ES2319776T3 - Terapia de melanoma. - Google Patents
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Abstract
El uso de interferón alfa-2b pegilado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene melanoma, donde dicho medicamento se administrará una vez a la semana en una dosis terapéuticamente eficaz de interferón alfa-2b pegilado durante un periodo de tiempo suficiente para aumentar el tiempo de supervivencia sin empeoramiento, donde la dosis terapéuticamente eficaz está en el intervalo de aproximadamente 3,0 µg/kg a aproximadamente 9,0 µg/kg.
Description
Terapia de melanoma.
Esta invención se refiere a una terapia mejorada
para tratar pacientes que tienen melanoma después de la extirpación
quirúrgica definitiva de las lesiones, administrando una dosis
terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilado
durante un tiempo suficiente para aumentar el tiempo de
supervivencia libre de empeoramiento.
La incidencia de melanoma está aumentando a una
velocidad que supera la de otros tumores sólidos. Los pacientes con
melanoma primario de más de 4 mm o melanoma metastásico que implica
a los ganglios linfáticos regionales tienen un riesgo de mortalidad
del 50 al 90% después de la escisión quirúrgica de los melanomas
primarios.
El documento WO 98/48840 describe conjugados de
polietilenglicol e interferón alfa que son útiles en métodos de
tratamiento de infecciones víricas, pero no ejemplifica el uso de
estos conjugados para tratar melanoma. Talpaz. M. et al.,
Blood 92: 251a (1988) describe un estudio de Fase de interferón alfa
pegilado en pacientes de CML que estaban en un estado de
resistencia hematológica a interferón alfa o que no eran capaces de
tolerar interferón alfa, pero no describe el uso de interferón alfa
pegilado para tratar el melanoma.
Recientemente, el Grupo Oncológico Cooperativo
Oriental (ECOG) publicó los resultados del uso de interferón
alfa-2b en pacientes con melanoma cutáneo en estadio
III como terapia adyuvante después de la cirugía para melanoma
primario profundo (T4) o regionalmente metastásico (N1) (Kirkwood,
J. M., et al., J. Clin. Oncol. Vol. 14. (1996) páginas
4-17). La terapia con interferón
alfa-2b usada por ECOG implicaba una fase de
inducción de 20 millones de UI de interferón
alfa-2b por metro cuadrado de área de superficie
corporal (m^{2}) administrado por vía intravenosa ("IV")
diariamente durante cinco días cada semana durante 4 semanas seguida
de terapia de mantenimiento con interferón alfa de 10 millones de
UI/m^{2} administrado por vía subcutánea ("SC") tres veces a
la semana ("TIW") durante 48 semanas. Se observó una mejoría
significativa en la supervivencia libre de enfermedad y en la
supervivencia global frente al control (observación) medianas, a
pesar de las reducciones o retardos de la dosificación por
toxicidad en el 50% de los pacientes durante la fase de terapia de
inducción IV y en el 48% de los pacientes en la fase de
mantenimiento SC. Entre estos pacientes se produjeron toxicidades
hematológicas, neurológicas y generalizadas que requirieron la
reducción de la dosis o la retirada de la terapia de interferón
alfa. El cumplimiento terapéutico por parte del sujeto con la
dosificación y el régimen de dosificación durante ambas fases se
considera importante para conseguir el máximo beneficio clínico. Por
consiguiente, existe la necesidad de una terapia mejorada para
tratar pacientes que tienen melanoma con un cumplimiento
terapéutico por parte del paciente más alto.
La presente invención proporciona un método para
tratar a un paciente que tiene melanoma que se ha extirpado
quirúrgicamente, que comprende administrar a dicho paciente una
dosis terapéuticamente eficaz de interferón alfa pegilado durante
un período de tiempo suficiente para aumentar el tiempo de
supervivencia libre de empeoramiento.
La presente invención también proporciona un
método para tratar a un paciente que tiene melanoma cutáneo que se
ha extirpado quirúrgicamente, que comprende administrar a dicho
paciente una cantidad eficaz de interferón alfa pegilado una vez a
la semana durante un período de tiempo suficiente para aumentar el
tiempo de supervivencia libre de empeoramiento.
La presente invención proporciona además un
método para tratar a un paciente que tiene melanoma cutáneo que se
ha extirpado quirúrgicamente, que comprende administrar a dicho
paciente de aproximadamente 3,0 microgramos/kg a aproximadamente
9,0 microgramos/kg de interferón alfa-2b pegilado
una vez a la semana durante un período de tiempo suficiente para
aumentar el tiempo de supervivencia libre de empeoramiento. En
realizaciones preferidas, se dosifican 6,0 microgramos por
kilogramo una vez a la semana a un paciente durante ocho semanas y
se dosifican 3,0 microgramos por kilogramo o menos una vez a la
semana al paciente durante un período de cinco años menos las ocho
semanas de dosificación inicial. Si se dosifican menos de 3,0
microgramos por kilogramo al paciente, las etapas de reducción de
la dosis son preferiblemente de
3,0-2,0-1,0 microgramos por
kilogramo.
La presente invención proporciona además un
método que comprende la etapa de comercializar una dosis
terapéuticamente eficaz de interferón alfa para la administración a
un paciente con melanoma en aproximadamente 60 días después de la
cirugía en un protocolo que se prolonga durante un período de tiempo
de al menos aproximadamente 100 semanas.
La presente invención proporciona un método
mejorado para tratar pacientes con melanoma especialmente aquellos
que están en Estadio IIB (lesiones > 4 mm, pero sin ganglios
positivos) y Estadio III (lesiones > 4 mm y con ganglios
positivos) del melanoma cutáneo primario, preferiblemente después de
la cirugía para su melanoma de Estadio IIB o Estadio III. El método
mejorado proporciona un tratamiento más seguro y más eficaz y
tolerable de terapia adyuvante de melanoma mediante el uso de
inyecciones semanales de interferón pegilado. Los pacientes con
melanoma que pueden tratarse de acuerdo con el método mejorado de la
presente invención incluyen aquellos a los que se ha diagnosticado
recientemente esta enfermedad que estaban libres de la enfermedad
56 días después de la cirugía pero con alto riesgo de recidiva
sistémica de la enfermedad. La expresión "pacientes de alto
riesgo", como se usa en este documento, significa aquellos
pacientes de melanoma con lesiones > 4 mm de grosor de Breslow
así como aquellos pacientes con lesiones de cualquier grosor de
Breslow con implicación ganglionar primaria o recurrente. También
se incluyen los pacientes de melanoma, intolerantes o resistentes a
la terapia con interferón alfa. El tratamiento con interferón alfa
pegilado de acuerdo con la presente invención continuará durante un
mínimo de aproximadamente dos años (aproximadamente
100-104 semanas) y hasta cinco años, a menos que
existan pruebas clínicas de empeoramiento de la enfermedad,
toxicidad inaceptable o que el paciente solicite que se interrumpa
la terapia.
Cuando el interferón alfa pegilado que se
administra es un interferón alfa-2b pegilado, la
cantidad terapéuticamente eficaz de interferón
alfa-2b pegilado administrada está en el intervalo
de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 9,0 microgramos por
kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado una vez a la semana (QW), preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5 microgramos
por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado QW,
más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5,5 a
aproximadamente 6,5 microgramos por kilogramo de interferón
alfa-2b pegilado QW, y lo más preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 6,0 microgramos por kilogramo de
interferón alfa-2b pegilado administrado QW.
En realizaciones preferidas, se dosifican 6,0
microgramos por kilogramo una vez a la semana a un paciente durante
ocho semanas y se dosifican 3,0 microgramos por kilogramo o menos
una vez a la semana al paciente durante un período de cinco años
menos las ocho semanas de dosificación inicial. Si se dosifican
menos de 3,0 microgramos por kilogramo al paciente, preferiblemente
las etapas de reducción de la dosis son de
3,0-2,0-1,0 microgramos por
kilogramo.
Cuando el interferón alfa pegilado que se
administra es interferón alfa-2a pegilado, la
cantidad terapéuticamente eficaz de interferón
alfa-2a pegilado administrada está en el intervalo
de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 500 microgramos
una vez a la semana ("QW"), preferiblemente de aproximadamente
200 microgramos a aproximadamente 250 microgramos QW.
La expresión "interferón alfa pegilado",
como se usa en este documento, significa conjugados de interferón
alfa modificados con polietilenglicol, preferiblemente interferón
alfa-2a y -2b. El conjugado de
polietilenglicol-interferón alfa-2b
preferido es PEG_{12000}-interferón
alfa-2b. Las expresiones "interferón alfa
conjugado con polietilenglicol de peso molecular 12.000" y
"PEG_{12000}-IFN alfa", como se usan en este
documento, significan conjugados tal como se preparan de acuerdo
con los métodos de la Solicitud Internacional Nº WO 95/13090 y que
contienen enlaces uretano entre los grupos amino del interferón
alfa-2a o -2b y polietilenglicol que tiene un peso
molecular medio de
12.000.
12.000.
El PEG_{12000}-interferón
alfa-2b preferido se prepara uniendo un polímero PEG
al grupo amino en posición épsilon de un resto de lisina en la
molécula del IFN alfa-2b. Una única molécula de
PEG_{12000} se conjuga a grupos amino libres en una molécula de
IFN alfa-2b mediante un enlace uretano. Este
conjugado se caracteriza por el peso molecular del PEG_{12000}
unido. El conjugado PEG_{12000}-IFN
alfa-2b se formula en forma de polvo liofilizado
para inyección. El objetivo de la conjugación de IFN alfa con PEG es
mejorar la administración de la proteína prolongando
significativamente su semi-vida en plasma y de este
modo proporcionar actividad prolongada de IFN alfa.
El término
"interferón-alfa" como se usa en este
documento, significa la familia de proteínas específicas de
especies altamente homólogas que inhiben la replicación viral y la
proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los
interferones-alfa adecuados típicos incluyen, aunque
sin limitación, interferón alfa-2b recombinante tal
como interferón Intron-A disponible de Schering
Corporation, Kenilworth, N.J., interferón alfa-2a
recombinante tal como interferón Roferon disponible de
Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., interferón
alfa-2C recombinante tal como interferón alfa 2
Berofor disponible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.,
Ridgefield, CT., interferón
alfa-n-1, una mezcla purificada de
interferones alfa naturales tales como Sumiferon disponible de
Sumitomo, Japón o como interferón alfa n1 Wellferon disponible de
Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un
interferón alfa de consenso tal como los descritos en las Patentes
de Estados Unidos Nº 4.897.471 y 4.695.623 (especialmente Ejemplos
7, 8 ó 9 de las mismas) y el producto específico disponible de
Amgen, Inc., Newbury Park, CA, o interferón alfa-n3
una mezcla de interferones alfa naturales preparada por Interferon
Sciences y disponible de Purdue Frederick Co., Norwalk, CT, con la
marca comercial Alferon. Se prefiere el uso de interferón
alfa-2a o alfa-2b. Puesto que
interferón alfa-2b, entre todos los interferones,
cuenta con la mayor aprobación en todo el mundo para tratar
infección de hepatitis C crónica, es el más preferido. La
fabricación de interferón alfa-2b se describe en la
Patente de Estados Unidos Nº 4.530.901.
Otros conjugados de interferón alfa pueden
prepararse acoplando un interferón alfa a un polímero soluble en
agua. Una lista no limitante de dichos polímeros incluye otros
homopolímeros de óxido de polialquileno tales como
polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los
mismos y copolímeros de bloque de los mismos. Como alternativa a
polímeros basados en óxido de polialquileno, pueden usarse
materiales efectivamente no antigénicos tales como dextrano,
polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, alcoholes polivinílicos,
polímeros a base de carbohidratos y similares. Dichos conjugados de
interferón alfa-polímero se describen en la Patente
de Estados Unidos Nº 4.766.106, Patente de Estados Unidos Nº
4.917.888, solicitud de patente Europea Nº 0 236 987, Solicitudes
de patente Europea N 0 510 356, 0 593 868 y 0 809 996 (interferón
alfa-2a pegilado) y Publicación Internacional Nº WO
95/13090.
La composición farmacéutica de interferón alfa
pegilado adecuada para administración parenteral puede formularse
con un tampón adecuado, por ejemplo, Tris-HCl,
acetato o fosfato tal como tampón de fosfato sódico dibásico/fosfato
sódico monobásico y excipientes farmacéuticamente aceptables (por
ejemplo, sacarosa), vehículos (por ejemplo, albúmina de suero
humano), agentes de toxicidad (por ejemplo, NaCl), conservantes (por
ejemplo, timerosol, cresol o alcohol benílico) y tensioactivos (por
ejemplo tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección. El
interferón alfa pegilado puede almacenarse en forma de polvos
liofilizados con refrigeración a 2º-8ºC. Las soluciones acuosas
reconstituidas son estables cuando se almacenan a entre 2º y 8ºC y
usarse en 24 horas después de la reconstitución. Véase por ejemplo,
las Patentes de Estados Unidos Nº 4.492.537; 5.762.923 y 5.766.582.
Las soluciones acuosas reconstituidas también pueden almacenarse en
jeringas pre-rellenadas de dosis múltiple tales
como las usadas para la administración de fármacos tales como
insulina. Las jeringas adecuadas típicas incluyen sistemas que
comprenden un vial pre-rellenado unido a una jeringa
de tipo pluma tal como la NOVOLET Novo Pen disponible de Novo
Nordisk, así como jeringas pre-rellenadas de tipo
pluma que permiten la fácil auto-inyección por
parte del usuario. Otros sistemas de jeringa incluyen una jeringa de
tipo pluma que comprende un cartucho de vidrio que contiene un
diluyente y polvo de interferón alfa pegilado liofilizado en un
compartimento diferente.
La expresión "pacientes que tienen
melanoma", como se usa en este documento, significa cualquier
paciente que tiene melanoma e incluye pacientes que no ha recibido
tratamiento así como pacientes que ya han recibido tratamiento así
como pacientes de melanoma cutáneo en Estadio IIB o Estadio III.
Todos los pacientes que tienen melanoma son tratados
preferiblemente mediante escisión amplia de la lesión de melanoma
primario antes del inicio de la terapia mejorada de la presente
invención.
La expresión "pacientes que no han recibido
tratamiento", como se usa en este documento, significa pacientes
con melanoma incluyendo pacientes con melanoma recientemente
diagnosticado a los que nunca se ha tratado con ningún fármaco
quimioterapéutico, por ejemplo dacarbazina ("DTIC") o
inmunoterapia, por ejemplo IL-2 así como cualquier
interferón, incluyendo aunque sin limitación interferón alfa o
interferón alfa pegilado. Todos los pacientes que no han recibido
tratamiento que tienen melanoma se tratan preferiblemente mediante
escisión amplia de la lesión de melanoma primario antes del inicio
de la terapia mejorada de la presente invención.
La expresión "pacientes que ya han recibido
tratamiento" como se usa en este documento, significa aquellos
pacientes que han iniciado alguna forma de quimioterapia; fármaco,
por ejemplo DTIC o inmunoterapia, incluyendo, aunque sin
limitación, interferón alfa, IL-2 y GMCSF. Todos los
pacientes que ya han recibido tratamiento que tienen melanoma se
tratan preferiblemente mediante escisión amplia de la lesión de
melanoma primario antes del inicio de la terapia mejorada de la
presente invención.
La expresión "melanoma cutáneo primario"
como se usa en este documento, significa melanoma cutáneo primario
histológicamente demostrado de acuerdo con la definición del actual
(1992) American Joint Committee on Cancer Staging Criteria (Comité
Conjunto Americano sobre el Cáncer) ("AJCC"): En el AJCC Manual
for Strategy of Cancer (4ª edición) Philadelphia PA Lippincott
Publishers 1992 e incluye (a) enfermedad en estadio IIB con ganglios
negativos con melanomas primarios profundos de profundidad de
Breslow de mas de 4 mm y (b) enfermedad en estadio III con ganglios
positivos definida de la siguiente manera: (1) melanomas primarios
profundos de profundidad de Breslow de más de 4 mm (denominados CS1
PS1: T4N0M0); (2) melanomas primarios de cualquier estadio tumoral
en presencia de metástasis de ganglios linfáticos regionales N1
detectada en disección programada de ganglios linfáticos con
metástasis de ganglios linfáticos regionales no evidente
(denominados CS1 PS2: cualquier TpN1M0); (3) implicación de ganglio
linfático regional N1 clínicamente evidente sincrónica con melanoma
primario de T1-4 (denominado CS2 PS2: cualquier
TcN1M0); y (4) recidiva de ganglio linfático regional en cualquier
intervalo después de la cirugía apropiada para melanoma primario de
cualquier profundidad (denominado CS2R: TxrN1M0 recurrente). A los
pacientes en los grupos 1 a 3 se les pidió que se enrolaran en este
estudio en 56 días después de la primera biopsia de melanoma
primario. A los pacientes con recaída ganglionar regional en el
grupo 4 se les pidió que se enrolaran en este estudio en 42 días
después de la linfoadenectomía.
Todos los pacientes con melanoma en estadio III
deben tratarse mediante escisión amplia de la lesión de melanoma
primario.
Los pacientes con ganglios clínicamente
positivos en la ingle, axila o cuello deben someterse a una
linfoadenectomía completa para extirpar quirúrgicamente estos
puntos.
Toda la cirugía debe completarse en 56 días
antes de la aleatorización en este estudio clínico.
La expresión "tiempo de supervivencia libre de
empeoramiento" ("PFST"), como se usa en este documento,
significa el tiempo desde el inicio del tratamiento de melanoma de
acuerdo con la presente invención hasta la documentación del
empeoramiento o recidiva de la enfermedad mediante prueba
histológica o citológica.
El tiempo de supervivencia libre de
empeoramiento esperado para pacientes de melanoma tratados de
acuerdo con el método de esta invención es de al menos
aproximadamente 4 años desde el inicio de la terapia de melanoma de
esta invención; preferiblemente el PFST está en el intervalo de
aproximadamente 30 a aproximadamente 43 meses desde el inicio de la
terapia de melanoma de esta invención.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
El aumento del tiempo de supervivencia libre de
empeoramiento esperado para pacientes de melanoma tratados de
acuerdo con el método de esta invención es mayor en de
aproximadamente 1,0 años a aproximadamente 1,5 años en comparación
con el control (observación).
Los siguientes criterios de fallo del
tratamiento constituyen la única prueba aceptable de recidiva o
empeoramiento de la enfermedad:
Citología o biopsia positiva en presencia de una
única nueva lesión o la aparición de múltiples lesiones coherentes
con la enfermedad metastásica.
\vskip1.000000\baselineskip
Una Tomografía cerebral o Resonancia Magnética
Nuclear o citología de líquido cefalorraquídeo (LCR) positiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Citología o biopsia positiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Citología o biopsia positiva en presencia de una
única nueva lesión o la aparición de múltiples lesiones coherentes
con la enfermedad metastásica identificada mediante dos estudios
radiológicos diferentes: es decir, barrido con galio positivo y
series de contraste GI o ultrasonido, rayos X o Tomografía del
abdomen para enfermedad abdominal.
La expresión "medicamentos prohibidos",
como se usa en este documento, incluye los siguientes:
- a)
- Otra quimioterapia, terapia hormonal, inmunológica, biológica o radioterapia.
- b)
- Factores estimuladores de colonias incluyendo eritropoyetina y G-CSF.
- c)
- Otros fármacos de investigación.
- d)
- Terapia crónica de corticoides sistémicos.
Los pacientes de melanoma tratados de acuerdo
con el método de la presente invención no deben recibir ninguno de
los medicamentos prohibidos enumerados anteriormente durante el
periodo de tratamiento.
Las formulaciones de interferón alfa pegilado no
son eficaces cuando se administran por vía oral, de modo que el
método de administración preferido del interferón alfa pegilado es
por vía parenteral, preferiblemente mediante inyección subcutánea,
IV o IM. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración
de ambos medicamentos, a medida que estén disponibles, tales como
mediante pulverizador nasal, por vía transdérmica, mediante
supositorio, mediante forma de dosificación de liberación sostenida
y mediante inhalación pulmonar. Cualquier forma de administración
funcionará, siempre que las dosificaciones apropiadas se administren
sin destruir el ingrediente activo.
El siguiente Diseño de Estudio Clínico puede
usarse para tratar pacientes de melanoma de acuerdo con el método
de la presente invención. Muchas modificaciones del protocolo del
Diseño de Estudio Clínico serán obvias para el especialista en la
técnica, y el siguiente Diseño de Estudio no debe interpretarse como
limitante del alcance del método de esta invención que se define
mediante las reivindicaciones enumeradas en lo sucesivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Éste es un estudio abierto, en múltiples
centros, controlado, aleatorizado de Fase II/III, diseñado para
evaluar la seguridad, eficacia e impacto sobre la calidad de vida
de PEG intron (interferón alfa 2b pegilado, es decir
PEG_{12000}-interferón alfa 2b e INTRON® A
(interferón alfa 2b), que están cada uno disponibles de Schering
Corporation, Kenilworth, NJ, y la farmacocinética de población de
PEG intron cuando se administra como terapia adyuvante en sujetos
con melanoma cutáneo con ganglios positivos de Estadio III
reseccionado. Se prevé que aproximadamente 450 sujetos se
enrolarán, con 225 sujetos distribuidos aleatoriamente en cada grupo
de tratamiento.
Los sujetos se enrolarán en el estudio en 56
días después de la cirugía definitiva para su melanoma de Estadio
III y se distribuirán aleatoriamente en uno de los dos grupos de
tratamiento que se muestran a continuación. La cirugía definitiva
incluye escisión quirúrgica amplia del melanoma primario y
linfoadenectomía de todos los ganglios linfáticos clínicamente
positivos en la ingle, axila y cuello. Toda la cirugía debe
completarse al menos 56 días antes de la aleatorización.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Grupo
A
20 MUI/m^{2}/día IV 5 días/semana durante 4
semanas, seguida de 10 MUI/m^{2} SC TIW x 48 semanas.
Terapia de Inducción: 20 MUI/m^{2}/día
IV 5 días por semana durante 4 semanas
Todos los sujetos distribuidos aleatoriamente en
el Grupo de Tratamiento A, comenzarán la terapia de inducción con
INTRON® A intravenoso, 20 millones de unidades
internacionales/m^{2}/día, 5 días/semana durante 4 semanas. Puede
administrarse acetaminofeno (500-1000 mg) en el
consultorio 30 minutos antes de recibir la primera dosis de INTRON®
A. Los sujetos deben ser observados durante 2 horas después de la
primera dosis. La administración de acetaminofeno
(500-650 mg PO cada 4-6 horas) debe
continuar según sea necesario, y no debe superar los
3000 mg/día.
3000 mg/día.
Terapia de Mantenimiento: 10 MUI/m^{2}
SC TIW durante 48 semanas.
Después de la terapia de inducción, los sujetos
continuarán con la terapia de mantenimiento y recibirán INTRON® A,
10 millones de unidades internacionales/m^{2}/día, SC tres veces
por semana durante 48 semanas.
Grupo
B
PEG_{12000}-interferón
alfa-2b, 6,0 \mug/kg, SC una vez a la semana
durante 2 años.
Los sujetos distribuidos aleatoriamente en el
Grupo B recibirán PEG_{12000}-interferón
alfa-2b 6,0 \mug/kg, SC una vez a la semana
durante 2 años. Puede administrarse acetaminofeno
(500-1000 mg) en el consultorio 30 minutos antes de
recibir la primera dosis de PEG intron. Los sujetos deben ser
observados durante 2 horas después de la primera dosis. La
administración de acetaminofeno (500-650 mg PO cada
4-6 horas) debe continuar según sea necesario, y no
debe superar los 3000 mg/día.
El tratamiento con
PEG_{12000}-interferón alfa 2b (aproximadamente
104 semanas) de INTRON® A (52 semanas) continuará según lo
programado a menos que haya pruebas de recidiva de la enfermedad,
toxicidad inaceptable o el sujeto solicite que se interrumpa la
terapia. La tolerabilidad del respectivo tratamiento de estudio y
calidad de vida se evaluarán a partir de la observación clínica,
ensayo de laboratorio rutinario y evaluaciones de calidad de vida
en el transcurso de la terapia. Después de la finalización de la
terapia, a los sujetos se les seguirá realizando un seguimiento
para detectar pruebas de recidiva de la enfermedad y completar las
evaluaciones de la calidad de vida. Si el melanoma reaparece, el
tratamiento adicional será a discreción del médico. A todos los
sujetos se les realizará un seguimiento de supervivencia,
independientemente de cuando interrumpieran la terapia. Análisis de
supervivencia sin recaída y global, independientemente de cuando
interrumpieran la terapia. Los análisis de supervivencia sin
recaída y global estarán controlados por sucesos.
La duración de este estudio se basa en la
consecución de una respuesta terapéutica y se determinará para cada
sujeto individualmente.
La población de estudio incluirá pacientes
hombres y mujeres con melanoma cutáneo y se incluirán si cumplen
los siguientes criterios de inclusión y exclusión:
Un sujeto es seleccionable para participar en
este estudio si el o ella:
- a)
- Los sujetos deben tener melanoma cutáneo primario histológicamente documentado que cumple uno de los siguientes criterios de clasificación por estadios:
- \bullet
- Melanoma primario de cualquier estadio en presencia de metástasis de ganglios linfáticos regionales N1 detectada en disección programada de ganglios linfáticos o biopsia de vigilancia de ganglios, con metástasis de ganglio linfático regional clínicamente no evidente (cualquier pTN_{1}M_{0}).
- \bullet
- Implicación de ganglio linfático regional N1 o N2a clínicamente evidente sincrónica con melanoma primario de T_{1-4} (cualquier pTrN_{1-2a}M_{0}).
- \bullet
- Recidiva de ganglio linfático regional en cualquier intervalo después de la cirugía apropiada para melanoma primario de cualquier profundidad (cualquier pTrN_{1-2a}M_{0}).
- b)
- Los sujetos deben haber tenido todos una enfermedad conocida completamente reseccionada con márgenes quirúrgicos adecuados en 56 días antes de la aleatorización en el estudio.
- c)
- Los sujetos deben tener un estatus de rendimiento ECOG de 0 ó 1, de acuerdo con lo definido por Minna, J D, et al., "Cancer of the Lung" en DeVita V, et al., eds., Cancer: Principles and Practiced of Oncology, Lippincott, Philadelphia, PA 1989 en la página 536.
- d)
- Los sujetos deben tener entre 18-70 años de edad.
- e)
- Los sujetos deben tener una función hepática, renal y de la médula ósea adecuadas según se define mediante los siguientes parámetros obtenidos en 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
- 1)
- Hematología:
- -
- Recuento de Leucocitos (WBC) \geq 3.000 células/\mul
- -
- Concentración de hemoglobina \geq 9 g/dl
- 2)
- Función hepática y renal:
- -
- Creatinina en suero \leq 2,0 mg/dl o eliminación de creatinina calculada de \geq 50 ml/minuto.
- -
- Bilirrubina en suero < 2 veces el límite superior de la normalidad (ULN), a menos que se deba a infiltración por enfermedad.
- -
- AST/ALT (SGOT/SGPT) 2 veces el ULN
- f)
- Ha presentado un consentimiento informado voluntario por escrito antes de enrolarse en el estudio, desea participar en este estudio y completará todas las evaluaciones de seguimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Un sujeto no es seleccionable para participar en
este estudio si el o ella:
- a)
- Sujetos que han recibido cualquier quimioterapia, inmunoterapia hormonal o radioterapia para melanoma anterior.
- b)
- Sujetos que presenten pruebas de metástasis de ganglios linfáticos alejados o no regionales, metástasis en tránsito o ganglios linfáticos positivos con uno primario desconocido.
- c)
- Sujetos cuya enfermedad no pueda reseccionarse completamente de forma quirúrgica debido a una importante propagación extracapsular.
- d)
- Sujetos que han recibido previamente interferón \alpha por cualquier razón. (Dichos pacientes, sin embargo, se siguen considerando tratables de acuerdo con el método de esta invención aunque se excluyen únicamente para este estudio de registro).
- e)
- Sujetos que padecen una enfermedad cardiovascular grave, es decir arritmias que requieren tratamiento crónico, insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA Clase III o IV) o insuficiencia cardiaca isquémica asintomática según lo definido por Bruce RA: "Evaluation of Functional Capacity and Exercise Tolerance of Cardiac Subjects" en Mod. Concepts Cardiovasc Dis 1956; 25-321.
- f)
- Sujetos que tienen un historial de trastorno neuropsiquiátrico que requiere hospitalización.
- g)
- Sujetos con disfunción tiroidea que no responde a la terapia.
- h)
- Sujetos con diabetes mellitus no controlada
- i)
- Sujetos con un historial de cáncer anterior en los últimos 5 años diferente de un cáncer de piel no melanoma o carcinoma del cuello de útero in situ curado quirúrgicamente.
- j)
- Sujetos que tienen un historial de seropositividad para VIH.
- k)
- Sujetos embarazados, en periodo de lactancia o con potencial reproductor y que no usan un método anticonceptivo eficaz.
- l)
- Sujetos con infección activa y/o no controlada, incluyendo hepatitis activa.
- m)
- Sujetos con una afección médica que requiere corticoides sistémicos crónicos.
- n)
- Sujetos que se sabe que abusan activamente del alcohol o las drogas.
- o)
- Sujetos que han recibido cualquier terapia experimental en 30 días antes de la aleatorización en este estudio.
- p)
- Sujetos que no se han recuperado de los efectos de la cirugía reciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Es un derecho y deber del investigador clínico
interrumpir el tratamiento de cualquier sujeto cuya salud o
bienestar pueda estar amenazado por la continuidad de este
estudio.
Los sujetos pueden interrumpir el tratamiento
antes de completar el estudio por cualquiera de las siguientes
razones:
- a)
- Desarrolla empeoramiento o recidiva documentada de la enfermedad, como se ha definido anteriormente en este documento.
- b)
- Tiene un suceso adverso clínicamente significativo según lo determinado por el Investigador Principal.
- c)
- Solicita ser retirado del estudio.
- d)
- Es incapaz de completar las evaluaciones/consultas del estudio debido a circunstancias imprevistas.
- e)
- Desarrolla otras afecciones las cuales, en opinión del investigador, justifican la retirada del estudio.
- f)
- Desarrolla depresión grave o cualquier otro trastorno psiquiátrico que requiera hospitalización.
- g)
- Experimenta una respuesta alérgica grave al fármaco del estudio, manifestada mediante angioedema, broncoconstricción o anafilaxis.
- h)
- Recibe tratamiento con medicamentos prohibidos como se ha indicado anteriormente en este documento.
- i)
- Experimenta toxicidades recurrentes a pesar de las modificaciones de la dosis como se describe a continuación en este documento.
A todos los sujetos se les realizará un
seguimiento de supervivencia, independientemente de cuando
abandonaron el estudio. A los sujetos que lo interrumpen por
razones diferentes de la recidiva de la enfermedad también se les
realizará un seguimiento de recidiva y supervivencia.
El criterio de valoración primario será el
tiempo libre de empeoramiento (PFS), definido como el tiempo desde
la aleatorización hasta el empeoramiento o muerte. El PFS se
evaluará mediante observación clínica, con recidiva documentada
mediante métodos radiográficos e histológicos apropiados y
confirmada mediante una Revisión Central Independiente.
Los criterios de valoración secundarios serán
supervivencia global, seguridad, calidad de vida y farmacocinética
(PK) de la población. La seguridad y tolerabilidad se evaluarán a
partir de observación clínica y ensayos rutinarios de laboratorio
en el transcurso de la terapia. La Calidad de Vida Relacionada con
la Salud (HQL) se evaluará a partir de un cuestionario de HQL. La
farmacocinética de la población se evaluará a partir de muestreo
periódico de suero en el grupo de PEG intron.
Los sujetos enrolados en el Grupo A que sean
incapaces de tolerar el régimen de dosis de inducción IV a pesar de
la modificación de la dosis, deben dejar el régimen pero no deben
interrumpir el estudio. Después de la resolución de toxicidad,
pueden enrolarse en la fase de mantenimiento de INTRON® A con la
dosis de mantenimiento completa.
Claims (13)
1. El uso de interferón alfa-2b
pegilado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un paciente que tiene melanoma, donde dicho medicamento se
administrará una vez a la semana en una dosis terapéuticamente
eficaz de interferón alfa-2b pegilado durante un
periodo de tiempo suficiente para aumentar el tiempo de
supervivencia sin empeoramiento, donde la dosis terapéuticamente
eficaz está en el intervalo de aproximadamente 3,0 \mug/kg a
aproximadamente 9,0 \mug/kg.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la dosis terapéuticamente eficaz está en el intervalo de
aproximadamente 4,5 \mug/kg a aproximadamente 6,5 \mug/kg.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2,
donde la dosis terapéuticamente eficaz está en el intervalo de
aproximadamente 5,5 \mug/kg a aproximadamente 6,5 \mug/kg.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3,
donde la dosis terapéuticamente eficaz es de aproximadamente
6,0 \mug/kg.
6,0 \mug/kg.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, donde el periodo de tiempo es
un mínimo de 100 a 104 semanas.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
donde el periodo de tiempo es de hasta cinco años.
7. El uso de interferón alfa-2b
pegilado para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un paciente que tiene melanoma, donde dicho medicamento se
administrará una vez a la semana a 6,0 \mug/kg de interferón
alfa-2b pegilado durante un periodo de tiempo
inicial de 8 semanas y 3,0 \mug/kg o menos, una vez a la semana
durante 252 semanas.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, donde el interferón
alfa-2b pegilado comprende polietilenglicol que
tiene un peso molecular medio de 12.000.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde el resto de
polietilenglicol se conjuga al interferón alfa-2b
mediante un enlace uretano.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, donde el interferón
alfa-2b pegilado se formula en forma de polvo
liofilizado para inyección.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, donde el paciente es un
paciente que no ha recibido tratamiento.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, donde el paciente es un
paciente que ya ha recibido tratamiento, que es intolerante a
interferón alfa o resistente a interferón alfa.
13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, donde dicho melanoma es un
melanoma cutáneo de Estadio IIB o Estadio III.
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