CN1390132A - 聚乙二醇化干扰素α在黑素瘤治疗中的应用 - Google Patents
聚乙二醇化干扰素α在黑素瘤治疗中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1390132A CN1390132A CN00808452A CN00808452A CN1390132A CN 1390132 A CN1390132 A CN 1390132A CN 00808452 A CN00808452 A CN 00808452A CN 00808452 A CN00808452 A CN 00808452A CN 1390132 A CN1390132 A CN 1390132A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- interferon alpha
- glycol interferon
- melanoma
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了治疗未治疗的黑素瘤患者及经过治疗的黑素瘤患者以延长病情稳定生存时间的方法,该方法作为特定外科手术的辅助治疗,包括给予治疗有效量的聚乙二醇化干扰素－α,例如优选聚乙二醇化干扰素α－2b。
Description
发明背景
本发明涉及通过给予治疗有效量的聚乙二醇化(pegylated)干扰素α而治疗特定外科手术去除病变后的黑素瘤患者的改进疗法，其给药时间足以延长病情稳定生存时间(progression-free survival time)。
黑素瘤发病率正以超过所有其它实体瘤发病率的增长速度增加。4mm以上的原发性黑素瘤患者或涉及局部淋巴结转移的转移性黑素瘤患者手术切除原发黑素瘤后死亡危险率为50-90％。
最近，Eastern Cooperative Oncology Group(“ECOG”)公布了深部原发性黑素瘤(T4)或局部转移性黑素瘤(N1)外科手术后，作为辅助治疗将干扰素α-2b用于III期皮肤黑素瘤患者的结果(Kirkwood，J.M.等人，J.Clin.Oncol.，第14卷：(1996)第4-17页)。ECOG使用的干扰素α-2b疗法包括持续4周，每周5天，每天静脉(“IV”)给予干扰素α-2b 2千万IU/体表面积(m2/)的诱导期，然后进行持续48周，每周三次(“TIW”)皮下给予(“SC”)1千万IU/m2的干扰素α的维持治疗期。尽管在IV诱导治疗期有50％患者及在SC维持期有48％患者因毒性而减少剂量或延迟用药，但是相对于对照，观察到无疾病平均生存时间和总生存时间明显提高。血液学、神经病学和全身毒性见于干扰素α治疗中需减少剂量或终止治疗的患者。人们认为两个治疗期患者对所述剂量和给药方案的顺从性对于达到最大临床疗效是重要的。因此，需要较高患者顺从性的治疗黑素瘤患者的改进疗法。
发明概述
本发明提供治疗已手术切除黑素瘤的黑素瘤患者的方法，所述方法包括给予这种患者治疗有效剂量的聚乙二醇化干扰素α，其给药时间足以提高病情稳定生存时间。
本发明还提供治疗已手术切除黑素瘤的皮肤黑素瘤患者的方法，所述方法包括每周一次给予所述患者有效量的聚乙二醇化干扰素α，其给药时间足以增加病情稳定生存时间。
本发明还提供治疗已手术切除黑素瘤的皮肤黑素瘤患者的方法，所述方法包括每周一次给予这种患者约3.0-9.0μg/kg聚乙二醇化干扰素α-2b，其给药时间足以增加病情稳定生存时间。在优选实施方案中，给予患者为每周6.0μg/kg，持续8周，以及给予所述患者的剂量为每周3.0μg/kg或更低剂量，持续5年，其中除去8周起始剂量。如果对患者的给药剂量小于3.0μg/kg，则优选剂量减少步骤为3.0-2.0-1.0μg/kg。
本发明还提供包括制备上市(marketing)治疗有效剂量的聚乙二醇化干扰素α的步骤，以便以持续给药至少约100周的治疗方案对外科手术后约60天之内的黑素瘤患者进行给药。
发明详述
本发明提供治疗黑素瘤患者、尤其是IIB期(病变＞4mm，但没有阳性淋巴结)和III期(病变＞4mm且淋巴结阳性)原发性皮肤黑素瘤、优选IIB期和III期黑素瘤外科手术后患者的改进方法。该改进方法通过每周注射聚乙二醇化干扰素提供更安全、更有效及更易耐受的治疗黑素瘤的辅助疗法。按照本发明的改进方法可治疗的黑素瘤患者包括新诊断为黑素瘤、术后56天没发病但黑素瘤系统性复发危险高的患者。本文所用术语“高危患者”是指病变Breslow厚度＞4mm的黑素瘤患者以及原发性累积淋巴结或复发性累积淋巴结的任何Breslow厚度病变的黑素瘤患者。还包括不能耐受干扰素α疗法或干扰素α无效的黑素瘤患者。按照本发明用聚乙二醇化干扰素α进行的治疗持续最少约2年(约100-104周)及最长达5年，除非临床证据显示疾病恶化、不能接受的毒性或患者要求中断治疗。
当给予的聚乙二醇化干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2b时，所给予的治疗有效量聚乙二醇化干扰素α-2b为每周一次给予(QW)约3.0-9.0μg/kg聚乙二醇化干扰素α-2b，优选QW约4.5-6.5μg/kg聚乙二醇化干扰素α-2b，更优选QW约5.5-6.5μg/kg聚乙二醇化干扰素α-2b，而最优选QW给予约6.0μg/kg聚乙二醇化干扰素α-2b。
在优选实施方案中，每周给予患者6.0μg/kg，持续8周，及每周给予患者3.0μg/kg或更少，持续5年，其中除去起始剂量的8周。如果给予患者的剂量低于3.0μg/kg，则优选剂量减少步骤为3.0-2.0-1.0μg/kg。
当所给予的聚乙二醇化干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2a时，所给予的治疗有效量聚乙二醇化干扰素α-2a为每周一次(“QW”)约50μg-500μg，优选QW约200μg-250μg。
本文所用术语“聚乙二醇化干扰素α”是指聚乙二醇修饰的干扰素α、优选干扰素α-2a和干扰素α-2b的缀合物。优选的聚乙二醇干扰素α-2b缀合物为PEG12000-干扰素α-2b。本文所用术语“12000分子量聚乙二醇缀合的干扰素α”及“PEG12000-IFNα”是指这样的缀合物：按照国际申请第WO 95/13090号的方法制备并在干扰素α-2a或干扰素α-2b的氨基和平均分子量为12000的聚乙二醇之间包含氨基甲酸乙酯键的缀合物。
通过将PEG聚合物结合于IFNα-2b分子赖氨酸残基的ε氨基制备优选的PEG12000-干扰素α-2b。一个PEG12000分子通过氨基甲酸乙酯键与IFNα-2b分子上的游离氨基缀合。该缀合物的特征为所连接的PEG12000的分子量。PEG12000-IFNα-2b缀合物配制成注射用冻干粉。IFNα与PEG缀合的目的是通过显著延长IFNα的血浆半衰期而提高其传送，并因此提供作用延长的IFNα。
本文所用术语“干扰素α”是指抑制病毒复制和细胞增殖以及调节免疫反应的高度同源的种特异性蛋白家族。典型的适当干扰素α包括但不限于：重组干扰素α-2b如可得自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的Intron-A干扰素，重组干扰素α-2a如可得自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的Roferon干扰素，重组干扰素α-2c如可得自Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT.的Beroforα2干扰素，干扰素α-n1-一种天然α干扰素的纯化混合物如可得自Sumitomo，Japan的Sumiferon或可得自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain的Wellferon干扰素α-n1(INS)，或共有序列α干扰素如美国专利第4,897,471和4,695,623(尤其是它的实例7、8、9)号所介绍共有序列α干扰素和可得自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的具体产品，或干扰素α-n3，它为Interferon Sciences制备的天然α干扰素的混合物而且可以Alferon商品名得自Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT.。优选使用干扰素α-2a或干扰素α-2b。因为在所有干扰素中，干扰素α-2b在世界范围内在治疗慢性丙型肝炎感染方面得到最广泛的认可，因此以它最为优选。美国专利第4,530,901号介绍了干扰素α-2b的制备。
可通过将干扰素α与水溶性聚合物结合制备其它干扰素α缀合物。这类缀合物的非限制性实例包括其它聚亚烷基氧化物的均聚物如聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、它们的共聚物以及其嵌段共聚物。作为聚亚烷基氧化物型聚合物的替代物，可使用有效的非抗原性物质如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物型聚合物等。美国专利第4,766,106号、美国专利第4,917,888号、欧洲专利申请第0 236 987号、欧洲专利申请第0 510 356、0 593 868及0 809 996号(聚乙二醇化干扰素α-2a)及国际公布第WO 95/13090号介绍了这类α干扰素-聚合物缀合物。
适于胃肠外给药的聚乙二醇化干扰素α的药用组合物可用如下成分配制：适当的缓冲剂如Tris-HCl、醋酸盐或诸如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠的磷酸盐缓冲剂，以及药学上可接受的赋形剂(如蔗糖)、载体(如人血清白蛋白)、等渗剂(toxicity agents)(如NaCl)、防腐剂(如硫柳汞、甲酚或苯甲酸苄醇(benylalcohol))以及溶于无菌注射水中的表面活性剂(如吐温或聚山梨醇酯)。聚乙二醇化干扰素α可以冻干粉在2°-8℃下冷藏。当再配制的水溶液在2°-8℃贮存时是稳定的，并且在再配制后24小时内使用。参见例如美国专利第4,492,537、5,762,923及5,766,582号。再配制的水溶液还可用预填充多剂量注射器贮存，例如用于传送诸如胰岛素的药物的注射器。典型的适当注射器包括包含与笔型注射器连接的预填充药瓶的系统，例如可购自NovoNordisk的NOVOLET Novo笔以及使用者能够很容易地自我注射的预填充笔型注射器。其它注射器系统包括包含在独立隔室分别含稀释剂和冻干聚乙二醇化α干扰素粉的玻璃筒的笔型注射器。
本文所用术语“黑素瘤患者”是指罹患黑素瘤的任何患者，包括未治疗患者和经过治疗的患者以及IIB期或III期皮肤黑素瘤患者。所有黑素瘤患者最好在开始本发明的改善疗法之前对原发黑素瘤病变进行广泛切除治疗。
本文所用术语“未治疗患者”是指包括从未曾用任何化疗药物如达卡巴嗪(“DTIC”)或免疫疗法如IL-2及任何干扰素(包括但不限于干扰素α或聚乙二醇化干扰素α)进行治疗的新诊断黑素瘤患者的患者。所有未治疗黑素瘤患者最好在开始本发明的改善疗法之前进行原发黑素瘤病变的广泛切除治疗。
本文所用术语“经过治疗的患者”是指己开始某种类型的化疗药物治疗诸如DTIC、或免疫疗法(包括但不限于干扰素α、IL-2及GMCSF)的患者。所有经过治疗的黑素瘤患者最好在开始本发明的改善疗法之前进行原发黑素瘤病变的广泛切除治疗。
本文所用术语“原发性皮肤黑素瘤”是指按照目前(1992)美国癌症分期标准联合委员会(“AJCC”)的定义(载于：AJCC Manual forStrategy of Cancer(第四版)Philadelphia PA Lippincott出版社1992)、组织化学证实的原发性皮肤黑素瘤，包括(a)具有Breslow深度大于4mm的深部原发性黑素瘤的淋巴结阴性IIB期黑素瘤及(b)如下定义的淋巴结阳性III期黑素瘤：(1)Breslow深度大于4mm的深部原发性黑素瘤(称为CS1 PS1：T4N0M0)；(2)在选定的淋巴结解剖中检测到N1局部淋巴结转移而临床上局部淋巴结转移的情况下的任何肿瘤阶段的原发性黑素瘤(称为CS1 PS2：任何TpN1M0)；(3)临床上明显的N1局部淋巴结累积同时存在T1-4原发性黑素瘤(称为CS2 PS2：任何TcN1M0)；及(4)任何深度的原发性黑素瘤在适当外科手术后间隔任意时间的局部淋巴结复发(称为CS2R：TxrN1M0复发)。第1-3组患者在首次原发性黑素瘤活组织检查56天之内进入本研究。第4组局部淋巴结复发患者在淋巴结切除术后42天之内进入本研究。
应该广泛切除原发性黑素瘤病变治疗所有III期黑素瘤患者。
临床上腹股沟、腋窝或颈部淋巴结转移阳性的患者应进行彻底淋巴结切除术而手术切除这些病灶。
所有外科手术应在随机进入本临床研究之前56天内完成。
本文所用术语“病情稳定生存时间”(“PFST”)是指从开始进行按照本发明的黑素瘤治疗至组织学或细胞学证据证实疾病恶化或复发的时间。
按照本发明方法治疗的黑素瘤患者的预期病情稳定生存时间从开始本发明黑素瘤疗法至少约4年；优选PFST从开始本发明黑素瘤疗法约30-43个月。
与对照组(观察结果)相比，按照本发明方法治疗的黑素瘤患者的预期病情稳定生存时间延长约1.0-1.5年以上。
以下治疗失败的标准为疾病复发或恶化的唯一可接受的证据。肺/肝：
符合转移性肿瘤的存在单个新病灶或出现多个病灶的细胞学或活组织检查阳性。中枢神经系统：
脑CT或MRI扫描或脑脊液(CSF)细胞学阳性。皮肤、皮下和淋巴结复发：
细胞学或活组织检查阳性。骨和其它器官：
符合转移性肿瘤的存在单个新病灶或出现多个病灶的细胞学或活组织检查阳性，所述转移性肿瘤的鉴定是用两种不同的放射学研究方法即阳性镓扫描和对比GI系列或用于腹部疾病的腹部超声、X-射线或CT。
本文所用术语“禁用疗法”包括下列疗法：
a)其它化学疗法、激素疗法、免疫疗法、生物疗法或放射疗法。
b)包括促红细胞生成素和G-CSF在内的集落刺激因子。
c)其它研究药物。
d)长期系统性皮质类固醇疗法。
按照本发明方法治疗的黑素瘤患者在所述治疗期间应不接受以上所列的任何禁用疗法。
口服给药时，聚乙二醇化干扰素α制剂无效，因此给予聚乙二醇化干扰素α的最好方法是胃肠外注射给药，优选皮下、IV或IM注射。当然，设计了给予所述两种药物的其他各种有效给药方法，如鼻喷雾给药、经皮给药、栓剂给药、持续释放剂型给药及肺吸入给药。只要传送适当药物剂量而不破坏所述活性成分，任何给药形式都可使用。
以下临床研究设计可用来按照本发明的方法治疗黑素瘤患者。对本临床研究设计方案进行多种修改对于熟练临床医师是显而易见的，因而以下研究设计不应解释为限制本发明方法的范围，所述方法受下文所列的权利要求的限制。
临床研究设计
这是所设计的II/III期随机对照多中心开放标记研究，用以评价可得自Schering Corporation，Kenilworth，NJ的PEG Intron(聚乙二醇化干扰素α-2b即PEG12000-IFNα-2b)及INTRONA(干扰素α-2b)的安全性、疗效和对生命质量的影响，以及当作为手术切除的III期淋巴结阳性皮肤黑素瘤患者的辅助治疗给予时PEG Intron的群体药代动力学。预计约450名患者入选，225名患者随机进入各治疗组。
受试患者在其特定III期黑素瘤手术后56天内进入本研究，而且随机进入下文所述的两个治疗组之一。特定手术包括广泛手术切除原发性黑素瘤和腹股沟、腋窝和颈部所有临床阳性淋巴结的淋巴结切除术。所有外科手术应在随机分组前至少56天完成。A组：INTRONA20 MIU/m2/天 IV 5天/周×4周，然后10 MIU/m2 SC TIW×48周。诱导治疗：20 MIU/m2/天IV 5天/周×4周
随机进入A治疗组的所有患者开始进行诱导治疗：静脉给予INTRONA，20 MIU(million international unit，百万国际单位)/m2/天，5天/周，持续4周。可在接受INTRONA首次给药前30分钟在门诊部给予对乙酰氨基酚(500-1000mg)。患者应在首次给药后观察2小时。应根据需要继续给予对乙酰氨基酚(500-650mg PO q 4-6小时)，但不应超过3000mg/天。维持治疗：10 MIU/m2 SC TIW×48周。
诱导治疗后，患者继续接受维持治疗并接受INTRONA，10MIU/m2/天，SC，每周三次，持续48周。B组：PEG Intron：PEG12000-IFNα-2b，6.0μg/kg，SC，每周一次，持续2年。
随机进入B治疗组的患者接受PEG12000-IFNα-2b，6.0μg/kg，SC，每周一次，持续2年。可在接受PEG Intron首次给药之前30分钟在门诊部给予对乙酰氨基酚(500-1000mg)。患者在首次给药后应观察2小时。对乙酰氨基酚(500-650mg PO q 4-6小时)应根据需要继续给予，但不应超过3000mg/天。
研究的持续时间和观测计划
应按计划用PEG12000-IFNα-2b(约104周)或者用INTRONA(52周)连续进行治疗，除非有证据显示黑素瘤复发、不能接受的毒性或患者要求中断治疗。根据治疗过程中的临床观察、常规实验室检测及生命质量评价结果评价各研究治疗的耐受性和生命质量。治疗结束后，继续随访患者以了解疾病复发的证据并完成生命质量的评价。如果黑素瘤复发，进一步的治疗由所述医生决定。跟踪观察所有患者的生存情况，无论他们何时中断治疗。无论这些患者何时中断治疗，均分析其无复发生存情况及总体生存情况。根据进程(event)分析无复发生存情况及总体生存情况。
本研究的持续时间是基于达到治疗效果，并对每个患者分别确定。
本研究人群包括男性和女性皮肤黑素瘤患者，如果他们符合如下入选和排除标准，则纳入研究人群。
患者入选标准
如果患者符合下列条件则适合参加本研究：a)患者必须符合以下分期标准之一经组织学证实的原发性皮肤黑素瘤：●在选定淋巴结解剖或信号淋巴结活组织检测到N1局部淋巴结
转移、临床不明显的局部淋巴结转移的任何期原发性黑素瘤(任
何pTN1M0)。●临床上明显的N1或N2a局部淋巴结累积而同时为T1-4原发
性黑素瘤(任何pTrN1-2aM0)。●任何深度原发性黑素瘤在适当外科手术后间隔任何时间的局
部淋巴结复发(任何pTrN1-2aM0)。b)患者必须在随机进入所述研究之前56天内以足够宽的手术范围完全切除所有已知病灶。c)患者必须具有Minna，JD等人定义的0或1 ECOG功能状态，所述定义在Minna，JD等，“Cancer of the Lung”，载于：DeVita V 等人编著，Cancer：Principles and Practiced of Oncology，Lippincott，Philadelphia，PA 1989，第536页中述及。d)患者年龄必须在18-70岁之间。e)在研究治疗开始前14天内必须获得患者具备按如下参数定义的合适肝、肾和骨髓功能：1)血液学：
-白细胞计数(WBC)≥3,000细胞/μL。
-血红蛋白浓度≥9g/dL。2)肾功能及肝功能：
-血清肌酐≤2.0mg/dL或计算的肌酐清除率≥50mL/分钟。
-血清胆红素＜正常上限值(ULN)的2倍，除非由于疾病浸润。
-AST/ALT(SGOT/SGPT)＜ULN的2倍。f)在进入研究之前已提交书面知情自愿同意书，表示愿意加入本研究并完成所有随访检查。
患者排除标准
以下情况下，患者不适合参加本研究：a)患者先前已接受黑素瘤的任何化疗、免疫疗法、激素或放射疗法。b)有证据显示患者存在远处或非局部淋巴结转移、转移中(in-transit)转移或阳性淋巴结而不知原发灶。c)由于广泛关节囊外扩散，患者的肿瘤不能完全手术切除。d)患者以前因某种原因接受过干扰素α治疗。(然而仍考虑这类患者可按本发明的方法治疗，但只是排出在本次登记研究之外。)e)具有严重心血管疾病的患者，即需慢性治疗的心律不齐、充血性心力衰竭(III或IV类NYHA)或Bruce RA定义的症状性局部缺血性心脏病：“Evaluation of Functional Capacity and Exercise tloleranceof Cardiac Subjects”，载于Mod.Concepts Cardiovasc Dis.1956；25-321。f)具有需住院治疗的神经精神病史的患者。g)治疗无效的甲状腺机能障碍患者。h)未控制的糖尿病患者。i)在过去的5年内具有外科手术治愈的非黑素瘤皮肤癌或原位宫颈癌之外的恶性肿瘤史的患者。j)具有HIV血清阳性史的患者。k)怀孕、哺乳或具有生育可能性且未采取有效避孕措施的患者。l)活动性和/或未控制性感染患者，包括活动性肝炎患者。m)罹患需要长期系统性皮质类固醇治疗的病症的患者。n)已知酗酒或吸食毒品的患者。o)在随机进入本研究之前的30天之内经过任何实验性治疗的患者。p)尚未从最近的外科手术影响中恢复的患者。
患者中断治疗的标准
在本研究中，中断任何其健康可能因继续本研究而受威胁的患者的治疗是临床研究者的权利和责任。
患者可因以下任何理由在本研究结束之前中断治疗：a)发生如上文所定义的已证实的疾病恶化或复发。b)具有研究负责人确定的临床上明显的副作用。c)要求从本研究中退出。d)由于无法预见的情况，不能完成本研究评价/随访。e)罹患其它病症，因此根据研究者的意见允许终止研究。f)罹患需要住院治疗的严重抑郁症或任何其它精神紊乱。g)对本研究药物产生严重的变态反应，表现为血管性水肿、支气管痉挛或过敏反应。h)接受本文上述的禁用疗法。i)尽管如下所述调整剂量，仍反复出现毒性作用。
不论何时中断本研究，都将跟踪调查所有患者的生存情况。也跟踪调查因黑素瘤复发以外的原因而中断治疗的患者的黑素瘤复发和生存情况。
主要指标和次要指标的分析
主要指标(primary endpoint)是病情稳定生存(PFS)时间，定义为从随机分组到恶化或死亡的时间。以临床观测结果即用适当的放射照像方法和组织学方法证实复发而评定PFS，并通过“IndependentCentral Review”证实。
次要指标(secondarry endpoint)是是总生存情况、安全性、生命质量及群体药代动力学(PK)。安全性和耐受性根据整个治疗过程的临床观测结果和常规实验室检测结果进行评价。健康相关性生命质量(HQL)根据HQL问卷评价。
群体药代动力学根据PEG Intron组的定期血清采样评价。
尽管调整剂量但是仍不能耐受IV诱导给药方案的A组患者应停止所述IV方案，但不应中断本研究。解决毒性问题后，他们可以完整维持剂量进入INTRONA维持治疗期。
Claims (20)
1.一种治疗已手术切除黑素瘤的黑素瘤患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效剂量的聚乙二醇化干扰素α，其给药时间足以延长病情稳定生存时间。
2.权利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素为聚乙二醇化干扰素α-2a或聚乙二醇化干扰素α-2b。
3.权利要求2的方法，其中所述患者为未治疗患者。
4.权利要求3的方法，其中所述未治疗患者为新诊断的黑素瘤患者。
5.权利要求1的方法，其中所述患者为经过治疗的患者。
6.权利要求5的方法，其中所述经过治疗的患者不能耐受干扰素α或干扰素α治疗无效。
7.权利要求1的方法，其中所述给药时间为至少约24个月。
8.权利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α在外科手术切除所述原发性黑素瘤后给予。
9.权利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2b，而且所述有效剂量为约3.0μg/kg-9.0μg/kg，每周给药一次。
10.权利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2a，而且所述有效剂量为约200μg-250μg，每周给药一次。
11.一种治疗已手术切除黑素瘤的皮肤黑素瘤患者的方法，该方法包括给予所述患者有效剂量的聚乙二醇化干扰素α，每周给药一次，其给药时间足以延长病情稳定生存时间。
12.权利要求11的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2b，而且所述有效剂量为约3.0μg/kg-9.0μg/kg，每周给药一次。
13.权利要求11的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2a，而且所述有效剂量为约200μg-250μg，每周给药一次。
14.权利要求11的方法，其中所述给药时间为至少约100周。
15.一种治疗皮肤黑素瘤的方法，该方法包括给予这种患者约3.0μg/kg-9.0μg/kg聚乙二醇化干扰素α-2b，每周给药一次，其给药时间足以延长病情稳定生存时间。
16.权利要求15的方法，其中所述给药时间为约100周。
17.权利要求15的方法，其中给予约4.5-6.5μg/kg聚乙二醇化干扰素α-2b，每周给药一次。
18.一种方法，该方法包括制备上市(marketing)治疗有效剂量的聚乙二醇化干扰素α的步骤，以便以连续给药至少约100周的治疗方案对外科手术后约60天之内的黑素瘤患者进行给药。
19.权利要求18的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2b，而且所述有效剂量为约3.0μg/kg-9.0μg/kg，每周给药一次。
20.权利要求18的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2a，而且所述有效剂量为约200-250μg，每周给药一次。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28836699A | 1999-04-08 | 1999-04-08 | |
| US09/288,366 | 1999-04-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1390132A true CN1390132A (zh) | 2003-01-08 |
Family
ID=23106795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN00808452A Pending CN1390132A (zh) | 1999-04-08 | 2000-04-06 | 聚乙二醇化干扰素α在黑素瘤治疗中的应用 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1535622B1 (zh) |
| JP (1) | JP2000319195A (zh) |
| CN (1) | CN1390132A (zh) |
| AR (1) | AR023398A1 (zh) |
| AT (3) | ATE496631T1 (zh) |
| AU (1) | AU771569B2 (zh) |
| BR (1) | BR0009646A (zh) |
| CA (1) | CA2303992A1 (zh) |
| CO (1) | CO5170404A1 (zh) |
| CY (1) | CY1108922T1 (zh) |
| DE (3) | DE60045591D1 (zh) |
| DK (2) | DK1535622T3 (zh) |
| ES (2) | ES2319776T3 (zh) |
| HK (2) | HK1032349A1 (zh) |
| HU (1) | HU230057B1 (zh) |
| MY (1) | MY126763A (zh) |
| NO (1) | NO328111B1 (zh) |
| PE (1) | PE20010027A1 (zh) |
| PT (2) | PT1043026E (zh) |
| TW (1) | TWI292320B (zh) |
| WO (1) | WO2000061175A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200108173B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103476943A (zh) | 2011-03-10 | 2013-12-25 | 普罗维克图斯药品公司 | 用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4530901A (en) | 1980-01-08 | 1985-07-23 | Biogen N.V. | Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides |
| US6936694B1 (en) | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
| US4492537A (en) | 1982-12-10 | 1985-01-08 | Awerkamp John B | Fluid-operated oil or water well pump |
| US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| JP2514950B2 (ja) | 1986-03-10 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体 |
| US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
| US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
| AU691225B2 (en) | 1993-11-10 | 1998-05-14 | Schering Corporation | Improved interferon polymer conjugates |
| US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| JP2758154B2 (ja) | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
-
2000
- 2000-04-06 AU AU42046/00A patent/AU771569B2/en not_active Ceased
- 2000-04-06 DK DK05002951T patent/DK1535622T3/da active
- 2000-04-06 AT AT08020311T patent/ATE496631T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 ES ES05002951T patent/ES2319776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 BR BR0009646-6A patent/BR0009646A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 DE DE60045591T patent/DE60045591D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 AR ARP000101574A patent/AR023398A1/es unknown
- 2000-04-06 PE PE2000000310A patent/PE20010027A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 WO PCT/US2000/009129 patent/WO2000061175A2/en active Application Filing
- 2000-04-06 JP JP2000105524A patent/JP2000319195A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-06 DE DE60020444T patent/DE60020444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 CA CA002303992A patent/CA2303992A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-06 CN CN00808452A patent/CN1390132A/zh active Pending
- 2000-04-06 EP EP05002951A patent/EP1535622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 AT AT00107101T patent/ATE296639T1/de active
- 2000-04-06 ES ES00107101T patent/ES2239954T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 TW TW089106309A patent/TWI292320B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 CO CO00025236A patent/CO5170404A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 EP EP08020311A patent/EP2025344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 EP EP00107101A patent/EP1043026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 DK DK00107101T patent/DK1043026T3/da active
- 2000-04-06 PT PT00107101T patent/PT1043026E/pt unknown
- 2000-04-06 PT PT05002951T patent/PT1535622E/pt unknown
- 2000-04-06 AT AT05002951T patent/ATE419001T1/de active
- 2000-04-06 DE DE60041290T patent/DE60041290D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 HU HU0200775A patent/HU230057B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 MY MYPI20001454A patent/MY126763A/en unknown
-
2001
- 2001-03-26 HK HK01102202A patent/HK1032349A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-04 ZA ZA200108173A patent/ZA200108173B/en unknown
- 2001-10-05 NO NO20014852A patent/NO328111B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-02 HK HK05109748.1A patent/HK1075416A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-24 CY CY20091100351T patent/CY1108922T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7482014B2 (en) | Melanoma therapy | |
| US6362162B1 (en) | CML Therapy | |
| TWI310314B (en) | Pharmaceutical compositions for treating rental cell carcinoma | |
| US6605273B2 (en) | Renal cell carcinoma treatment | |
| CN1390132A (zh) | 聚乙二醇化干扰素α在黑素瘤治疗中的应用 | |
| AU2004242456B2 (en) | CML therapy | |
| JP2001288109A (ja) | 黒色腫治療 | |
| JP2001288109A6 (ja) | 黒色腫治療 | |
| MXPA00003345A (en) | Melanoma therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |