の結節を有する患者は、これらの部位を外科的に除去す
るために完全なリンパ節切除を受けるべきである。
の結節を有する患者は、これらの部位を外科的に除去す
るために完全なリンパ節切除を受けるべきである。
【００５１】全ての外科手術は、この臨床研究への無作
為化前５６日以内に完了されるべきである。
為化前５６日以内に完了されるべきである。
【００５２】本明細書中で使用される用語「進行無し生
存期間」（「ＰＦＳＴ」）は、本発明に従う黒色腫処置
の開始から、組織学的または細胞学的証拠により疾患の
進行または再発が記録されるまでの期間を意味する。
存期間」（「ＰＦＳＴ」）は、本発明に従う黒色腫処置
の開始から、組織学的または細胞学的証拠により疾患の
進行または再発が記録されるまでの期間を意味する。
【００５３】本発明の方法に従って処置した黒色腫患者
について予想される進行無し生存期間は、本発明の黒色
腫治療の開始から少なくとも約４年である；好ましく
は、ＰＦＳＴは、本発明の黒色腫治療の開始から約３０
〜約４３ヶ月の範囲である。
について予想される進行無し生存期間は、本発明の黒色
腫治療の開始から少なくとも約４年である；好ましく
は、ＰＦＳＴは、本発明の黒色腫治療の開始から約３０
〜約４３ヶ月の範囲である。
【００５４】本発明の方法に従って処置された黒色腫患
者について予想される進行無し生存期間の増加は、対照
（観察）と比較して約１．０年より長く約１．５年まで
である。
者について予想される進行無し生存期間の増加は、対照
（観察）と比較して約１．０年より長く約１．５年まで
である。
【００５５】処置不全の以下の判定基準は、疾患の再発
または進行の容認可能な証拠のみを構成する： 肺／肝臓：単一の新規病巣の存在下での陽性の細胞学ま
たは生検、あるいは転移性疾患と一致する複数病巣の出
現 中枢神経系：陽性の脳ＣＴまたはＭＲＩスキャンあるい
は脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞学 皮膚、皮下、およびリンパ節での再発：陽性の細胞学ま
たは生検 骨および他の器官：単一の新規病巣の存在下での陽性の
細胞学または生検、あるいは２つの異なる放射線医学的
研究により同定される転移性疾患と一致する複数病巣の
出現（すなわち、陽性のガリウムスキャンおよびコント
ラストＧＩシリーズ、あるいは腹部疾患のための腹部の
超音波、Ｘ線、またはＣＴ）。
または進行の容認可能な証拠のみを構成する： 肺／肝臓：単一の新規病巣の存在下での陽性の細胞学ま
たは生検、あるいは転移性疾患と一致する複数病巣の出
現 中枢神経系：陽性の脳ＣＴまたはＭＲＩスキャンあるい
は脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞学 皮膚、皮下、およびリンパ節での再発：陽性の細胞学ま
たは生検 骨および他の器官：単一の新規病巣の存在下での陽性の
細胞学または生検、あるいは２つの異なる放射線医学的
研究により同定される転移性疾患と一致する複数病巣の
出現（すなわち、陽性のガリウムスキャンおよびコント
ラストＧＩシリーズ、あるいは腹部疾患のための腹部の
超音波、Ｘ線、またはＣＴ）。
【００５６】本明細書中に使用される用語「禁止投薬」
は以下を含む： ａ）他の化学療法、ホルモン療法、免疫療法、生物学的
療法、または放射線治療 ｂ）エリスロポエチンおよびＧ−ＣＳＦを含むコロニー
刺激因子 ｃ）他の研究用薬物 ｄ）慢性の全身性のコルチコステロイド療法。
は以下を含む： ａ）他の化学療法、ホルモン療法、免疫療法、生物学的
療法、または放射線治療 ｂ）エリスロポエチンおよびＧ−ＣＳＦを含むコロニー
刺激因子 ｃ）他の研究用薬物 ｄ）慢性の全身性のコルチコステロイド療法。
【００５７】本発明の方法に従って処置した黒色腫患者
は、この処置期間中、上記に列挙した禁止投薬のいずれ
も受けるべきでない。
は、この処置期間中、上記に列挙した禁止投薬のいずれ
も受けるべきでない。
【００５８】ＰＥＧ化インターフェロンα処方は、経口
で投与した場合には効果的でないので、ＰＥＧ化インタ
ーフェロンαを投与する好ましい方法は、非経口的方法
であり、好ましくは、皮下、ＩＶ、またはＩＭ注射によ
る。当然に、両方の医薬の他の型（例えば、鼻スプレ
ー、経皮的、坐剤、徐放投薬形態、および肺吸入によ
る）の投与は、それらが利用可能となる場合には意図さ
れる。投与の任意の形態は、活性成分を破壊せずに適切
な投薬が送達される限り、使用可能である。
で投与した場合には効果的でないので、ＰＥＧ化インタ
ーフェロンαを投与する好ましい方法は、非経口的方法
であり、好ましくは、皮下、ＩＶ、またはＩＭ注射によ
る。当然に、両方の医薬の他の型（例えば、鼻スプレ
ー、経皮的、坐剤、徐放投薬形態、および肺吸入によ
る）の投与は、それらが利用可能となる場合には意図さ
れる。投与の任意の形態は、活性成分を破壊せずに適切
な投薬が送達される限り、使用可能である。
【００５９】以下の臨床研究設計は、本発明の方法に従
って、黒色腫患者を処置するために使用され得る。この
臨床研究設計プロトコルの多くの改変は、熟練した臨床
医に明らかであり、以下の研究設計は、本明細書に添付
の請求の範囲により定義される本発明の方法の範囲を制
限するようには解釈されるべきでない。
って、黒色腫患者を処置するために使用され得る。この
臨床研究設計プロトコルの多くの改変は、熟練した臨床
医に明らかであり、以下の研究設計は、本明細書に添付
の請求の範囲により定義される本発明の方法の範囲を制
限するようには解釈されるべきでない。
【００６０】
【実施例】（臨床研究設計）これは、切除された第ＩＩ
Ｉ期結節陽性皮膚黒色腫を有する患者においてアジュバ
ント療法として与えられた場合の、ＰＥＧ Ｉｎｔｒｏ
ｎ（ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ、すなわちＰＥＧ
12000−インターフェロンα２ｂ）およびＩＮＴＲＯＮ
（登録商標）Ａ（インターフェロンα２ｂ）（これらの
各々は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，
Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能である）の生
活の質に対する安全性、効能、および影響、ならびにＰ
ＥＧイントロンの集団薬物速度論を評価するよう設計し
たフェーズＩＩ／ＩＩＩ無作為化、制御化、複数中心
の、オープンラベル研究である。およそ４５０人の被験
体が登録され、そして２２５人の被験体が各処置群に無
作為化されることが予想される。
Ｉ期結節陽性皮膚黒色腫を有する患者においてアジュバ
ント療法として与えられた場合の、ＰＥＧ Ｉｎｔｒｏ
ｎ（ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ、すなわちＰＥＧ
12000−インターフェロンα２ｂ）およびＩＮＴＲＯＮ
（登録商標）Ａ（インターフェロンα２ｂ）（これらの
各々は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，
Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能である）の生
活の質に対する安全性、効能、および影響、ならびにＰ
ＥＧイントロンの集団薬物速度論を評価するよう設計し
たフェーズＩＩ／ＩＩＩ無作為化、制御化、複数中心
の、オープンラベル研究である。およそ４５０人の被験
体が登録され、そして２２５人の被験体が各処置群に無
作為化されることが予想される。
【００６１】被験体は、その第ＩＩＩ期黒色腫の最終的
な外科手術の５６日以内にこの研究に入り、そして以下
に示される２つの処置群の１つに無作為化される。最終
的な外科手術には、原発性黒色腫の広範な外科的切除、
および鼡径部、腋窩、または頸部における全ての臨床的
に陽性な結節のリンパ節切除が含まれる。全ての外科手
術は、無作為化の少なくとも５６日前に完了されるべき
である。
な外科手術の５６日以内にこの研究に入り、そして以下
に示される２つの処置群の１つに無作為化される。最終
的な外科手術には、原発性黒色腫の広範な外科的切除、
および鼡径部、腋窩、または頸部における全ての臨床的
に陽性な結節のリンパ節切除が含まれる。全ての外科手
術は、無作為化の少なくとも５６日前に完了されるべき
である。
【００６２】（Ａ群：ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ）２
０ＭＩＵ／ｍ2／日 ＩＶ５日／週×４週、その後１０
ＭＩＵ／ｍ2ＳＣ ＴＩＷ×４８週。
０ＭＩＵ／ｍ2／日 ＩＶ５日／週×４週、その後１０
ＭＩＵ／ｍ2ＳＣ ＴＩＷ×４８週。
【００６３】（導入治療：２０ＭＩＵ／ｍ2／日ＩＶ週
に５日を４週間）処置群Ａに無作為化された全ての被験
体は、静脈内ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、２千万国際
単位／ｍ2／日、５日／週を４週間での導入治療を開始
する。アセトアミノフェン（５００−１０００ｍｇ）
は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの最初の用量を受ける
３０分前にクリニックで与えられ得る。被験体は、最初
の用量後、２時間観察されるべきである。アセトアミノ
フェン（５００〜６５０ｍｇＰＯｑ４〜６時間）は、必
要であれば継続されるべきであり、そして３０００ｍｇ
／日を超えるべきでない。
に５日を４週間）処置群Ａに無作為化された全ての被験
体は、静脈内ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、２千万国際
単位／ｍ2／日、５日／週を４週間での導入治療を開始
する。アセトアミノフェン（５００−１０００ｍｇ）
は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの最初の用量を受ける
３０分前にクリニックで与えられ得る。被験体は、最初
の用量後、２時間観察されるべきである。アセトアミノ
フェン（５００〜６５０ｍｇＰＯｑ４〜６時間）は、必
要であれば継続されるべきであり、そして３０００ｍｇ
／日を超えるべきでない。
【００６４】（維持治療：４８週間１０ＭＩＵ／ｍ2Ｓ
Ｃ ＴＩＷ）導入治療後、被験体は維持治療で継続し、
ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、１千万国際単位／ｍ2／
日、４８週間毎週ＳＣ３回を受ける。
Ｃ ＴＩＷ）導入治療後、被験体は維持治療で継続し、
ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、１千万国際単位／ｍ2／
日、４８週間毎週ＳＣ３回を受ける。
【００６５】（Ｂ群：ＰＥＧイントロン：ＰＥＧ12000
−インターフェロンα−２ｂ、６．０μｇ／ｋｇ、ＳＣ
毎週１回を２年間）処置群Ｂに無作為化された被験体
は、ＰＥＧ12000−インターフェロンα−２ｂ、６．０
μｇ／ｋｇ、ＳＣで毎週１回を２年間受ける。アセトア
ミノフェン（５００〜１０００ｍｇ）は、ＰＥＧイント
ロンの最初の用量を受ける３０分前にクリニックで与え
られ得る。被験体は、最初の用量後、２時間で観察され
るべきである。アセトアミノフェン（５００〜６５０ｍ
ｇＰＯｑ４〜６時間）は、必要であれば、継続されるべ
きであり、そして３０００ｍｇ／日を超えるべきでな
い。
−インターフェロンα−２ｂ、６．０μｇ／ｋｇ、ＳＣ
毎週１回を２年間）処置群Ｂに無作為化された被験体
は、ＰＥＧ12000−インターフェロンα−２ｂ、６．０
μｇ／ｋｇ、ＳＣで毎週１回を２年間受ける。アセトア
ミノフェン（５００〜１０００ｍｇ）は、ＰＥＧイント
ロンの最初の用量を受ける３０分前にクリニックで与え
られ得る。被験体は、最初の用量後、２時間で観察され
るべきである。アセトアミノフェン（５００〜６５０ｍ
ｇＰＯｑ４〜６時間）は、必要であれば、継続されるべ
きであり、そして３０００ｍｇ／日を超えるべきでな
い。
【００６６】（研究の持続期間および来診スケジュー
ル）ＰＥＧ12000−インターフェロンα２ｂ（約１０４
週）かＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（５２週）のいずれ
かを用いた処置は、疾患再発の証拠、受容不可能な毒
性、または治療を中止するという被験体の要求がない限
り、計画どおりに続けられる。それぞれの研究処置の耐
容性および生活の質が、臨床的観察、慣用的な実験室試
験、および治療過程にわたる生活の質の評価から評価さ
れる。治療の完了後、被験体は、疾患再発の証拠を追跡
され続け、生活の質評価を完了する。黒色腫が再発した
場合、さらなる処置は医師の裁量で行われる。全ての被
験体は、いつ治療を中止したかに拘わらず、生存につい
て追跡される。再発のない生存および全体的な生存の分
析も、治療をいつ中止したかに拘わらず行われる。再発
のない生存および全体的な生存の分析は、イベント待ち
方式である。
ル）ＰＥＧ12000−インターフェロンα２ｂ（約１０４
週）かＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（５２週）のいずれ
かを用いた処置は、疾患再発の証拠、受容不可能な毒
性、または治療を中止するという被験体の要求がない限
り、計画どおりに続けられる。それぞれの研究処置の耐
容性および生活の質が、臨床的観察、慣用的な実験室試
験、および治療過程にわたる生活の質の評価から評価さ
れる。治療の完了後、被験体は、疾患再発の証拠を追跡
され続け、生活の質評価を完了する。黒色腫が再発した
場合、さらなる処置は医師の裁量で行われる。全ての被
験体は、いつ治療を中止したかに拘わらず、生存につい
て追跡される。再発のない生存および全体的な生存の分
析も、治療をいつ中止したかに拘わらず行われる。再発
のない生存および全体的な生存の分析は、イベント待ち
方式である。
【００６７】本研究の持続期間は、治療的応答の達成に
基づき、そして各被験体について個々に決定される。
基づき、そして各被験体について個々に決定される。
【００６８】本研究の母集団は、皮膚黒色腫を有する男
性および女性の患者を含み、そしてそれらが以下に示す
包含および排除の判定基準を満たす場合に含められる： （被験体包含判定基準）被験体は、以下の場合には本研
究に参加するに適格である： ａ）被験体は、以下の病期分類判定基準の１つを満たす
組織学的に記録された原発性皮膚黒色腫を有さなければ
ならない： ・臨床的に不顕性の局所リンパ節転移を有する選択リン
パ節解剖または前哨結節生検で検出したＮ１局所リンパ
節転移の存在下での任意の病期の原発性黒色腫（任意の
ｐＴＮ1Ｍ0）。 ・原発性黒色腫のＴ1-4と同期の臨床的に顕性のＮ１ま
たはＮ２ａ局所リンパ節併発（任意のｐＴｒＮ
1-2aＭ0）。 ・任意の深さの原発性黒色腫の適切な外科手術後、任意
の間隔での局所リンパ節再発（任意のｐＴｒＮ
1-2aＭ0）。 ｂ）被験体は、本研究への無作為化前５６日以内に、全
ての既知の疾患が、適切な外科的余裕を伴って完全に切
除されていなければならない。 ｃ）被験体は、Ｍｉｎｎａ，ＪＤら「Ｃａｎｃｅｒ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ」ＤｅＶｉｔａ Ｖら編、Ｃａｎ
ｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅｄ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ
ｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １９８９の５３
６頁に定義される０または１のＥＣＯＧ性能状態を有さ
ねばならない。 ｄ）被験体は１８〜７０歳の間の年齢でなければならな
い。 ｅ）被験体は、研究処置の開始前１４日以内に得た以下
のパラメーターにより定義されるような適切な肝機能、
腎機能、および骨髄機能を有さねばならない。
性および女性の患者を含み、そしてそれらが以下に示す
包含および排除の判定基準を満たす場合に含められる： （被験体包含判定基準）被験体は、以下の場合には本研
究に参加するに適格である： ａ）被験体は、以下の病期分類判定基準の１つを満たす
組織学的に記録された原発性皮膚黒色腫を有さなければ
ならない： ・臨床的に不顕性の局所リンパ節転移を有する選択リン
パ節解剖または前哨結節生検で検出したＮ１局所リンパ
節転移の存在下での任意の病期の原発性黒色腫（任意の
ｐＴＮ1Ｍ0）。 ・原発性黒色腫のＴ1-4と同期の臨床的に顕性のＮ１ま
たはＮ２ａ局所リンパ節併発（任意のｐＴｒＮ
1-2aＭ0）。 ・任意の深さの原発性黒色腫の適切な外科手術後、任意
の間隔での局所リンパ節再発（任意のｐＴｒＮ
1-2aＭ0）。 ｂ）被験体は、本研究への無作為化前５６日以内に、全
ての既知の疾患が、適切な外科的余裕を伴って完全に切
除されていなければならない。 ｃ）被験体は、Ｍｉｎｎａ，ＪＤら「Ｃａｎｃｅｒ ｏ
ｆ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ」ＤｅＶｉｔａ Ｖら編、Ｃａｎ
ｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅｄ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ
ｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １９８９の５３
６頁に定義される０または１のＥＣＯＧ性能状態を有さ
ねばならない。 ｄ）被験体は１８〜７０歳の間の年齢でなければならな
い。 ｅ）被験体は、研究処置の開始前１４日以内に得た以下
のパラメーターにより定義されるような適切な肝機能、
腎機能、および骨髄機能を有さねばならない。
【００６９】１）血液学： −白血球数（ＷＢＣ）≧３，０００細胞／μｌ −ヘモグロビン濃度≧９ｇ／ｄｌ ２）腎機能および肝機能： −血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄｌ、または≧５０
ｍｌ／分のクレアチニンクリアランスの計算値 −疾患による浸潤に起因しない限り、血清ビリルビン＜
正常の上限（ＵＬＮ）の２倍 −ＡＳＴ／ＡＬＴ（ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ）＜ＵＬＮの２
倍 ｆ）被験体は、研究参加前に随意の同意書を提出してお
り、進んで本研究に参加し、そして全てのフォローアッ
プ評価を完了する。
ｍｌ／分のクレアチニンクリアランスの計算値 −疾患による浸潤に起因しない限り、血清ビリルビン＜
正常の上限（ＵＬＮ）の２倍 −ＡＳＴ／ＡＬＴ（ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ）＜ＵＬＮの２
倍 ｆ）被験体は、研究参加前に随意の同意書を提出してお
り、進んで本研究に参加し、そして全てのフォローアッ
プ評価を完了する。
【００７０】（被験体排除判定基準）被験体は、以下の
場合には、本研究に参加するに適格でない： ａ）黒色腫のための化学療法、免疫療法、ホルモン療
法、または放射線療法のいずれかを以前に受けた被験
体。 ｂ）遠隔のまたは非局所的リンパ節転移、移動中の転
移、または未知の原発性腫を有する陽性リンパ節の証拠
を有する被験体。 ｃ）その疾患が関節包外に大きく拡張しているため、外
科的に完全に切除され得ない被験体。 ｄ）任意の理由のためインターフェロンαを以前に受け
たことがある被験体（しかし、このような患者は、それ
でも、本発明の方法に従って処置され得ると考えられる
が、この登録用の研究からだけ除外される）。 ｅ）重篤な心臓血管疾患、すなわちＢｒｕｃｅ ＲＡ：
「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ＥｘｅｒｃｉｓｅＴｏｌｅ
ｒａｎｃｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ Ｓｕｂｊｅｃｔ
ｓ」Ｍｏｄ．Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
Ｄｉｓ １９５６；２５−３２１により定義されるよ
うな、慢性的処置を必要とする不整脈、うっ血性心不全
（ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶ）、または症候性の
虚血性心臓疾患を有する被験体。 ｆ）入院を必要とする神経心理学的障害の病歴を有する
被験体。 ｇ）治療に応答しない甲状機能不全を有する被験体。 ｈ）管理されていない糖尿病を有する被験体。 ｉ）過去５年以内に、インサイチュで外科的に治療した
黒色腫ではない皮膚ガンまたは頸部ガン以外に以前に悪
性の病歴を有する被験体。 ｊ）ＨＩＶについてセロポジティブの病歴を有する被験
体。 ｋ）妊娠しているか、授乳中であるか、または生殖能力
を有しており、かつ避妊の有効な手段を実行していない
被験体。 ｌ）活性肝炎を含む、活性および／または管理されてい
ない感染を有する被験体。 ｍ）慢性の全身性コルチコステロイドを必要とする医学
的状態を有する被験体。 ｎ）アルコールまたは薬物を積極的に乱用していること
が分っている被験体。 ｏ）本研究における無作為化前３０日以内に任意の実験
的治療を受けた被験体。 ｐ）最近の外科手術の作用から回復していない被験体。
場合には、本研究に参加するに適格でない： ａ）黒色腫のための化学療法、免疫療法、ホルモン療
法、または放射線療法のいずれかを以前に受けた被験
体。 ｂ）遠隔のまたは非局所的リンパ節転移、移動中の転
移、または未知の原発性腫を有する陽性リンパ節の証拠
を有する被験体。 ｃ）その疾患が関節包外に大きく拡張しているため、外
科的に完全に切除され得ない被験体。 ｄ）任意の理由のためインターフェロンαを以前に受け
たことがある被験体（しかし、このような患者は、それ
でも、本発明の方法に従って処置され得ると考えられる
が、この登録用の研究からだけ除外される）。 ｅ）重篤な心臓血管疾患、すなわちＢｒｕｃｅ ＲＡ：
「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ＥｘｅｒｃｉｓｅＴｏｌｅ
ｒａｎｃｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ Ｓｕｂｊｅｃｔ
ｓ」Ｍｏｄ．Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
Ｄｉｓ １９５６；２５−３２１により定義されるよ
うな、慢性的処置を必要とする不整脈、うっ血性心不全
（ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶ）、または症候性の
虚血性心臓疾患を有する被験体。 ｆ）入院を必要とする神経心理学的障害の病歴を有する
被験体。 ｇ）治療に応答しない甲状機能不全を有する被験体。 ｈ）管理されていない糖尿病を有する被験体。 ｉ）過去５年以内に、インサイチュで外科的に治療した
黒色腫ではない皮膚ガンまたは頸部ガン以外に以前に悪
性の病歴を有する被験体。 ｊ）ＨＩＶについてセロポジティブの病歴を有する被験
体。 ｋ）妊娠しているか、授乳中であるか、または生殖能力
を有しており、かつ避妊の有効な手段を実行していない
被験体。 ｌ）活性肝炎を含む、活性および／または管理されてい
ない感染を有する被験体。 ｍ）慢性の全身性コルチコステロイドを必要とする医学
的状態を有する被験体。 ｎ）アルコールまたは薬物を積極的に乱用していること
が分っている被験体。 ｏ）本研究における無作為化前３０日以内に任意の実験
的治療を受けた被験体。 ｐ）最近の外科手術の作用から回復していない被験体。
【００７１】（被験体中止判定基準）その健康または福
祉が本研究の継続により脅かされ得るいかなる被験体の
処置をも中止することは、臨床研究者の権利であり、か
つ義務である。
祉が本研究の継続により脅かされ得るいかなる被験体の
処置をも中止することは、臨床研究者の権利であり、か
つ義務である。
【００７２】被験体は、以下の理由のいずれかにより、
本研究の完了前に中止され得る： ａ）被験体が、本明細書中先に定義したような、疾患の
記録された進行または再発を顕出する。 ｂ）被験体が、主任研究者により決定されるような、臨
床的に有意に有害な事象を有する。 ｃ）被験体が、本研究から撤退することを要求する。 ｄ）被験体が、不慮の環境のため、本研究の評価／来診
を完了することができない。 ｅ）被験体が、研究者の意見において、本研究からの撤
退を是認する他の状況を顕出する。 ｆ）被験体が、重篤なうつ病または入院を必要とする任
意の他の精神医学障害を顕出する。 ｇ）被験体が、血管性水腫、気管支収縮、またはアナフ
ィラキシーにより明らかになる本研究の薬物に対する重
大なアレルギー応答を経験する。 ｈ）被験体が、本明細書中先に示されるような禁止投薬
を用いた処置を受ける。 ｉ）被験体が、本明細書中以下に記載のような用量改変
にかかわらず再発する毒性を経験する。
本研究の完了前に中止され得る： ａ）被験体が、本明細書中先に定義したような、疾患の
記録された進行または再発を顕出する。 ｂ）被験体が、主任研究者により決定されるような、臨
床的に有意に有害な事象を有する。 ｃ）被験体が、本研究から撤退することを要求する。 ｄ）被験体が、不慮の環境のため、本研究の評価／来診
を完了することができない。 ｅ）被験体が、研究者の意見において、本研究からの撤
退を是認する他の状況を顕出する。 ｆ）被験体が、重篤なうつ病または入院を必要とする任
意の他の精神医学障害を顕出する。 ｇ）被験体が、血管性水腫、気管支収縮、またはアナフ
ィラキシーにより明らかになる本研究の薬物に対する重
大なアレルギー応答を経験する。 ｈ）被験体が、本明細書中先に示されるような禁止投薬
を用いた処置を受ける。 ｉ）被験体が、本明細書中以下に記載のような用量改変
にかかわらず再発する毒性を経験する。
【００７３】全ての被験体は、いつ研究を中止するかに
拘わらず、生存について追跡される。疾患の再発以外の
理由で中止した被験体はまた、再発および生存について
追跡されるべきである。
拘わらず、生存について追跡される。疾患の再発以外の
理由で中止した被験体はまた、再発および生存について
追跡されるべきである。
【００７４】（一次および二次終点の分析）一次終点
は、無作為化から進行または死までの期間であると定義
される進行無し生存（ＰＦＳ）期間である。ＰＦＳは、
臨床的な観察により評価され、再発は、適切な放射線写
真法および組織学的方法により記録され、そして独立セ
ントラルレビュー（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｎｔ
ｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）により確認される。
は、無作為化から進行または死までの期間であると定義
される進行無し生存（ＰＦＳ）期間である。ＰＦＳは、
臨床的な観察により評価され、再発は、適切な放射線写
真法および組織学的方法により記録され、そして独立セ
ントラルレビュー（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｎｔ
ｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）により確認される。
【００７５】二次終点は、全体的な生存、安全性、生活
の質、および集団薬物速度論（ＰＫ）である。安全性お
よび耐容性は、治療過程にわたる臨床的な観察および慣
用的な実験室試験から評価される。健康に関連した生活
の質（ＨＱＬ）は、ＨＱＬ質問票から評価される。集団
薬物速度論は、ＰＥＧ Ｉｎｔｒｏｎ群における定期的
な血清サンプリングから評価される。
の質、および集団薬物速度論（ＰＫ）である。安全性お
よび耐容性は、治療過程にわたる臨床的な観察および慣
用的な実験室試験から評価される。健康に関連した生活
の質（ＨＱＬ）は、ＨＱＬ質問票から評価される。集団
薬物速度論は、ＰＥＧ Ｉｎｔｒｏｎ群における定期的
な血清サンプリングから評価される。
【００７６】用量を改変したにもかかわらず、ＩＶ導入
用量レジメンに耐え得ないＡ群に登録した被験体は、こ
のＩＶレジメンを中止すべきであるが、本研究を中止す
べきではない。毒性の消散後、それらの被験体は完全な
維持用量を用いるＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ維持期に
入り得る。
用量レジメンに耐え得ないＡ群に登録した被験体は、こ
のＩＶレジメンを中止すべきであるが、本研究を中止す
べきではない。毒性の消散後、それらの被験体は完全な
維持用量を用いるＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ維持期に
入り得る。
【００７７】進行無し生存期間を増加するために、黒色
腫を有する未処置の患者、および処置を経験した患者を
処置するための最終的な外科手術に対するアジュバント
療法としての方法であって、治療的有効量のＰＥＧ化イ
ンターフェロンα（例えば、好ましくは、ＰＥＧ化イン
ターフェロンα−２ｂ）を投与する工程を包含する方法
が開示される。
腫を有する未処置の患者、および処置を経験した患者を
処置するための最終的な外科手術に対するアジュバント
療法としての方法であって、治療的有効量のＰＥＧ化イ
ンターフェロンα（例えば、好ましくは、ＰＥＧ化イン
ターフェロンα−２ｂ）を投与する工程を包含する方法
が開示される。
【００７８】
【発明の効果】本発明により、より高い患者コンプライ
アンスで、黒色腫を有する患者を処置するための改善さ
れた治療法に対する必要性が満たされる。
アンスで、黒色腫を有する患者を処置するための改善さ
れた治療法に対する必要性が満たされる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ. Ｓ．Ａ (72)発明者 エスザー ヘレン ローズ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， ベルビ デレ アベニュー 755
Claims (27)
- 【請求項１】 外科的に除去された黒色腫を有する患者
を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化インタ
ーフェロンαの使用であって、該医薬が、治療的有効用
量のＰＥＧ化インターフェロンαを、進行無し生存期間
を増加するに充分な期間、このような患者に投与され
る、使用。 - 【請求項２】 前記ＰＥＧ化インターフェロンが、ＰＥ
Ｇ化インターフェロンα−２ａまたはＰＥＧ化インター
フェロンα−２ｂである、請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】 前記患者が、未処置の患者である、請求
項２に記載の使用。 - 【請求項４】 前記未処置患者が、新たに診断された黒
色腫を有する患者である、請求項３に記載の使用。 - 【請求項５】 前記患者が処置経験患者である、請求項
１に記載の使用。 - 【請求項６】 前記処置経験患者が、インターフェロン
αに不耐性であるか、インターフェロンαに抵抗性であ
る、請求項５に記載の使用。 - 【請求項７】 前記期間が少なくとも約２４ヶ月であ
る、請求項１に記載の使用。 - 【請求項８】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、原
発性黒色腫の外科切除後に投与される、請求項１に記載
の使用。 - 【請求項９】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、Ｐ
ＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ前記有効
量は週に一回投与される約３．０マイクログラム／ｋｇ
〜９．０マイクログラム／ｋｇの範囲内である、請求項
１に記載の使用。 - 【請求項１０】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、
ＰＥＧ化α−２ａであり、そして前記有効量が、週に一
回投与される約２００マイクログラム〜２５０マイクロ
グラムの範囲内である、請求項１に記載の使用。 - 【請求項１１】 外科的に除去された皮膚黒色腫を有す
る患者を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化
インターフェロンαの使用であって、該医薬が、有効量
のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一回、進行無し
生存期間を増加するに充分な期間、該患者に投与され
る、使用。 - 【請求項１２】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ前記有
効量が、週に一回投与される約３．０マイクログラム／
ｋｇ〜９．０マイクログラム／ｋｇの範囲内である、請
求項１１に記載の使用。 - 【請求項１３】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαがＰ
ＥＧ化α−２ａであり、かつ前記有効量が、週に一回投
与される約２００マイクログラム〜２５０マイクログラ
ムの範囲内である、請求項１１に記載の使用。 - 【請求項１４】 前記期間が少なくとも約１００週間で
ある、請求項１１に記載の使用。 - 【請求項１５】 皮膚黒色腫を有する患者を処置するた
めの医薬を製造するためのＰＥＧ化インターフェロンα
の使用であって、該患者が、約３．０マイクログラム／
ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インタ
ーフェロンα−２ｂを、週に一回、進行無し生存期間を
増加するに充分な期間投与される、使用。 - 【請求項１６】 前記期間が約１００週間である、請求
項１５に記載の使用。 - 【請求項１７】 約４．５〜約６．５マイクログラム／
ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂが、週に一回
投与される、請求項１５に記載の使用。 - 【請求項１８】 少なくとも約１００週間の期間にわた
るプロトコルにおいて、外科手術後約６０日以内の黒色
腫を有する患者に投与するための治療的有効用量のＰＥ
Ｇ化インターフェロンαを市販する工程を包含する方
法。 - 【請求項１９】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαがＰ
ＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ前記有効
量が週に一回投与される約３．０マイクログラム／ｋｇ
〜約９．０マイクログラム／ｋｇの範囲内にある、請求
項１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαがＰ
ＥＧ化α−２ａであり、かつ前記有効量が週に一回投与
される約２００マイクログラム〜２５０マイクログラム
の範囲内である、請求項１８に記載の方法。 - 【請求項２１】 外科的に除去された皮膚黒色腫を有す
る患者を処置するためのＰＥＧ化インターフェロンαお
よび取扱説明書を備えるキットであって、該医薬が、有
効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一回、進行
無し生存期間を増加するに充分な期間、該患者に投与さ
れる、キット。 - 【請求項２２】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαはＰ
ＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ前記有効
量は週に一回投与される約３．０マイクログラム／ｋｇ
〜９．０マイクログラム／ｋｇの範囲内である、請求項
２１に記載のキット。 - 【請求項２３】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａであり、かつ前記有
効量が、週に一回投与される約２００マイクログラム〜
２５０マイクログラムの範囲内である、請求項２１に記
載のキット。 - 【請求項２４】 前記期間が少なくとも約１００週間で
ある、請求項２１に記載のキット。 - 【請求項２５】 皮膚黒色腫を有する患者を処置するた
めのＰＥＧ化インターフェロンαおよび取扱説明書を備
えるキットであって、該患者が、約３．０マイクログラ
ム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化イ
ンターフェロンα−２ｂを進行無し生存期間を増加する
に充分な期間週に一回投与される、キット。 - 【請求項２６】 前記期間が約１００週間である、請求
項２５に記載のキット。 - 【請求項２７】 約４．５〜約６．５マイクログラム／
ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂが週に一回投
与される、請求項２５に記載のキット。
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