JP2000319196A - 腎細胞ガン処置 - Google Patents
腎細胞ガン処置Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＲＣＣを有する患者を処置するための改善さ
れた治療の必要性を満たすこと。 【解決手段】 少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらす
に充分な期間、治療的有効量で腎細胞ガン有する患者に
投与される、このような患者を処置するための医薬の製
造に関するＰＥＧ化インターフェロンαの使用。
れた治療の必要性を満たすこと。 【解決手段】 少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらす
に充分な期間、治療的有効量で腎細胞ガン有する患者に
投与される、このような患者を処置するための医薬の製
造に関するＰＥＧ化インターフェロンαの使用。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、治療的に有効用量
のＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な
腫瘍応答を達成するに充分な時間、投与することによ
り、腎細胞ガン（「ＲＣＣ」）を有する患者を処置する
ための改善された治療に関する。
のＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な
腫瘍応答を達成するに充分な時間、投与することによ
り、腎細胞ガン（「ＲＣＣ」）を有する患者を処置する
ための改善された治療に関する。
【０００２】
【従来の技術】転移性腎細胞ガンは、一般的に、単一の
薬剤または組合せのいずれかを用いた化学療法に抵抗性
である。免疫療法、特にインターロイキン２（「ＩＬ−
２」）を使用して、より大きな成功が見られている。高
用量の静脈内ＩＬ−２での治療は、約１４％の患者にお
いて（いく人かにおいては長い持続期間を伴って）、目
的の腫瘍応答をもたらしている。高用量のＩＬ−２の投
与は、毛細管漏出症候群と関連し、この症候群は、重篤
で、そして時折致死的であり得る低血圧および低減した
器官の灌流をもたらす。これらの毒性は、一般的に、そ
の投与に顕著な経験を有する医師により投与される高度
に選択された患者の群へのＩＬ−２の使用を阻害してき
た。ＩＬ−２単独または他の生物学的薬剤（インターフ
ェロンαを含む）との組み合せによるより低い用量およ
び皮下（ＳＣ）投与レジメンの使用は、この疾患のため
のより広範に適用可能な療法を開発する努力のもとに調
査されてきた。例えば、Ａｔｚｐｏｄｉｅｎ，Ｊ．，ら
は、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，１９９５，１３巻，
４９７−５０１頁に、進行性の転移性ＲＣＣを有する患
者に対する、インターフェロンα−２ｂおよびＳＣイン
ターロイキン−２の皮下（ＳＣ）投与および低用量レジ
メンの組み合せ処置が、より低い毒性を伴なう腫瘍応答
を生成することを開示した。その回答率が低いこと、お
よび週に３回（「ＴＩＷ」）インターフェロンα−２
ｂ、５百万ＩＵ／ｍ2の注射が、これらの結果と達成す
るのに必要であったことに注意されなければならない。
さらにインターフェロンα−２ｂは、相当数の患者が受
容できないとする多くの副作用を有し、そしてインター
フェロンα−２ｂのＴＩＷ注射の患者コンプライアンス
が問題になっている。
薬剤または組合せのいずれかを用いた化学療法に抵抗性
である。免疫療法、特にインターロイキン２（「ＩＬ−
２」）を使用して、より大きな成功が見られている。高
用量の静脈内ＩＬ−２での治療は、約１４％の患者にお
いて（いく人かにおいては長い持続期間を伴って）、目
的の腫瘍応答をもたらしている。高用量のＩＬ−２の投
与は、毛細管漏出症候群と関連し、この症候群は、重篤
で、そして時折致死的であり得る低血圧および低減した
器官の灌流をもたらす。これらの毒性は、一般的に、そ
の投与に顕著な経験を有する医師により投与される高度
に選択された患者の群へのＩＬ−２の使用を阻害してき
た。ＩＬ−２単独または他の生物学的薬剤（インターフ
ェロンαを含む）との組み合せによるより低い用量およ
び皮下（ＳＣ）投与レジメンの使用は、この疾患のため
のより広範に適用可能な療法を開発する努力のもとに調
査されてきた。例えば、Ａｔｚｐｏｄｉｅｎ，Ｊ．，ら
は、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，１９９５，１３巻，
４９７−５０１頁に、進行性の転移性ＲＣＣを有する患
者に対する、インターフェロンα−２ｂおよびＳＣイン
ターロイキン−２の皮下（ＳＣ）投与および低用量レジ
メンの組み合せ処置が、より低い毒性を伴なう腫瘍応答
を生成することを開示した。その回答率が低いこと、お
よび週に３回（「ＴＩＷ」）インターフェロンα−２
ｂ、５百万ＩＵ／ｍ2の注射が、これらの結果と達成す
るのに必要であったことに注意されなければならない。
さらにインターフェロンα−２ｂは、相当数の患者が受
容できないとする多くの副作用を有し、そしてインター
フェロンα−２ｂのＴＩＷ注射の患者コンプライアンス
が問題になっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＲＣＣを有する患者を
処置するための改善された治療についての必要性を満た
すこと。
処置するための改善された治療についての必要性を満た
すこと。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、腎細胞ガンを
有する患者を処置するための医薬の製造のためのＰＥＧ
化インターフェロンαの使用であって、該医薬が、少な
くとも部分的な腫瘍応答をもたらすに充分な期間、治療
的有効用量でこのような患者に投与されるものである、
使用を提供する。
有する患者を処置するための医薬の製造のためのＰＥＧ
化インターフェロンαの使用であって、該医薬が、少な
くとも部分的な腫瘍応答をもたらすに充分な期間、治療
的有効用量でこのような患者に投与されるものである、
使用を提供する。
【０００５】他の実施態様において、上述のＰＥＧ化イ
ンターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ
またはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである。
ンターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ
またはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである。
【０００６】好ましい実施態様において、上述の患者は
未処置の患者である。
未処置の患者である。
【０００７】さらに好ましい実施態様において、上述の
未処置の患者は、新たに診断された腎細胞ガンを有する
患者である。
未処置の患者は、新たに診断された腎細胞ガンを有する
患者である。
【０００８】別の実施態様において、上述の患者は処置
経験患者である。
経験患者である。
【０００９】好ましい実施態様において、上述の処置経
験患者がインターフェロンαに不耐性であるか、または
インターフェロンαに抵抗性である。
験患者がインターフェロンαに不耐性であるか、または
インターフェロンαに抵抗性である。
【００１０】なお別の実施態様において、上述の期間は
少なくとも３ヶ月である。
少なくとも３ヶ月である。
【００１１】さらになお別の実施態様において、上述の
腫瘍応答は完全な腫瘍応答である。
腫瘍応答は完全な腫瘍応答である。
【００１２】本発明はまた、転移性腎細胞ガン有する患
者を処置するための医薬の製造のためのＰＥＧ化インタ
ーフェロンαの使用であって、該医薬の治療的有効量
が、週に一回、少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらす
に充分な期間、該患者に投与される使用を提供する。
者を処置するための医薬の製造のためのＰＥＧ化インタ
ーフェロンαの使用であって、該医薬の治療的有効量
が、週に一回、少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらす
に充分な期間、該患者に投与される使用を提供する。
【００１３】他の好ましい実施態様において、ＰＥＧ化
インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−
２ｂであり、かつ該有効量のＰＥＧ化インターフェロン
α−２ｂは、週に一回投与される約４．５マイクログラ
ム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化イ
ンターフェロンα−２ｂの範囲にある。
インターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−
２ｂであり、かつ該有効量のＰＥＧ化インターフェロン
α−２ｂは、週に一回投与される約４．５マイクログラ
ム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化イ
ンターフェロンα−２ｂの範囲にある。
【００１４】別の実施態様において、ＰＥＧ化インター
フェロンαがＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記有効量
のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａは週に一回投与さ
れる約２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの
範囲内である。
フェロンαがＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記有効量
のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａは週に一回投与さ
れる約２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの
範囲内である。
【００１５】なお別の実施態様において、上述の期間は
少なくとも３ヶ月である。
少なくとも３ヶ月である。
【００１６】さらになお別の実施態様において、上述の
期間は少なくとも６ヶ月である。
期間は少なくとも６ヶ月である。
【００１７】よりさらになお別の実施態様において、有
効量のフルオロウラシルを投与する工程をさらに包含す
る。
効量のフルオロウラシルを投与する工程をさらに包含す
る。
【００１８】本発明はさらに、転移性腎細胞ガンを有す
る患者を処置するための医薬の製造のためのＰＥＧ化イ
ンターフェロンαの使用であって、上述の医薬は、上述
の患者に、週に一回、少なくとも部分的な腫瘍応答をも
たらすに充分な期間、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜
約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェ
ロンα−２ｂで投与される使用を提供する。
る患者を処置するための医薬の製造のためのＰＥＧ化イ
ンターフェロンαの使用であって、上述の医薬は、上述
の患者に、週に一回、少なくとも部分的な腫瘍応答をも
たらすに充分な期間、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜
約９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェ
ロンα−２ｂで投与される使用を提供する。
【００１９】他の実施態様において、上述の期間がは少
なくとも６ヶ月である。
なくとも６ヶ月である。
【００２０】別の実施態様において、上述の期間が少な
くとも１２ヶ月である。
くとも１２ヶ月である。
【００２１】なお別の実施態様において、約４．５〜約
６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロ
ンα−２ｂが、週に一回投与される。
６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロ
ンα−２ｂが、週に一回投与される。
【００２２】さらになお別の実施態様において、完全な
腫瘍応答がもたらされる。
腫瘍応答がもたらされる。
【００２３】よりさらになお別の実施態様において、有
効量のＩＬ−２を投与する工程をさらに包含する。
効量のＩＬ−２を投与する工程をさらに包含する。
【００２４】本発明はさらになお、転移性腎細胞ガンを
有する患者を処置するための前記ＰＥＧ化インターフェ
ロンαの使用のためのＰＥＧ化インターフェロンαおよ
び使用説明書を含むキットを提供する。
有する患者を処置するための前記ＰＥＧ化インターフェ
ロンαの使用のためのＰＥＧ化インターフェロンαおよ
び使用説明書を含むキットを提供する。
【００２５】他の実施態様において、上述の使用説明書
が、上述のＰＥＧ化インターフェロンαが、少なくとも
部分的な腫瘍応答をもたらすに充分な期間、有効量が週
に一回前記患者に投与されるべきであることを提供す
る。
が、上述のＰＥＧ化インターフェロンαが、少なくとも
部分的な腫瘍応答をもたらすに充分な期間、有効量が週
に一回前記患者に投与されるべきであることを提供す
る。
【００２６】好ましい実施態様において、上述のＰＥＧ
化インターフェロンαがＰＥＧ化インターフェロンα−
２ａまたはインターフェロンα−２ｂであり、かつ前記
使用説明書にある有効量が、週に一回投与されるＰＥＧ
化インターフェロンα−２ａまたはＰＥＧ化インターフ
ェロンα−２ｂの約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約
９．０マイクログラム／ｋｇの範囲にある。
化インターフェロンαがＰＥＧ化インターフェロンα−
２ａまたはインターフェロンα−２ｂであり、かつ前記
使用説明書にある有効量が、週に一回投与されるＰＥＧ
化インターフェロンα−２ａまたはＰＥＧ化インターフ
ェロンα−２ｂの約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約
９．０マイクログラム／ｋｇの範囲にある。
【００２７】他の好ましい実施態様において、上述のＰ
ＥＧ化インターフェロンαがＰＥＧ化α−２ａであり、
かつ前記ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａの有効量が
週に一回投与される約２００マイクログラム〜２５０マ
イクログラムの範囲にある。
ＥＧ化インターフェロンαがＰＥＧ化α−２ａであり、
かつ前記ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａの有効量が
週に一回投与される約２００マイクログラム〜２５０マ
イクログラムの範囲にある。
【００２８】別の好ましい実施態様において、上述の期
間は少なくとも約３ヶ月である。
間は少なくとも約３ヶ月である。
【００２９】なお別の好ましい実施態様において、上述
の期間は少なくとも約６ヶ月である。
の期間は少なくとも約６ヶ月である。
【００３０】さらになお別の好ましい実施態様におい
て、有効量のフルオロウラシルを投与する工程をさらに
包含する、上述のキットの使用方法。
て、有効量のフルオロウラシルを投与する工程をさらに
包含する、上述のキットの使用方法。
【００３１】本発明は、腎細胞ガンを有する患者を処置
する方法を提供し、この方法は、このような患者に、少
なくとも部分的な腫瘍応答をもたらすのに充分な期間、
治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを投与す
る工程を包含する。
する方法を提供し、この方法は、このような患者に、少
なくとも部分的な腫瘍応答をもたらすのに充分な期間、
治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを投与す
る工程を包含する。
【００３２】本発明はまた、転移性腎細胞ガンを有する
患者を処置する方法を提供し、この方法は上述の患者
に、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一
回、少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらすのに充分な
期間、投与する工程を包含する。
患者を処置する方法を提供し、この方法は上述の患者
に、有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一
回、少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらすのに充分な
期間、投与する工程を包含する。
【００３３】本発明はさらに、転移性腎細胞ガンを有す
る患者を処置する方法を提供し、この方法は、このよう
な患者に、少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらすに充
分な期間、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マ
イクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂを、週に一回投与する工程を包含する。
る患者を処置する方法を提供し、この方法は、このよう
な患者に、少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらすに充
分な期間、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マ
イクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂを、週に一回投与する工程を包含する。
【００３４】
【発明の実施の形態】本発明は、ＲＣＣ（とりわけ転移
性ＲＣＣであるもの）を有する患者を処置するための改
善された方法を提供する。この改善された方法は、ＰＥ
Ｇ化インターフェロンαのみ、またはＩＬ−２またはフ
ルオロウラシル（「５−ＦＵ」）のような免疫療法薬剤
と組合せての毎週の注射の使用により、より安全で、よ
り効果的な、そして耐容性のあるＲＣＣの処置を提供す
る。このＲＣＣ患者には、この疾患を新たに診断したこ
の患者、ならびにインターフェロンαに不耐性または抵
抗性の患者が含まれる。本発明に従うＰＥＧ化インター
フェロンαを用いる処置は、疾患の進行の臨床的証拠、
受容不可能な毒性、または治療を中止するとの患者の要
求が無い場合、最低でも６ヶ月間、そして好ましくは少
なくとも１２ヶ月間継続する。
性ＲＣＣであるもの）を有する患者を処置するための改
善された方法を提供する。この改善された方法は、ＰＥ
Ｇ化インターフェロンαのみ、またはＩＬ−２またはフ
ルオロウラシル（「５−ＦＵ」）のような免疫療法薬剤
と組合せての毎週の注射の使用により、より安全で、よ
り効果的な、そして耐容性のあるＲＣＣの処置を提供す
る。このＲＣＣ患者には、この疾患を新たに診断したこ
の患者、ならびにインターフェロンαに不耐性または抵
抗性の患者が含まれる。本発明に従うＰＥＧ化インター
フェロンαを用いる処置は、疾患の進行の臨床的証拠、
受容不可能な毒性、または治療を中止するとの患者の要
求が無い場合、最低でも６ヶ月間、そして好ましくは少
なくとも１２ヶ月間継続する。
【００３５】投与されるＰＥＧ化インターフェロンα
が、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである場合、投
与される治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−
２ｂは、週に一回（ＱＷ）投与されるＰＥＧ化インター
フェロンα−２ｂの１キログラムあたり約４．５〜約
９．０マイクログラムの範囲であり、好ましくはＰＥＧ
化インターフェロンα−２ｂ（ＱＷ）の１キログラムあ
たり約４．５〜約６．５マイクログラムの範囲、より好
ましくはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（ＱＷ）の
１キログラムあたり約５．５〜約６．５マイクログラム
の範囲、そして最も好ましくはＱＷで投与されるＰＥＧ
化インターフェロンα−２ｂの１キログラムあたり約
６．０マイクログラムである。
が、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである場合、投
与される治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−
２ｂは、週に一回（ＱＷ）投与されるＰＥＧ化インター
フェロンα−２ｂの１キログラムあたり約４．５〜約
９．０マイクログラムの範囲であり、好ましくはＰＥＧ
化インターフェロンα−２ｂ（ＱＷ）の１キログラムあ
たり約４．５〜約６．５マイクログラムの範囲、より好
ましくはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（ＱＷ）の
１キログラムあたり約５．５〜約６．５マイクログラム
の範囲、そして最も好ましくはＱＷで投与されるＰＥＧ
化インターフェロンα−２ｂの１キログラムあたり約
６．０マイクログラムである。
【００３６】投与されるＰＥＧ化インターフェロンαが
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａである場合、投与さ
れる治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ
は、週に一回（「ＱＷ」）約５０マイクログラム〜約５
００マイクログラム、好ましくは約２００マイクログラ
ム〜約２５０マイクログラムＱＷの範囲である。
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａである場合、投与さ
れる治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ
は、週に一回（「ＱＷ」）約５０マイクログラム〜約５
００マイクログラム、好ましくは約２００マイクログラ
ム〜約２５０マイクログラムＱＷの範囲である。
【００３７】本明細書で使用される用語「ＰＥＧ化イン
ターフェロンα」は、インターフェロンαのポリエチレ
ングリコール修飾した結合体を意味し、好ましくはイン
ターフェロンα−２ａおよび２ｂを意味する。好ましい
ポリエチレングリコール−インターフェロンα−２ｂ結
合体は、ＰＥＧ12000−インターフェロンα２ｂであ
る。本明細書で使用される句「１２，０００分子量ポリ
エチレングリコール結合体化インターフェロンα」およ
び「ＰＥＧ12000−ＩＦＮα」は、国際出願第ＷＯ ９
５／１３０９０号の方法に従って調製され、そしてイン
ターフェロンα−２ａまたは−２ｂのアミノ基と平均分
子量１２０００を有するポリエチレングリコールとの間
にウレタン結合を含むような結合体を意味する。
ターフェロンα」は、インターフェロンαのポリエチレ
ングリコール修飾した結合体を意味し、好ましくはイン
ターフェロンα−２ａおよび２ｂを意味する。好ましい
ポリエチレングリコール−インターフェロンα−２ｂ結
合体は、ＰＥＧ12000−インターフェロンα２ｂであ
る。本明細書で使用される句「１２，０００分子量ポリ
エチレングリコール結合体化インターフェロンα」およ
び「ＰＥＧ12000−ＩＦＮα」は、国際出願第ＷＯ ９
５／１３０９０号の方法に従って調製され、そしてイン
ターフェロンα−２ａまたは−２ｂのアミノ基と平均分
子量１２０００を有するポリエチレングリコールとの間
にウレタン結合を含むような結合体を意味する。
【００３８】好ましいＰＥＧ12000−インターフェロン
α−２ｂは、ＰＥＧポリマーをＩＦＮα−２ｂ分子中の
リジン残基のεアミノ基に結合させることにより調製さ
れる。単一のＰＥＧ12000分子は、ウレタン結合を介し
てＩＦＮα−２ｂ分子上のフリーのアミノ基に結合され
る。この結合体は、結合したＰＥＧ12000の分子量によ
り特徴付けられる。ＰＥＧ12000−ＩＦＮα−２ｂ結合
体は、注射用の凍結乾燥粉末として処方される。ＩＦＮ
αのＰＥＧとの結合体化の目的は、その血漿半減期を有
意に延長させることによりタンパク質の送達を改善する
ことであり、それによりＩＦＮαの長引いた活性を提供
することである。
α−２ｂは、ＰＥＧポリマーをＩＦＮα−２ｂ分子中の
リジン残基のεアミノ基に結合させることにより調製さ
れる。単一のＰＥＧ12000分子は、ウレタン結合を介し
てＩＦＮα−２ｂ分子上のフリーのアミノ基に結合され
る。この結合体は、結合したＰＥＧ12000の分子量によ
り特徴付けられる。ＰＥＧ12000−ＩＦＮα−２ｂ結合
体は、注射用の凍結乾燥粉末として処方される。ＩＦＮ
αのＰＥＧとの結合体化の目的は、その血漿半減期を有
意に延長させることによりタンパク質の送達を改善する
ことであり、それによりＩＦＮαの長引いた活性を提供
することである。
【００３９】本明細書中に使用される用語「インターフ
ェロンα」は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、
そして免疫応答を調節する高度に相同な種特異的タンパ
ク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインター
フェロンαには、以下が挙げられるが、これらに限定さ
れない：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，
Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＩｎｔ
ｒｏｎ−Ａインターフェロンのような組換え体インター
フェロンα−２ｂ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈ
ｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒ
ｏｎインターフェロンのような組換え体インターフェロ
ンα−２ａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉ
ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｄ
ｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ
α２インターフェロンのような組換え体インターフェロ
ンα−２Ｃ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，Ｊａｐａｎから入手可
能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎまたはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃ
ｏｍｅ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉ
ｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎ インター
フェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）のような天然αインターフ
ェロンの精製ブレンドであるインターフェロンα−ｎ
１、あるいは米国特許第４，８９７，４７１号および同
第４，６９５，６２３号（特にその実施例７、８または
９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロ
ン、ならびにＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ
Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能な特定の製品、またはＩｎ
ｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより作製され、
そしてＡｌｆｅｒｏｎ ＴｒａｄｅｎａｍｅのもとにＰ
ｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．Ｎｏｒｗａｌ
ｋ，ＣＴ．から入手可能な天然αインターフェロンの混
合物であるインターフェロンα−ｎ３。インターフェロ
ンα−２ａまたはα−２ｂの使用が好ましい。全てのイ
ンターフェロンの中で、とりわけ、インターフェロンα
−２ｂは、慢性Ｃ型肝炎感染を処置するための世界中で
最も広い認証を有するので、最も好ましい。インターフ
ェロンα−２ｂの製造は、米国特許第４，５３０，９０
１号に記載されている。
ェロンα」は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、
そして免疫応答を調節する高度に相同な種特異的タンパ
ク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインター
フェロンαには、以下が挙げられるが、これらに限定さ
れない：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，
Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＩｎｔ
ｒｏｎ−Ａインターフェロンのような組換え体インター
フェロンα−２ｂ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈ
ｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒ
ｏｎインターフェロンのような組換え体インターフェロ
ンα−２ａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉ
ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｄ
ｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ
α２インターフェロンのような組換え体インターフェロ
ンα−２Ｃ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，Ｊａｐａｎから入手可
能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎまたはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃ
ｏｍｅ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉ
ｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎ インター
フェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）のような天然αインターフ
ェロンの精製ブレンドであるインターフェロンα−ｎ
１、あるいは米国特許第４，８９７，４７１号および同
第４，６９５，６２３号（特にその実施例７、８または
９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロ
ン、ならびにＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ
Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能な特定の製品、またはＩｎ
ｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより作製され、
そしてＡｌｆｅｒｏｎ ＴｒａｄｅｎａｍｅのもとにＰ
ｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．Ｎｏｒｗａｌ
ｋ，ＣＴ．から入手可能な天然αインターフェロンの混
合物であるインターフェロンα−ｎ３。インターフェロ
ンα−２ａまたはα−２ｂの使用が好ましい。全てのイ
ンターフェロンの中で、とりわけ、インターフェロンα
−２ｂは、慢性Ｃ型肝炎感染を処置するための世界中で
最も広い認証を有するので、最も好ましい。インターフ
ェロンα−２ｂの製造は、米国特許第４，５３０，９０
１号に記載されている。
【００４０】他のインターフェロンα結合体は、インタ
ーフェロンαを水溶性ポリマーとカップリングすること
により調製され得る。このようなポリマーの非限定的な
リストには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエ
チレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれ
らのブロックコポリマーのような他のポリアルキレンオ
キシドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシ
ドベースのポリマーに代わるものとして、デキストラ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ
ビニルアルコール、および炭水化物ベースのポリマーな
どのような事実上非抗原性の物質が使用され得る。この
ようなインターフェロンαポリマー結合体は、米国特許
第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８
８号、欧州特許出願第０，２３６，９８７号、欧州特許
出願第０，５１０，３５６号、同第０，５９３，８６８
号および同第０，８０９，９９６号（ＰＥＧ化インター
フェロンα−２ａ）、ならびに国際公開第ＷＯ ９５／
１３０９０号に記載される。
ーフェロンαを水溶性ポリマーとカップリングすること
により調製され得る。このようなポリマーの非限定的な
リストには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエ
チレン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれ
らのブロックコポリマーのような他のポリアルキレンオ
キシドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシ
ドベースのポリマーに代わるものとして、デキストラ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ
ビニルアルコール、および炭水化物ベースのポリマーな
どのような事実上非抗原性の物質が使用され得る。この
ようなインターフェロンαポリマー結合体は、米国特許
第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８
８号、欧州特許出願第０，２３６，９８７号、欧州特許
出願第０，５１０，３５６号、同第０，５９３，８６８
号および同第０，８０９，９９６号（ＰＥＧ化インター
フェロンα−２ａ）、ならびに国際公開第ＷＯ ９５／
１３０９０号に記載される。
【００４１】非経口投与に適切なＰＥＧ化インターフェ
ロンαの薬学的組成物は、適当な緩衝液（例えば、Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ、アセテート、または第二リン酸ナトリウ
ム／第一リン酸ナトリウムのようなリン酸緩衝液）、な
らびに注射用の滅菌水中の薬学的に受容可能な賦形剤
（例えば、ショ糖）、キャリア（例えば、ヒト血清アル
ブミン）、張性医薬（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例
えば、チメロサール、クレゾール、またはフェニルアル
コール（ベンジルアルコール））、および界面活性剤
（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）を用いて
処方され得る。ＰＥＧ化インターフェロンαは、２〜８
℃での冷蔵下で凍結乾燥粉末として保存され得る。再構
成した水溶液は、２〜８℃の間で保存した場合に安定で
あり、そして再構築の２４時間内に使用される。例え
ば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６
２，９２３号および同第５，７６６，５８２号を参照の
こと。この再構築した水溶液はまた、インスリンのよう
な薬物の送達に有用な予備充填した多用量注射器中に保
存され得る。代表的な適切な注射器には、Ｎｏｖｏ Ｎ
ｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ Ｎｏｖｏ
Ｐｅｎのようなペン型の注射器に取りつける予備充填
したバイアル、ならびに使用者が容易に自分で注射でき
るようにする予備充填したペン型の注射器を備えるシス
テムが含まれる。他の注射器システムには、希釈剤およ
び凍結乾燥したＰＥＧ化インターフェロンα粉末を含む
ガラスカートリッジを、別個の区画に備えるペン型注射
器が含まれる。
ロンαの薬学的組成物は、適当な緩衝液（例えば、Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ、アセテート、または第二リン酸ナトリウ
ム／第一リン酸ナトリウムのようなリン酸緩衝液）、な
らびに注射用の滅菌水中の薬学的に受容可能な賦形剤
（例えば、ショ糖）、キャリア（例えば、ヒト血清アル
ブミン）、張性医薬（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例
えば、チメロサール、クレゾール、またはフェニルアル
コール（ベンジルアルコール））、および界面活性剤
（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）を用いて
処方され得る。ＰＥＧ化インターフェロンαは、２〜８
℃での冷蔵下で凍結乾燥粉末として保存され得る。再構
成した水溶液は、２〜８℃の間で保存した場合に安定で
あり、そして再構築の２４時間内に使用される。例え
ば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６
２，９２３号および同第５，７６６，５８２号を参照の
こと。この再構築した水溶液はまた、インスリンのよう
な薬物の送達に有用な予備充填した多用量注射器中に保
存され得る。代表的な適切な注射器には、Ｎｏｖｏ Ｎ
ｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ Ｎｏｖｏ
Ｐｅｎのようなペン型の注射器に取りつける予備充填
したバイアル、ならびに使用者が容易に自分で注射でき
るようにする予備充填したペン型の注射器を備えるシス
テムが含まれる。他の注射器システムには、希釈剤およ
び凍結乾燥したＰＥＧ化インターフェロンα粉末を含む
ガラスカートリッジを、別個の区画に備えるペン型注射
器が含まれる。
【００４２】本明細書中で使用される用語「腫瘍応答」
は、全ての測定可能な病巣の減少および排除意味する。
は、全ての測定可能な病巣の減少および排除意味する。
【００４３】腫瘍応答の判定基準は、ＷＨＯ Ｒｅｐｏ
ｒｔｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ「ＷＨＯ Ｏｆｆｓｅｔ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ， ４８−Ｗｏｒｌｄ Ｈｅ
ａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ， Ｇｅｎｅｖ
ａ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，（１９７９）」に基づ
く。理想的には、全ての一次元または二次元に測定可能
な病巣は、各評価において測定されるべきである。複数
の病巣が任意の器官に存在する場合、このような測定は
可能でないかもしれない、そしてこのような状況下で
は、利用可能であれば、６個までの代表的な病巣が選択
されるべきである。
ｒｔｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ「ＷＨＯ Ｏｆｆｓｅｔ
Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ， ４８−Ｗｏｒｌｄ Ｈｅ
ａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ， Ｇｅｎｅｖ
ａ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，（１９７９）」に基づ
く。理想的には、全ての一次元または二次元に測定可能
な病巣は、各評価において測定されるべきである。複数
の病巣が任意の器官に存在する場合、このような測定は
可能でないかもしれない、そしてこのような状況下で
は、利用可能であれば、６個までの代表的な病巣が選択
されるべきである。
【００４４】本明細書中で使用される用語「完全な応答
（「ＣＲ」）」は、４週間以上の間隔をあけた２回の観
察により測定された全ての臨床的に検出可能な悪性疾患
の完全な消失を意味する。予備的な評価は、２つの測定
を用いてなされ得る。
（「ＣＲ」）」は、４週間以上の間隔をあけた２回の観
察により測定された全ての臨床的に検出可能な悪性疾患
の完全な消失を意味する。予備的な評価は、２つの測定
を用いてなされ得る。
【００４５】本明細書中で使用される用語「部分的な応
答（「ＰＲ」）」は、（ａ）二次元的に測定可能な疾患
に関しては、４週間以上の間隔での２回の観察により決
定される、全ての測定可能な病巣の最大垂直直径の積和
の少なくとも約５０％の減少を意味し、そして（ｂ）一
次元的に測定可能な疾患に関しては、４週間以上の間隔
での２回の観察により決定される、全ての病巣の最大直
径の和の少なくとも約５０％の減少を意味する。部分的
な応答に適格であるために全ての病巣が後退している必
要はないが、いかなる病巣も進行していてはならず、か
ついかなる新たな病巣も出現しているべきではない。多
くの放射線撮影による研究により記録されるはっきりと
感知できる変化の一連の証拠が、その後の検討のために
入手されなければならず、そして、入手可能でなければ
ならない。この評価は客観的であるべきである。
答（「ＰＲ」）」は、（ａ）二次元的に測定可能な疾患
に関しては、４週間以上の間隔での２回の観察により決
定される、全ての測定可能な病巣の最大垂直直径の積和
の少なくとも約５０％の減少を意味し、そして（ｂ）一
次元的に測定可能な疾患に関しては、４週間以上の間隔
での２回の観察により決定される、全ての病巣の最大直
径の和の少なくとも約５０％の減少を意味する。部分的
な応答に適格であるために全ての病巣が後退している必
要はないが、いかなる病巣も進行していてはならず、か
ついかなる新たな病巣も出現しているべきではない。多
くの放射線撮影による研究により記録されるはっきりと
感知できる変化の一連の証拠が、その後の検討のために
入手されなければならず、そして、入手可能でなければ
ならない。この評価は客観的であるべきである。
【００４６】本明細書中で使用される用語「安定な疾
患」（「ＳＤ」）は、（ａ）二次元的に測定可能な疾患
に関しては、全ての測定可能な病巣の最大垂直直径の積
和の約５０％未満の減少、または約２５％未満の増加を
意味し、そして（ｂ）一次元的に測定可能な疾患に関し
ては、全ての病巣の直径の和における約５０％未満の減
少、または約２５％未満の増加を意味する。いかなる新
たな病巣も出現すべきでない。
患」（「ＳＤ」）は、（ａ）二次元的に測定可能な疾患
に関しては、全ての測定可能な病巣の最大垂直直径の積
和の約５０％未満の減少、または約２５％未満の増加を
意味し、そして（ｂ）一次元的に測定可能な疾患に関し
ては、全ての病巣の直径の和における約５０％未満の減
少、または約２５％未満の増加を意味する。いかなる新
たな病巣も出現すべきでない。
【００４７】本明細書中に使用される用語「進行性の疾
患」（「ＰＤ」）は、少なくとも１つの二次元的に（最
大垂直直径の積）または一次元的に測定可能な病巣のサ
イズにおける約２５％以上の増加、あるいは新たな病巣
の出現を意味する。胸水または腹水の発生はまた、陽性
の細胞学により実証される場合には、進行性疾患とみな
される。病理学的な骨折または骨の衰退は、必ずしも疾
患進行の証拠と言う訳ではない。
患」（「ＰＤ」）は、少なくとも１つの二次元的に（最
大垂直直径の積）または一次元的に測定可能な病巣のサ
イズにおける約２５％以上の増加、あるいは新たな病巣
の出現を意味する。胸水または腹水の発生はまた、陽性
の細胞学により実証される場合には、進行性疾患とみな
される。病理学的な骨折または骨の衰退は、必ずしも疾
患進行の証拠と言う訳ではない。
【００４８】（全般的な被験体腫瘍応答）一次元的およ
び二次元的に測定可能な疾患についての全般的な被験体
の腫瘍応答の測定は、以下の表に従ってなされる：
び二次元的に測定可能な疾患についての全般的な被験体
の腫瘍応答の測定は、以下の表に従ってなされる：
【００４９】
【表１】
【００５０】（測定不可能な疾患の存在下での応答の評
価）測定不可能疾患は、以下の状況におけるものを除い
て、全般的な被験体腫瘍応答の評価に使用されない。 ａ）全般的な完全な応答：測定不可能な疾患が存在する
場合、それは完全に消失すべきである。さもなければ、
被験体は、「全般的な完全な応答者」とはみなされ得な
い。 ｂ）全般的な進行：測定不可能な疾患のサイズが有意に
増加する場合、または新たな病巣が出現する場合、この
全体的な応答は進行性である。
価）測定不可能疾患は、以下の状況におけるものを除い
て、全般的な被験体腫瘍応答の評価に使用されない。 ａ）全般的な完全な応答：測定不可能な疾患が存在する
場合、それは完全に消失すべきである。さもなければ、
被験体は、「全般的な完全な応答者」とはみなされ得な
い。 ｂ）全般的な進行：測定不可能な疾患のサイズが有意に
増加する場合、または新たな病巣が出現する場合、この
全体的な応答は進行性である。
【００５１】本明細書中で使用される用語「腎細胞ガン
すなわちＲＣＣを有する患者」は、ＲＣＣを有する任意
の患者を意味し、そして未処置の患者、ならびに処置経
験患者、ならびにＲＣＣの転移期にある患者を含む。
すなわちＲＣＣを有する患者」は、ＲＣＣを有する任意
の患者を意味し、そして未処置の患者、ならびに処置経
験患者、ならびにＲＣＣの転移期にある患者を含む。
【００５２】本明細書中で使用される用語「未処置の患
者」は、放射線治療または任意の化学療法（例えば、フ
ルオロウラシル（「５−ＦＵ」）、またはホルモン治療
もしくは免疫療法（例えば、ＩＬ−２ならびに任意のイ
ンターフェロン（インターフェロンαまたはＰＥＧ化イ
ンターフェロンαを含むがこれらに限定されない））を
用いた処置を一度も受けたことがないＲＣＣを有する患
者（新たに診断されたＲＣＣ患者を含む）を意味する。
者」は、放射線治療または任意の化学療法（例えば、フ
ルオロウラシル（「５−ＦＵ」）、またはホルモン治療
もしくは免疫療法（例えば、ＩＬ−２ならびに任意のイ
ンターフェロン（インターフェロンαまたはＰＥＧ化イ
ンターフェロンαを含むがこれらに限定されない））を
用いた処置を一度も受けたことがないＲＣＣを有する患
者（新たに診断されたＲＣＣ患者を含む）を意味する。
【００５３】本明細書で使用される用語「処置経験患
者」は、何らかの形態の放射線治療またはホルモン治療
または化学療法（５ＦＵを含むがこれらに限定されな
い）、または免疫療法（ＩＬ−２を含むがこれに限定さ
れない）をすでに開始した患者を意味する。インターロ
イキン２は、商品名ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）の
下で、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｍｅ
ｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ ９４６０８−３９９７から入手
可能である。フルオロウラシルすなわち５−ＦＵは、商
品名ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）の下で、Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．， Ｂｒｉｄｇｅｗ
ａｔｅｒ， ＮＪ ０８８０７−１２６６５から、注射
可能な溶液として入手可能である。
者」は、何らかの形態の放射線治療またはホルモン治療
または化学療法（５ＦＵを含むがこれらに限定されな
い）、または免疫療法（ＩＬ−２を含むがこれに限定さ
れない）をすでに開始した患者を意味する。インターロ
イキン２は、商品名ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）の
下で、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｍｅ
ｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ ９４６０８−３９９７から入手
可能である。フルオロウラシルすなわち５−ＦＵは、商
品名ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）の下で、Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．， Ｂｒｉｄｇｅｗ
ａｔｅｒ， ＮＪ ０８８０７−１２６６５から、注射
可能な溶液として入手可能である。
【００５４】ＩＬ−２が使用される場合、その有効量
は、週に３回（「ＴＩＷ」）皮下に投与される体表面積
の１平方メートル（ｍ2）あたり、約５百万〜約２千万
国際単位（「ＩＵ」）の範囲内にある。本発明の方法の
好ましい実施態様において、ＰＥＧ化インターフェロン
αとの組み合せにおけるＩＬ−２のＳＣ投与についての
投薬および投薬レジメンは、処置後の最初の週およびそ
の後４週間毎に、約２千万ＩＵ／ｍ2ＴＩＷであり、そ
して引き続く週（例えば、２、３、５、６、７、９、１
０、１１など）には、約５百万ＩＵ／ｍ2ＴＩＷであ
る。
は、週に３回（「ＴＩＷ」）皮下に投与される体表面積
の１平方メートル（ｍ2）あたり、約５百万〜約２千万
国際単位（「ＩＵ」）の範囲内にある。本発明の方法の
好ましい実施態様において、ＰＥＧ化インターフェロン
αとの組み合せにおけるＩＬ−２のＳＣ投与についての
投薬および投薬レジメンは、処置後の最初の週およびそ
の後４週間毎に、約２千万ＩＵ／ｍ2ＴＩＷであり、そ
して引き続く週（例えば、２、３、５、６、７、９、１
０、１１など）には、約５百万ＩＵ／ｍ2ＴＩＷであ
る。
【００５５】５−ＦＵが使用される場合、その有効量
は、約１２ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶ（８００ｍｇを超えな
い）の範囲を５日間である。毒性が発生しない場合に
は、７、９、１１、および１３日目に、６ｍｇ／ｋｇ／
日ＩＶを投与する。維持のために、最初の過程に対する
毒性が最小であった場合、最初の毒性からの回復が完了
した後に、３０日毎にこの過程を繰り返すか、または１
０〜１５ｍｇ／ｋｇ（１ｇを超えない）を週に一回投与
する。これらの用量は、その疾患の重篤度および患者の
状態およびＰＥＧ化インターフェロンαに対する反応に
依存して、医師により減少され得る。移植可能ポンプを
用いた定常的な注入は、定期的なボーラス注射よりも効
果的で、かつより毒性が少なくあり得る。
は、約１２ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶ（８００ｍｇを超えな
い）の範囲を５日間である。毒性が発生しない場合に
は、７、９、１１、および１３日目に、６ｍｇ／ｋｇ／
日ＩＶを投与する。維持のために、最初の過程に対する
毒性が最小であった場合、最初の毒性からの回復が完了
した後に、３０日毎にこの過程を繰り返すか、または１
０〜１５ｍｇ／ｋｇ（１ｇを超えない）を週に一回投与
する。これらの用量は、その疾患の重篤度および患者の
状態およびＰＥＧ化インターフェロンαに対する反応に
依存して、医師により減少され得る。移植可能ポンプを
用いた定常的な注入は、定期的なボーラス注射よりも効
果的で、かつより毒性が少なくあり得る。
【００５６】ＰＥＧ化インターフェロンα処方物は、経
口的に投与した場合には効果的ではないので、ＰＥＧ化
インターフェロンαを投与する好ましい方法は、非経口
的方法であり、好ましくは、皮下、ＩＶ、またはＩＭ注
射による。当然に、両方の医薬の投与の他の型（例え
ば、鼻スプレー、経皮的、坐剤、徐放投薬形態、および
肺吸入による）は、利用可能となる場合には意図され
る。投与の任意の形態は、活性成分を破壊せずに適切な
投薬が送達される限り、使用可能である。
口的に投与した場合には効果的ではないので、ＰＥＧ化
インターフェロンαを投与する好ましい方法は、非経口
的方法であり、好ましくは、皮下、ＩＶ、またはＩＭ注
射による。当然に、両方の医薬の投与の他の型（例え
ば、鼻スプレー、経皮的、坐剤、徐放投薬形態、および
肺吸入による）は、利用可能となる場合には意図され
る。投与の任意の形態は、活性成分を破壊せずに適切な
投薬が送達される限り、使用可能である。
【００５７】以下の臨床研究設計は、本発明の方法に従
ってＲＣＣ患者を処置するために使用され得る。この臨
床研究設計プロトコルの多くの改変は、熟練した臨床医
に明らかであり、そして以下の研究設計は、本明細書に
記載の特許請求の範囲により定義される本発明の方法の
範囲を制限するものとしては解釈されるべきでない。
ってＲＣＣ患者を処置するために使用され得る。この臨
床研究設計プロトコルの多くの改変は、熟練した臨床医
に明らかであり、そして以下の研究設計は、本明細書に
記載の特許請求の範囲により定義される本発明の方法の
範囲を制限するものとしては解釈されるべきでない。
【００５８】
【実施例】（臨床研究設計）本発明の処置方法の好まし
い実施態様において、転移性ＲＣＣを有する被験体は、
週に一回皮下注射により１キログラムあたり６．０マイ
クログラムの用量でＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ、
すなわちＰＥＧ12000インターフェロンα２ｂを受け
る。
い実施態様において、転移性ＲＣＣを有する被験体は、
週に一回皮下注射により１キログラムあたり６．０マイ
クログラムの用量でＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ、
すなわちＰＥＧ12000インターフェロンα２ｂを受け
る。
【００５９】（研究の持続期間および来診スケジュー
ル）本研究の持続期間は治療応答を達成することに基づ
き、そして各被験体について個々に決定される。
ル）本研究の持続期間は治療応答を達成することに基づ
き、そして各被験体について個々に決定される。
【００６０】ＰＥＧ Ｉｎｔｒｏｎを用いた処置は、疾
患の進行、受容不可能な毒性、または治療を中止すると
いう被験体の要求の証明が無ければ、最低で６ヶ月間継
続される。腫瘍応答は、研究処置の最初の年の間、８週
目で始めて評価され、その後８週毎に評価される。集団
薬物速度論は、本研究を通して種々の時点で行われる。
さらに、生活の質および全般の生存データが、収集され
る。６ヶ月で完全なまたは部分的な腫瘍応答を達成する
被験体は、さらに６ヶ月間処置を続ける。
患の進行、受容不可能な毒性、または治療を中止すると
いう被験体の要求の証明が無ければ、最低で６ヶ月間継
続される。腫瘍応答は、研究処置の最初の年の間、８週
目で始めて評価され、その後８週毎に評価される。集団
薬物速度論は、本研究を通して種々の時点で行われる。
さらに、生活の質および全般の生存データが、収集され
る。６ヶ月で完全なまたは部分的な腫瘍応答を達成する
被験体は、さらに６ヶ月間処置を続ける。
【００６１】以下の臨床プロトコルを使用して、本発明
のＲＣＣ治療を投与し得る。
のＲＣＣ治療を投与し得る。
【００６２】本研究母集団には、転移性ＲＣＣを有する
男性または女性の患者が含まれ、以下の包含および排除
の判定基準を満たす場合に包含される。
男性または女性の患者が含まれ、以下の包含および排除
の判定基準を満たす場合に包含される。
【００６３】（被験体包含判定基準）被験体は以下の場
合、本研究に参加するに適格である： ａ）組織学的に実証された転移性腎細胞ガンを有する。 ｂ）０または１のＥＣＯＧパーフォーマンスステータス
を有する。 ｃ）≧１８かつ≦７０未満の年齢である。 ｄ）＞８週の推定寿命を有する。 ｅ）以下の実験値により示されるような、適切な末端器
官機能（肝機能、腎機能、骨髄機能、心機能）を有す
る： １）血液学： −絶対好中球数（ＡＮＣ）≧３，０００細胞／μＬ −血小板数≧１００，０００細胞／μＬ −ヘモグロビン濃度≧９ｇ／ｄＬ ２）腎機能および肝機能： −血清クレアチニン≦１．８ｍｇ／ｄＬまたは≧５０ｍ
Ｌ／分のクレアチニンクリアランスの計算値 −疾患による浸潤に起因しない限り、血清ビリルビン≦
正常の上限（ＵＬＮ）の１．２５倍 −疾患による浸潤に起因しない限り、ＡＳＴ／ＡＬＴ
（ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ）≦１．２５倍ＵＬＮ −陰性ＨＢｓ Ａｇ ３）正常血漿カルシウム ｆ）研究加入前に書面による随意のインフォームドコン
セントを提出しており、進んで本研究に参加し、そして
全てのフォローアップ評価を完了する。
合、本研究に参加するに適格である： ａ）組織学的に実証された転移性腎細胞ガンを有する。 ｂ）０または１のＥＣＯＧパーフォーマンスステータス
を有する。 ｃ）≧１８かつ≦７０未満の年齢である。 ｄ）＞８週の推定寿命を有する。 ｅ）以下の実験値により示されるような、適切な末端器
官機能（肝機能、腎機能、骨髄機能、心機能）を有す
る： １）血液学： −絶対好中球数（ＡＮＣ）≧３，０００細胞／μＬ −血小板数≧１００，０００細胞／μＬ −ヘモグロビン濃度≧９ｇ／ｄＬ ２）腎機能および肝機能： −血清クレアチニン≦１．８ｍｇ／ｄＬまたは≧５０ｍ
Ｌ／分のクレアチニンクリアランスの計算値 −疾患による浸潤に起因しない限り、血清ビリルビン≦
正常の上限（ＵＬＮ）の１．２５倍 −疾患による浸潤に起因しない限り、ＡＳＴ／ＡＬＴ
（ＳＧＯＴ／ＳＧＰＴ）≦１．２５倍ＵＬＮ −陰性ＨＢｓ Ａｇ ３）正常血漿カルシウム ｆ）研究加入前に書面による随意のインフォームドコン
セントを提出しており、進んで本研究に参加し、そして
全てのフォローアップ評価を完了する。
【００６４】（被験体排除判定基準）被験体は、以下の
場合、本研究に参加するに適格ではない： ａ）化学療法、アジュバント化学療法、免疫療法、放射
線治療、またはホルモン治療を含む、任意のＲＣＣの非
外科的処置を以前に受けたことがある。 ｂ）ＣＮＳ転移の証拠を有する。 ｃ）インターフェロンαに対する既知の過敏症を有す
る。 ｄ）重篤な心臓血管疾患、すなわち慢性の処置を必要と
する不整脈、またはうっ血性心不全（ＮＹＨＡ分類ＩＩ
ＩまたはＩＶ）を有する。 ｅ）入院を必要とする神経精神医学的障害の病歴を有す
る。 ｆ）発作障害の病歴を有する。 ｇ）治療に応答性でない甲状腺機能不全を有する。 ｈ）管理されていない糖尿病を有する。 ｉ）生存を脅かす第２の活性悪性腫を有する。 ｊ）抗生物質を必要とする進行中の活性な感染を有す
る。 ｋ）全身性コルチコステロイドでの長期的な処置を必要
とする。 ｌ）ＨＩＶについてセロポジティブの病歴を有する。 ｍ）妊娠している被験体、授乳している被験体、または
出産能力があり、かつ避妊の有効な手段を実施していな
い被験体。 ｎ）活性肝炎を有する。 ｏ）積極的にアルコールまたは薬物を乱用していること
が分っている。 ｐ）本研究に登録する３０日以内に任意の実験治療を受
けたことがある。および、 ｑ）任意の最近の外科的手術の影響から回復していな
い。
場合、本研究に参加するに適格ではない： ａ）化学療法、アジュバント化学療法、免疫療法、放射
線治療、またはホルモン治療を含む、任意のＲＣＣの非
外科的処置を以前に受けたことがある。 ｂ）ＣＮＳ転移の証拠を有する。 ｃ）インターフェロンαに対する既知の過敏症を有す
る。 ｄ）重篤な心臓血管疾患、すなわち慢性の処置を必要と
する不整脈、またはうっ血性心不全（ＮＹＨＡ分類ＩＩ
ＩまたはＩＶ）を有する。 ｅ）入院を必要とする神経精神医学的障害の病歴を有す
る。 ｆ）発作障害の病歴を有する。 ｇ）治療に応答性でない甲状腺機能不全を有する。 ｈ）管理されていない糖尿病を有する。 ｉ）生存を脅かす第２の活性悪性腫を有する。 ｊ）抗生物質を必要とする進行中の活性な感染を有す
る。 ｋ）全身性コルチコステロイドでの長期的な処置を必要
とする。 ｌ）ＨＩＶについてセロポジティブの病歴を有する。 ｍ）妊娠している被験体、授乳している被験体、または
出産能力があり、かつ避妊の有効な手段を実施していな
い被験体。 ｎ）活性肝炎を有する。 ｏ）積極的にアルコールまたは薬物を乱用していること
が分っている。 ｐ）本研究に登録する３０日以内に任意の実験治療を受
けたことがある。および、 ｑ）任意の最近の外科的手術の影響から回復していな
い。
【００６５】（被験体中止判定基準）その健康または福
祉が、本研究の継続により脅かされ得るいかなる被験体
の処置をも中止することはこの臨床研究者の権利であ
り、かつ義務である。
祉が、本研究の継続により脅かされ得るいかなる被験体
の処置をも中止することはこの臨床研究者の権利であ
り、かつ義務である。
【００６６】被験体は、以下である場合、本研究の完了
前に中止され得る： ａ）主任研究員により決定される、臨床的に有意な有害
な事象を有する。 ｂ）本研究から撤退することを要求する。 ｃ）不慮の事情のために、研究評価／来診を完了するこ
とができない。 ｄ）研究者の見解において、本研究から撤退することが
被験体にとって最善の利益であるような他の状態を発症
する。 ｅ）入院を要求する重篤なうつ病または任意の他の精神
医学的障害を発症する。 ｆ）血管性水腫、気管支収縮、またはアナフィラキシー
により顕性となる本研究の薬物に対する重篤なアレルギ
ー反応を経験する。
前に中止され得る： ａ）主任研究員により決定される、臨床的に有意な有害
な事象を有する。 ｂ）本研究から撤退することを要求する。 ｃ）不慮の事情のために、研究評価／来診を完了するこ
とができない。 ｄ）研究者の見解において、本研究から撤退することが
被験体にとって最善の利益であるような他の状態を発症
する。 ｅ）入院を要求する重篤なうつ病または任意の他の精神
医学的障害を発症する。 ｆ）血管性水腫、気管支収縮、またはアナフィラキシー
により顕性となる本研究の薬物に対する重篤なアレルギ
ー反応を経験する。
【００６７】（別の臨床研究設計）本発明の処置方法の
別の好ましい実施態様において、転移性ＲＣＣを有する
被験体は、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ、すなわち
ＰＥＧ12000インターフェロンα２ｂを、１キログラム
あたり６．０マイクログラムの用量で、皮下注射により
週に一回、ＩＬ−２のＳＣ投与と組み合せて以下のレジ
メンに従って受ける：第１週およびその後４週毎に２千
万ＩＵのＩＬ−２／Ｍ2ＴＩＷ、ならびに第２、３、
５、６、７、９、１０、１１週などに５百万ＩＵ／ＩＬ
−２／Ｍ2ＴＩＷ。
別の好ましい実施態様において、転移性ＲＣＣを有する
被験体は、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ、すなわち
ＰＥＧ12000インターフェロンα２ｂを、１キログラム
あたり６．０マイクログラムの用量で、皮下注射により
週に一回、ＩＬ−２のＳＣ投与と組み合せて以下のレジ
メンに従って受ける：第１週およびその後４週毎に２千
万ＩＵのＩＬ−２／Ｍ2ＴＩＷ、ならびに第２、３、
５、６、７、９、１０、１１週などに５百万ＩＵ／ＩＬ
−２／Ｍ2ＴＩＷ。
【００６８】（一次および二次の終点の分析）一次の効
力終点は、６ヶ月目の腫瘍応答である。一次分析は、層
について調整したＣｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａ
ｅｎｓｚｅｌ試験を使用しての、処置群の、６ヶ月目の
主要な腫瘍応答を有する被験体の割合に対する比較であ
る。オッズ比、およびオッズ比の９５％信頼区間が要約
される。
力終点は、６ヶ月目の腫瘍応答である。一次分析は、層
について調整したＣｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａ
ｅｎｓｚｅｌ試験を使用しての、処置群の、６ヶ月目の
主要な腫瘍応答を有する被験体の割合に対する比較であ
る。オッズ比、およびオッズ比の９５％信頼区間が要約
される。
【００６９】本研究の二次終点は、３、６、および１２
ヶ月目の再発無し生存、および全般的な生存である。再
発無し生存、および全般的な生存は、ｌｏｇ−順位統計
値を使用して分析される。生存曲線のＫａｐｌａｎ−Ｍ
ｅｉｅｒ推定値が提供される。ハザード比およびハザー
ド比についての９５％信頼区間は、Ｃｏｘ比ハザードモ
デルを使用して得られる。
ヶ月目の再発無し生存、および全般的な生存である。再
発無し生存、および全般的な生存は、ｌｏｇ−順位統計
値を使用して分析される。生存曲線のＫａｐｌａｎ−Ｍ
ｅｉｅｒ推定値が提供される。ハザード比およびハザー
ド比についての９５％信頼区間は、Ｃｏｘ比ハザードモ
デルを使用して得られる。
【００７０】少なくとも部分的な腫瘍応答を達成するた
めに、ＲＣＣを有する未処置の患者ならびに処置経験患
者を処置する方法であって、単独療法として、または治
療的有効量のＩＬ−２と組み合せて、治療的有効量のＰ
ＥＧ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ化インター
フェロンα−２ｂ）を投与する工程を包含する方法を開
示する。
めに、ＲＣＣを有する未処置の患者ならびに処置経験患
者を処置する方法であって、単独療法として、または治
療的有効量のＩＬ−２と組み合せて、治療的有効量のＰ
ＥＧ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ化インター
フェロンα−２ｂ）を投与する工程を包含する方法を開
示する。
【００７１】
【発明の効果】本発明により、ＲＣＣを有する患者を処
置するための改善された治療についての必要性が満たさ
れる。
置するための改善された治療についての必要性が満たさ
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ. Ｓ．Ａ (72)発明者 メアリー エレン ライバク アメリカ合衆国 ニュージャージー 07059， ウォレン， チェスターフィー ルド ドライブ ５
Claims (27)
- 【請求項１】 腎細胞ガンを有する患者を処置するため
の医薬の製造のためのＰＥＧ化インターフェロンαの使
用であって、該医薬が、少なくとも部分的な腫瘍応答を
もたらすに充分な期間、治療的有効用量でこのような患
者に投与される、使用。 - 【請求項２】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、Ｐ
ＥＧ化インターフェロンα−２ａまたはＰＥＧ化インタ
ーフェロンα−２ｂである、請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】 前記患者が未処置の患者である、請求項
２に記載の使用。 - 【請求項４】 前記未処置の患者が、新たに診断された
腎細胞ガンを有する患者である、請求項３に記載の使
用。 - 【請求項５】 前記患者が処置経験患者である、請求項
１に記載の使用。 - 【請求項６】 前記処置経験患者がインターフェロンα
に不耐性であるか、またはインターフェロンαに抵抗性
である、請求項５に記載の使用。 - 【請求項７】 前記期間が少なくとも３ヶ月である、請
求項１に記載の使用。 - 【請求項８】 前記腫瘍応答が完全な腫瘍応答である、
請求項１に記載の使用。 - 【請求項９】 転移性腎細胞ガンを有する患者を処置す
るための医薬の製造のためのＰＥＧ化インターフェロン
αの使用であって、該医薬は治療的有効量で、週に一
回、少なくとも部分的な腫瘍応答をもたらすに充分な期
間、該患者に投与される使用。 - 【請求項１０】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ該有効
量のＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂが、週に一回投
与される約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイ
クログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ
の範囲にある、請求項９に記載の使用。 - 【請求項１１】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαがＰ
ＥＧ化α−２ａであり、かつ前記有効量のＰＥＧ化イン
ターフェロンα−２ａが週に一回投与される約２００マ
イクログラム〜２５０マイクログラムの範囲内である、
請求項９に記載の使用。 - 【請求項１２】 前記期間が少なくとも３ヶ月である、
請求項９に記載の使用。 - 【請求項１３】 前記期間が少なくとも６ヶ月である、
請求項９に記載の使用。 - 【請求項１４】 有効量のフルオロウラシルを投与する
工程をさらに包含する、請求項９に記載の使用。 - 【請求項１５】 転移性腎細胞ガンを有する患者を処置
するための医薬の製造のためのＰＥＧ化インターフェロ
ンαの使用であって、該医薬が、該患者に週に一回、少
なくとも部分的な腫瘍応答をもたらすに充分な期間、約
４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム
／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂで投与され
る使用。 - 【請求項１６】 前記期間が少なくとも６ヶ月である、
請求項１５に記載の使用。 - 【請求項１７】 前記期間が少なくとも１２ヶ月であ
る、請求項１５に記載の使用。 - 【請求項１８】 約４．５〜約６．５マイクログラム／
ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂが、週に一回
投与される、請求項１５に記載の使用。 - 【請求項１９】 完全な腫瘍応答がもたらされる、請求
項１５に記載の使用。 - 【請求項２０】 有効量のＩＬ−２を投与する工程をさ
らに包含する、請求項１５に記載の使用。 - 【請求項２１】 転移性腎細胞ガンを有する患者を処置
するための前記ＰＥＧ化インターフェロンαの使用のた
めのＰＥＧ化インターフェロンαおよび使用説明書を含
むキット。 - 【請求項２２】 前記使用説明書が、前記ＰＥＧ化イン
ターフェロンαは、少なくとも部分的な腫瘍応答をもた
らすに充分な期間、週に一回有効量で前記患者に投与さ
れるべきであることを提供する、請求項２１に記載のキ
ット。 - 【請求項２３】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαがＰ
ＥＧ化インターフェロンα−２ａまたはインターフェロ
ンα−２ｂであり、かつ前記使用説明書にある有効量
が、週に一回投与されるべきＰＥＧ化インターフェロン
α−２ａまたはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂの約
４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム
／ｋｇの範囲にある、請求項２２に記載のキット。 - 【請求項２４】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαがＰ
ＥＧ化α−２ａであり、かつ前記ＰＥＧ化インターフェ
ロンα−２ａの有効量が週に一回投与される約２００マ
イクログラム〜２５０マイクログラムの範囲にある、請
求項２２に記載のキット。 - 【請求項２５】 前記期間は少なくとも約３ヶ月であ
る、請求項２２に記載のキット。 - 【請求項２６】 前記期間は少なくとも約６ヶ月であ
る、請求項２２に記載のキット。 - 【請求項２７】 有効量のフルオロウラシルを投与する
工程をさらに包含する、請求項２２に記載のキット。
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