DE60020442T2

DE60020442T2 - Behandlung von Nierenzellen-Karzinom

Info

Publication number: DE60020442T2
Application number: DE60020442T
Authority: DE
Inventors: Esther Helen Rose; Mary Ellen Rybak
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2020-04-07
Also published as: TWI310314B; DK1535623T3; HUP0200781A3; ES2319777T3; PT1043025E; EP1043025A2; CO5170412A1; WO2000061174A2; ATE419002T1; AR029160A1; DE60041291D1; DK1043025T3; CY1108919T1; HUP0200781A2; EP1535623A1; HK1075417A1; EP1043025A3; HU230271B1; EP1043025B1; BR0009644A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung in einer verbesserten Therapie zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellen-Karzimom (RCC), wobei eine therapeutisch wirksame Dosis von pegyliertem Interferon-alpha über einen Zeitraum verabreicht wird, der ausreicht um mindestens eine teilweise Tumorreaktion zu erzeugen.
Metastasierende Nierenzellen-Karzinome sind im allgemeinen gegen Chemotherapie, entweder mit einem Einzelagens oder in Kombination, resistent. Bessere Erfolge wurden mit Immuntherapie, insbesondere der Verwendung von Interleukin-2 („IL-2") beobachtet. Therapie mit hohen Dosen an intravenös verabreichtem IL-2 resultierten in einer objektiven Tumorreaktion in ungefähr 14% der Patienten, einige mitlanger Dauer. Die Verabreichung von hohen Dosen an IL-2 ist mit dem „capillary leak symdrome" verbunden, welches zu Bluthochdruck und verminderter Organdurchblutung führt, welche schwer und manchmal tödlich sein können. Aufgrund der Toxizität wurde der Gebrauch von IL-2 grundsätzlich auf eine streng ausgewählte Patientengruppe beschränkt, und wird nur von Medizinern verabreicht, die signifikante Erfahrung in der Verabreichung von IL-2 haben. Der Gebrauch von geringen Dosen und subkutan (SC) verabreichtem Regime von IL-2 allein oder in Kombination mit anderen biologischen Wirkstoffen, einschließlich Interferon-α wurde mit dem Ziel untersucht, eine breiter einsetzbare Therapie für diese Krankheit zu entwickeln. Zum Beispiel haben Atzpodien, J et al. in J. Clin. Oncol., 1995 Band 13 Seiten 497–501 beschrieben, daß die Kombinationsbehandlung von subkutaner ("SC") Ver abreichung von Interferon alpha-2b und SC Interleukin-2 in geringer Dosierung bei Patienten mit progressivem metastasierendem RCC eine Tumorreaktion mit geringer Toxizität hervorruft. Es ist festzuhalten, daß die Reaktionsraten gering waren und dreimal wöchentliche („TIW") Injektionen von 5 Millionen IU/m² Interferon alpha-2b benötigt wuren, um diese Ergebnisse zu erzielen. Darüber hinaus hat Interferon alpha-2b viele Nebenwirkungen, die eine erhebliche Anzahl von Patienten inakzeptabel finden, weshalb die Zustimmung der Patienten zu TIW Injektionen mit Interferon alpha-2b ein Problem geworden ist. WO 98/48840 beschreibt Polyethylenglykol-Interferon alpha Konjugate, die zur Behandlung viraler Infektionen, insbesondere Hepatitis C, verwendet werden können, es wurde aber der Gebrauch solcher Konjugaten für die Behandlung von RCC nicht offenbart. Dementsprechend besteht ein Bedarf für eine verbesserte Therapie zur Behandlung von Patienten mit RCC.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verfügung, das zur Behandlung eines Patienten mit Nierenzellen-Karzinom angewendet werden soll, wobei man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Dosis von pegyliertem Interferon-alpha über einen Zeitraum verabreicht, der ausreicht um mindestens eine teilweise Tumorreaktion zu erzeugen.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht ferner die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit metastasierendem Nierenzellen-Karzinom, wobei man dem Patienten eine wirksame Menge an pegyliertem Interferon-alpha einmal wöchentlich, über einen Zeitraum verabreicht, der ausreicht, um mindestens eine teilweise Tumorreaktion zu erzeugen.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht ferner die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit metastasierendem Nierenzellen-Karzinom, wobei man einem Patienten ungefähr 4,5 Mikrogramm/kg bis zu ungefähr 9,0 Mikrogramm/kg an pegyliertem Interferon alpha-2b einmal wöchentlich über einen Zeitraum verabreicht, der ausreicht, um mindestens eine teilweise Tumorreaktion zu erzeugen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Verwendung von pegyliertem Interferon-alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit RCC, insbesondere solche mit metastasierendem RCC. Dieses verbesserte Verfahren ermöglicht eine sicherere und wirksamere und verträgliche Behandlung von RCC, durch die Verwendung von wöchentlichen Injektionen von pegyliertem Interferon-alpha allein oder in Kombination mit immuntherapeutischen Wirkstoffen wie IL-2 oder Fluorouracil (5-FU). Die RCC Patienten umfassen solche, bei denen die Krankheit erstmals diagnostiziert wurde, ebenso wie solche Patienten, die Interferon-alpha nicht vertragen oder resistent für es sind. Behandlung mit pegyliertem Interferon-alpha wird, in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, für mindestens sechs Monate durchgeführt, und bevorzugt für mindestens zwölf Monate, sofern es nicht zu klinischen Beweisen für ein Fortschreiten der Krankheit oder zu inakzeptablen Nebenwirkungen kommt, oder der Patient wünscht, daß die Therapie abgebrochen wird.
Wird das pegylierte Interferon-alpha als pegyliertes Interferon alpha-2b verabreicht, liegt die therapeutisch wirksame Menge des pegylierten Interferon alpha-2b im Bereich von ungefähr 4,5 bis 9,0 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertes Interferon alpha-2b, verabreicht einmal wöchentlich (QW). Bevorzugt werden ungefähr 4,5 bis ungefähr 6,5 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertes Interferon alpha-2b QW verabreicht. Noch mehr bevorzugt ist die QW Verabreichung von ungefähr 5,5 bis ungefähr 6,5 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertes Interferon alpha-2b und am meisten bevorzugt ist die ist die QW Verabreichung von ungefähr 6,0 Mikrogramm pro Kilogramm pegyliertes Interferon alpha-2b.
Wird das pegylierte Interferon-alpha einmal wöchentlich (QW) als pegyliertes Interferon alpha-2a verabreicht, liegt die therapeutisch wirksame Menge des pegylierten Interferon alpha-2a im Bereich von ungefähr 50 Mikrogramm bis ungefähr 500 Mikrogramm, bevorzugt ungefähr 200 Mikrogramm bis ungefähr 250 Mikrogramm QW.
Der Ausdruck „pegyliertes Interferon alpha" so wie er hier verwendet wird, bezeichnet Polyethylenglykol-modifizierte Interferon alpha Konjugate, bevorzugt Interferon alpha-2a und -2b. Das bevorzugte Polyethylen-Glykol-Interferon alpha-2b Konjugat ist PEG₁₂₀₀₀-Interferon alpha-2b. Die Ausdrücke „Polyethylenglykol konjugiertes Interferon alpha mit einem Molekulargewicht von 12000" und „PEG₁₂₀₀₀-IFN-alpha" werden hier verwendet, um Konjugate zu beschreiben, die entsprechend den Verfahren der Internationalen Anmeldungsnummer WO 95/13090 hergestellt wurden und die Urethan-Bindungen zwischen den Interferon alpha-2a oder -2b Aminogruppen und dem Polyethylenglykol enthalten, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von 12000 aufweist.
Das bevorzugte PEG₁₂₀₀₀-Interferon alpha-2b wird dadurch hergestellt, daß ein PEG-Polymer an die Epsilon-Aminogruppe eines Lysin-Restes in dem Interferon alpha-2b Molekül gebunden wird. Ein einzelnes PEG₁₂₀₀₀ Molekül ist mittels einer Urethan-Bindung an freie Aminogruppen des IFN alpha-2b Moleküls konjugiert. Dieses Konjugat ist durch das Molekulargewicht des angehefte ten PEG₁₂₀₀₀ charakterisiert. Das PEG₁₂₀₀₀-IFN alpha-2b Konjugat wird als lyophilsiertes Pulver zur Injektion formuliert. Die Zielsetzung der Konjugation von IFN alpha mit PEG besteht darin, die Verabreichung des Proteins durch eine signifikante Verlängerung seiner „Plasma-Halbwertszeit" zu verbessern und dadurch eine verlängerte Aktivität des IFN alphas zu erzielen.
Der Ausdruck „Interferon alpha" wird hier benutzt, um die Familie der hoch homologen artspezifischen Proteine zu bezeichnen, welche virale Vermehrung und zelluläre Proliferation hemmen und die Immunantwort modulieren. Typische, geeignete Interferon-alphas umfassen, aber sind nicht beschränkt auf, rekombinantes Interferon alpha-2b, wie zum Beispiel Intron-A Interferon, erhältlich von Schering Corporation, Kenilworth, N.J., rekombinantes Interferon alpha-2b, wie zum Beispiel Roferon Interferon, beziehbar durch Hoffman-LaRoche, Nutley, N.J, rekombinantes Interferon alpha-2C, wie zum Beispiel Berofor alpha 2 Interferon, erhältlich von Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Inc., Richfield CT., Interferon alpha-n1, eine gereinigte Mischung von natürlichen alpha Interferonen, wie zum Beispiel Sumiferon, beziehbar durch Sumitomo, Japan, oder als Wellferon Interferon alpha-n1 (INS) erhältlich von Glaxo-Wellcome Ltd., London, Großbritannien, oder ein Konsens alpha Interferon, wie in den US Patenten Nummer 4,897,471 und 4,695,623 (insbesondere hierin die Beispiele 7, 8 oder 9) beschriebenen, und das spezifische Produkt das von Amgen Inc., Newbury Park, CA erhältlich ist, oder Interferon alpha-n3, eine Mischung aus natürlichen Interferonen, hergestellt von Interferon Sciences und unter dem Handelsnamen Alferon von Purdue Frederick Co., Norwalk, CT erhältlich. Die Verwendung von Interferon alpha-2a oder alpha-2b ist bevorzugt. Da Interferon alpha-2b, von allen Interferonen, weltweit die größte Zulassung für die Behandlung von chronischer Hepatitis C Infektion hat, ist dies am meisten bevorzugt. Die Herstellung von Inter feron alpha-2b wird in dem US Patent Nummer 4,530,901 beschrieben.
Andere Interferon alpha Konjugate können hergestellt werden, indem ein Interferon alpha an ein wasserlösliches Polymer gebunden wird. Eine nicht einschränkende Liste solcher Polymere umfaßt andere Polyalkylen-Oxid-Homopolymere, wie zum Beispiel Polypropylenglykole, Polyoxyethylenierte Polyole, sowie Kopolymere und Block-Kopolymere dieser Substanzen. Als eine Alternative zu den auf Polyalkylen-Oxid-basierenden Polymeren können wirksame, nicht-antigene Stoffe wie zum Beispiel Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylamid, Polyvinylalkohole, auf Kohlenhydratbasierte Polymere und ähnliche Stoffe verwendet werden. Derartige Interferon-alpha Konjugate sind im US Patent Nummer 4,766,106, US Patent Nummer 4,917,888, in der Europäischen Patentanmeldung Nummer 0235987, den Europäischen Patentanmeldungen Nummer 0 510 356, 0 593 868 und 0 809 996 (pegyliertes Interferon alpha-2a) der Internationalen Veröffentlichung Nummer WO 95/13090 beschrieben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen von pegyliertem Interferon alpha, welche für die parenterale Verabreichung geeignet sind, können unter Verwendung eines geeigneten Puffers, zum Beispiel, Tris-HCl, Acetat oder Phosphat, wie zum Beispiel Puffer aus dibasischem Natriumphosphat/monobasischem Natriumphosphat, und unter Verwendung von pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen (zum Beispiel Saccharose), Trägerstoffen (zum Beispiel humanes Serumalbumin), Toxizitätsagentien (zum Beispiel NaCl), Konservierungsmitteln (zum Beispiel Thimerosol, Kresol, oder Benzylalkohol) und oberflächenaktiven Stoffen (zum Beispiel Tween oder Polysorbat) in sterilem Wasser zur Injektion formuliert werden. Das pegylierte Interferon alpha kann als lyophilisiertes Pulver in der Kälte bei 2°–8°C aufbewahrt werden. Die rekonstituierten wässerigen Lösungen sind nach der Rekonstitution haltbar wenn sie bei 2°–8°C aufbewahrt und innerhalb von 24h verbraucht werden. Siehe zum Beispiel die US Patente Nummer 4,492,537; 5,762,923 und 5,766,582. Die rekonstituierten wässerigen Lösungen können ebenfalls in vorgefüllten, Mehrfachdosis-Spritzen aufbewahrt werden, wie sie zur Verabreichung von Medikamenten wie Insulin verwendet werden. Typische, geeignete Spritzen beinhalten Systeme die ein vorgefülltes Gefäß einschließen, das an eine stiftartige Spritze gekoppelt ist, wie zum Beispiel den „NOVOLET Novo Pen" von Novo Nordisk, sowie vorgefüllte stiftartige Spritzen, die eine einfache Selbstinjektion durch den Anwender erlauben. Andere Spritzensysteme beinhalten stiftartige Spritzen die aus einer Glaspatrone bestehen, die ein Lösungsmittel und das lyophilisierte pegylierte Interferon alpha Pulver in getrennten Segmenten enthält.
Der Ausdruck „Tumorreaktion" wird hier dazu verwendet, um auf eine Reduktion oder ein Verschwinden aller meßbaren Läsionen zu verweisen.
Die Merkmale für eine Tumorreaktion basieren auf den WHO Berichts Merkmalen [WHO Offset Publication, 48-World Health Organisation, Geneva, Switzerland, (1979)]. Idealerweise sollten alle ein- und 2-Dimensionalen Läsionen bei jeder Beurteilung gemessen werden. Sollten in irgendeinem Organ mehrere Läsionen vorliegen, kann es sein, daß solche Messungen nicht möglich sind, unter diesen Umständen sollten, wenn möglich, bis zu 6 repräsentative Läsionen ausgewählt werden.
Der Ausdruck „vollständige Reaktion" („CR") wird hier dazu benutzt, um auf ein vollständiges Verschwinden aller klinisch feststellbaren malignen Erkrankungen zu verweisen, die durch 2 Untersuchungen, die nicht weniger als 4 Wochen auseinander lagen, festgestellt wurden. Eine vorläufige Beurteilung kann an Hand von 2 Messungen erstellt werden.
Der Ausdruck „teilweise Reaktion" („PR") wird hier dazu verwendet, um auf (a) zweidimensionale meßbare Krankheit, bedeutet einen Verringerung um mindestens ungefähr 50% der Summe des Produktes der größten lotrechten Durchmesser aller meßbarer Läsionen, festgestellt in 2 Beobachtungen, die nicht weniger als 4 Wochen auseinander lagen und auf (b) eindimensional meßbare Krankheit, bedeutet Verringerung um mindestens ungefähr 50% der Summe des Produktes der größten Durchmesser aller meßbaren Läsionen, festgestellt in 2 Beobachtungen, die nicht weniger als 4 Wochen auseinander lagen, zu verweisen. Es ist nicht notwendig, daß alle Läsionen kleiner geworden sind, um als eine teilweise Reaktion qualifiziert zu werden, aber es darf keine Progression der Läsionen stattfinden und es dürfen keinen neuen Läsionen auftreten. Fortlaufende Evidenz von merklichen Veränderungen muß erreicht werden und muß für spätere Nachprüfung zur Verfügung gestellt werden. Die Beurteilung sollte objektiv sein.
Der Ausdruck „Stabile Krankheit" (SD") wird hier dazu verwendet, um auf (a) zweidimensionale meßbare Krankheit, bedeutet eine Verringerung um weniger als ungefähr 0% oder weniger als 25% Zunahme der Summe des Produktes der größten lotrechten Durchmesser aller meßbaren Läsionen, und auf (b) eindimensionale meßbare Krankheit, bedeutet einen Verringerung um weniger als ungefähr 50% oder weniger als 25% Zunahme der Summe des Produktes der größten Durchmesser aller meßbaren Läsionen, zu verweisen. Es sollten keine neuen Läsionen auftreten.
Der Ausdruck „progressive krankheit" („PD") wird hier dazu verwendet, um auf eine Zunahme um mehr als oder um nahezu ungefähr 25% in der Größe von zumindest einer zweidimensional (Summe der größten lotrechten Durchmesser) oder eindimensional meßbarer Läsion oder das Auftreten neuer Läsionen zu verweisen. Das Auftreten von pleuralen Blutergüssen oder Aszites wird auch als progressive Krankheit gewertet, wenn dies durch zytologische Befunde unterstützt wird. Pathologische Knochenbrüche oder Knochenzerfall sind nicht unbedingt Beweise für einen Krankheitsfortschritt.
Tumorreaktion in Testpersonen allgemein
Die Feststellung der allgemeinen Testpersonen-Tumorreaktion für ein- und zweidimensional meßbare Krankheit wird entsprechend der nachfolgenden Tabelle durchgeführt:
Beurteilung der Reaktion in Gegenwart von nicht-meßbarer Krankheit
Nicht-meßbare Krankheit wird nicht zur Bestimmung der allgemeinen Testpersonen-Tumorreaktion gebraucht, außer in den folgenden Situationen:

a) Allgemeine Vollständige Reaktion: wenn nicht-meßbare Krankheit vorliegt sollte diese vollständig verschwinden. Anderenfalls kann die Reaktin der Testperson nicht als ein „allgemeine vollständige Reaktion" betrachtet werden
b) Allgemeine Progression: im Falle einer signifikanten Zunahme in der Größe der nicht-meßbaren Krankheit oder dem Auftreten einer neuen Läsion, ist die allgemeine Reaktion ein Fortschreiten der Krankheit.

Der Ausdruck "Patienten mit Nierenzellen-Karzinom oder RCC", wird hier benutzt, um auf Patienten mit RCC zu verweisen und umfaßt sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die vorbehandelt wurden, sowie Patienten die sich in der Metastasierenden Phase der RCC befinden.
Der Ausdruck „unbehandelte Patienten", wird hier benutzt und umfaßt Patienten mit RCC – einschließlich neu-diagnostizierte Patienten mit CML – die nie zuvor mit Strahlentherapie, irgendwelchen Chemotherapien, zum Beispiel Fluorouracil („5-FU") oder Hormontherapie, oder Immuntherapie, zum Beispiel IL-2 ebenso wie anderes Interferon, einschließlich aber nicht beschräkt auf Interferon alpha oder pegyliertes Interferon alpha, behandelt wurden.
Der Ausdruck „vorbehandelte Patienten", wird hier benutzt und umfaßt Patienten, die zuvor eine Form von Strahlentherapie, oder Hormontherapie, oder Chemotherapie, einschließlich aber nicht beschräkt auf 5-FU oder Immuntherapie, einschließlich aber nicht beschräkt auf IL-2 begonnen haben. Interleukin-2 ist unter dem Handelsnamen PROLEUKIN^®, von Chiron Corporation, Emeryville, CA 94608-3997, erhältlich. Fluorouracil oder 5-FU ist als injizierbare Lösung unter dem Handelsnamen ADRUCIL^® von Pharmacia & Upjohn Co, Bridgewater, NJ 08807-12665 erhältlich.
Die wirksame Menge an IL-2 liegt im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Millionen Internationalen Einheiten („IU") pro Quadratmeter Körperoberfläche (m²) dreimal wöchentlich (TIW) subkutan verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung liegen die Dosis und das Dosisregime für SC Verabreichungen von IL-2 in Kombination mit pegyliertem Interferon-alpha bei ungefähr 20 Millionen IU/m² TIW in der ersten und jeder vierten Woche, hiernach bei ungefähr 5 Millionen IU/m² TIW in den folgenden Wochen der Behandlung, zum Beispiel den Wochen 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 et seq.
Die wirksame Menge an5-FU liegt im Bereich von ungefähr 12 mg/kg/Tag IV (und soll 800mg nicht überschreiten) für 5 Tage. Wenn keine Toxizität auftritt 6 mg/kg/Tag IV an den Tagen 7, 9, 11 und 13. Zur Aufrechterhaltung, wenn die Toxizität auf den ersten Durchgang minimal war, wird dieser Durchgang entweder alle 30 tage wiederholt, oder es werden 10 bis 15 mg/kg (und soll 1g nicht überschreiten) einmal wöchentlich verabreicht, nachdem die Erholung von der anfänglichen Toxizität vollständig ist. Diese Dosen können durch den Kliniker reduziert werden, abhängig von der Schwere der Krankheit und der Verfassung des Patienten und seiner Reaktion auf das pegylierte Interferon alpha. Eine konstante Infusion mittels implantierbarer Pumpe könnte wirksamer und weniger toxisch sein, als periodische Bolus Injektionen.
Formulierungen von pegyliertem Interferon alpha sind häufig nicht wirksam, wenn sie oral verabreicht werden, deshalb ist das bevorzugte Verfahren zur Verabreichung von pegyliertem Interferon alpha parenteral, bevorzugt durch subkutane, IV-, oder IM-Injektion. Natürlich werden auch andere Wege der Verabreichung beider Medikamente erwogen, falls sie verfügbar werden, wie zum Beispiel als nasales Spray, transdermal, als Suppositorium, in Form kontinuierlicher Freisetzung, und als pulmonare Inhalation. Jede Form der Verabreichung wird wirksam sein, so lange die exakte Dosis verabreicht wird, ohne den wirksamen Bestandteil zu zerstören.
Der nachfolgende Entwurf von klinischen Studien kann benutzt werden, um RCC Patienten in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu behandeln. Eine Vielzahl von Abwandlungen des Entwurfes klinischer Studien werden für den erfahrenen Kliniker offensichtlich sein, und der folgende Studien-Entwurf soll nicht als Beschränkung des Umfanges des Verfahrens der Erfindung interpretiert werden, welches durch die Patentansprüche definiert wird, die nachfolgend aufgelistet werden.
Gestaltung klinischer Studien
In einer bevorzugen Ausführungsform des Behandlungsverfahrens der vorliegenden Erfindung erhalten Testpersonen mit metastasierendem RCC pegyliertes Interferon alpha 2b, das heißt PEG₁₂₀₀₀-interferon alpha 2b mit einer Dosis von 6, 0 Mikrogramm pro Kilogramm einmal wöchentlich mittels subkutaner Injektion.
Dauer der Studie und Besuchsplan
Die Dauer dieser Studie basiert auf der Erreichung einer therapeutischen Reaktion und wird für jede Testperson individuell festgelegt werden.
Die Behandlung mit PEG Intron wird für ein Minimum von 6 Monaten fortgesetzt, außer wenn es Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit gibt, inakzeptable Toxizität auftritt, oder die Testperson den Abbruch der Therapie verlangt. Tumorreaktionen werden mit Beginn von Woche 8 beurteilt und werden hiernach alle 8 Wochen während des erstens Jahres der Studienbehandlung beurteilt. Populations-Pharmakokinetik wird zu verschiedenen Zeitpunkten während der Studie durchgeführt. zusätzlich werden Daten zur Lebensqualität uns zu dem allgemeine Überleben gesammelt. Testpersonen, die eine vollständige oder teilweise Tumorreaktion nach 6 Monaten erreichen, werden für weitere 6 Monate behandelt.
Da nachfolgende klinische Protokoll kann benutzt werden um die RCC Therapie der vorliegenden Erfindung durchzuführen.
Die Studiengruppe beinhaltet männliche und weibliche Patienten mit metastasierendem RCC und sie werden aufgenommen, wenn sie die folgenden Einschlußkriterien erfüllen:
Testpersonen Einschluß-Kriterien
Eine Testperson ist berechtigt an dieser Studie teilzunehmen wenn er oder sie:

a) histologisch dokumentiertes Nierenzellen-Karzinom hat.
b) einen ECOG Leistungsstatus von 0 oder 1 hat.
c) ≥ 18 und ≤ 70 Jahre alt ist.
d) eine Lebenserwartung von > 8 Wochen hat.
e) adäquate End-Organ Funktionen (Leber, Nieren, Knochenmark, Herz) hat, indiziert durch im folgenden dargelegte Laborwerte: 1) Hämatologie • Absolute Neutrophilen Werte (ANC) ≥ 3.000 Zellen/μl • Blutplättchenzahl ≥ 100.000 Zellen/μl • Hämoglobin Konzentration ≥ 9g/dl 2) Nieren- und Leberfunktion • Serum Kreatinin ≤ 1,8 mg/dl oder berechnete Kreatinin Klärung von ≥ 50 ml/Minute • Serum Bilirubin ≤ 1,25-fach der oberen Grenzwert des Normalen (ULN) außer als Folge einer Infiltration durch die Krankheit • AST/ALT (SGOT/SGRT) 1,25-fach ULN, außer als Folge einer Infiltration durch die Krankheit • Negative HBs Ag 3) Normale Plasma Kalzium Werte
f) eine schriftliche, freiwillige Einverständniserklärung vor Studienbeginn unterschreiben hat, gemäß der die Person bereit ist, an der Studie und allen Nachfolgeuntersuchungen teilzunehmen.

Testpersonen Ausschlußkriterien
Eine Testperson ist nicht berechtigt an dieser Studie teilzunehmen wenn er oder sie:

a) vor Studienbeginn irgendeine nicht-chirurgische Behandlung des RCC einschließlich Chemotherapie, adjuvante Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder Hormon Therapie erhalten hat.
b) Nachweis von ZNS Metastasen hat.
c) eine bekannte Hypersensibilität für Interferon-α hat.
d) schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das heißt Herzrhythmusstörungen die chronischer Behandlung bedürfen, kongestive Herzinsuffizienz (NY-HA Klasse III oder IV), symptomatische ischämische Herzkrankheit (Angina Pectoris) hat.
e) eine neuro-psychiatrischen Krankengeschichte hat, die klinischer Behandlung bedürfen.
f) eine Historie von Epilepsie hat.
g) Schilddrüsen-Fehlfunktion hat und nicht auf eine Therapie anspricht.
h) nicht kontrollierte Diabetes mellitus hat.
i) einen lebensbedrohlichen, zweiten aktiven bösartigen Tumor hat.
j) eine anhaltende aktive Infektion hat, die mit Antibiotika behandelt werden muß.
k) chronische Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden braucht.
l) eine Historie mit HIV Serumpositivität hat
m) schwanger sind, stillt oder potentiell fortpflanzungsfähig ist und keine wirksame Geburtenkontrolle durchführt.
n) aktive Hepatitis hat
o) es bekannt ist das sie alkohol- oder drogenabhängig ist.
p) innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung für die Studie andere experimentelle Therapien erhalten hat
q) sich nicht von den Folgen irgendeiner kürzlich durchgeführten Operation erholt hat.

Testpersonen Testbeendigungskriterien
Es ist das Recht und die Pflicht des Forschers die Behandlung einer Testperson zu unterbrechen wenn, deren Gesundheit oder Wohlbefinden durch die Fortsetzung der Studie gefährdet sein könnte.
Testpersonen können vor dem Ende der Studie ausgeschlossen werden, wenn er oder sie:

a) ein klinisch signifikant negativen Vorkommnis hat, welches durch den federführenden Wissenschafter festgestellt wird.
b) fordert aus der Studie entlassen zu werden.
c) aus unvorhersehbaren Umständen nicht in der Lage ist, die Studien-Evaluierung und -Besuche zu Ende zu führen
d) anderer Umstände entwickelt, aus denen, es nach Auffassung des federführenden Wissenschaftlers für die Testperson am besten ist, aus der Studie ausgeschlossen zu werden.
e) schwere Depressionen oder irgendeine andere psychiatrische Krankheit entwickelt, die stationär behandelt werden muß.
f) schwere allergischer Reaktion auf das Studienmedikament zeigt, die sich als Angioödem, Bronchokonstriktion oder Anaphylaxie niederschlägt.

Weitere Gestaltung klinischer Studien
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des Behandlungsverfahrens der vorliegenden Erfindung werden Testpersonen mit metastasierendem RCC pegyliertes Interferon alpha 2b, das heißt PEG₁₂₀₀₀-interferon alpha 2b in Dosen von 6, 0 Mikrogramm pro Kilogramm einmal wöchentlich als subkutane Injektion erhalten, in Kombination mit SC Verabreichung von IL-2 in Übereinstimmung mit dem folgenden Prozedere: 20 Millionen IU von IL-2/m² TIW in Woche 1 und jede 4te Woche hiernach 5 Millionen IU von IL-2/m² TIW in den Wochen 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 et seq.
Analyse von primären und sekundären Endpunkten
Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt wird die Tumorreaktion nach 6 Monaten sein. Die primäre Analyse wird der Vergleich der Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Relation von Testpersonen mit wesentlicher Tumorreaktion nach 6 Monaten sein, wobei der Cochran Mantel-Haenszel Test, korrigiert für Strata, angewendet wird. Chancenverhältnis und 95% Konfidenz-Intervalle der Chancenverhältnisse werden zusammengefaßt.
Die sekundären Endpunkte der Studie werden die rezidiv-freie Überlebensrate nach 3, 6 und 12 Monaten und die Gesamtüberlebensrate sein. Die rezidiv-freie Überlebensrate und Gesamtüberlebensrate werden log-rank Statistik analysiert. Kaplan-Meier Abschätzungen der Überlebenskurven werden zur Ver fügung gestellt. Gefährdungswahrscheinlichkeiten und 95% Konfidenz-Intervalle werden mit Hilfe des „Cox proportional hazard models" berechnet.

Claims

Verwendung von pegyliertem Interferon alpha für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit Nierenzellkarzinom.
Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der das pegylierte Interferon alpha pegyliertes Interferon alpha-2a oder pegyliertes Interferon alpha-2b ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, bei der das pegylierte Interferon alpha pegyliertes Interferon alpha-2b und die Menge des pegylierten Interferon alpha-2b im Bereich von etwa 4,5 μg/kg bis etwa 9,0 μg/kg liegt.
Verwendung gemäß Anspruch 3, bei der die Menge des pegylierten Interferon alpha-2b im Bereich von etwa 4,5 μg/kg bis etwa 6,5 μg/kg liegt.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der die Menge des pegylierten Interferon alpha-2b im Bereich von etwa 5,5 μg/kg bis etwa 6,5 μg/kg liegt
Verwendung gemäß Anspruch 5, bei der die Menge des pegylierten Interferon alpha-2b im Bereich von etwa 6,0 μg/kg liegt
Verwendung gemäß Anspruch 2, bei der das pegylierte Interferon alpha pegyliertes Interferon alpha-2a ist und die Menge des pegylierten Interferon alpha-2a im Bereich von etwa 50 bis etwa 500 μg liegt.
Verwendung gemäß Anspruch 7, bei der die Menge des pegylierten Interferon alpha-2a im Bereich von etwa 200 bis etwa 250 μg liegt.
Verwendung gemäß Anspruch 2, bei der das pegylierte Interferon alpha Polyethylenglycol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 12.000 umfaßt.
Verwendung gemäß Anspruch 9, bei der das Polyethylenglycol an das Interferon alpha mittels einer Urethanbindung gebunden wurde.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das pegylierte Interferon alpha als lyophilisiertes Pulver formuliert wurde, das für die Injektion geeignet ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das Arzneimittel ferner einen immunotherapeutischen Wirkstoff umfaßt.
Verwendung gemäß Anspruch 12, bei welcher der immunotherapeutischen Wirkstoff Interleukin-2 (IL-2) oder Fluorouracil (5-FU) ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der das Arzneimittel zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosierung des pegyliertem Interferon alpha über einen Zeitraum formuliert ist, der ausreicht, um mindestens eine teilweise Tumorreaktion zu bewirken.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der das pegylierte Interferon alpha für die einmal wöchentliche Verabreichung formuliert wurde.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, bei welcher der Patient ein unbehandelter Patient ist.
Verwendung gemäß Anspruch 16, bei welcher der unbehandelte Patient ein solcher ist, bei dem ein Nierenzellkarzinom neu diagnostiziert wurde.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, bei welcher der Patient ein vorbehandelter Patient ist.
Verwendung gemäß Anspruch 16, bei welcher der vorbehandelte Patient gegenüber Interferon alpha intolerant oder resistent ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, bei der die Zeitdauer mindestens drei Monate beträgt.
Verwendung gemäß Anspruch 20, bei der die Zeitdauer mindestens sechs Monate beträgt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 21, bei der die Reaktion eine vollständige Tumor-Reaktion ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, bei der das Nierenzellkarzinom ein metastasierendes Nierenzellkarzinom ist.