NO328983B1 - Anvendelse av pegylert interferon alfa for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med renalt cellekarsinom. - Google Patents
Anvendelse av pegylert interferon alfa for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med renalt cellekarsinom. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328983B1 NO328983B1 NO20014851A NO20014851A NO328983B1 NO 328983 B1 NO328983 B1 NO 328983B1 NO 20014851 A NO20014851 A NO 20014851A NO 20014851 A NO20014851 A NO 20014851A NO 328983 B1 NO328983 B1 NO 328983B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pegylated interferon
- interferon alfa
- patient
- use according
- treatment
- Prior art date
Links
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 title claims abstract description 42
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 title claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 15
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 15
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 claims description 13
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims description 12
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 12
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 abstract description 18
- 208000019465 refractory cytopenia of childhood Diseases 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 abstract 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 15
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 2
- 108010055511 interferon alfa-2c Proteins 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound FN1C=CC(=O)NC1=O SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 238000000959 Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test Methods 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010054698 Interferon Alfa-n3 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034156 Pathological fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108020005719 Species specific proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007397 Species specific proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 229940109242 interferon alfa-n3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Det beskrives fremgangsmåter for behandling av ikke tidligere behandlede så vel som behandlingserfarne pasienter med RCC for oppnåelse av i det minste en partiell tumorrespons, som omfatter tilførsel av en terapeutisk effektiv mengde av pegylert interferon alfa, f.eks. pegylert interferon alfa-2b, som monoterapi eller i forbindelse med en terapeutisk effektiv mengde av IL-2.
Description
Oppfinnelsens bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av pegylert interferon alfa for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med renalt cellekarsinom. Ved behandlingen tilføres det en terapeutisk effektiv dose med pegylert interferon-alfa over et tidsrom som er tilstrekkelig til at det oppnås i det minste en partiell tumorrespons.
Metastatiske nyrecellekarsinomer er generelt resistente overfor kjemoterapi, både med enkeltvise midler og med kombina-sjoner. Større suksess er blitt observert med immunbehandling, særlig ved anvendelse av interleukin-2 ("IL-2"). Behandling med intravenøs IL-2 i høye doser har ført til objektive tumor-responser hos tilnærmet 14% av pasientene, noen med lang varighet. Tilførsel av IL-2 i høye doser er forbundet med kapillær-lekkasjesyndrom, noe som fører til hypotensjon og redusert organperfusjon som kan være alvorlig og noen ganger dødelig. Disse toksiske virkningene har generelt redusert anvendelsen av IL-2 til en svært utvalgt pasientgruppe tilført av leger med signifikant erfaring med IL-2-tilførsel. Anvendelse av skjemaer med lavere dose og subkutan (SC) tilførsel av IL-2, alene eller
i kombinasjon med andre biologiske midler, innbefattet interferon-a, er blitt undersøkt i et forsøk på å utvikle en mer bredt anvendelig behandlingsform for denne sykdommen. For eksempel har Atzpodien, J. et al. i J. Clin. Oncol., 1995, bind 13, s. 4 97-501, beskrevet at kombinasjonsbehandling ved subkutan ("SC") tilførsel og med lavere doser av interferon alfa-2b og SC interleukin-2 til pasienter med progressiv metastatisk RCC ga en tumorrespons med lavere toksisitet. Det bør bemerkes at respons-frekvensen er lav og at injeksjoner med 5 millioner IU/m<2> med interferon alfa-2b tre ganger ukentlig ("TIW") var nødvendig for å oppnå disse resultatene. I tillegg har interferon alfa-2b mange bivirkninger som et vesentlig antall pasienter finner uakseptable, og pasientenes evne til å tolerere TIW-injeksjoner med interferon alfa-2b er blitt et problem. Følgelig foreligger det et behov for en forbedret behandlingsmåte for behandling av pasienter med RCC.
Fra WO 9848840 er det kjent en metode for å behandle slike virusinfeksjoner som kronisk hepatitt C ved hjelp av et PEGi2ooo_ IFNa-2b-konjugat. Andre tilstander som kan behandles omfatter celleproliferasjonsforstyrrelser og spesielt kreft, se linje 19, side 8 til linje 4, side 9. Nyrecellekarsinom er ikke spesifikt nevnt.
I J. Atzpodien et al., European Journal of Cancer, Vol.
29A, Suppl. 5, 1993, s. S6-S8 beskrives et preparat bestående av interferon-a i kombinasjon med interleukin-2 og fluoruracil til bruk i forbindelse med behandling av nyrecellekarsinom. Virkningen av dette kombinasjonspreparatet var fordelaktig sammenlignet med IFN-a alene og sammenlignet med en sc IFN-a/IL-2-kombinasjon. Systemisk toksisitet var lav eller middels med ingen alvorlig 5-FU-relatert mukositt.
N. P. Gebrosky et al., Urology, Vol. 50, nr. 6, 1997, s. 863-868 vedrører behandling av nyrecellekarsinom ved hjelp av kontinuerlig intravenøs infusjon med 5-fluoruracil og lavdose-subkutant interferon a-2b. Det hevdes at resultatene er lovende idet pasientene overlever lengre og graden av toksisitet er akseptabel.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en anvendelse av pegylert interferon alfa for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med renalt cellekarsinom, hvori det pegylerte interferon alfa er formulert til å avgi en terapeutisk effektiv dose av det pegylerte interferon alfa, hvori det pegylerte interferon alfa er pegylert interferon alfa-2a eller pegylert interferon alfa-2b, og hvori den terapeutisk effektive dose for pegylert interferon alfa-2a er 200 ug til 250 ug, og den terapeutisk effektive dose for pegylert interferon alfa-2b er 5,5 ug/kg til 6,5 ug/kg.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den forbedrede fremgangsmåte for behandling av pasienter med RCC, særlig pasienter med metastatisk RCC, tilveiebringer en sikrere, mer effektiv og mer tolererbar behandling av RCC ved anvendelse av ukentlige injeksjoner med pegylert interferon alfa, alene eller i kombinasjon med immunterapeutiske midler som IL-2 eller fluoruracil ("5-FU"). RCC-pasientene omfatter pasienter som nylig er blitt diagnostisert med sykdommen så vel som er intolerante eller resistente overfor interferon alfa. Behandlingen med pegylert interferon alfa vil fortsette i minst 6 måneder, og fortrinnsvis i minst 12 måneder, med mindre det foreligger klinisk bevis på progresjon av sykdommen eller uakseptabel toksisitet, eller pasienten krever at behandlingen skal avbrytes.
Dersom det pegylerte interferon alfa som tilføres er et pegylert interferon alfa-2b, ligger den terapeutisk effektive mengde av pegylert interferon alfa-2b som tilføres, i området fra tilnærmet 4,5 til tilnærmet 9,0 ug pr. kg med pegylert interferon alfa-2b tilført én gang ukentlig (QW), fortrinnsvis i området fra 4,5 til tilnærmet 6,5 ug pr. kg med pegylert interferon alfa-2b QW, mer foretrukket i området fra tilnærmet 5,5 til tilnærmet 6,5 ug pr. kg med pegylert interferon alfa-2b QW, og mest foretrukket i området tilnærmet 6,0 ug pr. kg med pegylert interferon alfa-2b tilført QW.
Dersom det pegylerte interferon alfa som tilføres er et pegylert interferon alfa-2a, ligger den terapeutisk effektive mengde av pegylert interferon alfa-2a i området fra tilnærmet 50 ug til tilnærmet 500 ug én gang ukentlig ("QW"), fortrinnsvis fra tilnærmet 200 ug til tilnærmet 250 ug QW.
Begrepet "pegylert interferon alfa" som anvendt heri, betyr polyetylenglykolmodifiserte konjugater av interferon alfa, fortrinnsvis interferon alfa-2a og -2b. Det foretrukne polyetylenglykol-interferon alfa-2b-konjugat er PEGi2ooo-interferon alfa-2b. Begrepene "polyetylenglykol med molekylvekt 12 000-konjugert interferon alfa" og "PEGi2ooo-IFN alfa" som anvendt heri, betyr konjugater som dem fremstilt ifølge fremgangsmåtene i inter-nasjonal patentsøknad WO 95/13090 og med uretanbindinger mellom aminogrupper i interferon alfa-2a eller -2b og polyetylenglykol med en gjennomsnittsmolekylvekt på 12 000.
Det foret rukne PEGi2ooo—interferon alfa—2b fremstilles ved a koble en PEG-polymer til epsilon-aminogruppen i en lysinrest i IFN alfa-2b-molekylet. Et enkelt PEGi2ooo~roolekyl konjugeres til frie aminogrupper i et IFN alfa-2b-molekyl via en uretanbinding. Dette konjugatet karakteriseres ved molekylvekten av det til-koblede PEGi2ooo- PEGi2ooo~konjugatet utformes som et frysetørket pulver for injeksjon. Formålet med å konjugere IFN alfa til PEG er å forbedre tilførselen av proteinet ved signifikant forleng-else av halveringstiden i plasma, hvorved det oppnås forlenget aktivitet av IFN alfa.
Begrepet "interferon alfa" som anvendt heri, betyr familien av svært homologe, artsspesifikke proteiner som inhiberer virus-replikasjon og cellulær proliferasjon og modulerer immunres-ponsen. Typiske egnede interferon alfa omfatter, men er ikke begrenset til, rekombinant interferon alfa-2b, som Intron-A-interferon tilgjengelig fra Schering Corporation, Kenilworth, N.J., rekombinant interferon alfa-2a, som Roferon interferon, tilgjengelig fra Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., rekombinant interferon alfa-2C, som Berofor alfa 2-interferon, tilgjengelig fra Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT, interferon alfa-nl, en renset blanding av naturlige alfa-interferoner, som Sumiferon, tilgjengelig fra Sumitomo, Japan eller Wellferon interferon alfa-nl (INS), tilgjengelig fra Glaxo-Wellcome Ltd., London, Storbritannia, eller et konsensus-alfa-interferon som dem beskrevet i US patentskrifter nr. 4 897 471 og 4 695 623 (særlig eksemplene 7, 8 eller 9 i denne), og det spesifikke produkt tilgjengelig fra Amgen, Inc., Newbury Park, CA, eller interferon alfa-n3, en blanding av naturlige alfa-interferoner fremstilt av Interferon Sciences og tilgjengelig fra Purdue Frederick Co., Norwalk, CT, under varemerket "Alferon". Anvendelse av interferon alfa-2a eller alfa-2b foretrekkes. Siden interferon alfa-2b av alle interferoner har den bredeste godkjennelse verden over for behandling av kronisk hepatitt C-infeksjon, er dette det mest foretrukne interferon. Fremstilling av interferon alfa-2b beskrives i US patentskrift nr. 4 530 901.
Andre interferon alfa-konjugater kan fremstilles ved å koble et interferon alfa til en vannløselig polymer. En ikke-begrensende liste over slike polymerer omfatter andre poly-alkylenoksid-homopolymerer, f.eks. polypropylenglykoler, polyoksyetylenerte polyoler, kopolymerer av disse og blokk-kopolymerer av disse. Som et alternativ til polyalkylen-oksidbaserte polymerer kan effektivt ikke-antigene materialer som dekstran, polyvinylpyrrolidoner, polyakrylamider, polyvinyl-alkoholer, karbohydratbaserte polymerer og lignende anvendes. Slike interferon alfa-polymerkonjugater er beskrevet i US patentskrift nr. 4 766 106, US patentskrift nr. 4 917 888, europeisk patentsøknad nr. 0 236 987, europeiske patentsøknader nr. 0 510 356, 0 593 868 og 0 809 996 (pegylert interferon alfa-2a) og internasjonalt patentskrift WO 95/13090.
Et farmasøytisk preparat av pegylert interferon alfa egnet for parenteral tilførsel, kan utformes med en egnet buffer, f.eks. Tris-HCl, acetat eller fosfat, f.eks. dibasisk natrium-fosfat/monobasisk natriumfosfatbuffer, og farmasøytisk aksepter-bare eksipienser (f.eks. sukrose), bærere (f.eks. humant serum-albumin), toksisitetsmidler (f.eks. NaCl), konserveringsmidler (f.eks. thimerosol, kresol eller benzylalkohol), og overflate-aktive midler (f.eks. tween eller polysorbater) i sterilt injek-sjonsvann. Pegylert interferon alfa kan lagres som frysetørket pulver under avkjøling til 2-8 °C. Rekonstituerte, vandige løs-ninger er stabile ved lagring mellom 2 og 8 °C og anvendelse i løpet av 24 timer etter rekonstitusjonen. Se f.eks. US patentskrifter nr. 4 492 537, 5 762 923 og 5 766 582. Rekonstituerte, vandige løsninger kan også lagres i ferdigfylte flerdosesprøyter, f.eks. sprøyter anvendbare for tilførsel av medikamenter som insulin. Typiske egnede sprøyter omfatter systemer som omfatter en ferdigfylt ampulle koblet til en sprøyte av penntype, f.eks. "NOVOLET Novo Pen" tilgjengelig fra Novo Nordisk, så vel som ferdigfylte sprøyter av penntype som tillater enkel injeksjon av brukeren selv. Andre sprøytesystemer omfatter en sprøyte av penntype som omfatter en glasspatron som inneholder et fortynn-ingsmiddel og frysetørket, pegylert interferon alfa-pulver i en separat beholder.
Begrepet "tumorrespons" som anvendt heri, betyr en reduksjon eller fjerning av alle målbare lesjoner.
Kriteriene for tumorrespons er basert på rapporterings-kriteriene til WHO [WHO Offset Publication, 48-World Health Organization, Geneve, Sveits, (1979)]. Ideelt bør alle en- eller todimensjonalt målbare lesjoner måles ved hver vurdering. Dersom flere lesjoner foreligger i et organ, kan slike målinger være umulige, og under slike omstendigheter bør opp til seks represen-tative lesjoner utvelges dersom slike er tilgjengelige.
Begrepet "komplett respons" ("CR") som anvendt heri, betyr en fullstendig fjerning av all klinisk påvisbar ondartet sykdom, bestemt ved to observasjoner med ikke mindre enn 4 ukers mellomrom. En foreløpig vurdering kan utføres med to målinger.
Begrepet "partiell respons" ("PR") som anvendt heri ved henvisning til en (a) todimensjonalt målbar sykdom, betyr en reduksjon på minst 50% av summen av produktene av de største perpendikulære diametre av alle målbare lesjoner bestemt ved to observasjoner med ikke mindre enn 4 ukers mellomrom, og (b) 'endimensjonalt målbar sykdom betyr en reduksjon på minst tilnærmet 50% av summen av de største diametre av alle lesjoner, bestemt ved to observasjoner med ikke mindre enn 4 ukers mellomrom. Det er ikke nødvendig at alle lesjoner regresserer for at det skal regnes som en partiell respons, men ingen lesjon bør ha utviklet seg videre, og ingen nye lesjoner bør forekomme. Serielt bevismateri-ale for vesentlig endring, dokumentert ved kopier av radiografiske undersøkelser, må erholdes og må være tilgjengelig for påfølgende gjennomsyn. Vurderingene bør være objektive.
Begrepet "stabil sykdom" ("SD") som anvendt heri ved henvisning til (a) todimensjonalt målbar sykdom, betyr mindre enn tilnærmet 50% reduksjon eller mindre enn tilnærmet 25% økning av summen av produktene av de største perpendikulære diametre av alle målbare lesjoner, og (b) endimensjonalt målbar sykdom betyr mindre enn tilnærmet 50% reduksjon eller mindre enn tilnærmet 25% økning av summen av diametrene av alle lesjoner. Ingen nye lesjoner bør opptre.
Begrepet "progressiv sykdom" ("PD") som anvendt heri, betyr en tilnærmet 25% eller mer økning av størrelsen av minst én todimensjonalt (produktet av de største perpendikulære diametre) eller endimensjonalt målbar lesjon eller forekomst av en ny lesjon. Forekomst av pleural effusjon av ascites anses også som progressiv sykdom dersom dette underbygges av positiv cytologi. Patologisk brudd eller kollaps av ben er ikke nødvendigvis bevis på sykdomsprogresjon.
Pasientens totale tumorrespons
Bestemmelse av pasientens totale tumorrespons for en- og todimensjonalt målbar sykdom vil utføres ifølge følgende tabell:
Pasientens totale tumorrespons
PD: progressiv sykdom
CR: komplett respons
PR: partiell respons
SD: stabil sykdom
Evaluering av responsen i nærvær av ikke- målbar sykdom
Ikke-målbar sykdom vil ikke anvendes ved vurdering av pasientens totale tumorrespons bortsett fra i følgende situa-sjoner: a) Komplett totalrespons: Dersom ikke-målbar sykdom foreligger, bør denne forsvinne fullstendig. Ellers kan ikke
pasienten anses som en "komplett totalresponderende
pasient".
b) Totalprogresjon: I tilfellet av en signifikant økning av størrelsen av ikke-målbar sykdom eller forekomst av en ny
lesjon, vil totalresponsen være progresjon.
Begrepet "pasienter med nyrecellekarsinom" eller "RCC" som anvendt heri, betyr enhver pasient med RCC og omfatter ikke tidligere behandlede pasienter så vel som pasienter med behand-lingserfåring, samt pasienter i det metastatiske stadium av RCC.
Begrepet "ikke tidligere behandlede pasienter" som anvendt heri, betyr pasienter med RCC, innbefattet nylig diagnostiserte RCC-pasienter, som ikke tidligere er blitt behandlet med strålebehandling eller et kjemoterapeutisk middel, f.eks. fluoruracil ("5-FU"), eller hormonbehandling eller immunbehandling, f.eks. IL-2, så vel som ethvert interferon, innbefattet, men ikke begrenset til, interferon alfa eller pegylert interferon alfa.
Begrepet "behandlingserfarne pasienter" som anvendt heri, betyr pasienter som har innledet en eller annen form for strålebehandling eller hormonbehandling eller behandling med kjemo-terapeutiske midler, innbefattet, men ikke begrenset til 5 FU, eller immunbehandling, innbefattet, men ikke begrenset til, IL-2. Interleukin-2 er tilgjengelig under varemerket "PROLEUKIN" fra Chiron Corporation, Emeryville, CA 94608-3997. Fluoruracil eller 5-FU er tilgjengelig som en injiserbar løsning under varemerket "ADRUCIL" fra Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater, NJ 08807-12665.
Den effektive mengde med IL-2 når dette anvendes, ligger i området fra tilnærmet 5 til tilnærmet 20 millioner internasjon-ale enheter ("IU") pr. kvadratmeter kroppsoverflateareal (m<2>) tre ganger ukentlig ("TIW") tilført subkutant. I en foretrukket ut-førelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vil dosen og doseringsskjemaet for subkutan tilførsel av IL-2 i kombinasjon med pegylert interferon alfa være tilnærmet 20 millioner IU/m<2> TIW i den første uke og hver fjerde uke etter dette, og tilnærmet 5 millioner IU/m<2> TIW i de øvrige behand-lingsukene, f.eks. ukene 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 osv.
Den effektive mengde med 5-FU når dette anvendes, ligger i området tilnærmet 12 mg/kg/dag IV (ikke over 800 mg) i 5 dager. Dersom toksisitet ikke forekommer, 6 mg/kg/dag IV på dagene 7,
9, 11 og 13. For vedlikeholdsbehandling, dersom toksisiteten under den første kur var minimal, gjentas kuren hver 30. dag, eller det gis 10 til 15 mg/kg (ikke over 1 g) én gang ukentlig etter at gjenvinningen etter den innledende toksisitet er fullstendig. Disse dosene kan reduseres av legen avhengig av syk-dommens omfang og pasientens tilstand, samt reaksjonen på pegylert interferon alfa. En konstant infusjon med en implanterbar pumpe kan være mer effektiv og gi mindre toksisitet enn periodiske bolusinj eksj oner.
Preparater med pegylert interferon alfa er ikke effektive ved oral tilførsel, så den foretrukne fremgangsmåte for tilførsel av pegylert interferon alfa er parenteralt, fortrinnsvis ved subkutan, IV, eller IM, injeksjon. Naturligvis omfattes andre tilførselstyper for begge medikamenter etter hvert som disse blir tilgjengelige, f.eks. ved nasalspray, transdermalt, med stikk-piller, i doseringsformer for vedvarende frigivelse og ved pul-monal inhalasjon. Enhver tilførselsform vil fungere så lenge som korrekte doser tilføres uten at den aktive bestanddel ødelegges.
Den påfølgende utforming av en klinisk undersøkelse kan anvendes for behandling av RCC-pasienter i samsvar med fremgangsmåten. Mange modifikasjoner av denne utforming av den kliniske undersøkelse vil være åpenbare for den erfarne kliniker.
Utforming av klinisk undersøkelse
I en foretrukket utførelse av behandlingsfremgangsmåten vil pasienter med metastatisk RCC gis pegylert interferon alfa-2b, dvs. PEGi2ooo-interferon alfa-2b, i doser på 6,0 ug pr. kg ved subkutan injeksjon én gang ukentlig.
Undersøkelsens varighet og besøksskjema
Varigheten av denne undersøkelse er basert på å oppnå en terapeutisk respons og vil bestemmes individuelt for hver pasient .
Behandlingen med PEG Intron vil fortsette i minst 6 måneder med mindre det foreligger bevis for sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet, eller pasienten krever at behandlingen skal avbrytes. Tumorresponsen vil anslås med begynnelse i uke 8 og vil evalueres hver 8. uke etter dette i løpet av undersøk-elsesbehandlingens første år. Populasjonsfarmakokinetiske målinger vil utføres på forskjellige tidspunkter gjennom hele undersøkelsen. I tillegg vil resultater vedrørende livskvalitet og totaloverlevelse oppsamles. Pasienter som oppnår en komplett eller partiell tumorrespons etter 6 måneder, vil fortsette behandlingen i ytterligere 6 måneder.
Den påfølgende kliniske fremgangsmåte kan anvendes for tilførsel av RCC-behandlingen.
Pasientene som inngår i undersøkelsen, vil omfatte menn og kvinner med metastatisk RCC, og pasienter kan tas opp i under-søkelsen dersom de oppfyller følgende inklusjons- og eksklu-sjons kriterier :
Pasientinklusjonskriterier
En pasient er kvalifisert til å delta i undersøkelsen dersom han eller hun: a) har histologisk dokumentert metastatisk nyrecellekarsinom.
b) har en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
c) er 18 år eller eldre og 70 år eller yngre.
d) har en forventet levetid på >8 uker.
e) har tilstrekkelig organfunksjon (lever, nyre, benmarg, hjerte) vist ved laboratorieverdiene angitt nedenfor:
1) Hematologi:
- Absolutt nøytrofilt tall (ANC) >3 000 celler/ul.
- Blodplatetall ^100 000 celler/ul.
- Hemoglobinkonsentrasjon ^9 g/dl.
2) Nyrefunksjon og leverfunksjon:
- Serumkreatinin £1,8 mg/dl, eller en beregnet kreatininfjerning på ^50 ml/minutt. - Serumbilirubin £1,25 ganger den øvre grense for normalnivået (ULN), med mindre det skyldes sykdomsinfiltrasjon. - AST/ALT (SGOT/SGPT) £1,25 ganger ULN, med mindre det skyldes sykdomsinfiltrasjon.
- Negativ HPs Ag.
3) Normalt plasmakalsium.
f) har levert en skriftlig, frivillig, informert godkjennelse før opptak i undersøkelsen, er villig til å delta i under-søkelsen og vil fullføre alle oppfølgingsvurderinger.
Pasienteksklusjonskriterier
En pasient er ikke kvalifisert til å delta i undersøkelsen dersom han eller hun: a) er blitt gitt tidligere ikke-kirurgisk behandling for RCC, innbefattet kjemoterapi, adjuvanskjemoterapi, immunterapi,
strålebehandling eller hormonbehandling.
b) har tegn på CNS-metastaser.
c) har kjent hypersensitivitet overfor interferon-cc.
d) har alvorlig kardiovaskulær sykdom, dvs. arytmier som krever kronisk behandling eller kongestiv hjertesvikt
(NYHA-klassifisering III eller IV).
e) har tidligere hatt en neuropsykiatrisk forstyrrelse som har krevd hospitalisering.
f) har tidligere hatt anfallsforstyrrelser.
g) har en tyreoiddysfunksjon som ikke responderer på behandling.
h) har ukontrollert diabetes mellitus.
i) har en livstruende annen aktiv ondartet tilstand.
j) har en pågående, aktiv infeksjon som krever antibiotika,
k) krever kronisk behandling med systemiske kortikosteroider.
1) er eller har vært seropositiv for HIV.
m) er gravid, ammer eller er fruktbar uten å benytte et
effektivt befruktningshindrende middel,
n) har aktiv hepatitt.
o) vites å aktivt misbruke alkohol eller medikamenter.
p) er blitt gitt en eksperimentell behandling senest 30 dager
før opptak i undersøkelsen, og
q) er ikke gjenvunnet etter virkningene av nylige kirurgiske
inngrep.
Pasientavbrytelseskriterier
Det er den kliniske undersøkers rett og plikt å avbryte behandlingen av en pasient hvis helse eller velvære kan trues av fortsatt deltakelse i undersøkelsen.
Behandlingen av en pasient kan avbrytes før undersøkelsen er fullført dersom han eller hun: a) har en klinisk signifikant uønsket begivenhet bestemt av den ansvarlige undersøker.
b) krever å bli fjernet fra undersøkelsen.
c) er ute av stand til å fullføre undersøkelsesevaluer-ingene/besøkene grunnet uforutsette omstendigheter. d) utvikler andre tilstander for hvilke det etter under-søkerens mening er i pasientens egen interesse at han eller
hun fjernes fra undersøkelsen.
e) utvikler alvorlig depresjon eller enhver annen psykiatrisk forstyrrelse som krever hospitalisering. f) opplever en alvorlig allergisk respons på undersøkelses-medikamentet, vist ved angioødem, bronkokonstriksjon eller
anafylakse.
En annen utforming av en klinisk undersøkelse
I en annen foretrukket utførelse av behandlingsfremgangsmåten vil pasienter med metastatisk RCC gis pegylert interferon alfa-2b, dvs. PEGi2ooo-interferon alfa-2b, i doser på 6,0 ug pr. kg ved subkutan injeksjon én gang ukentlig, i kombinasjon med subkutan tilførsel av IL-2 i samsvar med følgende skjema: 20 millioner IU IL-2/M<2> TIW i uke 1 og hver fjerde uke etter dette, og 5 millioner IU IL-2/M<2> i ukene 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11 osv.
Analyse av primære og sekundære sluttpunkter
Det primære dyrkningssluttpunkt vil være tumorresponsen etter 6 måneder. Den primære analyse vil være en sammenligning av behandlingsgruppene når det gjelder andelen pasienter med en omfattende tumorrespons etter 6 måneder, ved anvendelse av Cochran Mantel-Haenszel-testen og justering for strata. Odds-forhold og 95% tillitsintervall for oddsforholdet vil opp-summeres .
De sekundære sluttpunkter for undersøkelsen vil være tilbakefallsfri overlevelse etter 3, 6 og 12 måneder, samt totaloverlevelse. Tilbakefallsfri overlevelse og totaloverlevelse vil analyseres ved anvendelse av log-rangerings-statistikk. Kaplan-Meier-estimater for overlevelseskurvene vil tilveiebringes. Slumpforholdet og 95% tillitsintervall for slumpforholdet vil erholdes ved anvendelse av den proporsjonale slumpmodellen til Cox.
Claims (15)
1. Anvendelse av pegylert interferon alfa for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med renalt cellekarsinom, hvori det pegylerte interferon alfa er formulert til å avgi en terapeutisk effektiv dose av det pegylerte interferon alfa, hvori det pegylerte interferon alfa er pegylert interferon alfa-2a eller pegylert interferon alfa-2b, og hvori den terapeutisk effektive dose for pegylert interferon alfa-2a er 200 ug til 250 ug, og den terapeutisk effektive dose for pegylert interferon alfa-2b er 5,5 ug/kg til 6,5 ug/kg.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori det pegylerte interferon alfa er angitte pegylerte interferon alfa-2a.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori det pegylerte interferon alfa er angitte pegylerte interferon alfa-2b.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvori den terapeutisk effektive dose er 6,0 ug/kg av pegylert interferon alfa-2b.
5. Anvendelse ifølge krav 3 eller 4, hvori det pegylerte interferon alfa-2b omfatter en polyetylenglykolgruppe som har en midlere molekylvekt på 12 000.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvori polyetylenglykolgruppen er konjugert til interferon alfa-2b via en uretanbinding.
7. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvori pasienten er en ikke tidligere behandlet pasient.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvori den ikke tidligere behandlede pasient er én som nylig er blitt diagnostisert med renalt cellekarsinom.
9. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvori pasienten er en behandlingserfaren pasient.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvori den behandlingserfarne pasient er intolerant overfor interferon alfa eller resistent mot interferon alfa.
11. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvori medikamentet er formulert til å avgi den terapeutisk effektive dose én gang pr. uke over en tidsperiode tilstrekkelig til å bevirke i det minste en delvis tumorrespons.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvori tidsperioden er minst tre måneder.
13. Anvendelse ifølge krav 12, hvori tidsperioden er minst seks måneder.
14. Anvendelse ifølge krav 11, hvori tumorresponsen er en fullstendig tumorrespons.
15. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, hvori angitte renale cellekarsinom er metastatisk, renalt cellekarsinom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28835999A | 1999-04-08 | 1999-04-08 | |
| PCT/US2000/009127 WO2000061174A2 (en) | 1999-04-08 | 2000-04-06 | Use of pegylated interferon alpha for renal cell carcinoma treatment |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20014851D0 NO20014851D0 (no) | 2001-10-05 |
| NO20014851L NO20014851L (no) | 2001-12-07 |
| NO328983B1 true NO328983B1 (no) | 2010-07-05 |
Family
ID=23106761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20014851A NO328983B1 (no) | 1999-04-08 | 2001-10-05 | Anvendelse av pegylert interferon alfa for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med renalt cellekarsinom. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1535623B1 (no) |
| JP (2) | JP3712914B2 (no) |
| CN (1) | CN1367702A (no) |
| AR (1) | AR029160A1 (no) |
| AT (2) | ATE419002T1 (no) |
| AU (2) | AU777406B2 (no) |
| BR (1) | BR0009644A (no) |
| CA (1) | CA2303752A1 (no) |
| CO (1) | CO5170412A1 (no) |
| CY (1) | CY1108919T1 (no) |
| DE (2) | DE60041291D1 (no) |
| DK (2) | DK1043025T3 (no) |
| ES (2) | ES2239953T3 (no) |
| HK (2) | HK1032533A1 (no) |
| HU (1) | HU230271B1 (no) |
| MX (1) | MXPA00003401A (no) |
| MY (1) | MY155221A (no) |
| NO (1) | NO328983B1 (no) |
| NZ (1) | NZ514629A (no) |
| PE (1) | PE20010026A1 (no) |
| PT (2) | PT1043025E (no) |
| TW (2) | TW200526243A (no) |
| WO (1) | WO2000061174A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200108169B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1043025T3 (da) * | 1999-04-08 | 2005-07-04 | Schering Corp | Behandling af nyrecellekarcinom |
| CA2648077A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Schering Corporation | Parenteral low dose type 1 interferons for bladder cancer |
| TW200901989A (en) * | 2007-04-10 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer |
| US8053430B2 (en) | 2008-10-06 | 2011-11-08 | Haraldsson Boerje | Treatment of renal cell carcinoma |
| JP2013523726A (ja) | 2010-04-01 | 2013-06-17 | オンコレナ エービー | 腎細胞癌の改良された治療 |
| CN103463623B (zh) * | 2013-09-03 | 2015-09-09 | 长春海伯尔生物技术有限责任公司 | 一种聚乙二醇干扰素注射液及其制备方法 |
| WO2018215936A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5766582A (en) * | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| PT1066059E (pt) * | 1998-03-26 | 2005-10-31 | Schering Corp | Formulacoes para proteccao de conjugados de peg-interferao alfa |
| DK1043025T3 (da) * | 1999-04-08 | 2005-07-04 | Schering Corp | Behandling af nyrecellekarcinom |
-
2000
- 2000-04-06 DK DK00107100T patent/DK1043025T3/da active
- 2000-04-06 PT PT00107100T patent/PT1043025E/pt unknown
- 2000-04-06 TW TW094103729A patent/TW200526243A/zh unknown
- 2000-04-06 CO CO00025239A patent/CO5170412A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 AT AT05002952T patent/ATE419002T1/de active
- 2000-04-06 BR BR0009644-0A patent/BR0009644A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 EP EP05002952A patent/EP1535623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 ES ES00107100T patent/ES2239953T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 CN CN00808740A patent/CN1367702A/zh active Pending
- 2000-04-06 DK DK05002952T patent/DK1535623T3/da active
- 2000-04-06 AT AT00107100T patent/ATE296638T1/de active
- 2000-04-06 JP JP2000105528A patent/JP3712914B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-06 HU HU0200781A patent/HU230271B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 CA CA002303752A patent/CA2303752A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-06 ES ES05002952T patent/ES2319777T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 AR ARP000101572A patent/AR029160A1/es unknown
- 2000-04-06 JP JP2000105531A patent/JP4721488B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-06 NZ NZ514629A patent/NZ514629A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 EP EP00107100A patent/EP1043025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 DE DE60041291T patent/DE60041291D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 WO PCT/US2000/009127 patent/WO2000061174A2/en active Application Filing
- 2000-04-06 MX MXPA00003401A patent/MXPA00003401A/es active IP Right Grant
- 2000-04-06 DE DE60020442T patent/DE60020442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 PT PT05002952T patent/PT1535623E/pt unknown
- 2000-04-06 AU AU42044/00A patent/AU777406B2/en not_active Ceased
- 2000-04-06 TW TW089106326A patent/TWI310314B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 MY MYPI20001452A patent/MY155221A/en unknown
- 2000-04-07 PE PE2000000316A patent/PE20010026A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-26 HK HK01102198A patent/HK1032533A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-04 ZA ZA200108169A patent/ZA200108169B/en unknown
- 2001-10-05 NO NO20014851A patent/NO328983B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-23 AU AU2004242454A patent/AU2004242454B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-11-02 HK HK05109749.0A patent/HK1075417A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-24 CY CY20091100350T patent/CY1108919T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7482014B2 (en) | Melanoma therapy | |
| US6685931B1 (en) | Treatment of hepatitis C virus infections with interleukin-10 | |
| NO328983B1 (no) | Anvendelse av pegylert interferon alfa for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient med renalt cellekarsinom. | |
| US6362162B1 (en) | CML Therapy | |
| US6605273B2 (en) | Renal cell carcinoma treatment | |
| JP2001288110A6 (ja) | 腎細胞ガン処置 | |
| AU2004242456B2 (en) | CML therapy | |
| NO328111B1 (no) | Anvendelse av et pegylert interferon alfa-2b for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som har melanom som er blitt kirurgisk fjernet. | |
| MXPA00003345A (en) | Melanoma therapy | |
| JP2001288109A (ja) | 黒色腫治療 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: MERCK SHARP AND DOHME CORP Free format text: NEW ADDRESS: 126 EAST LINCOLN AVENUE, US-NJ07065 RAHWAY, US |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |