ES2239953T3 - Tratamiento del carcinoma de celulas renales. - Google Patents
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Abstract
El uso de interferón-alfa pegilado para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que tiene carcinoma de células renales.
Description
Tratamiento del carcinoma de células renales.
Está invención se refiere al uso de
interferón-alfa pegilado
[interferón-alfa modificado con polietilenglicol
(PEG)]) para la fabricación de un medicamento para una terapia
mejorada para tratar pacientes que tienen carcinoma de células
renales (abreviadamente en lo sucesivo RCC, por la expresión inglesa
renal cell carcinome) administrando una dosis
terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilado
durante un tiempo suficiente como para lograr al menos una
respuesta parcial del tumor.
Los carcinomas de células renales metastásicos
generalmente son resistentes a la quimioterapia, tanto con agentes
solos como en combinación. Con la inmunoterapia se han logrado
mayores éxitos, parcialmente con el uso de
interleuquina-2 ("IL-2"). La
terapia con IL-2 intravenosa en dosis elevada ha
dado como resultado respuestas tumorales objetivas en
aproximadamente 14% de los pacientes, algunos con una duración
prolongada. La administración de una dosis elevada de
IL-2 está asociada con el síndrome de fugas por
capilares, que da como resultado hipotensión y perfusión orgánica
reducida que puede ser grave y algunas veces fatal. Estas
toxicidades generalmente han inhibido el uso de IL-2
en un grupo altamente seleccionado de pacientes, a los que se les
administró el fármaco por médicos experimentados en su
administración. El uso de una dosis menor y regímenes administrados
subcutáneamente (SC) de IL-2 sola o en combinación
con otros agentes biológicos, incluyendo
interferón-\alpha, ha sido explorado en un
esfuerzo por desarrollar una terapia más ampliamente aplicable para
esta enfermedad. Por ejemplo, Atzpodien, J. et al.,
describen en J. Clin Oncol., 1995, volumen 13, páginas
497-501 que la combinación del tratamiento por
administración subcutánea ("SC") y regímenes de dosis menores
de interferón alfa-2b y
interleuquina-2 SC a pacientes con RCC metastásico
progresivo, producía respuesta tumoral con una menor toxicidad.
Debe advertirse que las velocidades de respuesta son bajas y que,
para lograr estos resultados, se requieren inyecciones de
interferón-alfa-2b de 5 millones de
UI/m^{2} tres veces por semana. Además, el interferón
alfa-2b tiene muchos efectos secundarios que un
número importante de pacientes encuentran inaceptables, y ha llegado
a ser un problema el cumplimiento por el paciente de las
inyecciones de interferón-alfa-2b
tres veces por semana. La solicitud de patente internacional WO
98/48840 describe conjugados de
polietilenglicol-interferón-alfa que
son útiles en métodos de tratar infecciones virales,
particularmente hepatitis C, pero no describe el empleo de estos
conjugados para tratar RCC. Por consiguiente, con esto, existe la
necesidad de una terapia mejorada para tratar a los pacientes que
tienen RCC.
La presente invención proporciona el uso de
interferón-alfa pegilado para la fabricación de un
medicamento para uso en un método para tratar un paciente que tiene
un carcinoma de células renales, que comprende administrar a dicho
paciente, una dosis terapéuticamente eficaz de
interferón-alfa pegilado durante un periodo
suficiente como para obtener al menos una respuesta tumoral
parcial.
La presente invención proporciona además el uso
de interferón-alfa pegilado para la fabricación de
un medicamento para uso en un método de tratar un paciente que
tiene carcinoma de células renales metastático, que comprende
administrar a dicho paciente, una cantidad terapéuticamente eficaz
de interferón-alfa pegilado una vez a la semana,
durante un periodo suficiente como para obtener al menos una
respuesta tumoral parcial.
La presente invención proporciona además el uso
de interferón-alfa pegilado para la fabricación de
un medicamento para uso un método para tratar a un paciente que
tiene un carcinoma de células renales metastático, que comprende
administrar a este paciente aproximadamente 4,5 microgramos/kg a
aproximadamente 9,0 microgramos/kg de interferón
alfa-2b pegilado, una vez a la semana durante un
periodo suficiente como para obtener al menos una respuesta tumoral
parcial.
La presente invención proporciona el uso de
interferón-alfa pegilado para la fabricación de un
medicamento para uso en un método mejorado para tratar pacientes
con RCC especialmente los que padecen RCC metastásico. El método
mejorado proporciona un tratamiento para RCC más seguro, más eficaz
y tolerable por medio del uso de inyecciones semanales de
interferón alfa pegilado solo o en combinación con agentes
inmunoterapéuticos, como por ejemplo, IL-2 o
fluorouracilo (5-FU). Los pacientes con RCC incluyen
aquellos a los que recientemente se les diagnosticó esta
enfermedad, así como también aquellos pacientes que no toleran o
son resistentes al interferón-alfa. El tratamiento
con interferón-alfa pegilado de acuerdo con la
presente invención, continuará durante un mínimo de seis meses, y
preferentemente durante al menos doce meses, a menos que exista
evidencia clínica de progresión de la enfermedad, toxicidad
inaceptable o el paciente pida discontinuar la terapia.
Cuando el interferón-alfa
pegilado administrado es interferón alfa-2b
pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz de interferón
alfa-2b pegilado administrada está dentro de un
intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 9,0 microgramos
por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado,
administrado una vez a la semana, preferentemente dentro de un
intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5 microgramos
por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado, una
vez por semana, más preferentemente dentro de un intervalo de
aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5 microgramos de interferón
alfa-2b pegilado por kilogramo una vez por semana,
y lo más preferiblemente aproximadamente 6,0 microgramos de
interferón alfa-2b pegilado administrado una vez por
semana.
Cuando el interferón-alfa
pegilado administrado es interferón alfa-2a
pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz del interferón
alfa-2a pegilado administrada está dentro de un
intervalo de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 500
microgramos una vez a la semana, preferentemente de aproximadamente
200 microgramos a aproximadamente 250 microgramos una vez a la
semana.
La expresión "interferón-alfa
pegilado" como se usa en la presente memoria significa conjugados
de interferón-alfa modificado con polietilenglicol,
preferentemente interferón alfa-2a y -2b. El
conjugado polietilenglicol-interferón
alfa-2b preferido es
PEG_{12000}-interferón alfa-2b.
Las frases "interferón alfa conjugado con polietilenglicol de peso
molecular 12.000" y
"PEG_{12000}-IFN-alfa" como
se utilizan en la presente memoria, se refieren a conjugados como
los preparados de acuerdo con los métodos de la solicitud de
patente internacional Nº WO 95/13090 y que contienen enlaces de
uretano entre los grupos amino del interferón
alfa-2a o -2b y el polietilenglicol que tiene un
peso molecular medio de 12.000.
EL PEG_{12000}-interferón
alfa-2b preferido se prepara uniendo un polímero PEG
al grupo épsilon-amino de un residuo de lisina de
la molécula IFN alfa-2b. Una única molécula
PEG_{12000} se conjuga con los grupos amino libres de una
molécula de IFN alfa-2b por medio de un enlace
uretano. Este conjugado está caracterizado por el peso molecular
12000 del PEG unido. El conjugado
PEG_{12000}-IFN_{-}alfa-2b se
formula como un polvo liofilizado para inyección. El objetivo de la
conjugación del IFN-alfa con PEG es mejorar la
administración de la proteína por medio de la prolongación
significativa de la semi-vida en plasma, y
proporcionar así la actividad prolongada de IFN alfa.
El término "interferón-alfa"
como se usa la presente memoria se refiere a la familia de proteínas
específicas de especies altamente homólogas que inhiben la
replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta
inmunológica. Los interferones-alfas típicos
adecuados incluyen, pero sin limitación, los siguientes: interferón
alfa-2b recombinante, como por ejemplo, interferón
Intron-A comercializado por Schering Corporation,
Kenilworth, N. J., interferón alfa-2a recombinante,
como por ejemplo, interferón Roferon comercializado por
Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J., interferón
alfa-2C recombinante, como por ejemplo,
interferón-alfa-2 Berofor
comercializado por Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.,
Ridgefield, CT., interferón alfa-n1, una mezcla
purificada de interferones-alfa naturales, como por
ejemplo, Sumiferon comercializado por Sumitomo, Japón o interferón
alfa-n1 Wellferon (INS) comercializado por
Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un
interferón-alfa de consenso, como los descritos en
la patente de EE.UU. Nº 4.897.471 y la patente de EE.UU. Nº
4.695.623 (especialmente en los ejemplos 7, 8 ó 9) y el producto
específico distribuido por Amgen Inc., Newbury Park, CA, o
interferón alfa-n3 una mezcla de
interferones-alfa naturales preparada por Interferon
Sciences y comercializada por Purdue Frederick Co., Norwalk, CT,
con el nombre comercial Alferon. Se prefiere el uso de interferón
alfa-2a o alfa-2b. Como el
interferón alfa-2b, entre todos los interferones,
tiene la más amplia aprobación mundial para el tratamiento de la
infección crónica por hepatitis C, es el más preferido. La
fabricación del interferón alfa-2b se describe en la
patente de EE.UU. Nº 4.530.901.
Otros conjugados de
interferón-alfa se pueden preparar uniendo un
interferón-alfa a un polímero soluble en agua. Una
lista no limitativa de estos polímeros incluye otros homopolímeros
de poli(óxido de alquileno), como por ejemplo, polipropilenglicoles
polioxietilenados, sus copolímeros y sus copolímeros de bloques.
Como alternativa a los polímeros basados en poli(óxido de
alquileno), se pueden utilizar materiales eficazmente no
antigénicos, como por ejemplo, dextrano, polivinilpirrolidonas,
poliacrilamidas, poli(alcoholes vinílicos), polímeros basados
en carbohidratos y similares. Estos conjugados de
interferón-alfa-polímero se
describen en la patente de EE.UU. Nº 4.766.106, la patente de
EE.UU. Nº 4.917.888, la solicitud de patente Europea Nº 0236987,
las solicitudes de patente Europea Nº 0510536, 0593868 y 0809996
(interferón-alfa-2a pegilado) y la
publicación de patente internacional Nº WO 95/13090.
La composición farmacéutica del
interferón-alfa pegilado adecuado para la
administración parenteral se puede formular con un tampón adecuado,
por ejemplo, Tris-HCl, acetato o fosfato, por
ejemplo, un tampón de fosfato de sodio dibásico/ fosfato de sodio
monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptables (por
ejemplo, sacarosa), vehículos (por ejemplo, seroalbúmina humana),
agentes de toxicidad (por ejemplo, NaCl), conservantes (por
ejemplo, timerosol, cresol) o alcohol benílico), y tensioactivos,
por ejemplo, Tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección.
El interferón-alfa pegilado puede conservarse como
polvo liofilizado bajo refrigeración a 2-8ºC. Las
soluciones acuosas reconstituidas son estables cuando se conservan
a entre 2º y 8ºC y se usan dentro de las 24 horas de
reconstitución. Véanse por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº
4.492.537; Nº 5.762.923 y Nº 5.766.582. Las soluciones acuosas
reconstituidas también se pueden conservar en jeringas prellenadas
multi-dosis, tales como las utilizadas para
administrar fármacos, como por ejemplo, insulina. Las jeringas
típicas adecuadas incluyen los sistemas que comprenden un vial
pre-llenado unido a una jeringa de tipo pluma, como
por ejemplo NOVOLET Novo Pen comercializado por Novo Nordisk, así
como también jeringas de tipo pluma, pre-llenadas
que permiten la auto-aplicación fácil por parte del
usuario. Otros sistemas de jeringas incluyen la jeringa de tipo
pluma que comprende un cartucho que contiene un diluyente y polvo
de interferón-alfa pegilado liofilizado en un
compartimento separado.
La expresión "respuesta tumoral", como se
usa en la presente memoria se refiere a la reducción o eliminación
de todas las lesiones medibles.
El criterio para la respuesta tumoral está basado
en el Criterio de Informe WHO [WHO Offset Publication,
48-World Health Organización, Ginebra, Suiza,
(1979)]. Idealmente, en cada evaluación deben medirse todas las
lesiones medibles mono- o bidimensionalmente. Cuando existen
múltiples lesiones en cualquier órgano, estas mediciones pueden no
ser posibles y, bajo estas circunstancias, se deben seleccionar, si
están disponibles, hasta 6 lesiones representativas.
La expresión "respuesta completa" como se
usa en la presente memoria significa una completa desaparición de la
enfermedad maligna clínicamente detectable, determinada por medio de
2 observaciones espaciadas no menos de 4 semanas. Se puede realizar
una evaluación preliminar con dos mediciones.
La expresión "respuesta parcial", como se
usa en la presente memoria con respecto a: (a) una enfermedad
bidimensionalmente medible significa la disminución en al menos
aproximadamente 50% de la suma de los productos de los diámetros
perpendiculares mayores de todas las lesiones medibles determinados
por medio de 2 observaciones espaciadas no menos de 4 semanas, y (b)
una enfermedad monodimensionalmente medible se refiere a una
disminución de al menos aproximadamente 50% en la suma de los
diámetros mayores de todas las lesiones determinadas por 2
observaciones espaciadas no menos 4 semanas. No es necesario que
todas las lesiones hayan revertido para calificar la respuesta como
parcial, pero ninguna lesión debe haber progresado y no debe haber
aparecido ninguna lesión nueva. Se debe obtener una evidencia en
serie del cambio apreciable documentada en copias de estudios
radiográficos y éstos deben estar disponibles para la subsiguiente
revisión. La evaluación debe ser objetiva.
La expresión "enfermedad estable"
("EE"), como se usa la presente memoria con respecto a: (a) una
enfermedad bidimensionalmente medible significa menos de
aproximadamente 50% de disminución o menos de aproximadamente 25% de
aumento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares
mayores de todas las lesiones medibles y (b) una enfermedad
monodimensionalmente medible, significa menos de aproximadamente
50% de disminución o menos de aproximadamente 25% de aumento en la
suma de los diámetros de todas las lesiones. No deben haber
aparecido lesiones nuevas.
La expresión "enfermedad progresiva"
("EP"), como se usa en la presente memoria, significa un
aumento mayor que o igual a aproximadamente 25% en el tamaño de al
menos una lesión bidimensionalmente medible (el producto de los
diámetros perpendiculares mayores) o monodimensionalmente medible o
la aparición de una nueva lesión. La ocurrencia de derrame plural o
ascitis también se considera como enfermedad progresiva si está
substanciada por medio de una citología positiva. La fractura o
colapso patológico de hueso no son, necesariamente, evidencia de la
progresión de la enfermedad.
La determinación de una respuesta tumoral total
del sujeto para una enfermedad mono- y
bi-dimensionalmente medible se realizará de acuerdo
con la siguiente Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
La enfermedad no medible no se utilizará para la
evaluación de la respuesta total del sujeto excepto en las
siguientes situaciones:
- a)
- Respuesta total completa: si la enfermedad no medible está presente, debe desaparecer completamente. De otro modo, el sujeto no puede ser considerado como que "responde de manera completa total".
- b)
- Progresión total: en el caso de un aumento significativo en el tamaño de la enfermedad no medible o del aspecto de una nueva lesión, la respuesta total será progresión.
La expresión "pacientes que tienen carcinoma de
células renales o ``RCC''", como se usa en la presente memoria
significa cualquier paciente que tiene RCC e incluye a los
pacientes que no han experimentado tratamiento, así como también a
los pacientes que han experimentado el tratamiento en la etapa
metastásica del RCC.
La expresión "pacientes que no han
experimentado tratamiento", como se usa la presente memoria,
significa los pacientes con RCC incluyendo a los pacientes
recientemente diagnosticados con RCC, que nunca han sido tratados
con una terapia de radiación o cualquier quimioterapia, por
ejemplo, fluorouracilo ("5-FU") o terapia
hormonal o inmunoterapia, por ejemplo, IL-2, así
como también cualquier interferón, incluyendo pero sin limitación
el interferón-alfa, o
interferón-alfa pegilado.
La expresión "pacientes que experimentaron un
tratamiento", como se usa la presente memoria, se refiere a
aquellos pacientes que han iniciado alguna forma de terapia de
radiación o terapia hormonal o quimioterapia incluyendo, pero sin
limitación, 5-FU, o inmunoterapia que incluye pero
sin limitación, IL-2. La
interleuquina-2 se comercializa con el nombre
comercial PROLEUKIN® por Chiron Corporation, Emeryville, CA
94608-3997. Fluorouracilo o 5-FU
está disponible como solución inyectable, con el nombre comercial
ADRUCIL® de Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater, NJ
08807-12665.
La cantidad eficaz de IL-2 cuando
se utiliza está dentro de un intervalo de aproximadamente 5 a
aproximadamente 20 millones de unidades internacionales ("UI")
por metro cuadrado de área de superficie corporal (m^{2}) tres
veces por semana administrada subcutáneamente. En una realización
preferida del método de la presente invención, la dosis y el
régimen de dosificación para la administración SC de
IL-2 combinada con interferón- alfa pegilado será de
aproximadamente 20 millones de UI/m^{2}, tres veces por semana en
la primera semana, y después todos los días la cuarta semana y,
de aproximadamente 5 millones de UI/m^{2} tres veces por semana
en las semanas subsiguientes del tratamiento, por ejemplo, las
semanas 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 y siguientes.
La cantidad eficaz de 5-FU cuando
se utiliza está dentro de un intervalo entre aproximadamente 12
mg/kg/día IV (no excediendo los 800 mg) durante 5 días. Si no se ha
producido toxicidad, 6 mg/kg/día IV los días 7, 9, 11 y 13. Para
mantenimiento, si la toxicidad en el primer tramo ha sido mínima
repetir el tratamiento cada 30 días o de 10 a 15 mg/kg (no
excediendo 1 g) una vez a la semana, hasta que la recuperación de
la toxicidad inicial sea completa. Estas dosis se pueden reducir
dependiendo de la gravedad de la enfermedad y del estado del
paciente y la reacción al interferón-alfa pegilado.
Una infusión constante con una bomba implantable, puede ser más
eficaz y menos tóxica que las inyecciones periódicas de bolo.
Las formulaciones de
interferón-alfa pegilado no son eficaces cuando se
administran oralmente, por lo tanto, el método preferido para
administrar el interferón-alfa pegilado es por vía
parenteral, preferentemente subcutánea, por inyección IV o IM. Por
supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos
medicamentos, tal como se comercializan, por ejemplo, por medio de
la pulverización nasal, transdérmicamente, por medio de
supositorio, por medio de una forma de dosis de liberación
prolongada, y por medio de inhalación pulmonar. Cualquier forma de
administración será adecuada en tanto que se administren las dosis
adecuadas sin destruir el ingrediente activo.
El siguiente diseño de estudio clínico se puede
utilizar para tratar pacientes con RCC de acuerdo con el método de
la presente invención. Serán obvias muchas modificaciones de este
protocolo de diseño de estudio clínico para el clínico
experimentado, y el siguiente diseño de estudio no se debe
interpretar como limitante del método de esta invención que se
define por medio de las reivindicaciones anexas.
En una realización preferida del método de la
presente invención, varios sujetos con RCC metastásico recibirán
interferón alfa 2b pegilado, es decir
PEG_{12000}-interferón alfa 2b en dosis de 6,0
microgramos por kilogramo por medio de una inyección subcutánea una
vez a la semana.
La duración de este estudio está basada en la
respuesta terapéutica, y se determinará para cada sujeto de manera
individual.
El tratamiento con PEG Intron continuará durante
un mínimo de 6 meses a menos que exista evidencia de progresión de
la enfermedad, toxicidad inaceptable, o el sujeto pida discontinuar
la terapia. La respuesta del tumor se clasificará comenzando en la
semana 8, y se evaluará cada 8 semanas durante el primer año del
tratamiento. La farmacocinética de la población se realizará en
varios puntos del estudio. Además, se informará la calidad de vida
y los datos de supervivencia totales. Los sujetos que lograron una
respuesta tumoral completa o parcial en 6 meses continuarán con el
tratamiento durante otros 6 meses.
Se puede utilizar el siguiente protocolo clínico
para administrar la terapia RCC de la presente invención.
La población del estudio incluirá a pacientes
masculinos y femeninos con RCC metastásico y se incluirán si
alcanzan los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
Un sujeto puede ser elegido para participar en
este estudio si él o ella:
- a)
- tiene un carcinoma de células renales metastásico histológicamente documentado,
- b)
- tiene un estatus de rendimiento ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ó 1.
- c)
- tiene una edad entre \geq 18 y \leq 70 años
- d)
- tiene una expectativa de vida de > 8 semanas
- e)
- tiene una función orgánica final adecuada (hepática, renal, médula ósea, cardiaca) indicada por los siguientes valores de laboratorio:
- 1)
- Hematología
- -
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \geq 3,000 células/\mul
- -
- Recuento de plaquetas \geq 100.000 células/\mul
- -
- Concentración de hemoglobina \geq 9 g/dL
- 2)
- Función renal y hepática
- -
- Creatinina en suero \leq 1,8 mg/dL o eliminación de creatinina calculada de \geq 50 ml/minuto
- -
- bilirrubina en suero \geq 1,25 veces el limite superior al normal (LSN), a no ser que sea debida a infiltración de la enfermedad
- -
- AST/ALT (SGOT/SGPT) \geq 1,25 veces el LSN, a no ser que sea debida a infiltración por enfermedad
- -
- HBs Ag negativo
- 3)
- Calcio en plasma normal
- f)
- ha firmado su consentimiento voluntario por escrito antes de comenzar el estudio, queriendo participar en este estudio y completar todas las evaluaciones de seguimiento.
Un sujeto no puede ser elegido para participar de
este estudio si él o ella:
- a)
- ha recibido cualquier tratamiento anterior no quirúrgico para RCC; incluyendo quimioterapia, quimioterapia adyuvante, inmunoterapia, terapia por radiación o terapia hormonal.
- b)
- tiene evidencia de metástasis en el SNC (sistema nervioso central)
- c)
- tiene una hipersensibilidad conocida al interferón-alfa
- d)
- tiene una enfermedad cardiovascular grave, es decir arritmias que requieren un tratamiento crónico o insuficiencia cardiaca congestiva (Clasificación NYHA III o IV)
- e)
- tiene un historial de un trastorno neurosiquiátrico que requiere hospitalización
- f)
- tiene un historial de ataques de apoplejía
- g)
- tiene una disfunción tiroidea que no responde a la terapia
- h)
- tiene diabetes mellitus no controlada
- i)
- tiene una malignidad secundaria activa que amenaza su vida
- j)
- tiene una infección activa que requiere antibióticos
- k)
- requiere un tratamiento crónico con corticoesteroides sistémicos
- l)
- tiene una historia de seropositividad para el VIH
- m)
- está embarazada, amamantando o con probabilidad de quedar embarazada y no practica un medio eficaz de anticoncepción
- n)
- tiene hepatitis activa
- o)
- se sabe que consume activamente alcohol o drogas
- p)
- ha recibido cualquier terapia experimental dentro de los 30 días del estudio y
- q)
- no se ha recuperado de los efectos de cualquier cirugía reciente.
El investigador clínico tiene el derecho y el
deber de interrumpir el tratamiento de cualquier sujeto cuya salud
o bienestar se vean amenazados por la continuación de este
estudio.
Un sujeto puede interrumpir el estudio antes de
completarlo si él o ella:
- a)
- tiene un evento adverso clínicamente significativo determinado por el investigador principal.
- b)
- requiere retirarse del estudio
- c)
- es incapaz de completar las evaluaciones/visitas del estudio debido a circunstancias no previstas
- d)
- desarrolla otros estados por los cuales, según la opinión del investigador, es mejor para el sujeto retirarse del estudio
- e)
- sufre una depresión grave o cualquier otro trastorno psiquiátrico que requiere hospitalización
- f)
- experimenta una respuesta alérgica seria al fármaco del estudio manifestada por angioedema, broncoconstricción o anafilaxis.
En otra realización preferida del método de
tratamiento de la presente invención, los sujetos con RCC
metastásicos recibirán interferón-alfa 2b pegilado,
es decir,
PEG_{12000}-interferón-alfa-2b
en dosis de 6 microgramos por kilogramo, por inyección subcutánea
una vez a la semana en combinación con la administración SC de
IL-2 de acuerdo con el régimen siguiente: 20
millones de UI de IL-2/m^{2} tres veces por
semana en la semana 1 y después todos los días la cuarta semana y 5
millones de UI de IL-2/m^{2} tres veces a la
semana en las semanas 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11 y siguientes.
El punto final de eficacia primaria será la
respuesta del tumor en 6 meses. El análisis primario será de
comparación de los grupos de tratamiento con respecto a la porción
de sujetos con mayor respuesta del tumor en 6 meses usando la
prueba Cochran Mantel-Haenszel ajustada para los
estratos. Se resumirá el cociente de posibilidades (odds
ratio) y los intervalos de confianza del 95% para la relación
de riesgos.
Los puntos finales secundarios del estudio serán
sobre supervivencia exenta de recidiva en los meses 3, 6 y 12, y
sobre supervivencia total. La supervivencia exenta de recidiva y la
supervivencia total se analizarán usando la estadística de log de
rango. Se proporcionaran las estimaciones de
Kaplan-Meier de las curvas de supervivencia. Se
obtendrá la relación de riesgo y el intervalo de confianza del 95%
para la relación de riesgo usando el modelo de riesgos
proporcionales de Cox.
Claims (23)
-
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1. El uso de interferón-alfa pegilado para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que tiene carcinoma de células renales. - 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el interferón-alfa pegilado es interferón-alfa-2a pegilado o interferón alfa-2b pegilado.
- 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el interferón-alfa pegilado es interferón-alfa-2b y la cantidad de interferón-alfa-2b pegilado está en el intervalo de aproximadamente 4,5 \mug/kg a aproximadamente 9,0 \mug/kg.
- 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la cantidad de interferón-alfa-2b pegilado está en el intervalo de aproximadamente 4,5 \mug/kg a aproximadamente 6,5 \mug/kg.
- 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la cantidad de interferón-alfa-2b pegilado está en el intervalo de aproximadamente 5,5 \mug/kg a aproximadamente 6,5 \mug/kg.
- 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad de interferón-alfa-2b pegilado es aproximadamente 6,0 \mug/kg.
- 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el interferón-alfa pegilado es interferón-alfa-2a pegilado y la cantidad de interferón-alfa-2a pegilado está en el intervalo de aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 500 \mug.
- 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad de interferón-alfa-2a pegilado está en el intervalo de aproximadamente 200 \mug a aproximadamente 250 \mug.
- 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el interferón-alfa pegilado comprende polietilenglicol que tiene un peso molecular medio de 12.000.
- 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el polietilenglicol está conjugado con interferón-alfa-2 mediante un enlace de uretano.
- 11. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en donde el interferón-alfa-2b pegilado está formulado como un polvo liofilizado para inyección.
- 12. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-11, en donde dicho medicamento comprende además un agente inmunoterapéutico.
- 13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho agente inmunoterpéutico es interleuquina-2 (IL-2) o fluorouracilo (5-FU).
- 14. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en donde dicho medicamento está formulado para administrar una dosis terapéuticamente eficaz de interferón -alfa pegilado durante un periodo de tiempo suficiente para lograr al menos una respuesta parcial del tumor.
- 15. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-14, en donde el interferón-alfa pegilado que ha de ser administrado se formula para administración una vez a la semana.
- 16. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, en donde el paciente es un paciente que no ha experimentado tratamiento.
- 17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el paciente que no ha experimentado tratamiento es uno al que se le ha diagnosticado recientemente carcinoma de células renales.
- 18. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, en donde el paciente es un paciente que ha experimentado un tratamiento.
- 19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el paciente que ha experimentado un tratamiento es intolerante al interferón-alfa o resistente al interferón-alfa.
- 20. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 14-19, en donde el periodo de tiempo es al menos tres meses.
- 21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el periodo de tiempo es al menos seis veces.
- 22. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 14-21, en donde la respuesta al tumor es una respuesta al tumor completa.
- 23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde dicho carcinoma de células renales es carcinoma de células renales metastático.
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