MXPA00003345A - Terapia para melanomas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar pacientes nuevos al tratamiento, asícomo también pacientes con experiencia en el tratamiento, que tiene melanoma, para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión que involucra la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilado, por ejemplo, interferón alfa-2b pegilado, asícomo también terapia coadyuvante para cirugía definitiva.

Description

TERAPIA PARA MELANOMAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a terapia mejorada para tratar pacientes que tienen melanoma después de remoción quirúrgica definitiva de las lesiones mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilada por un período suficiente para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión. La incidencia de melanomas está creciendo a un ritmo que excede todos los de los otros tumores sólidos. Los pacientes con melanoma primario de más de 4 mm o con melanoma metastático que involucra nodulos linfáticos regionales, poseen un riesgo de mortalidad del 50 al 90% a continuación de excisión quirúrgica de melanomas primarios. Recientemente, el Eastern Cooperative Oncology Group ("ECOG") publicó los resultados del uso de ¡nterferón alfa-2b en pacientes con melanoma cutáneo de fase lll como terapia quirúrgica coadyuvante para melanoma primario (T4) o regionalmente metastático (N1) (Kirkwood, J. M et al. J. Clin. Oncol., Vol 14 (1996), páginas 4-17). La terapia con interferón alfa-2b usada por ECOG involucraba una fase de inducción de 20 millones de Ul de ¡nterferón alfa-2b por metro cuadrado de área superficial del cuerpo (m2) administrada subcutáneamente ("SC") tres veces por semana ("TIW") durante 48 semanas. Se observó una mejora significativa en la supervivencia media libre de enfermedad y en la supervivencia en general contra control (observación) a pesar de la reducción de las dosis o demoras de toxicidad en 50% de los pacientes durante la fase de terapia de inducción IV y en 48% de los pacientes en fase de mantenimiento SC. Ocurrieron toxicidades hematológicas, neurológicas y constitucionales entre estos pacientes que hicieron necesaria la reducción o interrupción de la terapia con interferón alfa. Sujeto a cumplimiento con la dosificación y con el régimen de dosis durante ambas fases, se considera que es importante lograr un beneficio clínico máximo. Por consiguiente, existe la necesidad de hallar una terapia mejorada para tratar pacientes que tienen melanoma con alto cumplimiento por parte del paciente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método de tratamiento de un paciente que tiene melanoma que ha sido quirúrgicamente removido, que comprende administrar a dicho paciente una dosis terapéuticamente eficaz de interferón alfa pegilado por un período suficiente para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión. La presente invención provee también un método de tratamiento de un paciente que tiene un melanoma cutáneo que ha sido quirúrgicamente removido, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de interferón-alfa pegilado una vez por semana durante un período suficiente para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión. La presente invención provee además un método de tratamiento de un paciente que tiene melanoma cutáneo que ha sido quirúrgicamente removido, que comprende administrar a dicho paciente aproximadamente 3.0 microgramos/kg hasta aproximadamente 9.0 microgramos/kg de interferón alfa-2b pegilado una vez por semana por un período suficiente para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión. En realizaciones preferidas, se administran dosis semanales de 6.0 microgramos por kilogramo a un paciente durante ocho semanas, y se administran 3.0 microgramos por kilogramo o menos por semana a un paciente durante un período de cinco años menos las ocho semanas de dosis inicial. Si se administran dosis de menos de 3.0 microgramos por kilogramos al paciente, preferiblemente las etapas de reducción de dosis son de 3.0-2.0-1.0 microgramos por kilogramo. La presente invención provee un método que comprende la etapa de comercializar una dosis de interferón alfa terapéuticamente eficaz para la administración al paciente con melanoma, dentro de aproximadamente 60 días de cirugía en un protocolo que se extiende por un período de por lo menos aproximadamente 100 semanas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método mejorado de tratamiento de pacientes con melanoma, especialmente aquellos con melanoma cutáneo primario de estado IIB (lesiones de >4 mm, pero sin nodulos positivos) y de etapa lll (lesiones de >4 mm de nodulo-positivos), preferiblemente después de cirugía para su melanoma de estado IIB o etapa lll. El método mejorado provee una terapia de tratamiento coadyuvante más eficaz y más tolerable, para el tratamiento de melanomas mediante el uso de inyecciones semanales de interferón pegilado. Los pacientes con melanoma que son tratables de acuerdo con el método mejorado de la presente invención, incluyen aquellos a los cuales se les ha diagnosticado recientemente esta enfermedad y que estaban libres de la enfermedad 56 días después de la cirugía, pero con alto riesgo de recurrencia sistémica de la enfermedad. El término "pacientes de alto riesgo", tal como se usa aquí, se refiere a aquellos pacientes que tienen melanomas con lesiones de un espesor Breslow de >4 mm, así como también aquellos pacientes con lesiones de cualquier espesor Breslow con involucración nodal primaria o recurrente. También están incluidos pacientes con melanomas intolerantes o resistentes a la terapia con interferón alfa. El tratamiento con interferón alfa pegilado de acuerdo con la presente invención, continuará durante un mínimo de aproximadamente dos años (aproximadamente 100-104 semanas) y hasta cinco años, a menos que exista evidencia clínica de la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o que el paciente requiera que se suspenda la terapia. Cuando el interferón-alfa pegilado administrado es un interferón alfa-2b pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz de interferón alfa-2b pegilado administrada está en la escala de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 9.0 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado administrados una vez por semana (QW), preferiblemente en la escala de aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 6.5 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado QW, más preferiblemente en la escala de aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 6.5 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado QW, y más preferiblemente en la escala de aproximadamente 6.0 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado administrado QW. En realizaciones preferidas, se administran dosis de 6.0 microgramos por kilogramo semanalmente a un paciente durante ocho semanas, y dosis de 3.0 microgramos por kilogramo o menos semanalmente al paciente por un período de cinco años menos las ocho semanas de la dosis inicial. Si se administran dosis de menos de 3.0 microgramos por kilogramo al paciente, preferiblemente las etapas de reducción de dosis son de 3.0-2.0-1.0 microgramos por kilogramo. Cuando el interferón-alfa administrado es pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz de interferón alfa-2a pegilado administrada está en la escala de aproximadamente 50 microgramos hasta aproximadamente 500 microgramos una vez por semana ("QW"), preferiblemente aproximadamente 200 microgramos hasta aproximadamente 250 microgramos QW. El término "interferón alfa pegilado", tal como se usa aquí, se refiere a conjugados modificados de polietilenglicol de interferón alfa, preferiblemente interferón alfa -2a y -2b. El conjugado preferido de polietilenglicol- interferón alfa -2b es PEG-?2ooo-interferón alfa 2b. Las frases "interferón alfa conjugado con polietilenglicol de un peso molecular de 12,000" y "PEG?2ooo- IFN alfa", tal como se emplean aquí, se refieren a conjugados tales como los preparados de acuerdo con los métodos de la Solicitud Internacional No. WO 95/13090 y que contienen enlaces uretano entre los grupos amino de interferón alfa -2a o -2b y polietilenglicol que tiene un peso molecular de 12000. El PEG?2ooo- IFN alfa-2b preferido se prepara mediante la adhesión del polímero PEG al grupo épsilon amino de un residuo lisina en la molécula IFN alfa-2b. Se conjuga una única molécula PEG?20oo con los grupos amino libres en una molécula IFN alfa-2b a través de un enlace uretano. Este conjugado se caracteriza por el peso molecular del PEG120oo adherido. El conjugado PEG?2ooo- IFN alfa-2b es formulado en forma de un polvo liofilizado para inyección. El objetivo de la conjugación del IFN alfa con PEG es el de mejorar la liberación de la proteína, prolongando significativamente su vida media en el plasma y proporcionando de este modo la actividad prolongada del IFN alfa. El término "interferón-alfa", tal como se usa aquí, se refiere a la familia de proteínas específicas altamente homologas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y que modulan la respuesta inmunitaria. Los interferones alfa típicos apropiados incluyen, pero no están limitados a, interferón alfa-2b recombinante tales como Intron-A interferón obtenible en Schering Corporation, Kenilworth, N. J., ¡nterferón alfa-2a recombinante tal como ¡nterferón Roferon obtenible en Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., ¡nterferón recombinante alfa-2C tal como interferón alfa 2 Berofor obtenible en Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Ridgefield, CT., interferón alfa-n1 , una mezcla purificada de interferones alfa naturales tales como Sumiferon obtenible en Sumitomo, Japón o como Wellferon ¡nterferón alfa-n1 (INS) obtenible en Glaxo Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un interferón alfa de consenso tal como los descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,897,471 y 4,695,623 (especialmente ejemplos 7, 8 o 9 de los mismos) y el producto específico obtenible en Amgen Inc. Newbury Park, CA o el interferón alfa-n3 que es una mezcla de alfa interferones naturales preparados por Interferon Sciences y obtenible en Purdue Frederick Co., Norwalk, CT, bajo la marca Alferon. Se prefiere el uso de interferón alfa-2a o alfa-2b. Debido al hecho de que el ¡nterferón alfa-2b, entre todos los ¡nterferones, tiene la más alta aceptación en todo el mundo para el tratamiento de la hepatitis crónica causada por infección de hepatitis C, es el interferón preferido. La manufactura del interferón alfa-2b ha sido descrita en la patente de E.U.A. No. 4,530,901. Otros conjugados de interferón alfa pueden ser preparados mediante acoplamiento de un ¡nterferón alfa con un polímero soluble en agua. Una lista no limitativa de dichos polímeros incluyen otros homopolímeros de óxido de polialquileno tales como polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros en bloque de los mismos. Como alternativa para los polímeros a base de óxido de polialquileno, pueden usarse materiales efectivamente no antigénicos tales como dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, alcoholes polivinílicos, polímeros a base de carbohidratos, y similares. Dichos conjugados de interferón alfa-polímero han sido descritos en la patente de E.U.A. No. 4,766,106, patente de E.U.A. No. 4,917,888, solicitud de patente europea No. 0 236 987, solicitudes de patente europea Nos. 0 150 356, 0 593 868 y 0 8099 996 (interferón alfa-2a pegilado) y la Publicación Internacional No. WO 95/13090. La composición farmacéutica del interferón alfa pegilado apropiada para administración parenteral puede formularse con un regulador de pH apropiado, por ejemplo Tris-HCl, acetato o fosfato tal como regulador de pH de fosfato de sodio dibásico/fosfato de sodio monobásico y excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sacarosa), vehículos (por ejemplo, albúmina de suero humano), agentes de toxicidad (por ejemplo, NaCI), conservadores (por ejemplo, timerosol, cresol o alcohol benílico), y agentes tensioactivos (por ejemplo, Tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección. El interferón alfa pegilado puede almacenarse como polvos liofilizados en un refrigerador a 2°-8°C. Las soluciones acuosas reconstituidas son estables cuando son almacenadas entre 2o y 8°C y cuando se usan dentro de las 24 horas de reconstitución. Ver, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 4,492,537; 5,762,923 y 5,766,582. Las soluciones acuosas reconstituidas pueden ser almacenadas también en jeringas de multi dosis prellenadas, tales como las que son útiles para la administración de fármacos tales como insulina. Las jeringas apropiadas típicas incluyen sistemas que comprenden un frasco pre-llenado adherido a una jeringa tipo pluma, tal como NOVOLET Novo Pen, obtenible en Novo Nordisk, así como también jeringas tipo pluma, prellenadas que permiten una fácil autoinyección por parte del usuario. Otros sistemas de jeringas incluyen una jeringa tipo pluma que comprende un cartucho de vidrio que contiene un diluyente y un polvo de interferón alfa pegilado liofilizado en un compartimento separado. El término "pacientes que tienen melanoma", tal como se usa aquí, se refiere a cualquier paciente que tiene melanoma e incluye pacientes nuevos al tratamiento, como también pacientes que ya experimentaron el tratamiento, así como también pacientes en la etapa IIB o etapa lll de melanoma cutáneo. Todos los pacientes que tienen melanoma son preferiblemente tratados con amplia excisión de la lesión de melanoma primario antes de la iniciación de la terapia mejorada de la presente invención. El término "pacientes nuevos al tratamiento", tal como se lo usa aquí, se refiere a pacientes con melanoma incluyendo los pacientes con melanoma recientemente diagnosticado que nunca han sido sometidos a tratamiento con ninguna de los fármacos quimioterapéuticos, por ejemplo decarbazina ("DTIC") o inmunoterapia, por ejemplo IL-2, así como cualquier ¡nterferón, ¡ncluyendo pero sin limitarlo al ¡nterferón alfa o al ¡nterferón alfa pegilado. Todos los pacientes nuevos al tratamiento que tienen melanoma se tratan preferiblemente con una amplia excisión de la lesión del melanoma primario antes de la iniciación de la terapia mejorada de la presente invención.

El término "pacientes que experimentaron tratamiento", tal como se emplea aquí, se refiere a aquellos pacientes que han iniciado alguna forma de fármaco quimioterapéutico, por ejemplo DTIC o inmunoterapia ¡ncluyendo, pero sin limitarlo a, ¡nterferón alfa, II-2 ó GMCSF. Todos los pacientes que tenían melanoma y que habían experimentado tratamiento fueron tratados preferiblemente con amplia excisión de la lesión del melanoma primario antes de la iniciación de la terapia mejorada de la presente invención. El término "melanoma primario cutáneo", tal como se usa aquí, se refiere a melanoma cutáneo primario demostrado histológicamente, tal como ha sido definido en 1991 en American Joint Committee on Cáncer Staging Criteria ("AJCC"): en el AJJCC Manual for Strategy of Cáncer (4a edición) Philadelphia PA Lippincott Publishers 1992, e incluye (a) enfermedad de etapa I IB negativa a los nodulos con profundos melanomas primarios de una profundidad Breslow de más de 4 mm (designados CS1 PS1 :T4NOMO); (2) melanomas primarios de cualquier etapa del tumor en presencia de metástasis de nodulo linfática regional N1 detectada en una disección de nodulo linfático electiva con metástasis de nodulo linfático regional clínicamente no aparente (designado CS1 PS2: cualquier TpNI MO); (3) involucración nodal linfática regional N1 clínicamente aparente sincrónica con melanoma primario de T 1-4 (designado CS2: cualquier TcNIMO); y (4) recurrencia nodal linfática regional en cualquier intervalo después de cirugía apropiada para melanoma primario de cualquier profundidad (designado CS2R: TxrNIMO recurrente). Se requirió que los pacientes en grupos 1 a 3 entraran en este estudio con 56 días de la primera biopsia de melanoma primario. Los pacientes con relapso nodal regional en el grupo 4 fueron solicitados para entrar a este estudio dentro de los 42 días de linfadenectomía. Todos los pacientes con melanoma de etapa lll deberían ser tratados con una amplia excisión de la lesión de melanoma primario. Los pacientes con nodulos clínicamente positivos en la ingle, axila o cuello, deberían someterse a una linfadenectomía completa para eliminar quirúrgicamente las citologías. Todas las cirugías deberían completarse dentro de los 56 días antes de la selección al azar para este estudio clínico. El término "tiempo libre de progresión" ("PFST"), tal como se usa aquí, se refiere al tiempo desde la iniciación del tratamiento del melanoma de acuerdo con la presente invención hasta la documentación de la progresión o recurrencia de la enfermedad mediante evidencia histológica o citológica. El tiempo de supervivencia libre de progresión esperado para los pacientes con melanoma tratados de acuerdo con el método de esta invención, es de por lo menos aproximadamente 4 años desde la iniciación de la terapia para melanoma de esta invención; preferiblemente el PFST está en la escala de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 43 meses desde la iniciación de la terapia para melanomas de esta invención. El aumento del tiempo de supervivencia libre de progresión esperado para los pacientes con melanoma tratados de acuerdo con el método de esta invención, es superior a aproximadamente 1.0 años hasta aproximadamente 1.5 años en comparación con el control (observación). Los siguientes criterios de fallas de tratamiento constituyen la única evidencia aceptable de recurrencia o progresión de la enfermedad.

Pulmón/hígado Citología o biopsia positiva en presencia de una sola lesión nueva o de la aparición de múltiples lesiones consistentes con la enfermedad metastática.

Sistema nervioso central Un escaneo MRI o CT de cerebro positivo o citología de fluido cerebroespinal (CSF).

Recurrencia de nodulos cutánea, subcutánea y linfática Citología o biopsia positiva.

Huesos y otros órganos Citología o biopsia positivas en presencia de una sola lesión nueva o la aparición de múltiples lesiones consistentes en la enfermedad metastática identificadas por dos estudios radiológicos diferentes, es decir, escaneo positivo con galio y serie Gl de contraste o ultrasonido, rayos X o CT de abdomen para enfermedades abdominales.

El término "medicaciones prohibidas", tal como se usa aquí, incluye lo siguiente: a) Otras quimioterapias, terapias hormonales, inmunológicas, biológicas o de radiación. b) Factores estimuladores de colonias incluyendo eritropoietina y G-CSF. c) Otros fármacos investigacionales. d) Terapia con corticosteroides sistémicos crónicos. Los pacientes con melanomas tratados de acuerdo con el método de la presente invención, no deberían recibir ninguna de la medicaciones prohibidas previamente enumeradas durante el período de tratamiento. Las formulaciones de interferón-alfa no son eficaces cuando se administran por vía oral, de manera que el método preferido de administración del ¡nterferón-alfa pegilado es por vía parenteral, preferiblemente por inyección subcutánea, IV, o IM. Naturalmente, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos, a medida que sean asequibles, tal como por rocío nasal, vía transdérmica, con supositorios, por formas de dosificación liberada en forma sostenida, y por inhalación pulmonar. Cualquier forma de administración será útil con la condición de administrar las dosis apropiadas sin destruir el ingrediente activo. Puede usarse el siguiente diseño de estudio clínico para tratar a pacientes con melanoma de acuerdo con el método de la presente invención.

Muchas de las modificaciones del protocolo de diseño de estudio clínicos resultarán obvias para el médico experimentado, y el siguiente diseño de estudio no debe interpretarse como limitativo del alcance del método de la invención que se define mediante las reivindicaciones enumeradas más adelante.

Diseño de estudio clínico Este es un estudio de Fase ll/lll al azar, controlado, multicentral, de rótulo abierto, diseñado para verificar la seguridad, eficacia e impacto sobre la calidad de vida de PEG Intron (¡nterferón pegilado alfa 2b, es decir, PEG12000-interferón alfa 2b e INTRON ® A (interferón alfa 2b), siendo cada uno de ellos obtenible en Schering Corporation, Kenilworth, N.J., y los farmacocinéticos de población de PEG Intron cuando se administran como terapia coadyuvante en sujetos con melanoma cutáneo positivo a los nodulos de etapa lll resecado. Se anticipa que se enrolarán aproximadamente 450 sujetos, con 225 sujetos designados al azar en cada grupo de tratamiento. Los sujetos entrarán al estudio dentro de los 56 días de la cirugía definitiva para su melanoma de etapa lll, y serán designados al azar para uno de los dos grupos de tratamiento que se muestran a continuación. La cirugía definitiva incluye amplia excisión quirúrgica del melanoma primario y linfadenectomía de todos los nodulos clínicamente positivos en la ingle, axila y cuello. Toda la cirugía debería completarse por lo menos 56 días antes de la designación al azar.

Grupo A: Intron ® A 20 MIU/m2/días IV 5 días/semana x 4 semanas, seguido de 10 MIU/m2 SC TIW x 48 semanas.

Terapia de inducción 20 MIU/m2/día IV días por semana durante 4 semanas. Todos los sujetos designados al azar al grupo de tratamiento A, comenzarán la terapia de inducción con INTRON ® A intravenoso, 20 millones de unidades intemacionales/m2/día, 5 días por semana durante 4 semanas. Puede administrarse acetaminofeno (500-1000 mg) en la clínica 30 minutos antes de recibir la primera dosis de INTRON ® A. Los sujetos deberían ser observados durante 2 horas después de la primera dosis. El acetaminofeno (500-650 mg PO q 4-6 horas) debería seguir siendo administrado según fuera necesario, y no debería exceder los 3000 mg/día.

Terapia de mantenimiento 10 MIU/m2/ SC T/W durante 48 semanas. Después de la terapia de inducción, los sujetos seguirán recibiendo terapia de mantenimiento y recibirán INTRON ® A 10 millones de unidades ¡ntemacionales/m2/día, SC tres veces por semana durante 48 semanas.

Grupo B: PEG Intron PEG-?2ooo-interferón alfa-2b, 6.0 µg/kg, SC una vez por semana durante 2 años. Todos los sujetos designados al azar al grupo de tratamiento B, recibirán PEG?2ooo-¡nterferón alfa-2b, 6.0 µg/kg, SC una vez por semana durante 2 años. Puede administrarse acetaminofeno (500-1000 mg) en la clínica 30 minutos antes de recibir la primera dosis de PEG Intron. Los sujetos deberían ser observados durante 2 horas después de la primera dosis. El acetaminofeno (500-650 mg PO q 4-6 horas) debería seguir siendo administrado según fuera necesario, y no debería exceder los 3000 mg/día.

Duración del estudio y programa de visita El tratamiento con PEG?2ooo-interferón alfa-2b (aproximadamente 104 semanas) o INTRON ® A (52 semanas) continuará programado, a menos que se evidencie recurrencia de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o que el sujeto requiera la interrupción de la terapia. La tolerabilidad del tratamiento del estudio respectivo y la calidad de vida se verificarán por observación clínica, ensayos rutinarios de laboratorio, y verificaciones de la calidad de vida en el curso de la terapia. Después de completar la terapia, los sujetos seguirán siendo observados para controlar la recurrencia de la enfermedad, y completarán las verificaciones sobre la calidad de vida. Si se observa recurrencia del melanoma, el futuro tratamiento quedará a discreción del médico. Todos los sujetos serán controlados para la supervivencia, independientemente del momento en que interrumpe la terapia. Los análisis libre de relapso y la supervivencia general, serán determinados por los acontecimientos. La duración de este estudio se basa en lograr una respuesta terapéutica, y serán determinados para cada sujeto en forma individual. La población sometida a estudio incluirá pacientes masculinos y femeninos con melanoma cutáneo, y serán incluidos si cumplen con los siguientes criterios de inclusión y exclusión.

Criterios de inclusión de sujetos Un sujeto es elegible para participar en este estudio si él o ella: a) Los sujetos deben tener melanoma cutáneo primario histológicamente documentado que cumpla con uno de los siguientes criterios en cuanto a su estado: • Melanoma primario de cualquier etapa en presencia de metástasis de nodulo linfática regional N1 detectada por biopsia de nodulo centinela, o disección de nodulo linfática electiva, con metástasis de nodulo linfático regional clínicamente no aparente (cualquiera de pTN?M0). • Involucración nodular linfática regional N1 ó N2 sincrónica con melanoma primario de T1-4 (cualquiera de pTrN?-2aM0). • Recurrencia nodular linfática regional en cualquier intervalo después de cirugía apropiada para melanoma primario de cualquier profundidad (cualquiera de pTrN?-2aM0). b) Los sujetos deben tener todas las enfermedades conocidas completamente resecadas con márgenes quirúrgicos adecuados dentro de los 56 días antes de la asignación al azar dentro del estudio. c) Los sujetos deben tener status de comportamiento ECOG de 0 a 1 , según ha sido definido por Minna, J D, et al. "Cáncer of the Lung" en DeVita V, et al. eds., Cáncer: Principies and Practices of Oncology, Lippincott, Philadelphia, PA 1989 en la página 536. d) Los sujetos deber tener una edad comprendida entre 18-70 años. e) Los sujetos deben tener funciones hepática, renal y de médula ósea adecuadas de acuerdo a lo definido por los siguientes parámetros obtenidos dentro de los 14 días antes de la iniciación del tratamiento de estudio. 1) Hematología: - Recuento de glóbulos blancos (WBC)> 3,000 células/µl. - Concentración de hemoglobina > 9 g/dl. 2) Función hepática y renal: - Creatinina del suero < 2.0 g/dl o clearance de creatinina calculado de > 50 ml/minuto. - Bilirrubina del suero < 2 veces el límite superior del normal (ULN), a menos que se deba a infiltración por enfermedad. -AST/ALT (SGOT/SGPT) < 2 VECES ULN. f) Haber presentado un consentimiento escrito informado voluntariamente y estar dispuestos a participar en este estudio y completar todas las verificaciones de seguimiento.

Criterios de exclusión de sujetos Un sujeto no es eligible para participar en este estudio si él o ella: a) Sujetos que han recibido cualquier quimioterapia, inmunoterapia hormonal o terapia de radiación previa para melanoma. b) Sujetos que han evidenciado metástasis nodulares linfáticas distantes o no regionales, metástasis en tránsito, o nodulos linfáticos positivos con una primaria desconocida. c) Sujetos cuya enfermedad no puede ser completamente quirúrgicamente resecada debido a la gran extensión extracapsular. d) Sujetos que han recibido previamente interferón-a por cualquier razón. (Dichos pacientes sin embargo, se consideran todavía tratables de acuerdo con el método de esta invención, pero son solamente excluidos de este estudio de registro). e) Sujetos que tienen graves enfermedades cardiovasculares, es decir, arritmias que requieren tratamiento crónico, fallas cardíacas congestivas (NYHA clase ill ó IV) o enfermedades cardíacas isquémicas sintomáticas tal como han sido definidas por Bruce RA: Evaluation of Functional Capacity and Exercise Tolerance of Cardiac Subjects", en Mod. Concepts Cardiovasc Dis 1956; 25-321. f) Sujetos que tienen una historia de trastornos neuropsiquiátricos que requieren hospitalización, g) Sujetos con disfunción de la tiroides que no responden a la terapia, h) Sujetos con diabetes mellitus no controlada. i) Sujetos con una historia de tumores malignos previos dentro de los últimos 5 años, distintos de cáncer de piel sin melanoma quirúrgicamente curados o carcinoma cervical in situ. j) Sujetos de tienen una historia de seropositividad para VIH. k) Sujetos con preñez, lactancia o con potencial reproductivo y que practican un medio eficaz de contracepción. I) Sujetos con infección activa y/o descontrolada, incluyendo hepatitis activa, m) Sujetos con un estado médico que requiere corticosteroides sistémicos crónicos, n) Sujetos que se sabe son abusadores activos de alcohol o fármacos, o) Sujetos que han recibido cualquier terapia experimental dentro de los 30 días antes de la designación al azar para este estudio. p) Sujetos que no se han recuperado de los efectos de una cirugía reciente.

Criterios de suspensión de los sujetos Es derecho y deber del investigador clínico interrumpir el tratamiento de cualquier sujeto cuya salud o bienestar puedan estar amenazados por la continuación de este estudio. El tratamiento de los sujetos puede ser suspendido antes de completar este estudio por cualquiera de las razones siguientes: a) Desarrollo de la progresión o recurrencia documentados de la enfermedad, tal como se definió anteriormente. b) Acontecimientos adversos clínicamente significativos determinados por el investigador principal. c) Requerimiento de interrupción del estudio. d) Incapacidad para completar las evaluaciones/visitas del estudio debido a circunstancias imprevisibles. e) Desarrollo de otras condiciones para las cuales, según la opinión del investigador, autorizan la interrupción del estudio. f) Desarrollo de grave depresión o cualquier trastorno psiquiátrico que requiera hospitalización, g) Experiencias de serias respuestas alérgicas al fármaco del estudio, manifestadas por angioedema, broncoconstricción o anafilaxis. h) Si ha recibido tratamiento con una medicación prohibida tal como se indicó anteriormente. i) Si experimentó toxicidades recurrentes a pesar de las modificaciones de la dosis, tal como se describe a continuación. Todos los sujetos serán controlados en lo que se refiere a la supervivencia, independientemente del momento en que salgan del estudio. Los sujetos que interrumpen por razones distintas de recurrencia de la enfermedad, deberían ser también seguidos para determinar la recurrencia y la supervivencia.

Análisis de puntos finales primarios y secundarios El punto final primario será el tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS), definido como el tiempo desde la designación al azar hasta la progresión o muerte. El PFS será verificado por observación clínica, con recurrencia documentada por métodos radiográficos e histológicos apropiados, y será confirmado por Revisión Central Independiente. Los puntos finales primarios serán el tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS), definidos como el tiempo desde el momento de la asignación al azar hasta la progresión o muerte. El PFS será controlado por observación clínica con la recurrencia documentada mediante los métodos radiográficos e histológicos apropiados, y será confirmada por Revisión Central Independiente. Los puntos finales secundarios serán la supervivencia, seguridad, calidad de vida y farmacocinética (PD), de la población general. La seguridad y tolerabilidad serán verificadas por observación clínica y ensayos de laboratorio rutinarios en el curso de la terapia. La calidad de vida relacionada con la salud (HQL) será verificada a partir del cuestionario de HQL. La farmacocinética de la población será verificada a partir del muestreo periódico del suero en el grupo PEG Intron. Los sujetos enrolados en el Grupo A que no son capaces de tolerar el régimen de dosis de inducción IV a pesar de la modificación de la dosis, deberían interrumpir el régimen IV pero no deberían interrumpir el estudio. Después de la resolución de la toxicidad, pueden entrar en una fase de mantenimiento de 1NTRON A con mantenimiento total de la dosis.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de ¡nterferón alfa pegilado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene melanoma que ha sido removido quirúrgicamente, en donde dicho medicamento se administra por un período suficiente para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el interferón pegilado es ¡nterferón alfa-2a pegilado o ¡nterferón alfa-2b pegilado.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde el paciente es un paciente nuevo al tratamiento.

4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el paciente nuevo al tratamiento es un paciente al que se le ha diagnosticado recientemente melanoma.

5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente es un paciente que ha experimentado tratamiento.

6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el paciente que ha experimentado tratamiento es intolerante a interferón alfa o resistente a interferón alfa.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el período es de por lo menos aproximadamente 24 meses.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el interferón alfa pegilado es administrado después de excisión quirúrgica del melanoma primario.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el interferón alfa pegilado es interferón alfa-2b pegilado, y dicho medicamento provee de aproximadamente 3.0 microgramos/kg a 9.0 microgramos/kg de interferón alfa-2b pegilado al paciente cuando dicho medicamento es administrado una vez por semana.

10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el ¡nterferón alfa pegilado es interferón alfa-2a pegilado, y dicho medicamento provee de 200 microgramos a 250 microgramos de interferón alfa-2a pegilado al paciente cuando dicho medicamento es administrado una vez por semana.

11.- El uso de interferón alfa pegilado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene melanoma cutáneo que ha sido removido quirúrgicamente, en donde dicho interferón alfa pegilado se administra una vez por semana durante un período suficiente para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el ¡nterferón alfa pegilado es ¡nterferón alfa-2b pegilado, y dicho medicamento provee de aproximadamente 3.0 microgramos/kg a 9.0 microgramos/kg de ¡nterferón alfa-2b pegilado al paciente cuando dicho medicamento es administrado una vez por semana.

13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el interferón alfa pegilado es interferón alfa-2a pegilado, y dicho medicamento provee de 200 microgramos a 250 microgramos de interferón alfa-2a pegilado al paciente cuando dicho medicamento es administrado una vez por semana.

14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el período es de por lo menos aproximadamente 100 semanas.

15.- El uso de interferón alfa-2b pegilado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene melanoma cutáneo, en donde dicho medicamento provee de aproximadamente 3.0 microgramos/kg a aproximadamente 9.0 microgramos de interferón alfa-2b pegilado al paciente cuando dicho medicamento se administra una vez por semana por un período suficiente para incrementar el tiempo de supervivencia libre de progresión.

16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el período es de aproximadamente 100 semanas.

17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho medicamento provee de aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 6.5 microgramos/kg de interferón alfa-2b pegilado al paciente cuando dicho medicamento se administra una vez por semana.

18.- El uso de ¡nterferón alfa pegilado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene melanoma, dentro de aproximadamente 60 días de cirugía en un protocolo que se extiende por un período de por lo menos aproximadamente 100 semanas.

19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el interferón alfa pegilado es interferón alfa-2b pegilado, y dicho medicamento provee de aproximadamente 3.0 microgramos/kg a 9.0 microgramos/kg de ¡nterferón alfa-2b pegilado al paciente cuando dicho medicamento es administrado una vez por semana.

20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el interferón alfa pegilado es alfa-2a pegilado, y dicho medicamento provee de aproximadamente 200 microgramos a 250 microgramos de interferón alfa-2a pegilado al paciente cuando dicho medicamento es administrado una vez por semana.