ES2319777T3 - Tratamiento de carcinoma de celulas renales. - Google Patents
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Abstract
El uso de interferón alfa-2b pegilado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene carcinoma de células renales, en el que dicho medicamento se tiene que administrar en una dosis terapéuticamente eficaz de interferón alfa-2b pegilado una vez por semana durante un periodo de al menos 12 meses, en el que el interferón alfa-2b pegilado comprende polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 12.000 y la dosis terapéuticamente eficaz de aproximadamente 4,5 µg/kg a aproximadamente 9,0 µg/kg.
Description
Tratamiento de carcinoma de células renales.
Esta invención se refiere a una terapia mejorada
para tratar pacientes que tienen carcinoma de células renales
("RCC") administrando una dosis terapéuticamente eficaz de
interferón alfa pegilado durante un tiempo suficiente para
conseguir al menos una respuesta parcial del tumor.
Los carcinomas de células renales metastásicos
generalmente son resistentes a quimioterapia, con agentes únicos o
en combinación. Se ha observado un éxito mayor con inmunoterapia,
particularmente con el uso de interleucina-2
("IL-2"). La terapia con IL-2
intravenosa en dosis alta ha dado como resultado respuestas de tumor
objetivas en aproximadamente el 14% de los pacientes, algunas con
una durabilidad prolongada. La administración de
IL-2 de dosis alta está asociada con el síndrome de
hiperpermeabilidad capilar, que da como resultado hipotensión y
perfusión de órganos reducida que puede ser grave y en algunos casos
mortal. Estas toxicidades han reprimido generalmente el uso de
IL-2 a un grupo altamente seleccionado de pacientes
administrado por médicos que están considerablemente experimentados
en su administración. El uso de pautas administradas a dosis
inferior y por vía subcutánea (SC) de IL-2 sola o
en combinación con otros agentes biológicos, que incluyen
interferón-\alpha, se ha explorado en un esfuerzo
de desarrollar una terapia que se pueda aplicar más ampliamente para
esta enfermedad. Por ejemplo, Atzpodien, J., y otros describieron
en J. Clin Oncol., 1995, Volumen 13, páginas 497-501
que el tratamiento de combinación de administración subcutánea
("SC") y pautas de dosis inferior de interferón
alfa-2b e interleucina-2 SC a
pacientes con RCC metastásico progresivo produjo respuesta de tumor
con menor toxicidad. Se debe señalar que las tasas de respuesta son
bajas y que se requirieron inyecciones de interferón
alfa-2b 5 millones UI/m^{2} tres veces por semana
("TIW") para conseguir estos resultados.
Además, el interferón alfa-2b
tiene muchos efectos secundarios que un número sustancial de
pacientes encuentran inaceptables y la conformidad del paciente con
las inyecciones TIW de interferón alfa-2b se ha
convertido en un problema. El documento WO 98/48840 describe
conjugados de polietilenglicol-interferón alfa que
son útiles en métodos para tratar infecciones víricas,
particularmente hepatitis Con, pero no describe el uso de estos
conjugados para tratar RCC. En consecuencia, existe una necesidad de
una terapia mejorada para tratar pacientes que tengan RCC.
La presente invención proporciona un método para
tratar un paciente que tiene carcinoma de células renales que
comprende administrar a un paciente de este tipo una dosis
terapéuticamente eficaz de interferón alfa pegilado durante un
periodo de tiempo suficiente para producir al menos una respuesta
parcial de tumor.
La presente invención también proporciona un
método para tratar un paciente que tiene carcinoma metastásico de
células renales que comprende administrar a dicho paciente una
cantidad eficaz de interferón-alfa pegilado una
vez por semana durante un periodo de tiempo suficiente para producir
al menos una respuesta parcial de tumor.
La presente invención proporciona además un
método para tratar un paciente que tiene carcinoma metastásico de
células renales que comprende administrar a un paciente de este tipo
de aproximadamente 4,5 microgramos/kg a aproximadamente 9,0
microgramos/kg de interferón alfa-2b pegilado una
vez por semana durante un periodo de tiempo suficiente para
producir al menos una respuesta parcial de tumor.
La presente invención proporciona un método
mejorado para tratar pacientes con RCC -especialmente los que
tienen RCC metastásico. El método mejorado proporciona un
tratamiento más seguro y más eficaz y tolerable para RCC mediante
el uso de inyecciones semanales de interferón alfa pegilado solo o
en combinación con agentes inmunoterapéuticos tales como
IL-2 o fluorouracilo ("5-FU").
Los pacientes con RCC incluyen a los que se ha diagnosticado
recientemente esta enfermedad así como los pacientes intolerantes o
resistentes a interferón alfa. El tratamiento con interferón alfa
pegilado de acuerdo con la presente invención continuará durante un
mínimo de seis meses y preferiblemente durante al menos doce meses a
menos que exista evidencia clínica de progresión de enfermedad,
toxicidad inaceptable o el paciente requiera que se interrumpa la
terapia.
Cuando el interferón alfa pegilado administrado
es un interferón alfa-2b pegilado, la cantidad
terapéuticamente eficaz de interferón alfa-2b
pegilado administrada está en el intervalo de aproximadamente 4,5 a
aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo de interferón
alfa-2b pegilado administrado una vez por semana
(QW), preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 4,5 a
aproximadamente 6,5 microgramos por kilogramo de interferón
alfa-2b pegilado QW, más preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5 microgramos
por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado QW y
mucho más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 6,0
microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b
pegilado administrado QW.
Cuando el interferón alfa pegilado administrado
es un interferón alfa-2a pegilado, la cantidad
terapéuticamente eficaz de interferón alfa-2a
pegilado administrado está en el intervalo de aproximadamente 50
microgramos a aproximadamente 500 microgramos una vez por semana
("QW"), preferiblemente de aproximadamente 200 microgramos a
aproximadamente 250 microgramos QW.
La expresión "interferón alfa pegilado"
como se usa en este documento se refiere conjugados de interferón
alfa modificados con polietilenglicol, preferiblemente interferón
alfa-2a y -2b. El conjugado preferido de
polietilenglicol-interferón alfa-2b
es PEG_{12000}-interferón alfa 2b. Las frases
"interferón alfa conjugado con polietilenglicol de 12.000 de peso
molecular" y "PEG_{12000}-IFN alfa" como
se usan en este documento se refieren a conjugados tales como los
que se preparan de acuerdo con los métodos de la Solicitud
Internacional Nº WO 95/13090 y que contiene enlaces de uretano
entre los grupos amino de interferón alfa-2a o -2b y
polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de 12000.
El PEG_{12000}-interferón
alfa-2b preferido se prepara uniendo un polímero de
PEG al grupo amino épsilon de un resto de lisina en la molécula de
IFN alfa-2b. Una única molécula de PEG_{12000} se
conjuga con grupos amino libres en una molécula de IFN
alfa-2b mediante un enlace uretano. Este conjugado
se caracteriza por el peso molecular de PEG_{12000} unido. El
conjugado de PEG_{12000}-IFN
alfa-2b se formula como un polvo liofilizado para
inyección. El objetivo de la conjugación de IFN alfa con PEG es
mejorar el suministro de la proteína prolongando significativamente
su vida media en plasma y, de este modo, proporcionar actividad
alargada de IFN alfa.
La expresión "interferón alfa" como se usa
en este documento se refiere a la familia de proteínas específicas
de especie altamente homólogas que inhiben la replicación vírica y
la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los
interferones alfa adecuados típicos incluyen, pero sin limitación,
interferón alfa-2b recombinante tal como interferón
Intron-A disponible en Schering Corporation,
Kenilworth, N. J., interferón alfa-2a recombinante
tal como interferón Roferon disponible en
Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J., interferón
alfa-2C recombinante tal como interferón Berofor
alfa 2 disponible en Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.,
Ridgefield, CT., interferón alfa-n1, una mezcla
purificada de interferones alfa naturales tales como Sumiferon
disponible en Sumitomo, Japón o como interferón
alfa-n1 de Wellferon (INS) disponible en
Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña o un
interferón alfa de consenso tal como el descrito en las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.897.471 y Nº 4.695.623 (especialmente los
Ejemplos 7, 8 o 9 de las mismas) y el producto específico disponible
en Amgen, Inc., Newbury Park, CA, o interferón
alfa-n3, una mezcla de interferones naturales alfa
preparados por Interferon Sciences y disponible en Purdue Frederick
Co., Norwalk, CT. con el nombre comercial Alferon. Se prefiere el
uso de interferón alfa-2a o alfa-2b.
Ya que interferón alfa-2b, entre todos los
interferones, tiene la autorización más amplia a nivel mundial para
tratar infección por hepatitis C crónica, es mucho más preferido.
La fabricación de interferón alfa-2b se describe en
la Patente de Estados Unidos Nº 4.530.901.
Se pueden preparar otros conjugados de
interferón alfa acoplando un interferón alfa a un polímero soluble
en agua. Una lista no limitante de tales polímeros incluye otros
homopolímeros de óxido de polialquileno tales como
polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los
mismos y copolímeros de bloque de los mismos. Como una alternativa
a polímeros basados en óxido de polialquileno, se pueden usar de
forma eficaz materiales no antigénicos tales como dextrano,
polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, polivinilalcoholes,
polímeros basados en carbohidratos y similares. Tales conjugados de
interferón alfa-polímero se describen en la Patente
de Estados Unidos Nº 4.766.106, la Patente de Estados Unidos Nº
4.917.888, la Solicitud de Patente Europea Nº 0 236 987, las
Solicitudes de Patente Europea Nº 0 510 356, 0 593 868 y 0 809 996
(interferón alfa-2a pegilado) y la Publicación
Internacional Nº WO 95/13090.
La composición farmacéutica de interferón alfa
pegilado adecuada para la administración parenteral se puede
formular con un tampón adecuado, por ejemplo,
Tris-HCl, acetato o fosfato tal como tampón fosfato
sódico dibásico/fosfato sódico monobásico y excipientes (por
ejemplo, sacarosa), vehículos (por ejemplo, albúmina sérica humana),
agentes de toxicidad (por ejemplo, NaCl), conservantes (por
ejemplo, timerosol, creosol o benilalcohol) y tensioactivos (por
ejemplo, tween o polisorabatos) farmacéuticamente aceptables en agua
estéril para inyección. El interferón alfa pegilado se puede
almacenar como polvos liofilizados bajo refrigeración a 2º-8ºC. Las
soluciones acuosas reconstituidas son estables cuando se almacenan
entre 2º y 8ºC y se usan en el intervalo de 24 horas desde la
reconstitución. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos
Nº 4.492.537; 5.762.923 y 5.766.582. Las soluciones acuosas
reconstituidas también se pueden almacenar en jeringas multidosis
precargadas, tales como las útiles para el suministro de fármacos
tales como insulina. Las jeringas típicas adecuadas incluyen
sistemas que comprenden un vial precargado unido a una jeringa de
tipo bolígrafo tal como el NOVOLET Novo Pen disponible en Novo
Nordisk, así como jeringas de tipo bolígrafo precargadas que
permiten la autoinyección sencilla por el usuario. Otros sistemas
de jeringa incluyen una jeringa de tipo bolígrafo que comprende un
cartucho de vidrio que contiene un diluyente y polvo de interferón
alfa pegilado liofilizado en un compartimento separado.
La expresión "respuesta de tumor" como se
usa en este documento se refiere a una reducción o eliminación de
todas las lesiones medibles.
Los criterios para la respuesta de tumor se
basan en los Criterios de Información de la OMS [WHO Offset
Publication, 48-World Health Organtization,
Ginebra, Suiza, (1979)]. De forma ideal, todas las lesiones medibles
de forma uni- o bidimensional se deben poder medir en cada
evaluación. Cuando están presentes múltiples lesiones en cualquier
órgano, tales mediciones pueden no ser posibles y, en tales
circunstancias, si están disponibles, se deben seleccionar hasta 6
lesiones representativas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La expresión "respuesta completa"
("CR") como se usa en este documento se refiere a una
desaparición completa de cualquier enfermedad maligna clínicamente
detectable, determinada por 2 observaciones separadas no menos de 4
semanas. Se puede realizar una evaluación preliminar con dos
mediciones.
La expresión "respuesta parcial"
("PR") como se usa en este documento en referencia a (a)
enfermedad medible de forma bidimensional se refiere a disminución
al menos aproximadamente el 50% de la suma de los productos de los
diámetros perpendiculares mayores de todas las lesiones medibles
como se determina por 2 observaciones separadas no menos de 4
semanas y (b) enfermedad medible de forma unidimensional se refiere
a disminución al menos aproximadamente el 50% de la suma de los
diámetros mayores de todas las lesiones como se determina por 2
observaciones separadas no menos de 4 semanas. No es necesario que
todas las lesiones hayan retrocedido para calificar la respuesta
parcial, pero ninguna lesión debe haber progresado y no debe
aparecer ninguna lesión nueva. Se tiene que obtener una evidencia
en serie de cambio apreciable documentado por copias de estudios
radiográficos y tiene que estar disponible para la revisión
posterior. La evaluación debe ser objetiva.
La expresión "enfermedad estable"
("SD") como se usa en este documento en referencia a (a)
enfermedad medible de forma bidimensional se refiere a menos de
aproximadamente el 50% de disminución o menos de aproximadamente el
25% de aumento en la suma de los productos de los diámetros
perpendiculares mayores de todas las lesiones medibles y (b)
enfermedad medible de forma unidimensional se refiere a menos de
aproximadamente el 50% de disminución o menos de aproximadamente el
25% de aumento en la suma de los diámetros de todas las lesiones.
No deben aparecer lesiones nuevas.
La expresión "enfermedad progresiva"
("PD") como se usa en este documento se refiere a un aumento
superior o igual a aproximadamente un 25% en el tamaño de al menos
una lesión medible de forma bidimensional (producto de los
diámetros perpendiculares mayores) o de forma unidimensional o
aparición de una lesión nueva. La aparición de efusión pleural o
ascitis también se considera enfermedad progresiva si la misma se
confirma por citología positiva. La fractura patológico o
aplastamiento de hueso no son necesariamente evidencia de progresión
de la enfermedad.
Determinación de respuesta de tumor en sujeto
global para enfermedad medible de forma uni- y bidimensional se
realizará de acuerdo con la siguiente tabla:
Respuesta de Tumor de Sujeto
Global
La enfermedad medible no se usará en la
evaluación de respuesta de tumor de sujeto global excepto en las
siguientes situaciones:
- a)
- Respuesta completa global: si está presente enfermedad no medible, debe desaparecer completamente. De otro modo, el sujeto no se puede considerar un "respondedor completo global".
\global\parskip1.000000\baselineskip
- b)
- Progresión global: en el caso de un aumento significativo en el tamaño de enfermedad no medible o la aparición de una nueva lesión, la respuesta global será progresión.
La expresión "pacientes que tienen carcinoma
de células renales" o "RCC" como se usa en este documento se
refiere a cualquier paciente que tiene RCC e incluye pacientes sin
tratamiento previo así como pacientes con tratamiento previo así
como pacientes en el estadio metastásico de RCC.
La expresión "pacientes sin tratamiento
previo" como se usa en este documento se refiere a pacientes con
RCC
-que incluyen pacientes a los que se ha diagnosticado recientemente RCC- que no se han tratado nunca con radioterapia o cualquier quimioterapia, por ejemplo, fluorouracilo ("5-FU") o terapia hormonal o inmunoterapia, por ejemplo, IL-12, así como cualquier interferón, incluyendo, pero sin limitación, interferón alfa o interferón alfa pegilado.
-que incluyen pacientes a los que se ha diagnosticado recientemente RCC- que no se han tratado nunca con radioterapia o cualquier quimioterapia, por ejemplo, fluorouracilo ("5-FU") o terapia hormonal o inmunoterapia, por ejemplo, IL-12, así como cualquier interferón, incluyendo, pero sin limitación, interferón alfa o interferón alfa pegilado.
La expresión "pacientes con tratamiento
previo" como se usa en este documento se refiere a los pacientes
que han iniciado alguna forma de radioterapia o terapia hormonal o
quimioterapia que incluyen, pero sin limitación, 5 FU o
inmunoterapia que incluye, pero sin limitación,
IL-2. La interleucina-2 está
disponible con el nombre comercial PROLEUKIN® en Chiron
Corporation, Emeryville, CA 94608-3997. El
fluorouracilo o 5-FU está disponible como solución
inyectable con el nombre comercial ADRUCIL® de Pharmacia &
UpjohnCo, Bridgewater, NJ 08807-12665.
La cantidad eficaz de IL-12
cuando se usa está en el intervalo de aproximadamente 5 a
aproximadamente 20 millones de unidades internacionales ("UI")
por metro cuadrado de área de superficie corporal (m^{2}) tres
veces por semana ("TIW") administradas por vía subcutánea. En
una realización preferida del método de la presente invención, la
dosificación y la pauta de dosificación para la administración SC de
IL-2 en combinación con interferón alfa pegilado
será aproximadamente 20 millones UI/m^{2} TIW en la primera semana
y cada cuatro semanas después de esto y aproximadamente 5 millones
UI/m^{2} TIW en las semanas posteriores de tratamiento, por
ejemplo, las semanas 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 y siguientes.
La cantidad eficaz de 5-FU
cuando se usa está en el intervalo de aproximadamente 12 mg/kg/día
IV (no debe superar 800 mg) durante 5 días. Si no ha tenido lugar
toxicidad, 6 mg/kg/día IV los días 7, 9, 11 y 13. Para
mantenimiento, si la toxicidad para el primer ciclo es mínima,
repetir el ciclo cada 30 días o dar de 10 a 15 mg/kg (no superar 1
g) una vez por semana, después que la recuperación de la toxicidad
inicial sea completa. Estas dosis se pueden reducir por el médico
dependiendo de la gravedad de la enfermedad y la afección del
paciente y la reacción a interferón alfa pegilado. Una infusión
constante con una bomba implantable puede ser más eficaz y menos
tóxica que inyecciones en embolada periódicas.
Las formulaciones de interferón alfa pegiladas
no son eficaces cuando se administran por vía oral, de tal forma
que el método preferido de administración de interferón alfa
pegilado es por vía parenteral, preferiblemente por inyección
subcutánea, IV o IM. Por supuesto se contemplan otros tipos de
administración de ambos medicamentos en cuanto estén disponibles,
tal como por pulverizador nasal, por vía transdérmica, mediante
supositorio, por forma de dosificación de liberación sostenida y
por inhalación pulmonar. Cualquier forma de administración
funcionará siempre que se suministren las dosificaciones apropiadas
sin destruir el ingrediente activo.
Se puede usar el siguiente Diseño de Estudio
Clínico para tratar pacientes con RCC de acuerdo con el método de
la presente invención. Muchas modificaciones de este protocolo de
Diseño de Estudio Clínico serán obvias para el médico especialista
y el siguiente Diseño del Estudio no se debe interpretar como
limitante del alcance del método de esta invención que se define
por las reivindicaciones indicadas más adelante en este
documento.
En una realización preferida del método de
tratamiento de la presente invención, sujetos con RCC metastásico
recibirán interferón alfa 2b pegilado, es decir,
PEG_{12000}-interferón alfa 2b a dosis de 6,0
microgramos por kilogramo por inyección subcutánea una vez por
semana.
La duración de este estudio se basa en conseguir
una respuesta terapéutica y se determinará individualmente para
cada sujeto.
El tratamiento con PEG Intron continuará durante
un mínimo de 6 meses a menos que haya evidencia de progresión de
enfermedad, toxicidad inaceptable o el sujeto requiera que se
interrumpa la terapia. La respuesta de tumor se evaluará comenzando
la semana 8, se evaluará cada 8 semanas después de esto durante el
primer año del tratamiento de estudio. Se realizará la
farmacocinética de la población en diversos momentos a lo largo del
estudio. Además se recogerán datos de calidad de vida y
supervivencia global. Los sujetos que consigan una respuesta de
tumor completa o parcial a los 6 meses continuarán el tratamiento
durante otros 6 meses.
Se puede usar el siguiente protocolo clínico
para administrar la terapia de RCC de la presente invención:
La población de estudio incluirá pacientes
masculinos y femeninos con RCC metastásico y se incluirán si cumplen
los siguientes criterios de inclusión y exclusión:
Un sujeto cumple los requisitos para participar
en este estudio si él o ella:
- a)
- tiene carcinoma metastásico de células renales documentado histológicamente.
- b)
- tiene un Estado General de ECOG de 0 ó 1.
- c)
- tiene \geq 18 y \leq 70 años de edad.
- d)
- tiene una esperanza de vida de > 8 semanas.
- e)
- tiene función de órgano final adecuado (hepática, renal, médula ósea, cardiaca), como se indica por los siguientes valores de laboratorio:
- 1) Hematología:
- -
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \geq 3.000 células/\mul.
- -
- Recuento de plaquetas \geq 100.000 células/\mul.
- -
- Concentración de hemoglobina \geq 9 g/dl
- 2) Función renal y hepática:
- -
- Creatinina sérica \leq 1,8 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado de \geq 50 ml/minuto.
- -
- Bilirrubina sérica \leq 1,25 veces el límite superior de los normal (LSN), a menos que se deba a infiltración por enfermedad.
- -
- AST/ALT (SGOT/SGPT) \leq 1,25 veces LSN, a menos que se deba a infiltración por enfermedad.
- -
- Ag de HB Negativo.
- 3) Calcio plasmático normal.
- f)
- haya enviado un consentimiento informado voluntario por escrito antes de la entrada en el estudio, quiera participar en este estudio y complete todas las evaluaciones de seguimiento.
Un sujeto no cumple los requisitos para
participar en este estudio si él o ella:
- a)
- ha recibido cualquier tratamiento no quirúrgico anterior para RCC, incluyendo quimioterapia, quimioterapia complementaria, inmunoterapia, radioterapia o terapia hormonal.
- b)
- tiene evidencia de metástasis en SNC.
- c)
- tiene una hipersensibilidad conocida a interferón \alpha.
- d)
- tiene una enfermedad cardiovascular grave, es decir, arritmias que requieren tratamiento crónico o insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación III o IV de NYHA).
- e)
- tiene un historial de trastorno neuropsiquiátrico que requiere hospitalización.
- f)
- tiene un historial de trastorno convulsivo.
- g)
- tiene disfunción tiroidea que no responde a terapia.
- h)
- tiene diabetes mellitus incontrolada.
- i)
- tiene una segunda neoplasia activa con riesgo para la vida.
- j)
- tiene una infección activa en curso que requiere antibióticos.
- k)
- requiere tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos.
- l)
- tiene un historial de seropositividad para VIH.
- m)
- está embarazada, en lactación o presenta riesgo de quedarse embarazada y no practica ningún medio eficaz de anticoncepción.
- n)
- tiene hepatitis activa.
- o)
- se conoce que abusa de forma activa de alcohol o fármacos.
- p)
- ha recibido cualquier terapia experimental en el intervalo de 30 días a la entrada en este estudio y
- q)
- no se ha recuperado de los efectos de cualquier cirugía reciente.
Es el derecho y el deber del investigador
clínico interrumpir el tratamiento de cualquier sujeto cuya salud o
bienestar se pueda poner en riesgo por la continuación en este
estudio.
Un sujeto se puede excluir antes de la
finalización del estudio si él o ella:
- a)
- tiene un acontecimiento adverso clínicamente significativo como se determina por el investigador principal.
- b)
- requiera ser retirado del estudio.
- c)
- es incapaz de contestar las evaluaciones/consultas del estudio debido a circunstancias imprevistas.
- d)
- desarrolla otras afecciones para las que, en la opinión del investigador, es del interés del sujeto ser retirado del estudio.
- e)
- desarrolla depresión grave o cualquier otro trastorno psiquiátrico que requiera hospitalización.
- f)
- experimenta una respuesta alérgica grave al fármaco del estudio manifestada por angioedema, broncoconstricción o anafilaxis.
En otra realización preferida del método de
tratamiento de la presente invención, los sujetos con RCC
metastásico recibirán interferón alfa 2b pegilado, es decir,
PEG_{12000}-interferón alfa 2b a dosis de 6,0
microgramos por kilogramo por inyección subcutánea una vez por
semana en combinación con administración SC de IL-2
de acuerdo con la siguiente pauta: 20 millones de UI de
IL-2/m^{2} TIW en la semana 1 y cada cuarta semana
después de esto y 5 millones de UI de IL-2/m^{2}
TIW en las semanas 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 y siguientes.
El criterio de valoración de eficacia primario
será la respuesta de tumor a los 6 meses. El análisis primario será
la comparación de grupos de tratamiento con respecto a la proporción
de sujetos con respuesta de tumor principal a los 6 meses usando el
ensayo de Cochran Mantel-Haenszel con ajuste para
estratos. Se resumirán la razón de probabilidades y los intervalos
de confianza del 95% para la razón de probabilidades.
Los criterios de valoración secundarios del
estudio serán la supervivencia sin recaída a los 3, 6 y 12 meses y
la supervivencia global. La supervivencia sin recaída y la
supervivencia global se analizarán usando la estadística de rango
logarítmico. Se proporcionan las estimaciones de
Kaplan-Meier de las curvas de supervivencia. Se
obtendrán la razón de riesgo y el intervalo de confianza del 95% de
la razón de riesgo usando el modelo de riesgo proporcional de
Cox.
Claims (13)
1. El uso de interferón alfa-2b
pegilado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un paciente que tiene carcinoma de células renales, en el que
dicho medicamento se tiene que administrar en una dosis
terapéuticamente eficaz de interferón alfa-2b
pegilado una vez por semana durante un periodo de al menos 12
meses, en el que el interferón alfa-2b pegilado
comprende polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de
12.000 y la dosis terapéuticamente eficaz de aproximadamente 4,5
\mug/kg a aproximadamente 9,0 \mug/kg.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la dosis terapéuticamente eficaz está en el intervalo de
aproximadamente 5,5 \mug/kg a aproximadamente 6,5 \mug/kg.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la dosis terapéuticamente eficaz es aproximadamente
6,0 \mug/kg.
6,0 \mug/kg.
4. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-3, en el que dicho medicamento se tiene que
administrar en la dosis terapéuticamente eficaz una vez por semana
durante un periodo de tiempo suficiente para producir al menos una
respuesta parcial de tumor.
5. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-4, en el que dicho medicamento se tiene que
administrar en combinación con administración subcutánea de
interleucina-2 (IL-2) en una
cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 millones de
unidades internacionales (UI) por metro cuadrado de área de
superficie corporal (m^{2}) tres veces por semana (TIW).
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que la dosificación y la pauta de dosificación para la
administración de IL-2 será aproximadamente 20
millones de UI/m^{2} TIW en la primera semana y cada cuarta
semana después de esto y aproximadamente 5 millones de UI/m^{2}
TIW en las semanas posteriores de tratamiento.
7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-4, en el que dicho medicamento se tiene que
administrar en combinación con administración intravenosa de
fluorouracilo (5-FU) en una cantidad de
aproximadamente 12 mg/kg/día durante 5 días.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
que comprende además administración intravenosa de 6 mg/kg/día de
5-Fu los días 7, 9, 11 y 13.
9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-8, en el que interferón alfa-2b
pegilado se formula como un polvo liofilizado para inyección.
10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-9, en el que el paciente es un es un paciente sin
tratamiento previo.
11. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-9, en el que el paciente es un paciente con
tratamiento previo que es intolerante a interferón alfa o
resistente a interferón alfa.
12. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
4-11, en el que la respuesta de tumor es una
respuesta completa de tumor.
13. El uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-12, en el que el carcinoma de células renales es
carcinoma metastásico de células renales.
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