TWI310314B - Pharmaceutical compositions for treating rental cell carcinoma - Google Patents

Pharmaceutical compositions for treating rental cell carcinoma Download PDF

Info

Publication number
TWI310314B
TWI310314B TW089106326A TW89106326A TWI310314B TW I310314 B TWI310314 B TW I310314B TW 089106326 A TW089106326 A TW 089106326A TW 89106326 A TW89106326 A TW 89106326A TW I310314 B TWI310314 B TW I310314B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
interferon
patient
administered
cell carcinoma
Prior art date
Application number
TW089106326A
Other languages
English (en)
Inventor
Ellen Rybak Mary
Helen Rose Esther
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of TWI310314B publication Critical patent/TWI310314B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

1310314 五 、發明說明（1) ____ 本發明係關於一種改e ^ 乙二醇化干擾素_α — /療决，其藉由施用療效劑量之聚 ("Rcc”）之患者，以達^，的時間治療具有腎細胞癌 Μ I, ^ ^ χ 至^部份腫瘤反應。 轉移性腎細胞癌通常對 有抗性。較大之成功率已2…早一或複合試劑，具 白素-2("IL-2")。大約u〇/見於免疫療法，特別是使用間 產生目標腫瘤反應，有』二高劑量1"靜脈注射之患者 之施用與毛細管滲漏症；群：長期之耐久性。高劑量1Η 官灌流，此症狀可能很嚴=f，其導致低血壓並降低器 會限制IL-2只能使用於心有時會致命。此等毒性通常 (SC)極具經驗之醫師來施 ，、也用 . ^ ^ m . 也糸。IL-2早獨或與其他生物試 劑’包括干擾素-α ’併用之低劑量及皮下施藥攝生法已 被嚐试用以開發對本病症更廣泛之應用性。例如：
Atzpodien, J •等人揭示於允 Ch i n Onco 1 . . 1 9 9 5 . Volume 13，第49 7-5 0 1頁中對具有進展性轉移^^之患者施以皮下 ("SC")施藥及干擾素a -2b之低劑量攝生法及sc間白素—2 之複合治療，產生低毒性之腫瘤反應。需注意者為其反應 速率低且為達此等結果需注射500萬111/米2之干擾素α -2b，母週二次（TIW)。此外，干擾素2b有許多副作 用，許多患者無法接受，且接受干擾素α -2b之TIW注射之 患者也會出現問題。據此，用以治療具有RCC之患者的改 良療法是必要的。 菸明概要說明
第4頁
1310314 五、發明說明（2) 本發明提供一種治療具腎細胞癌之患者的方法，其包括 對此等患者施用療效劑量之聚乙二醇化干擾素0： —段足夠 的時間以達到至少部份腫瘤反應。 本發明亦提供一種治療具有轉移性腎細胞癌之患者的方 法，其包括對該患者施用療效量之聚乙二醇化干擾素― α ’每週施用一次’經一段足夠的時間以達到至少部份腫 瘤反應。 明進一步提供_種治療具有轉移性腎細胞癌之患者 毫克；公斤其包：對此等病患施用約4. 5毫克/公斤至約9. 〇 足夠的時間以達到至少一 Α擾素α _2b，母週一次，經一段 細說明 。卩份腫瘤反應。 本發明提供一種改良太、 等具有轉移性RCC之患者。套以治療具有RCC 一特別是彼 效且較可忍受之RCC治瘵 改良方法提供較安全且較有 化干擾素或與免疫治療試却、藉由每週單獨注射聚乙二醇 合併使用。RCC患者包括"如1L-2或氟尿嘧啶（，，5-FUn) 對干擾素α不耐或具抗性等电新^斷出具有此病症及彼等 化干擾素治療將持續至少6患者。根據本發明以聚乙二醇 除非產生經臨床證實之 月’且較佳為至少1 2個月， 患要求中斷治療。 症進展，不可接受之毒性或由病 若所施用之聚乙二醇化 a-2b時，所施用之療欵量為聚乙二醇化干擾素 為每公斤約“至約“毫克·~ _化干擾h-2b之範圍 醇化干擾素o:-2b，
1310314 五、發明說明（3) 每週施用-次(QW)，較佳& "~~、 克之聚乙二醇化干擾夸之乾圍為每公斤岣4 c ^ a ~ 2 h n u； 约 4. 5 至約 β ς 古 至約6. 5毫克之聚乙b QW ’更佳者A > 、，々6· 5笔 kg 一醇化 节為母公斤約5 圍為每公斤約6.0毫克 擾素a~2b QW，且畏社 若施用之聚乙二醇化干擾—知化干擾素a_2b Qw。 -2a時，所施用之療效量聚乙二i : J乙二醇化干擾素a 每週（”QW”）約50毫克至約5⑽=化干擾“，之範圍為 250毫克QW。 較佳為約2〇〇毫克至約 本文中所使用之"聚乙二醇化 、 二醇修飾連結之干擾素α，= —詞意指經聚乙 佳之聚乙二醇化-干擾辛 ？ 二擾素a -2a及-2b。較 -2b。本文中使用之"與分子詈] 干擾素α 樁音"”；5,, pFr _TpNf ’ 0 0 0之聚乙二醇結合之干 擾素《及PEG!簡-IFNW等詞係指根據 干 9 5/ 1 3 0 9 0號之方法製備且於干擾辛 =』第10 乙二醇間含有胺基甲酸醋鏈，平均分子量為12〇〇〇 水 較佳之PEG〗2帽-干擾素a-2b之製備乃是將pEG聚合物連 接於IFN a-2b分子之離胺酸殘基之ε胺基而得。單一之 P E G〗2_經由胺基甲酸酯鍵結合於I F Ν 〇： - 2 b分子上之游離胺 基。此種結合物之特徵依所連接之PEGmGQ分子量而定。將 P E 2_ - I F Ν α - 2 b結合物s周製成注射用；東乾粉末。將I p> n 〇： 與PEG結合之目的乃是要藉由顯著地延長其於血聚中之半 哀期而改善蛋白質之傳遞，並因此提供延長之IFNa活 性。 本文中使用之”干擾素-α ” 一詞係指高度同質性，具有
1310314 五、發明說明（4) 種族特異性之蛋白群，其抑制病毒複製及細胞增生並調節 免疫反應。典型適合之干擾素α包括，但不限於，重組干 擾素a-2b例如可得自於Schering Corporation， Kenilworth， N.J.之因特龍-A(Intron-A)干擾素，重組干 擾素0：-23例如可得自於11〇(【11181111-1^^〇116，1^11'1；167,1^. J .之羅非龍（R 〇 f e r ο η )干擾素，重組干擾素- 2 c，例如可 得自於Boehringer Ingelheim Rharmaceuitical，Inc., Ridgefield, CT.之貝洛福阿法 2(Berofor alpha 2)干擾 素’干擾素α -ni ’ 一種天然阿法干擾素之純化混合物， 例如可得自於Sumi tomo，Japan之速米飛龍（Sumi f eron)或 可什自於Glaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britain 之威爾飛龍（Wellferon)干擾素a-ni(iNS)，或為交感阿 法干擾素，例如彼等說明於美國專利第4，8 9 7，4 7丨及 4, 695, 623號者（特別是其實例7 ’ 8或9)及可得自於Amgen. Inc.，Newbury Park, CA之特化產品或干擾素α-η3，一 種由Interferon Sciences製造之天然阿法干擾素混合物 且可得自於Purdue Frederick Co., Norwalk，CT.,商品 名為阿飛龍（Alferon)。使用干擾素a_2a* α—2b較佳。 因為在所有干擾素中，干擾素α _ 2 a用以治療慢性c型肝炎 感染於全球有最廣泛之認可度，故其為最佳者。干擾素“ —2b之製造說明於美國專利第4, 53〇, 9〇1號中。 其他干優素α結合物之製備可藉由將干擾素^與水溶性 聚合物偶合而成。此等聚合物之非限制性條列包括其他聚 伸炫基氧化物同聚合物例如：聚丙烯乙二醇，聚氧乙稀化 1310314 五、發明說明（5) 多醇類，其共聚合物及其塊狀共聚合物。可使用有效之非 抗原性物質例如聚葡萄糖，聚乙烯吡咯烷酮類，聚丙烯醯 胺類’聚乙埽醇類，碳水化合物基底之聚合物及其同類物 作為聚伸烷基氧化物基底之聚合物的取代物。此等干擾素 α -聚合物結合物說明於美國專利第4, 766, 1 06號，美國專 利第4, 9 1 7，8 8 8，歐州專利第0 2 3 6 9 8 7號，歐洲專利第0 510 356，0 593 868及0 80 9 996號（聚乙二醇化干擾素α -2a)及國際專利第95/13090號。 適於非經腸施藥之聚乙二醇化干擾素α醫藥組合物可調 配適當之緩衝液，例如：T r i s - H C 1 ’醋酸鹽或鱗酸鹽，例 如：磷酸二鈉/磷酸一鈉缓衝液，及醫藥可接受性賦形劑 (如：蔗糖），載體（如：人類血清白蛋白），毒性劑（如 NaCl)，防腐劑（如：細莫羅素（thimerosol)，甲盼或苯甲 醇，及界面活性劑（如：T w e e η或聚山梨糖醋類）溶於無菌水 内以供注射之用。聚乙二醇化干擾素α可以束乾粉末之型 式冷藏貯存於2 ° -8 °C。其復水後之水溶液於2。至8 °C下 貯存並於復水後24小時内使用均安定。參考美國專利第 4, 492, 53 7 ; 5, 76 2, 9 23 及5, 76 6, 582 號之範例。復水後之 水溶液亦可貯存於預充填’多劑量之注射器中，例如彼等 用以傳遞藥物如胰島素者。典型適合之注射器包括含有預 充填瓶連接於筆型注射器之系統，例如：可得自Novo Nordisk之NOVOLET Novo Pen，可由使用者輕易自行注射 之預充填筆型注射器亦可。其他注射器系統包括含有内含 稀釋劑及凍乾聚乙二醇化干擾素α粉末於不同隔間之玻璃 1310314 五、發明說明（6) 匣者。 本文所使用之"腫瘤反應"一詞係指所有可測得之損害之 降低或消失。
腫瘤反應之標準乃基於WHO Reporting Criteria [WHO
Offset Publication, 48-World Health Organization, Geneva, Switzerland, (1979)]。理想中所有可測量之一 維或二維損害於每種評估中均需測定。若任一器官中有多 重損害存在，可能會無法施測且，在此狀況下，若可以， 需選出至多6個個別損害。
本文中所使用之"完全反應CR”）一詞係指於兩次相隔 4週以上之觀察中’所有臨床可測得之惡性病症均完全消 失。可以兩次測量進行初步評估。 本文中所使用之"部份反應"（"P R")係指U)於兩次相隔 週以上之觀察中，所有可測損害之最大垂直直徑總和至二 減少約5 0 %之二維可測病症及6、私& a 两庇及於兩次相隔4週以上之觀 察中，所有可測損害之最大番吉吉依地l , 穴莖直直仏總和至少減少約5 〇 % # π π古π t _有彳均減輕至部份反應緩和 C不侍有任何相#繼續進展且不#有需上
潮。應採客觀之評估。权變化且用於往後之追 本文中使用之穩定病症II ( " ς ^ 、 損害之最大垂直直徑總和減(少=5 -同係指a)所有可測 之二維可測病症及（b)所有彳。宝 \以下或增加約25%以上 或增加約25%以上之一％ ^·二。之直徑總和減少約50%以下 、准可測病症。無新損害出現。
第9頁 1310314 五、發明說明（7) 本文中使用之"進展性病症"（"PD M ) —詞係指至少一個二 維（具最大垂直直徑者）或一維可測損害之大小增加大於或 等於約2 5 %或有一個新損害出現者。若經證實為細胞學陽 性之胸膜滲液或腹水之發生亦視為進展性病症。病理性骨 折或骨骼凹陷並非病症進展之必要證據。 受試者總體腫瘤反應 根據下列表格，進行一維及二維可測病症之受試者總體 腫瘤反應測定。 受試者總體腫瘤反應 於二維可測病症 於一維可測病症 受試者總體腫瘤反應 中之反應_中之反應_ _
PD 任一 PD 任一 PD PD SD SD 或PR SD SD CR PR PR SD或PR或CR PR CR SD 或PR PR CR CR CR PD:進展性病症 CR:完全反應 PR :部份反應 S D :穩定病症 於非可測性病症存在下之反應評估 非可測性病症不得用於受試者總體腫瘤反應之評估中
第10頁 1310314 五、發明說明（8)
除非下列狀況： a) 總體完全反應：若非可 失。否則不得將該受試者视'^症ΐ在，其應,完全消 b) 總體進展：非可測性病·"、 L體兀全反應者。 出現，則總體反應會有進展:之大小顯著地增加或新損害 本文中之"具腎細胞癌或 1 RCC"之患者且包括無受治 之患者及於RCC轉移期中之 'RCCn之患者"係指任何具 療經驗之患者及有受治療 患者。 有經驗 本文中之無文治療經驗之患者"係指具有RCC之患— 包括新診斷出之RCC患者-其從未接受放射治療或任何化 療，例如：氟尿嘧啶（” 5-FU")或荷爾蒙治療或免疫療法， 例如：IL-2及任何干擾素，包括但不限為干擾素“，或 乙二醇化干擾素α。
本文中之"有受治療經驗之患者"係指彼等患者，其已開 始接受一些型式之放射治療或荷爾蒙治療或化療，包括作 不限為5-FU，或免疫療法’包括但不限為IL_2間時_2可得 自Chiron Corporation, Emeryville， CA 94608-3997 ， 其商品名為PR0LEUKIN®。氟尿喷咬或5-FU之可注射性溶液 可得自 Pharmacia & Upjohn Co.，Bridgewater，NJ 088 07- 1 266 5，其商品名為ADRUCIL®。 若使用IL-2，其有效量範圍為每平方公尺體表面積 (米2)約5 0 0至約2 0 0 〇萬國際單位（π I U ")，每週三次 (” T I W")皮下注射。於本發明方法之較佳具體實例中，與 聚乙二醇化干擾素α合併使用之I L - 2皮下注射劑量及劑量
1310314 五、發明說明（9) 攝生法為第一週及其後每隔四週約2 〇 〇 〇萬f以米2 了 其餘各週例如：第2，3，5，6 ,7，9，]〇，u等週 萬 IU/ 米2 ΤΗ。 4、力 500 若使用5-FU ’其有效量為約12毫克/公斤/天 過_毫克）共5天。若無毒性產生，則於第7,9 (不^ 天施以6毫克/公斤/天1¥。為維持第一療程最 可在完全自最初毒性恢復後，選擇每3〇天重·^性’ 一星期給予10至15毫克/公斤（不要超過丨克）。母 視病症之嚴重程度及患者之狀況及4: 之反應而降低。以可嵌入式幫浦；，乙二 迠較定時集中注射有效且毒性低。 駕腐弋S注射可 聚乙二醇化+據 乙-醇化干槔土擾素—α調配物以口服施藥時益# ^ 素較佳之施藥方法為非經腸：丈聚 :施樂方式亦可接受，W如經由 ：物句具有可獲性 =J由待續性釋放劑型，及經由肺：吸：皮的，經由 樂型式均可採用，尸、要其可在不破 。所有之施 遞適當之劑量。 成你之前提下傳 下述之臨床研究設計可用於根據本 瘤患者1熟練之臨床學家而言，本臨治療黑色 之許多修飾是明顯可知的，且下述之研設計說明書 :::方法所涵括之範圍，其定義於二：J:制本 利犯圍。 1〜出之申請專 化床研究設社
第12頁 1310314
於本發明治；底士 受試者接受节乙二$之較佳具體實例中，具轉移性RCC之 ^2b每週」次皮—下\化干擾素a_2b，即：PEG 「干擾素 研究期限及訪視計下劃主射之劑量為每公斤6.°毫克。 者Πϊΐ期限視是否達到治療反應而定’且依每位受試 PEG 因特龍（pff； τ、 _ utron)治療將持續至少6個月，除非有 :顯不病症之進展，不可接受之毒性，或由受試者要求 治療。於研究治療之第8週開始進行腫瘤反應評估並 於其後之每8週（第丨年内）繼續評估。於研究期間之不同 點進行群集藥物動力學分析。此外，亦收集生活品質及總 體存活之數據。6個月内達到完全或部份腫瘤反應之受試 者’再繼續接受另6個月之治療。 下列之臨床說明書可用以實施本發明之RCC治療： 研究之群集包括具有轉移性RCC之男性及女性患者且亦 包括其是否符合下列之涵括及除外準則： 受試者涵括準則 無論男性或女性受試者均可參與本研究，倘若其： a) 具有轉移性腎細胞癌之組織學記錄。 b) EC0G表現狀態為〇或1。 c) 年齡218且S 70歲。 d) 生命期望值>8週。 e) 由下列實驗值顯示其具有充份的器官最終功能（肝、 腎、骨髓、心臟）：
1310314 五、發明說明（11) ~~-- 1) 血液學： _絕對嗜白血球數目（ANC)2 3,000個/微升 -血小板數目gioo, 〇〇〇個/微升。-血紅蛋白濃度克/100毫升。 2) 腎及肝功能： _血清肌酸酐芸1.8毫克/1〇〇毫升或 清率2 50毫升/分鐘。 計算之肌酸酐廓 -血清膽紅素$正常上限（ULN)之丨· 25倍 症造成之滲漏。 "- AST/ALT (SGOT/SGPT) $1.25倍ULN ， 造成之滲漏。 ，除非由病 除非由病症
一 HBs Ag 陰性。3 ) jk漿飼正常。 f)於進入本研究前簽下自願同意書 意完成所有追蹤評估。 受試者除外準則 同意參與本 研究並同 無論男性或女性受試者均不得參與本研究，倘若 a) 先前接受過任何一種非手術性之RCC治療，T ’ 療，調整過之化療，免疫療法，放射治療或 =括化 b) 有CNS轉移之證據。 仃爾象治療。 C)已知對干擾素-〇：具過度敏感性。 d )有嚴重的心血管疾病，即：需慢性治療之節 充企性心臟病（NYHA第I I I或IV級） 不齊或 e)有需要就醫之神經精神病障礙之病史。
第14頁 1310314 五、發明說明（12) f )有猝發病變之病史。 g)有曱狀腺官能障礙，對治療無反應。 h )有無法控制之糖尿病。 i ) 有具生命威脅性之二次活化惡性腫瘤。 j )有需要抗生素之進行中活化感染。 k)需要系統性皮質類固醇長期治療。 1 )有Η I V血清陽性之病史。 m)懷孕，哺乳或有生育潛能卻未實施有效避孕者。 η) 有活化肝炎。 〇) 已知正濫用酒精或藥物。 ρ) 於參加本研究前3 0天内接受任何實驗性治療。及 q)尚未從任何最近之手術效應用復原者。 受試者中斷治療準則 對任何持續接受本研究可能會使其健康或良好狀況受到 迫害的受試者採取中斷治療之措施是臨床調查家的權利及 責任。 受試者可基於下列理由，於完成本研究前中斷試驗： a) 由主導調查者檢查出具有臨床上顯著之不利狀況。 b) 要求退出本研究。 c) 因意外狀況而無法完成研究評估/訪視。 d) 產生於調查者的觀點足以令其退出研究之其他狀 況。 e) 產生嚴重憂鬱症或任何需要就醫之精神性障礙。 f) 對本研究之藥物產生導因於血管水腫，支氣管縮小
第15頁 1310314 五、發明說明（13) 或過敏毒素反應等一系列過敏反應。 另一 Sa床研究設言七 於本發明治療方法之另一較佳具體實例令，具有轉移性 RCC之受試者接受每週一次皮下注射劑量為每公斤6. 〇毫克 之聚乙二醇化干擾素a-2b，即：PEG12_-干擾素a-2b與根 據下列攝生法之IL-2皮下注射合併進行：2000萬IU-2/米2 TIW於第1週及其後之每個第四週注射且於第2，3，5，6， 7 ’ 9，10，1 1 等週施以5〇〇 萬 u iIL_2/ 米2 TIW。 第一及第二終點之分析 第一效能終點為第6個月之腫瘤反應。使用Cochran Mantel-Haenszel試驗調整層級，比較於第6個月具有主要 腫瘤反應之受試者佔治療組中之比例。計算其機會率及機 會率之9 5 %信賴區間。 本研究之第二終點為第3，6及1 2個月之無復發存活，及 總體存活。使用對數排列統計法分析無復發存活及總體存 活。對存活曲線進行k a p 1 a η - M e i e r估算。使用c 〇 x，s proportional hazards model獲得危險率及危險率之95% 信賴區間。
第16頁 1310314_化年η月 日 修正 申請曰期： 册4, -6 案號：89106326 類別：AbiK ^/(L % 修1%93. ?· d , .t L- (以上各欄由本局填註） 私 濘 Λ 曰 補充 么、告本 發明專利說明書
一 -r 中文 治療腎細胞癌之醫藥組合物 、 ！ 發明名稱, .*1 '1 英文 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING RENTAL CELL CARCINOMA i 姓名 (中文） 1. 馬利艾偷雷貝克 2. 伊斯特海倫羅絲 發明人 .姓名 '(英文） 1. MARY ELLEN RYBAK 2. ESTHER HELEN ROSE 國籍 1.美國2.美國 '，i ' 住、居所 1. 美國新澤西州華倫市查斯特佛德大道5號 2. 美國新澤西州西村市比維德大道755號 > V 1 t, 姓名 (名稱） (中文） 1.美國先靈大藥廠 姓名 (名稱） (英文） l.SCHERING CORPORATION 國籍 1.美國 申請人：: ί主、居所 (事務所) 1.美國新澤西州凱利佛市格羅賓希爾路2000號 代表人 姓名 (中文） 1.詹姆斯-阿·尼爾森 ! t- i . ? \ >c 代表人 姓名 (英文） 1. JAMES R. NELSON
G:\03\63130-930705.ptc 第1頁

Claims (1)

1310314 修正 案號 89106326 六、申請專利範圍 1. 一種治療具轉移性腎細胞癌患者的醫藥組合物，其包 含2 00至250毫克之聚乙二醇化干擾素a-2a，其中該醫藥 組合物係每週一次施用於患者達一段足以達到至少部份之 腫瘤反應之時間。 2. 如申請專利範圍第1之醫藥組合物，其中該醫藥組合 物係投予無受治療經驗之患者。 3. 如申請專利範圍第1之醫藥組合物，其中之無受治療 經驗之患者為新診斷出具有腎細胞癌者。 其中該醫藥組 其中該具治療 〇:具抗性。 其中之腫瘤反 其中之施用時 其中之施用期 其進一步包含 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物 合物係投予具治療經驗之患者。 5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組合物 經驗之患者為對干擾素-(2不财或對干擾素 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物 應為完全腔瘤反應。 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物 間為至少3個月。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物 間為至少6個月。 9. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物 有效量之氟尿°密_°定。 1 0 . —種治療具有轉移性腎細胞癌患者的醫藥組合物， 其包含4. 5至9.0毫克/公斤之聚乙二醇化干擾素，其 中該醫藥組合物係每週一次施用於患者達一段足以達到至 少部份腫瘤反應之時間。
O:\63\63130-940203.ptc 第18頁 1310314 _案號 89106326 今屮年V月 日__ 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中之施用 時間為至少6個月。 12. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中之施用 時間為至少1 2個月。 13. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中4. 5至 6. 5毫克/公斤之聚乙二醇化干擾素o:-2b係每週施用一 次。 14. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其係可以達 成一個完全之腫瘤反應。 15. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其進一步包 含有效量之IL_2。 16. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中該醫藥 組合物係投予無受治療經驗之患者。 17. 如申請專利範圍第1 6項之醫藥組合物，其中之無受 治療經驗之患者為新診斷出具有腎細胞癌者。 18. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其中該醫藥 組合物係投予具治療經驗之患者。 19. 如申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其中該具治 療經驗之患者為對干擾素-α不对或對干擾素-<2具抗性。 20. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其進一步包 含有效量之氟尿嘧啶。
O:\63\63130-940203.ptc 第19頁
TW089106326A 1999-04-08 2000-04-06 Pharmaceutical compositions for treating rental cell carcinoma TWI310314B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28835999A 1999-04-08 1999-04-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI310314B true TWI310314B (en) 2009-06-01

Family

ID=23106761

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094103729A TW200526243A (en) 1999-04-08 2000-04-06 Kits for treating rental cell carcinoma
TW089106326A TWI310314B (en) 1999-04-08 2000-04-06 Pharmaceutical compositions for treating rental cell carcinoma

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094103729A TW200526243A (en) 1999-04-08 2000-04-06 Kits for treating rental cell carcinoma

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP1535623B1 (zh)
JP (2) JP3712914B2 (zh)
CN (1) CN1367702A (zh)
AR (1) AR029160A1 (zh)
AT (2) ATE296638T1 (zh)
AU (2) AU777406B2 (zh)
BR (1) BR0009644A (zh)
CA (1) CA2303752A1 (zh)
CO (1) CO5170412A1 (zh)
CY (1) CY1108919T1 (zh)
DE (2) DE60020442T2 (zh)
DK (2) DK1043025T3 (zh)
ES (2) ES2319777T3 (zh)
HK (2) HK1032533A1 (zh)
HU (1) HU230271B1 (zh)
MX (1) MXPA00003401A (zh)
MY (1) MY155221A (zh)
NO (1) NO328983B1 (zh)
NZ (1) NZ514629A (zh)
PE (1) PE20010026A1 (zh)
PT (2) PT1535623E (zh)
TW (2) TW200526243A (zh)
WO (1) WO2000061174A2 (zh)
ZA (1) ZA200108169B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230271B1 (hu) * 1999-04-08 2015-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp Pegilezett alfa-interferon alkalmazása vesesejt-karcinóma kezelésére
CA2648077A1 (en) * 2006-03-31 2007-11-08 Schering Corporation Parenteral low dose type 1 interferons for bladder cancer
TW200901989A (en) * 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US8053430B2 (en) 2008-10-06 2011-11-08 Haraldsson Boerje Treatment of renal cell carcinoma
ES2891564T3 (es) 2010-04-01 2022-01-28 Oncorena Ab Tratamiento mejorado del carcinoma de células renales
CN103463623B (zh) * 2013-09-03 2015-09-09 长春海伯尔生物技术有限责任公司 一种聚乙二醇干扰素注射液及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
AU754002B2 (en) * 1998-03-26 2002-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
HU230271B1 (hu) * 1999-04-08 2015-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp Pegilezett alfa-interferon alkalmazása vesesejt-karcinóma kezelésére

Also Published As

Publication number Publication date
DK1535623T3 (da) 2009-04-27
HUP0200781A3 (en) 2002-09-30
ES2319777T3 (es) 2009-05-12
PT1043025E (pt) 2005-09-30
EP1043025A2 (en) 2000-10-11
CO5170412A1 (es) 2002-06-27
WO2000061174A2 (en) 2000-10-19
ATE419002T1 (de) 2009-01-15
AR029160A1 (es) 2003-06-18
DE60041291D1 (de) 2009-02-12
DK1043025T3 (da) 2005-07-04
CY1108919T1 (el) 2014-07-02
HUP0200781A2 (en) 2002-08-28
EP1535623A1 (en) 2005-06-01
HK1075417A1 (en) 2005-12-16
EP1043025A3 (en) 2000-12-20
HU230271B1 (hu) 2015-11-30
EP1043025B1 (en) 2005-06-01
BR0009644A (pt) 2002-01-08
ES2239953T3 (es) 2005-10-16
JP4721488B2 (ja) 2011-07-13
EP1535623B1 (en) 2008-12-31
CN1367702A (zh) 2002-09-04
DE60020442D1 (de) 2005-07-07
PT1535623E (pt) 2009-03-19
DE60020442T2 (de) 2006-05-04
AU777406B2 (en) 2004-10-14
AU2004242454B2 (en) 2007-02-15
AU2004242454A1 (en) 2005-01-20
JP2000319196A (ja) 2000-11-21
HK1032533A1 (en) 2001-07-27
NO328983B1 (no) 2010-07-05
MY155221A (en) 2015-09-30
NO20014851L (no) 2001-12-07
ZA200108169B (en) 2003-01-06
NZ514629A (en) 2004-02-27
PE20010026A1 (es) 2001-02-05
CA2303752A1 (en) 2000-10-08
ATE296638T1 (de) 2005-06-15
JP2001288110A (ja) 2001-10-16
JP3712914B2 (ja) 2005-11-02
AU4204400A (en) 2000-11-14
WO2000061174A3 (en) 2001-01-25
TW200526243A (en) 2005-08-16
NO20014851D0 (no) 2001-10-05
MXPA00003401A (es) 2002-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7482014B2 (en) Melanoma therapy
TWI310314B (en) Pharmaceutical compositions for treating rental cell carcinoma
US6362162B1 (en) CML Therapy
US6605273B2 (en) Renal cell carcinoma treatment
JP2001288110A6 (ja) 腎細胞ガン処置
EP1251866A1 (en) Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
Zhang Pegylated interferons in the treatment of chronic hepatitis C
AU2004242456B2 (en) CML therapy
TWI292320B (en) Melanoma therapy
MXPA00003345A (en) Melanoma therapy
JP2001288109A6 (ja) 黒色腫治療
JP2001288109A (ja) 黒色腫治療

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees