ES2239954T3 - Terapia contra el melanoma. - Google Patents
Terapia contra el melanoma.Info
- Publication number
- ES2239954T3 ES2239954T3 ES00107101T ES00107101T ES2239954T3 ES 2239954 T3 ES2239954 T3 ES 2239954T3 ES 00107101 T ES00107101 T ES 00107101T ES 00107101 T ES00107101 T ES 00107101T ES 2239954 T3 ES2239954 T3 ES 2239954T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alpha
- interferon
- use according
- pegylated
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Uso de interferón-alfa pegilado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene melanoma que ha sido extirpado quirúrgicamente, en donde dicho medicamento se administra a dicho paciente, en una dosis terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilado, durante un período suficiente para aumentar el tiempo de supervivencia exenta de progresión.
Description
Terapia contra el melanoma.
Esta invención se refiere al uso de
interferón-alfa pegilado
[interferón-alfa modificado con polietiletilenglicol
(PEG)] para la fabricación de un medicamento para una terapia
mejorada para tratar pacientes que tienen melanoma después de
extirpación quirúrgica definitiva de las lesiones, mediante la
administración de una dosis terapéuticamente eficaz de
interferón-alfa pegilado durante un período
suficiente para aumentar el tiempo de supervivencia exenta de
progresión del tumor.
La incidencia de melanomas está creciendo a un
ritmo que excede todos los de los otros tumores sólidos. Los
pacientes con melanoma primario de más de 4 mm o con melanoma
metastático que implican nódulos linfáticos regionales, poseen un
riesgo de mortalidad del 50 al 90% a continuación de la extirpación
quirúrgica de melanomas primarios.
La solicitud de patente internacional WO 98/48840
describe conjugados de
polietilenglicol-interferón-alfa que
son útiles en métodos de tratar infecciones virales, pero no da
ejemplos de usar estos conjugados en tratar melanomas. Talpaz et
al., Blood 92: 251ª (1998) describen un estudio en fase I
de interferón-alfa pegilado en pacientes con
leucemia mielocítica crónica (LMC) que estaban en estado de
resistencia hematológica al interferón-alfa o no
podían tolerar el interferón-alfa, pero no describe
el uso de interferón-alfa pegilado para tratar
melanoma.
Recientemente, el grupo de EE.UU. denominado
Eastern Cooperative Oncology Group ("ECOG") publicó los
resultados del uso de
interferón-alfa-2b en pacientes con
melanoma cutáneo en fase III como terapia coadyuvante posterior a la
cirugía para melanoma primario (T4) o regionalmente metastático
(N1) (Kirkwood, J. M et al. J. Clin. Oncol., Vol 14
(1996), páginas 4-17). La terapia con
interferón-alfa-2b usada por el
ECOG implicaba una fase de inducción de 20 millones de UI de
interferón-alfa-2b por metro
cuadrado (m^{2}) de área superficial del cuerpo administrado
intravenosamente ("IV") diariamente durante cinco días cada
semana durante cuatro semanas, seguida por una terapia de
mantenimiento con interferón-alfa de 10 millones de
UI/m^{2} administrada subcutáneamente ("SC") tres veces por
semana durante 48 semanas. Se observó una mejora significativa en el
valor de la mediana de la supervivencia exenta de enfermedad y en
la supervivencia global frene al control (observación) a pesar de
la reducción de las dosis o retrasos de toxicidad en 50% de los
pacientes durante la fase de terapia de inducción IV y en 48% de
los pacientes en fase de mantenimiento SC. Ocurrieron toxicidades
hematológicas, neurológicas y constitucionales entre estos
pacientes que hicieron necesaria la reducción o interrupción de la
terapia con interferón-alfa. El cumplimiento de los
pacientes con la dosificación y con el régimen de dosis durante
ambas fases, se consideró que era importante para lograr un
beneficio clínico máximo. Por consiguiente, existe la necesidad de
hallar una terapia mejorada para tratar pacientes que tienen
melanoma con alto cumplimiento por parte del paciente.
La presente invención proporciona el uso de
interferón-alfa pegilado para la fabricación de un
medicamento para uso en un método de tratamiento de un paciente que
tiene melanoma que ha sido extirpado quirúrgicamente, que comprende
administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de
interferón- alfa pegilado durante un período suficiente para
aumentar el tiempo de supervivencia exenta de progresión del
tumor.
La presente invención proporciona también el uso
de interferón-alfa pegilado para la fabricación de
un medicamento para uso en un método de tratamiento de un paciente
que tiene un melanoma cutáneo que ha sido extirpado quirúrgicamente,
que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de
interferón- alfa pegilado una vez por semana durante un período
suficiente para aumentar el tiempo de supervivencia exenta de
progresión del tumor.
La presente invención proporciona además el uso
de interferón-alfa pegilado para la fabricación de
un medicamento para uso en un método de tratamiento de un paciente
que tiene melanoma cutáneo que ha sido extirpado quirúrgicamente,
que comprende administrar a dicho paciente aproximadamente 3,0
microgramos/kg a aproximadamente 9,0 microgramos/kg de peso
corporal, de interferón-alfa-2b
pegilado una vez por semana durante un período suficiente para
aumentar el tiempo de supervivencia exenta de progresión del
tumor.
La presente invención proporciona además un
método que comprende la etapa de comercializar una dosis de
interferón-alfa terapéuticamente eficaz para la
administración al paciente con melanoma, dentro de aproximadamente
60 días después de la cirugía en un protocolo que se extiende
durante un período de por lo menos aproximadamente 100 semanas.
La presente invención proporciona el uso de
interferón-alfa pegilado para la fabricación de un
medicamento para uso en un método mejorado de tratamiento de
pacientes con melanoma, especialmente aquellos con melanoma cutáneo
primario de fase IIB (lesiones de >4 mm, pero sin nódulos
positivos) y de fase III (lesiones de >4 mm y nódulos
positivos), preferiblemente después de cirugía para su melanoma de
fase IIB o fase III. El método mejorado proporciona una terapia de
tratamiento coadyuvante más eficaz y más tolerable, para el
tratamiento de melanomas mediante el uso de inyecciones semanales
de interferón pegilado. Los pacientes con melanoma que son
tratables de acuerdo con el método mejorado de la presente
invención, incluyen aquellos a los cuales se les ha diagnosticado
recientemente esta enfermedad y que estaban libres de la enfermedad
56 días después de la cirugía, pero con alto riesgo de recidiva
general de la enfermedad. La expresión "pacientes de alto
riesgo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a
aquellos pacientes que tienen melanomas con lesiones de un espesor
Breslow de >4 mm, así como también aquellos pacientes con
lesiones de cualquier espesor Breslow con implicación nodal primaria
o recurrente. También están incluidos pacientes con melanomas
intolerantes o resistentes a la terapia con
interferón-alfa. El tratamiento con
interferón-alfa pegilado de acuerdo con la presente
invención, continuará durante un mínimo de aproximadamente dos años
(aproximadamente 100- 104 semanas) y hasta cinco años, a menos que
exista evidencia clínica de progresión de la enfermedad, toxicidad
inaceptable o que el paciente requiera que se suspenda la
terapia.
Cuando el interferón-alfa
pegilado administrado es un
interferón-alfa-2b pegilado, la
cantidad terapéuticamente eficaz de
interferón-alfa-2b pegilado
administrada está en el intervalo de aproximadamente 3,0 a
aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo de
interferón-alfa-2b pegilado,
administrados una vez por semana, preferiblemente en el intervalo
de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5 microgramos por
kilogramo de interferón-alfa-2b
pegilado administrado una vez por semana, más preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5 microgramos
por kilogramo de interferón-alfa-2b
pegilado administrado una vez por semana, y más preferiblemente
aproximadamente 6,0 microgramos por kilogramo de peso corporal, de
interferón-alfa-2b pegilado
administrado una vez por semana.
En realizaciones preferidas, se administran dosis
de 6,0 microgramos por kilogramo semanalmente a un paciente durante
ocho semanas, y dosis de 3,0 microgramos por kilogramo o menos
semanalmente al paciente durante un período de cinco años menos las
ocho semanas de la dosificación inicial. Si se administran al
paciente dosis de menos de 3,0 microgramos por kilogramo,
preferiblemente las etapas de reducción de dosis son de
3,0-2,0-1,0 microgramos por
kilogramo.
Cuando el interferón-alfa
administrado es un
interferón-alfa-2a pegilado, la
cantidad terapéuticamente eficaz de
interferón-alfa-2a pegilado
administrada está en el intervalo de aproximadamente 50 microgramos
a aproximadamente 500 microgramos una vez por semana,
preferiblemente aproximadamente 200 microgramos a aproximadamente
250 microgramos una vez por semana.
La expresión "interferón-alfa
pegilado", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a
conjugados modificados con polietilenglicol de
interferón-alfa, preferiblemente
interferón-alfa-2a y -2b. El
conjugado preferido de
polietilenglicol-interferón-alfa-2b
es
PEG12000-interferón-alfa-2b.
Las frases "interferón-alfa conjugado con
polietilenglicol de un peso molecular 12.000" y
"PEG12000-IFN-alfa", tal como
se emplean en la presente memoria, se refieren a conjugados tales
como los preparados de acuerdo con los métodos de la solicitud de
patente internacional Nº WO 95/13090 y que contienen enlaces de
uretano entre los grupos amino de
interferón-alfa-2a o -2b y
polietilenglicol que tiene un peso molecular de 12000.
EL
PEG_{12000}-interferón-alfa-2b
preferido se prepara uniendo un polímero PEG al grupo
épsilon-amino de un residuo de lisina de la molécula
IFN-alfa-2b. Una única molécula
PEG_{12000}se conjuga con los grupos amino libres de una molécula
de IFN-alfa-2b por medio de un
enlace de uretano. Este conjugado está caracterizado por el peso
molecular 12000 del PEG unido. El conjugado
PEG_{12000}-IFN-alfa-2b
se formula como un polvo liofilizado para inyección. El objetivo de
la conjugación del IFN-alfa con PEG es mejorar la
administración de la proteína por medio de la prolongación
significativa de la semi-vida en plasma, y
proporcionar así la actividad prolongada de
IFN-alfa.
El término
"interferón-alfa", como se usa la presente
memoria, se refiere a la familia de proteínas específicas de
especies altamente homólogas que inhiben la replicación viral y la
proliferación celular y modulan la respuesta inmunológica. Los
interferones-alfas típicos adecuados incluyen, pero
sin limitación, los siguientes: interferón alfa-2b
recombinante, como por ejemplo, interferón Intron-A
comercializado por Schering Corporation, Kenilworth, N. J.,
interferón alfa-2a recombinante, como por ejemplo,
interferón Roferon comercializado por Hoffmann-La
Roche, Nutley, N. J., interferón alfa-2C
recombinante, como por ejemplo,
interferón-alfa-2 Berofor
comercializado por Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.,
Ridgefield, CT., interferón alfa-n1, una mezcla
purificada de interferones-alfa naturales, como por
ejemplo, Sumiferon comercializado por Sumitomo, Japón o interferón
alfa-n1 Wellferon (INS) comercializado por
Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un
interferón-alfa de consenso, como los descritos en
la patente de EE.UU. Nº 4.897.471 y la patente de EE.UU. Nº
4.695.623 (especialmente en los ejemplos 7, 8 ó 9) y el producto
específico distribuido por Amgen Inc., Newbury Park, CA, o
interferón alfa-n3 una mezcla de
interferones-alfa naturales preparada por
Interferon Sciences y comercializada por Purdue Frederick Co.,
Norwalk, CT, con el nombre comercial Alferon. Se prefiere el uso de
interferón alfa-2a o alfa-2b. Como
el interferón alfa-2b, entre todos los interferones,
tiene la más amplia aprobación mundial para el tratamiento de la
infección crónica por hepatitis C, es el más preferido. La
fabricación del interferón alfa-2b se describe en
la patente de EE.UU. Nº 4.530.901.
Se pueden preparar otros conjugados de
interferón-alfa uniendo un interferón- alfa a un
polímero soluble en agua. Una lista no limitativa de estos polímeros
incluye otros homopolímeros de poli(óxido de alquileno), como por
ejemplo, polipropilenglicoles polioxietilenados, sus copolímeros y
sus copolímeros de bloques. Como alternativa a los polímeros
basados en poli(óxido de alquileno), se pueden utilizar materiales
eficazmente no antigénicos, como por ejemplo, dextrano,
polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, poli(alcoholes
vinílicos), polímeros basados en carbohidratos y similares. Estos
conjugados de
interferón-alfa-polímero se
describen en la patente de EE.UU. Nº 4.766.106, la patente de
EE.UU. Nº 4.917.888, la solicitud de patente Europea Nº 0236987,
las solicitudes de patente Europea Nº 0510536, 0593868 y 0809996
(interferón-alfa-2a pegilado) y la
publicación de patente internacional Nº WO 95/13090.
La composición farmacéutica del
interferón-alfa pegilado adecuada para la
administración parenteral se puede formular con un tampón adecuado,
por ejemplo, Tris-HCI, acetato o fosfato, por
ejemplo, un tampón de fosfato de sodio dibásico/ fosfato de sodio
monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptables (por
ejemplo, sacarosa), vehículos (por ejemplo, seroalbúmina humana),
agentes de toxicidad (por ejemplo, NaCl), conservantes (por
ejemplo, timerosol, cresol) o alcohol benílico), y tensioactivos,
por ejemplo, Tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección.
El interferón-alfa pegilado puede conservarse como
polvo liofilizado bajo refrigeración a 2-8ºC. Las
soluciones acuosas reconstituidas son estables cuando se conservan
a entre 2º y 8ºC y se usan dentro de las 24 horas de
reconstitución. Véanse por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº
4.492.537; Nº 5.762.923 y Nº 5.766.582. Las soluciones acuosas
reconstituidas también se pueden conservar en jeringas
pre-llenadas multi-dosis, como, las
utilizadas para administrar fármacos, como por ejemplo, insulina.
Las jeringas típicas adecuadas incluyen los sistemas que comprenden
un vial pre- llenado unido a una jeringa de tipo pluma, como por
ejemplo NOVOLET Novo Pen comercializado por Novo Nordisk, así como
también jeringas de tipo pluma, pre- llenadas que permiten la
auto-aplicación fácil por parte del usuario. Otros
sistemas de jeringas incluyen la jeringa de tipo pluma que comprende
un cartucho que contiene un diluyente y polvo de
interferón-alfa pegilado liofilizado en un
compartimento separado.
La expresión "pacientes que tienen
melanoma", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a
cualquier paciente que tiene melanoma e incluye pacientes que no
han experimentado tratamiento, como también pacientes que ya
experimentaron el tratamiento, así como también pacientes en la fase
IIB o fase III de melanoma cutáneo. Todos los pacientes que tienen
melanoma son preferiblemente tratados con una amplia extirpación de
la lesión de melanoma primario antes de la iniciación de la terapia
mejorada de la presente invención.
La expresión "pacientes que no han
experimentado tratamiento", tal como se usa en la presente
memoria, se refiere a pacientes con melanoma incluyendo los
pacientes con melanoma recientemente diagnosticado que nunca han
sido sometidos a tratamiento con ninguna de los fármacos
quimioterapéuticos, por ejemplo dacarbazina ("DTIC") o
inmunoterapia, por ejemplo IL-2, así como cualquier
interferón, incluyendo pero sin limitación,
interferón-alfa o interferón-alfa
pegilado. Todos los pacientes que tienen melanoma y que no han
experimentado tratamiento se tratan preferiblemente con una amplia
extirpación de la lesión del melanoma primario antes de la
iniciación de la terapia mejorada de la presente invención.
La expresión "pacientes que han experimentado
tratamiento", tal como se emplea en la presente memoria, se
refiere a aquellos pacientes que han iniciado el tratamiento con
alguna forma de fármaco quimioterapéutico, por ejemplo DTIC o
inmunoterapia incluyendo, pero sin limitación,
interferón-alfa, IL-2 ó GMCSF.
Todos los pacientes que tenían melanoma y que habían experimentado
tratamiento fueron tratados preferiblemente con amplia extirpación
de la lesión del melanoma primario antes de la iniciación de la
terapia mejorada de la presente invención.
La expresión "melanoma cutáneo primario",
tal como se usa en la presente memoria, se refiere a melanoma
cutáneo primario demostrado histológicamente, tal como ha sido
definido en 1991 en American Joint Committee on Cancer Staging
Criteria ("AJCC"): en el AJJCC Manual for Strategy of Cancer
(4ª edición) Philadelphia PA Lippincott Publishers 1992, e incluye:
(a) enfermedad en la fase IIB negativa a nódulos con profundos
melanomas primarios de una profundidad Breslow de más de 4 mm, y
(b) enfermedad en la fase III positiva a nódulos definida, como
sigue: (1) melanomas primarios profundos de una profundidad Breslow
de más de 4 mm (denominados CS1 PS1: T4N0M0); (2) melanomas
primarios de cualquier fase del tumor en presencia de metástasis de
nódulos linfáticos regional N1 detectada en una disección de nódulo
linfático electiva con metástasis de nódulo linfático regional
clínicamente no aparente (denominado CS1 PS2: cualquier TpN1M0); (3)
implicación nodal linfática regional N1 clínicamente aparente
sincrónica con melanoma primario de T 1-4
(denominado CS2: cualquier TcN1 M0); y (4) recurrencia nodal
linfática regional en cualquier intervalo después de cirugía
apropiada para melanoma primario de cualquier profundidad
(denominado CS2R: TxrN1M0 recurrente). Se requirió que los pacientes
en grupos 1 a 3 entraran en este estudio dentro del periodo de 56
días desde la primera biopsia de melanoma primario. A los pacientes
con recidiva nodal regional en el grupo 4 se les solicitó que
entraran en este estudio dentro de los 42 días a contar desde la
linfadenectomía.
Todos los pacientes con melanoma de fase III
deben ser tratados con una amplia extirpación de la lesión de
melanoma primario.
Los pacientes con nódulos clínicamente positivos
en la ingle, axila o cuello, deben someterse a una linfadenectomía
completa para eliminar quirúrgicamente las células.
Todas las cirugías deben completarse dentro de
los 56 días antes de la selección al azar para este estudio
clínico.
La expresión "tiempo de supervivencia exenta de
progresión" (TSEP) tal como se usa en la presente memoria, se
refiere al tiempo desde la iniciación del tratamiento del melanoma
de acuerdo con la presente invención hasta la documentación de la
progresión o recurrencia de la enfermedad mediante evidencia
histológica o citológica.
El tiempo de supervivencia exenta de progresión
esperado para los pacientes con melanoma tratados de acuerdo con el
método de esta invención, es por lo menos aproximadamente 4 años
desde la iniciación de la terapia para melanoma de esta invención;
preferiblemente el TSEP está en el intervalo de aproximadamente 30
hasta aproximadamente 43 meses desde la iniciación de la terapia
para melanomas de esta invención.
El aumento del tiempo de supervivencia exenta de
progresión esperado para los pacientes con melanoma tratados de
acuerdo con el método de esta invención, es superior a
aproximadamente 1,0 años hasta aproximadamente 1,5 años en
comparación con el control (observación).
Los siguientes criterios de fallos en el
tratamiento constituyen la única evidencia aceptable de recurrencia
o progresión de la enfermedad.
Citología o biopsia positiva en presencia de una
sola lesión nueva o de la aparición de múltiples lesiones
consistentes con la enfermedad metastásica.
Una tomografía computerizada (TC) o escaneo con
formación de imágenes por resonancia magnética de cerebro o
citología de fluido cerebroespinal positivos.
Citología o biopsia positivas.
Citología o biopsia positivas en presencia de una
sola lesión nueva o la aparición de múltiples lesiones conformes
con la enfermedad metastásica identificadas por dos estudios
radiológicos diferentes, es decir, escaneo positivo con galio y
serie inflamación granulomatosa de contraste o ultrasonido, rayos X
o TC de abdomen para enfermedades abdominales.
La expresión "medicaciones prohibidas", tal
como se usa en la presente memoria, incluye lo siguiente:
- a)
- Otras quimioterapias, terapias hormonales, inmunológicas, biológicas o de radiación.
- b)
- Factores estimuladores de colonias incluyendo eritropoyetina y G-CSF.
- c)
- Otros fármacos en curso de investigación.
- d)
- Terapia con corticosteroides sistémicos crónicos.
Los pacientes con melanomas tratados de acuerdo
con el método de la presente invención, no deben recibir ninguna de
la medicaciones prohibidas previamente enumeradas durante el período
de tratamiento.
Las formulaciones de
interferón-alfa no son eficaces cuando se
administran por vía oral, de manera que el método preferido de
administración del interferón-alfa pegilado es por
vía parenteral, preferiblemente por inyección subcutánea, IV, o IM.
Naturalmente, se contemplan otros tipos de administración de ambos
medicamentos, siempre que sean asequibles, tal como por
pulverización nasal, vía transdérmica, con supositorios, por formas
de dosificación de liberación prolongada, y por inhalación
pulmonar. Cualquier forma de administración será útil siempre y
cuando las dosis apropiadas se administren sin destruir el
ingrediente activo.
Puede usarse el siguiente diseño de estudio
clínico para tratar a pacientes con melanoma de acuerdo con el
método de la presente invención. Muchas de las modificaciones del
protocolo de diseño de estudios clínicos resultarán obvias para el
médico experimentado, y el siguiente diseño de estudio no debe
interpretarse como limitativo del alcance del método de la invención
que se define mediante las reivindicaciones enumeradas anexas.
Este es un estudio de Fase II/III al azar,
controlado, en multicentro, de etiqueta abierta, diseñado para
determinar la seguridad, eficacia e impacto sobre la calidad de
vida de PEG Intron (interferón alfa-2b pegilado, es
decir,
PEG_{12000}-interferón-alfa-2b
e INTRON® A (interferón-alfa-2b),
siendo cada uno de ellos comercializado por Schering Corporation,
Kenilworth, N.J., y la farmacocinética de población de PEG Intron
cuando se administran como terapia coadyuvante en sujetos con
melanoma cutáneo positivo a los nódulos de etapa III reseccionado.
Se anticipa que se incluirán en el ensayo aproximadamente 450
sujetos, de los cuales 225 sujetos se distribuyen al azar en cada
grupo de tratamiento.
Los sujetos entrarán al estudio dentro del
periodo de 56 días después de la cirugía definitiva para su melanoma
de etapa III, y serán distribuidos al azar en uno de los dos grupos
de tratamiento que se muestran a continuación. La cirugía
definitiva incluye amplia extirpación quirúrgica del melanoma
primario y linfadenectomía de todos los nódulos clínicamente
positivos en la ingle, axila y cuello. Toda la cirugía debe
completarse por lo menos 56 días antes de la distribución al
azar.
Grupo A: Intron®
A
20 MUI/m^{2}/días IV 5 días/semana x 4 semanas,
seguido de 10 MUI/m^{2} SC tres veces por semana x 48
semanas.
20 MUI/m^{2}/día IV 5 días por semana durante 4
semanas.
Todos los sujetos distribuidos al azar en el
grupo de tratamiento A, comenzarán la terapia de inducción con
INTRON® A intravenoso, 20 millones de unidades
internacionales/m^{2}/día, 5 días por semana durante 4 semanas.
Puede administrarse acetaminofeno (500-1000 mg) en
la clínica 30 minutos antes de recibir la primera dosis de INTRON®
A. Los sujetos deben ser observados durante 2 horas después de la
primera dosis. El acetaminofeno (500-650 mg PO cada
4-6 horas) debe seguir siendo administrado según
sea necesario, y no debe exceder 3000 mg/día.
10 MUI/m^{2}/ SC tres veces por semana durante
48 semanas.
Después de la terapia de inducción, los sujetos
seguirán recibiendo terapia de mantenimiento y recibirán INTRON® A
10 millones de unidades internacionales/m^{2}/día, SC tres veces
por semana durante 48 semanas.
Grupo B: PEG
Intron
PEG_{12000}-interferón-alfa-2b,
6,0 \mug/kg, SC una vez por semana durante 2 años.
Los sujetos distribuidos al azar en el grupo de
tratamiento B, recibirán
PEG_{12000}-interferón-alfa-2b,
6,0 \mug/kg, SC una vez por semana durante 2 años. Puede
administrarse acetaminofeno (500-1000 mg) en la
clínica 30 minutos antes de recibir la primera dosis de PEG Intron.
Los sujetos deben ser observados durante 2 horas después de la
primera dosis. El acetaminofeno (500- 650 mg PO cada
4-6 horas) debe seguir siendo administrado según sea
necesario, y no debe exceder 3000 mg/día.
El tratamiento con
PEG_{12000}-interferón-alfa-2b
(aproximadamente 104 semanas) o INTRON® A (52 semanas) continuará
como está programado, a menos que se evidencie recidiva de la
enfermedad, toxicidad inaceptable, o que el sujeto requiera la
interrupción de la terapia. La tolerabilidad del tratamiento del
estudio respectivo y la calidad de vida se verificarán por
observación clínica, ensayos habituales de laboratorio, y
verificaciones de la calidad de vida en el curso de la terapia.
Después de completar la terapia, los sujetos seguirán siendo
observados para controlar la recidiva de la enfermedad, y
completarán las verificaciones sobre la calidad de vida. Si se
observa recurrencia del melanoma, el futuro tratamiento quedará a
discreción del médico. Todos los sujetos serán controlados para la
supervivencia, independientemente del momento en que interrumpe la
terapia. Los análisis de supervivencia exenta de recidiva y
supervivencia general, serán determinados por los
acontecimientos.
La duración de este estudio se basa en lograr una
respuesta terapéutica, y serán determinados para cada sujeto en
forma individual.
La población sometida a estudio incluirá
pacientes masculinos y femeninos con melanoma cutáneo, y serán
incluidos si cumplen con los siguientes criterios de inclusión y
exclusión.
Un sujeto es elegible para participar en este
estudio si él o ella:
- a)
- Los sujetos deben tener melanoma cutáneo primario histológicamente documentado que cumpla con uno de los siguientes criterios en cuanto a su estado:
- \bullet
- Melanoma primario de cualquier fase en presencia de metástasis de nódulo linfática regional N1 detectada por biopsia de nódulo regional, o disección de nódulo linfática electiva, con metástasis de nódulo linfático regional clínicamente no aparente (cualquiera de pTN_{1}M_{0}).
- \bullet
- Involucración nodular linfática regional N1 ó N2 sincrónica con melanoma primario de T_{1-4} (cualquiera de pTrN_{1-2a}M_{0}).
\newpage
- \bullet
- Recidiva nodular linfática regional en cualquier intervalo después de cirugía apropiada para melanoma primario de cualquier profundidad (cualquiera de pTrN_{1-2a}M_{0}).
- b)
- Los sujetos deben tener todas las enfermedades conocidas completamente reseccionadas con márgenes quirúrgicos adecuados dentro de los 56 días antes de la asignación al azar dentro del estudio.
- c)
- Los sujetos deben tener estatus de comportamiento ECOG de 0 a 1, según ha sido definido por Minna, J D, et al. "Cancer of the Lung" en DeVita V, et al. eds., Cancer: Principies and Practices of Oncology, Lippincott, Philadelphia, PA 1989 en la página 536.
- d)
- Los sujetos deber tener una edad comprendida entre 18-70 años.
- e)
- Los sujetos deben tener funciones hepática, renal y de médula ósea adecuadas de acuerdo a lo definido por los siguientes parámetros obtenidos dentro de los 14 días antes de la iniciación del tratamiento de estudio.
- 1)
- Hematología:
- -
- Recuento de glóbulos blancos \geq 3.000 células/\mul.
- -
- Concentración de hemoglobina \geq 9 g/dl.
- 2)
- Función hepática y renal:
- -
- Creatinina del suero \leq 2,0 g/dl o eliminación de creatinina calculada de \geq 50 ml/minuto.
- -
- Bilirrubina del suero < 2 veces el límite superior del normal (LSN), a menos que se deba a infiltración por enfermedad.
- -
- AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2 veces el límite superior normal (LSN).
- f)
- haber presentado un consentimiento escrito informado voluntariamente y estar dispuestos a participar en este estudio y completar todas las determinaciones de seguimiento.
Un sujeto no es elegible para participar en este
estudio si él o ella cumplen los siguientes requisitos:
- a)
- Sujetos que han recibido cualquier quimioterapia, inmunoterapia hormonal o terapia de radiación previa para melanoma.
- b)
- Sujetos que han evidenciado metástasis nodulares linfáticas distantes o no regionales, metástasis en tránsito, o nódulos linfáticos positivos con una primaria desconocida.
- c)
- Sujetos cuya enfermedad no puede ser completamente quirúrgicamente reseccionada debido a la gran extensión extracapsular.
- d)
- Sujetos que previamente han recibido interferón-alfa por cualquier razón. (Dichos pacientes sin embargo, se consideran todavía tratables de acuerdo con el método de esta invención, pero son solamente excluidos de este estudio de registro).
- e)
- Sujetos que tienen graves enfermedades cardiovasculares, es decir, arritmias que requieren tratamiento crónico, insuficiencias cardíacas congestivas (NYHA clase III ó IV) o enfermedades cardíacas isquémicas sintomáticas, tal como han sido definidas por Bruce RA: "Evaluation of Functional Capacity and Exercise Tolerance of Cardiac Subjects", en Mod. Concepts Cardiovasc Dis 1956; 25-321.
- f)
- Sujetos que tienen un historial de trastornos neuropsiquiátricos que requieren hospitalización.
- g)
- Sujetos con disfunción de la glándula tiroides que no responden a la terapia.
- h)
- Sujetos con diabetes mellitus no controlada.
- i)
- Sujetos con una historia de tumores malignos previos dentro de los últimos 5 años, distintos de cáncer de piel sin melanoma quirúrgicamente curados o carcinoma cervical in situ.
- j)
- Sujetos de tienen un historial de seropositividad para el VIH.
- k)
- Sujetos con preñez, lactancia o con potencial reproductivo y que practican un medio eficaz de contracepción.
- l)
- Sujetos con infección activa y/o descontrolada, incluyendo hepatitis activa.
- m)
- Sujetos con un estado médico que requiere corticosteroides sistémicos crónicos.
- n)
- Sujetos que se sabe que consumen activamente alcohol o drogas.
- o)
- Sujetos que han recibido cualquier terapia experimental dentro de los 30 días antes de la asignación al azar para este estudio.
- p)
- Sujetos que no se han recuperado de los efectos de una cirugía reciente.
Es derecho y deber del investigador clínico
interrumpir el tratamiento de cualquier sujeto cuya salud o
bienestar puedan estar amenazados por la continuación de este
estudio.
El tratamiento de los sujetos puede ser
suspendido antes de completar este estudio por cualquiera de las
razones siguientes:
- a)
- Desarrollo de la progresión o recidiva documentados de la enfermedad, tal como se definió anteriormente.
- b)
- Acontecimientos adversos clínicamente significativos determinados por el investigador principal.
- c)
- Requerimiento de interrupción del estudio.
- d)
- Incapacidad para completar las evaluaciones/visitas del estudio debido a circunstancias imprevisibles.
- e)
- Desarrollo de otras condiciones para las cuales, según la opinión del investigador, autorizan la interrupción del estudio.
- f)
- Desarrollo de grave depresión o cualquier trastorno psiquiátrico que requiera hospitalización.
- g)
- Experiencias de serias respuestas alérgicas al fármaco del estudio, manifestadas por angioedema, broncoconstricción o anafilaxis.
- h)
- Si ha recibido tratamiento con una medicación prohibida tal como se indicó anteriormente.
- i)
- Experiencias de toxicidades recurrentes a pesar de las modificaciones de la dosis, tal como se describe a continuación.
Todos los sujetos serán controlados en lo que se
refiere a la supervivencia, independientemente del momento en que
salgan del estudio. Los sujetos que interrumpen por razones
distintas de recidiva de la enfermedad, deben ser también seguidos
para determinar la recidiva y la supervivencia.
El punto final primario será el tiempo de
supervivencia exenta de progresión (TSEP), definido como el tiempo
desde la asignación al azar hasta la progresión o muerte. El TSEP
será determinado por observación clínica, con recidiva documentada
por métodos radiográficos e histológicos apropiados, y será
confirmado por una revisión central independiente.
Los puntos finales secundarios serán
supervivencia global, seguridad, calidad de vida y farmacocinética
de la población. La seguridad y tolerabilidad serán determinadas
por observación clínica y ensayos de laboratorio habituales en el
curso de la terapia. La calidad de vida relacionada con la salud
será verificada a partir del cuestionario específico para tal
fin.
La farmacocinética de la población se determinará
a partir del muestreo periódico del suero en el grupo con PEG
Intron.
Los sujetos incluidos en el Grupo A que no puedan
tolerar el régimen de dosis de inducción IV a pesar de la
modificación de la dosis, deben interrumpir el régimen IV pero no
deben interrumpir el estudio. Después de la resolución de la
toxicidad, pueden entrar en una fase de mantenimiento de INTRON® A
con la dosis total de mantenimiento.
Claims (22)
1. Uso de interferón-alfa
pegilado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un paciente que tiene melanoma que ha sido extirpado
quirúrgicamente, en donde dicho medicamento se administra a dicho
paciente, en una dosis terapéuticamente eficaz de
interferón-alfa pegilado, durante un período
suficiente para aumentar el tiempo de supervivencia exenta de
progresión.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el interferón-alfa pegilado está formulado
para administrar una vez por semana.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde el interferón-alfa
pegilado es interferón-alfa-2a
pegilado o interferón-alfa-2b
pegilado.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
donde el paciente es un paciente que no ha experimentado
tratamiento.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde el paciente que no ha experimentado tratamiento es un paciente
al que se le ha diagnosticado recientemente melanoma.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
donde el paciente es un paciente que ha experimentado
tratamiento.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
donde el paciente que ha experimentado tratamiento es intolerante a
interferón-alfa o resistente a
interferón-alfa.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el medicamento está formulado para administrar durante un
periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 24 meses.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
donde el periodo de tiempo es hasta 5 años.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde el paciente tiene una
lesión de melanoma de espesor Breslow de > 4 mm y/o implicación
de nódulos linfáticos primaria o recurrente.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde dicho melanoma es
melanoma cutáneo.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde el paciente ha tenido
una extirpación quirúrgica de melanoma primario dentro del periodo
de 56 días antes del tratamiento.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
donde el interferón-alfa pegilado es
interferón-alfa-2b pegilado, y el
medicamento está formulado para administrar aproximadamente 3,0
\mug/kg a aproximadamente 9,0 \mug/kg de
interferón-alfa-2b pegilado una vez
por semana.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en donde el medicamento está formulado para administrar
aproximadamente 4,5 \mug/kg a aproximadamente 6,5 \mug/kg de
interferón-alfa-2b pegilado una vez
por semana.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14,
en donde el medicamento está formulado para administrar
aproximadamente 5,5 \mug/kg a aproximadamente 6,5 \mug/kg de
interferón-alfa-2b pegilado una vez
por semana.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en donde el medicamento está formulado para administrar
aproximadamente 6,0 \mug/kg de
interferón-alfa-2b pegilado una vez
por semana.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
donde el medicamento está formulado para administrar 6,0 \mug/kg
de interferón-alfa-2b una vez por
semana, durante un periodo de tiempo inicial de 8 semanas y 3,0
\mug/kg de interferón-alfa-2b,
una vez por semana, durante un periodo de 5 años menos el periodo
de tiempo inicial.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
donde el interferón-alfa pegilado es
interferón-alfa-2a pegilado, y el
medicamento está formulado para administrar aproximadamente 50
\mug a aproximadamente 500 \mug de
interferón-alfa-2a pegilado una vez
por semana.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en donde el medicamento está formulado para administrar
aproximadamente 200 \mug a aproximadamente 250 \mug de
interferón-alfa-2a pegilado una vez
por semana.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
donde el interferón-alfa-2b pegilado
comprende un resto de polietilenglicol que tiene un peso molecular
medio de 12.000.
\newpage
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20,
en donde el resto de polietilenglicol esta conjugado con el
interferón-alfa-2b mediante un
enlace de uretano.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 3,
en donde el interferón-alfa pegilado está formulado
como un polvo liofilizado adecuado para inyección.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28836699A | 1999-04-08 | 1999-04-08 | |
US288366 | 1999-04-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2239954T3 true ES2239954T3 (es) | 2005-10-16 |
Family
ID=23106795
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05002951T Expired - Lifetime ES2319776T3 (es) | 1999-04-08 | 2000-04-06 | Terapia de melanoma. |
ES00107101T Expired - Lifetime ES2239954T3 (es) | 1999-04-08 | 2000-04-06 | Terapia contra el melanoma. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05002951T Expired - Lifetime ES2319776T3 (es) | 1999-04-08 | 2000-04-06 | Terapia de melanoma. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP2025344B1 (es) |
JP (1) | JP2000319195A (es) |
CN (1) | CN1390132A (es) |
AR (1) | AR023398A1 (es) |
AT (3) | ATE296639T1 (es) |
AU (1) | AU771569B2 (es) |
BR (1) | BR0009646A (es) |
CA (1) | CA2303992A1 (es) |
CO (1) | CO5170404A1 (es) |
CY (1) | CY1108922T1 (es) |
DE (3) | DE60045591D1 (es) |
DK (2) | DK1043026T3 (es) |
ES (2) | ES2319776T3 (es) |
HK (2) | HK1032349A1 (es) |
HU (1) | HU230057B1 (es) |
MY (1) | MY126763A (es) |
NO (1) | NO328111B1 (es) |
PE (1) | PE20010027A1 (es) |
PT (2) | PT1043026E (es) |
TW (1) | TWI292320B (es) |
WO (1) | WO2000061175A2 (es) |
ZA (1) | ZA200108173B (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103476943A (zh) * | 2011-03-10 | 2013-12-25 | 普罗维克图斯药品公司 | 用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4530901A (en) | 1980-01-08 | 1985-07-23 | Biogen N.V. | Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides |
US6936694B1 (en) | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
US4492537A (en) | 1982-12-10 | 1985-01-08 | Awerkamp John B | Fluid-operated oil or water well pump |
US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4917888A (en) | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
JP2514950B2 (ja) | 1986-03-10 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | 化学修飾蛋白質,その製造法および中間体 |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
EP0730470B1 (en) | 1993-11-10 | 2002-03-27 | Enzon, Inc. | Improved interferon polymer conjugates |
US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
JP2758154B2 (ja) | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
-
2000
- 2000-04-06 HU HU0200775A patent/HU230057B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 AR ARP000101574A patent/AR023398A1/es unknown
- 2000-04-06 JP JP2000105524A patent/JP2000319195A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-06 AT AT00107101T patent/ATE296639T1/de active
- 2000-04-06 AT AT05002951T patent/ATE419001T1/de active
- 2000-04-06 CA CA002303992A patent/CA2303992A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-06 CN CN00808452A patent/CN1390132A/zh active Pending
- 2000-04-06 BR BR0009646-6A patent/BR0009646A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 EP EP08020311A patent/EP2025344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 PE PE2000000310A patent/PE20010027A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 EP EP05002951A patent/EP1535622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 PT PT00107101T patent/PT1043026E/pt unknown
- 2000-04-06 PT PT05002951T patent/PT1535622E/pt unknown
- 2000-04-06 ES ES05002951T patent/ES2319776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 DK DK00107101T patent/DK1043026T3/da active
- 2000-04-06 WO PCT/US2000/009129 patent/WO2000061175A2/en active Application Filing
- 2000-04-06 CO CO00025236A patent/CO5170404A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 DE DE60045591T patent/DE60045591D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 AT AT08020311T patent/ATE496631T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 EP EP00107101A patent/EP1043026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 AU AU42046/00A patent/AU771569B2/en not_active Ceased
- 2000-04-06 DE DE60041290T patent/DE60041290D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 DK DK05002951T patent/DK1535622T3/da active
- 2000-04-06 DE DE60020444T patent/DE60020444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 TW TW089106309A patent/TWI292320B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 ES ES00107101T patent/ES2239954T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 MY MYPI20001454A patent/MY126763A/en unknown
-
2001
- 2001-03-26 HK HK01102202A patent/HK1032349A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-04 ZA ZA200108173A patent/ZA200108173B/en unknown
- 2001-10-05 NO NO20014852A patent/NO328111B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-02 HK HK05109748.1A patent/HK1075416A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-24 CY CY20091100351T patent/CY1108922T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7482014B2 (en) | Melanoma therapy | |
US6362162B1 (en) | CML Therapy | |
ES2239953T3 (es) | Tratamiento del carcinoma de celulas renales. | |
ES2239954T3 (es) | Terapia contra el melanoma. | |
EP1251866A1 (en) | Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer | |
ES2243166T3 (es) | Terapia de la leucemia mieloide cronica (cml). | |
ES2275711T3 (es) | Tratamiento de la hepatitis c con timosina, interferon y ribavirina. | |
MXPA00003345A (es) | Terapia para melanomas | |
JP2001288109A (ja) | 黒色腫治療 | |
ES2267810T3 (es) | Tratamiento de la hepatitis c con timosina y peginterferon. | |
JP2001288109A6 (ja) | 黒色腫治療 | |
MXPA00003346A (es) | Terapia para la leucemia mielocitica cronica |