HU230057B1 - Melanóma-kezelés - Google Patents

Melanóma-kezelés Download PDF

Info

Publication number
HU230057B1
HU230057B1 HU0200775A HUP0200775A HU230057B1 HU 230057 B1 HU230057 B1 HU 230057B1 HU 0200775 A HU0200775 A HU 0200775A HU P0200775 A HUP0200775 A HU P0200775A HU 230057 B1 HU230057 B1 HU 230057B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
interferon
alpha
pegylated
patient
use according
Prior art date
Application number
HU0200775A
Other languages
English (en)
Inventor
Mary Ellen Rybak
Esther Helen Rose
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme Corp. filed Critical Merck Sharp & Dohme Corp.
Publication of HUP0200775A2 publication Critical patent/HUP0200775A2/hu
Publication of HUP0200775A3 publication Critical patent/HUP0200775A3/hu
Publication of HU230057B1 publication Critical patent/HU230057B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

(54) Melanóma-kezelés (57) Kivonat
A találmány a pegilezett alfa-interferonnak olyan gyógyszer előállításában való alkalmazására vonatkozik, amely felhasználható kezelést nem kapott és kezelésben részesült melanómás paciensek kezelésére. Az említett kezelésnek, mint a végleges (definitív) sebészi beavatkozás kiegészítő terápiájának, az a célja, hogy növelje a progresszió-mentes túlélési időt.
75.931/ΕΕ
A találmány a pegilezett ..alfa-interferonnak olyat gyógyszer előállításában való alkalmazására vonatkozik, amely meianömás betegek tökéletesített terápiával való kezelését segíti elő, a léziok végleges (defínitive} ' , . eltávolítása után, oly műdön, hogy pegilezett alfa-interferon terápiásán, hatásos adagját alkalmazzuk annyi ideig, .amennyi elégséges a progresszió—mentes túlélési idő név el é séhe z, á melanőma előfordulása oly mértékben növekszik, amely felülmúlja az összes többi szolid tumorét, Mégy mm.....nél nagyobb primer ma fedésiét vagy kornyéki dVíroktsömőkf a áttérj érit metésztatikzs meianömát. viselő pacienseknél 50 - 90% a mortalitási.
kockázat a primer melanömák .sebészi kimetszését követben.
á bOú 3/43 890 szabadalmi, irat olyan polietiién-glikol alfa-interferon koniugátumokat ir le, amelyek alkalmasak vírusos fertőzések kezelésére, viszorm nem szemlélteti példákkal ezen jugátumoknak a malmomé kezelésében való alkalmazását, Talpáé, M. és mtsai. (liood 92, 2 51a (1998)] a pegilezett alfa-interferon első fázisú vizsgálatát ismertetik olyan CMr paoiensekben, akik olyan állapotban voltak, hogy hematológiai rezisztenciát matattak az alfa-interferonnal szemben vagy nem tolerálták az alfa-interferont, ezzel szemben nem ismertetik a pegilezett alfa-interferon alkalmazását meianóma kezelésében.
A legutóbb az Eastern Cooper ativ Oncoiogy Group f„SOOő'r) számolt be ezekről az eredményekről, amelyeket akkor kaptak, amikor 111 fokozató kakán meianömás pacienseknél alfa-zb-interberont használtak kiegészítő íadjuvauth terápiaként mély primer íT4) vagy környéki metaszta.tikus (Ni) melanöma aparációja után (a, ík, kirkgaod at ai», 1, Clin, önről,, 11, 4-11 0.9961), át
ECOG által alkalmazott aita-2b-interféten kezelés egy indukciós fázist tartalmazott, amikorra t.est-fsiulet irtó na zvzetmeterenkent naponta tö millió PS alfa-rb-interferont alkalmaztak intravénásán ÜOVO ét napig zi'r:. héten 4 héten át, majd az alfainterferon terápia fönntartása végett 10 millió EE/nC-t alkalmaztak. szobkután ;,,SCO náromszor egy héten 1 héten élt.
Szignifikáns javulást észleltek az átlagos betegségmentes túlélésben és a tel.ges túlélésben a kontrollal szemben (meg! 1 gyeién 1 annak ellenére, hogy az 10 indakplés terápiás fázis alatt a betegek SS 2-ánái és az SC fenntartó fázis alatt a betegek 48 %énéi az adagolást csökkentették vagy elhalasztották toxicitás miatt. Ezeknél a pacienseknél hematológiai, neurológiai és általános szervezeti toxikus hatások jelentkeztek és ezért szükség volt a dózis csökkentésére vagy az alfa-interferon kezelésből való kivonásukra. Úgy véljúk, hogy a beteg alkalmazkodása az adagoláshoz és az adagolási sémához mind a két fázis alatt fontos a maximális klinikai jő hatás elérése érdekében. Eszerint tehát igény van javított terápiára a melanómás betegek kezelésében, jobb paoíens-a.i.kaimazkodási készség mellett.
A találmány s pegilezett aifa-interferonnak olyan gyógyszer előállításában való alkalmazására vonatkozik, amely felhasználható olyan beteg kezelésére, akiből a metánomét műtétileg eltávolítót ták, amely kezelés abból áll, hogy egy ilyen paciensnél pegilezett alfa-interferon terápiásán hatásos dózisát alkalmaz?3. eu /ss *
zuk annyi ideig, amennyi elégséges a progresszió-mentes túlélési idő nö veié séh e £
A isiá irány a pegilszett alía-interferonnak elvan gyógyszer előállításában való alkalmazására vonatkozik, amely felhasználható olyan beteg kezelésére, akiből, a kotan meianőmát mőtétiieg eltávolították, amely kezelésben a betegnél pegilezett aiia-interferon hatásos mennyiségét alkalmazzak egyszer egy héten, annyi, ideig, amennyi elégséges a progresszlŐ-mentes túlélési ide növeléséhez.
A találmány a továbbiakban a pegilezett a.„fa-interferonnak olyan gyógyszer élőéiütésében való alkalmazására vonatkozik, amely felhasználható olyan beteg kezelésére, akiből a kután meianömás mőtétiieg eltávolították, amely kezelés magában foglalja egy ilyen betegnek körülbelül 3,0-9,0 pg/kg pegilezett alfa-zb-interferont beadását egyszer egy héten annyi ideig, amenynyi elégséges a progresszi.ó-mentes túléiésí .idő növeléséhez. Előnyös kiviteli alakokban hetenként 6,0 pg/kg-ot adónk egy betegnek nyolc hétig és hetenként 3,0 pg/kq-cz vagy kevesebbet adónk a betegnek 5 éven át, levonva belőle a kezdeti adagolás nyolc hetét, Ha. 3,0 pg/zg-nál kisebb adagot adunk be a betegnek, akkor a 3,0 -3,0 - 1,0 pg/kg csökkentési lépések a kedvezőek, a találmány tárgyát képezi, továbbá egy eljárás, amely az alfa-interferon f ér a: . hatásos dózisának .forga.lombahozataii lépesét tartalmazza melanómás betegnél való alkalmazás oéi.jábői, éspedig a rátétet követő kőrőlbelől 60 napon beiül egy olyan protokoll {eljárásmód} szerint, amelynek az időtartama legalább körőlbeiöl lő(? hetet tesz ki.
vonsz./ss
A találmány a pegliezett alfa-interferonnak olyan gyógyszer előállt tásáhan való alkalmazására vonatkozik, amely felhasznál™ ható olyan mélán óraás beteg kezelésére akinek különösen IXE állapotú (> 4 mm-es iéziők, de pózttiv nyirokcsomók nélkül) és 111 fokozatú ;> 4 mm-es és nyirokosomő-pozitiv Iéziők) primer karán melanőmája van, előnyösen a beteg 11B állapotú vagy m fokozatú melanömájénak műtétje után. Λ javított eljárás ártalmatlanabb, hatékonyabb és elviselhetőbb kiegészítő terápiás kezelést biztosit melanóma esetére hetente adott pegilezelt interferon injekciók alkalmazásával„ A találmány szerinti javított eljárás alapján kezezhető meianőmás: paciensek közé az ezzel a betegséggel újonnan diagnosztizált átok a betegek tartóznak, akik műtét után 56 napon át. mentesek voltak a betegségtől, de nagy volt a kockázata a betegség szisztémás kiújulásának, á. „paciensek nagy kockázattad/' higb-ri.sk patients) kifejezés az itt használt értelemben olyan meianőmás paciensekre vonatkozik, akiknél a láz lók Brealov vastagsága > 4 mm, valamint akiknél bármilyen Bresloe vastagságú 1ez lók mellett primer vagy kiújult nyirokcsomó folyamat áll fenn. ide tartoznak az alfa-interferon terápiát elviselni nem tudó vagy a. terápiával szemben rezisztens meianőmás betegek is. á pegliezett aifa-in-teríeronnai való találmány szerinti kezelés minimum körülbelül két évig (körülbelül lOő-lOl hét) és egészen őt végig folytatódik, kivéve, ha kliníkaiiag bizonyított a betegség progressziója, az elviselhetetlen tozicítás, vagy ha a paciens azt kívánja, hogy a terápiát ne folytassák.
.Amennyiben ez alkalmazott alfa-interferon agy pocii ázott alfs~2b-interferon, agy a hetenként egyszer {/Mi bevitt pegiiezett aifa-zb-ínterferon terápiásán hatékony mennyisége körülbelül 3,0-9,0 yg/kg tartományban van. Előnyéé, ha a Qb beadott pegilerótt alta-zb-interferőn körülbelül 4,5-6,5 pg/kg torzarányban van, előnyösebb, ha a 06 bevitt pegiiezett alt a~2b~iniatreron. körülbelül. 5,5-6,5 μο/kg tartományban van és a legelőnyösebb, ha a Q6 bevitt pegiiezett alte-zb-interferon körülbelül 6,0 pg/kg.
Egy előnyös kiviteli alakban a 6,0 pg/kg-of hetenként adjuk be a paciensnek nyolc hétig és a 3,0 pg/kg-ot vagy kevesebbet he·<<:· r ' o . 's a k t < λ , -n a'·’ a S heti kezdeti.
adagolás, Amennyiben 3,0 pg/rg-nál kisebb adagot alkalmazunk a pa~ 'aκ , ι e η a t, Λο ; ÖA-tiS csökkentés lépései 3,0---2,0--1,0 pg/kg-naκ teleinek meg.
amennyiben alkalmazott alta~interferon egy pegiiezett alra-za-interferon, ügy a hetenként egyszer (,,0Wí beadott pegiiezett alfa-zs-interferon terápiásán hatásos mennyisége körülbelül 50-500 pg, előnyösebben körülbelül 200-253 pg Qk tartományban van.
a „pegiiezett alfa-intet toron kifejezés az itt használt értelemben az alfa-interferon, előnyösen aifa-za-interferőn és alf a - 2 b - i n t e r te r ο η p oi I e t i 1 é η ~ ο 11 ko 11 a 1 mód o s í t o 11 k on g u g á t urna. i t jele n t i. Az el6 nyösο η ρο1i e t i1én-g1i kο1-alfa-2 b-i nte r £ e r οn kοn j ugázom a 6511-.-—ηΐΐζ-ΐο-interferon. A ,,12.005 molekula zö'tegü poiietilén-glikoiial konjugált alfa-interferon és a ,, PEG 12030-IFhaifa kifejezések ar itt használt értelemben olyan konjugáturnékra vonatkoznak, amelyeket, a WO 95/15090 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szer inti eijárásokkal állitottak elő és uretán kotéZZ.ZSÍ ess seket tartalmaznak az alfa-2a- vagy -2b-interferon aminoosobort™ jai és az átlag 12..ÖÖ0 molekulatömegö polietiléngiikoi között.
Az előnyön PEGijcío-zifa-zb-interferont úgy állítják elő, hogy egy IEG polimert kapcsolnak az IFM-alfa-zb molekula egy iizin maradékának epszilon-amínocsoport iához. Egyetlen ΡΕ&??0Ώβ molekula konjagáiddák aratás kötésen át egy lEN-aifa-fb molekula szabad aminocsoportjálhoz. Ezt a konjugatunot a hozzákapcsolt
PEKsoi molekulatömege jellemzi. á. IEG;-..;·;.-1 Eb-al fa-2b konjogátumot injekcióhoz való liofilizáit perként formulázzák. Az LEE-alfa EEG-gei valö konjugálásának az a célja, hogy javítsa a protein átadást azáltal, hogy meghosszabbít ja plazma, felezési idejét és ezzel az lEb-aifa elnyújtott aktivitását biztosítja.
áz „alfa-interferon kifejezés - ahogyan itt használjuk nagymértékben homológ, faj-specifikus proteinekre vonatkozik, erei.yek gátolják a virális tépiikásiót es a céltaláris proliferációt, továbbá modulálják az immunválaszt. Jellemzően alkalmas alfa-interferonok például - de nem kizárólag - a következők: rekombináns aifa-zb-ínterferon, ilyen az Intron A interferon, beszerezhető a Schering Corporation-föl iKenilnorth, N.Jirf rekombináns alfe-za-interferon. Ilyen a Roferon interferon, beszerezhető a Eoffmann-La xoche cégtől föufley, ö „ J. ; ; rekombináns aifa-21-interfaron, beszerezhető a Boahrínger Ingáikéin aharmeceutícai Inc. cégtől (Eidgefieio, City; interferon alpha-nl, természetes alfa-interferonok egy tisztitett keveréke, ilyen a Somiférőn, forgalmazza a Sumimoto (Japán}, vagy a bal férőn interferon alpha-nl (IMS), forgalmazza a Glaxo-öeiloome ltd. (London, Magybritannía), vagy egy konszenzus alfa-interferon, mint tg pro® χ
amilyeneket a 3,897,971 számú es 4,695,623 számú klóképpen ennek
8. vanv 5. példáié} amerikai egyeséit államokén 11 szabadalmi létráé Ismertet és az .Amgen Inc., cégről (héebnry Park, CA. ί kapható speciális termák, vagy, mint az interferon aifa-nn, a természetes alfa-interferonok egy keveréke, előállítja az Interferon Sciences és beszerezhető a Purdue Frederick Co«-tói (dórralk, Cl.) Afféron márkanév alatt. Az al.fa~2a. vagy alfa~2fo~ interferon alkalmazása előnyős. Minthogy az interferonok kozni az alfa~2b~interferon kapott a legszélesebb körben szerte a világon jóváhagyást a krónikás hepatitis C fertőzés kezelésére, ez a legelőnyösebb. Az slfa-2c-itt erfer or előállítását az ü.S,.
4,530,881 száma szabadalmi irat ismerteti.
Egyéb alfa-interferon kong agatárnokát sgy állíthatunk elő, kegy egy alfa-interferont egy vlzoiahatá polimerhez képcsői unk. Ilyen polimerek példáéi - de nem kizárólag -- a következők: políalki ién-oxid comopoiimerek, mint a poiiprgpi lénglikoick., pcli-oxietilénezett polioiok, ezek kopoiimerei és blokk kopolimerje!. A poliaikilén-oxid alapú polimerek alternatívái ként felhasználhatók a ténylegesen o' - '-~n, anyagok,, mint a oextrán, poliírfnil-pirrolidon}-ok, poli(akril-amid)-ok, pori (vfnii-alkohol}-ok, szénhidrát alapú polimerek és hasonlók. Ilyen alfa-interferon konjozgátárnokát Írnak ie a kővetkező szabadalmi leírások: 4,766,186 számú, ás 4,917,886 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 0 236 987, 8 510 356, 8 533 888 és ö 889 .996 (pegílezett alfa~2a-interferon} számú európai szabadalmi bejelentések és a WO 95/13090 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bej elöntés.
7s.rss/sa
Farenneralis beadásra alkalmas pegiIezett alt a--int ostoron tartalmú gyógyszerkészítményeket megfelelő pufforrai, például t ria z-HŐI., acetát vagy foszfát - ilyen a ő.i rTá t r izsm-h idrogén-foszfát/nátríum-dihidrogén-fosztát puffot - pufferrel és gyógyszemészeti lég elfogadott töltőanyagokkal (például szacharózzal), vivoanyaggal (például humán aioumlnnal), tonizáló ágensokkal (például: haCi), konzerváló szárakkal (Ilyen rn n~ 1 a zlmerozal# orozol vagy benti 1-alkohol) és felületaktiv anyagokkal (például Teeen-nel vagy poliszorbátokkal) formulámat juk, injekcióhoz való steril vízben. A pegilozett alfa-interferont liofi1 ízált porként tárolhat jak 2-6'ó-on, hűtőben.. A visszaoldott vizes oldatok, amennyiben ü-8;?'C-on tároljuk# és ha a vfsstacidáar követben 24 órán beiül felhasználjuk, stabilak. Lásd például a
4,992,5 37, .S#7u2#űfl és 1,7 33, öli szánó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat. A víaszaoldott vizes oldatokat letöltve# több-adagos olyan fecskendóhen is tárolhatjuk, amelyeket bizonyos gyógyszerek - mint sz inzulin - beadására alkalmaznak# A tipikusan alkalmas fecskendők olyan rendszereket képeznek# amelyek egy toli típusú fecskendőhöz kapcsolt, előzőleg letiltott fiolát tartá Ima znak# Ilyen, a NÍVÓIÉT Novo fen (beszerezhető a hovo korodsk cégtől}, valamint az olyan előre letöltött toll típusú fecskendők, amelyek lehetővé teszik, hogy a felhasználó könnyen adhasson önmagának injekciót, Egyéb rendszerekben egy üveg patront tartalmazó· toll típusú fecskendő az oldószert és 3 lioib 1 izéit pepi letett alfa-interferon port külön rekeszekben, elválasztva tartalmazza.
A „melanőmás paciens^ kifejezés - ahogyan itt használjuk zz. usncss <>
k minden olyan paciensre vonatkozik, akiknek melanőmajuk van és magába fog lelj a a keze iest. nem kapott, valamint a kéz elésben részesített betegeket, továbbá a Ila fokozatú vagy 111 fokozatú rután meianömás: betegeket,. Előnyös, ba a találmány szerinti javított terápia előtt minden meianömás beteget, a primer siel.anőmás lézi.o kimetszésével, kezelnek,
A „kezelést nem kapott paciensek''’' „treatment-naive patfente} kifejezés az itt használt értelemben olyan meianömás paciensekre vonatkozik - beleértve az újonnan diagnosztizált meianömás pacienseket - akiket soha nem kezeltek semmiféle kemoferapeotikommal, példáéi dekarba.zinnal („DTlő) vagy immuntsrápiával, példáit. IL-2-vel, valamint bármilyen interferonnal., beleértve - de nem kizárólag - az alfa-interferont vagy a. pegilezett alfa-íntetterőit. Előnyős, ha a találmány szerinti tökéletesített terápia előtt minden olyan kezelésben nem részesóit meianömás beteget a primer melanőma léZiő széles kimé ts zés ével. kezeinek.
A „kezelésben részesült paciensek ő,t re&fmenf-exper Incéd patients'Ő kifejezés az itt használt értelemben azokra a paciensekre vonatkozik, akiknél elkezdték egy kemoterápiás gyógyszer bizonyos formájának, példád a DTrC-nek az adását, vagy elkezdték az immunterápiát, beleértve - de nem kizárólag - az alfa-interferon., il-i és GM-CSF adását. Előnyős, ha a találmány szerinti javított terápia előtt minden olyan meianömás beteget, akik kaptak kezelést, a primer melanőma iézíö széles kímetszéaével kezeinek.
A „primer kazán melanőma kifejezés az itt használt értelemben: az American leint Comniztee on Cancer Steging Criferia
7Z.en.rss („AóCC?'( érvényes (1S:S2> meghatározása szerinti szövettanilag bizonyított primer kazán mel.anózát jelent, Az AÓCC kézikönyve {Manuai. fór Strategy öí Cancer (4. kiadás, Philadelphia PA., Lippincott Robiisners, 1992)1 a következőket tartalmazza: is) nyirokcsomó negatív 118 betegség fokozat 4 mm-nél nagyobb Bresíoe mélységű, mely przmer me tanórákkal. és (b) nyirokcsomó pozitív 111 betegségfokozat a következő déri náció fcka.1; (1.) több mint 4 rm Breslow mélységű mély primer meianémák: (jele: CSl PCI:: lilli; (2) bármilyen toron fokozatú primer meianomák dl környéki nyirokcsomó metasztázis ··· amely effektiv nyirokcsomó szekciónál észlelhető - jelenlétében kl.in.i kaílag nem látható (inappareut) környéki, nyirokcsomó metssztázíssai (jele CSl -3z ; valamennyi TphiMOl; (3) klinikailag látható 141 környéki, nyirokcsomó folyamat egyidejű: TI«4 primer melanömávai (jele C32 PS2: valamennyi TchlMO;; és (9) környéki nyirokcsomó kiojoiás bármilyen mélységű primer relancma megfelelő műtétje ötén bármikor (jele CűzR: TxrhlkíO kiújult). Az 1-3 csoporthoz tartozó betegektől azt kívántok, hogy az első primer meianöma biopsziát követő 56 napon belől lépjenek be a vizsgálatba. A negyedik csoportban a környéki nyirokcsomó kinjgiást mutató betegektől azt kívántuk, hogy a Iymphadenéctomíát követő 42 napon belül lépjenek be a vizsgálatba.
Minden olyan beteget, akiknél 111 fokozatú melanőma áll fenn, a primer msfanom.a lésíő nagy kiterjedésű kimets zésével kell kezelni..
Az ágyékban, hónaljban vagy nyakon lévő klinikailag pozitív nyirokcsomókat mutató pacienseknél, teljes Iymphadenectomlót keli
m.vsig-u
VT végezni ezeknek u helyeknek a sebészeti úton való eltávolítására. é. klinikai vizsgálatba való randomizálás előtti 5S napon bolti minőén sebterezi beavatkozást be kell fejezni.
A. ,,p r ogr ess z i ó - ment e a túlélési i d ő [p r o g r e s s i on - f r a e soraival tize/ kifejezés - ahogyan itt használjak ezt az időt jelenti, amely a találmány szerinti meianőma kezelés megkezdésétől a betegség progressziójának vagy kiújulásánsk szövettani vagy citológiai lelettel való dokumentálásáig terjed, .A találmány szerinti eljárásnak megfelelően kezelt meianőma pacrenseknel a várt progresszió-mentes túlélési idő legalább 4 év a találmány szerinti meianőma: terápia megkezdésétől .számítva; a évST előnyösen a: találmány ézerinti melánóma terápia megkézőésétői számított körülbelül, úö-13 hónap keze esik.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően kezeit meianőma pacienseknél, a v^rt orrarzso__o-ruum^< ί,.,.. s„.es~ tár ntvsatzást nagyobb, mint körülbelül 1,0 - 1,5 év a kontrolihoz viszonyítva (megfigyelés).
A betegség kidjutásának vagy progressziójának egyedül elfogadható oiévnyitókéi a kezelési eredménytőlenség kővetkező krit é r i ama i a .1. k o t j á k;
Pozitív virológia vagy biopszia egyetlen új iéziő jelenlétében vagy sok Iéziő megjelenése metasztatikas betegséggel egyePozitív agyi CT vagy MAI szán vagy gerincvelői folyadék icerebrospinal fiaid ::: ÜSP) citoiőgia.
?3. ma z ve
Kubán, szubkután és áyirokcsomo kiégülés:
Pozitív oitoiogia vagy biopszía.
Csont és egyéb szervek:
Pozitív cítoiógia vagy bíopssia egyetlen áj léziő jelenlétében vagy sok lézíó megjelenése két különböző radiológiai vizsgálattal azonosított metasztatikos betegséggel egyezően, azaz pozitív gallium scan éa kontraszt Gl sorozatok vagy hasi ultrahang, röntgen vagy CT abdomináils betegségre.
A „tiltott gyógyszereiés - ahogyan itt használjuk - a következőké t j el ént í:
ta) Egyéb kemoterápia, hormon-, immunológiai, biológiai vagy besngárzásos terápia.
ha) Telep stimuláló faktorok, beleértve az éritropeíetinl és a G-CSF-eta jo) Egyéb kutatási gyógyszerek.
jd) krónikus szisztémás kortikoszterőid terápia.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően kezeit melanómás betegek nem: rophatják meg a a fent felsorolt tiltott gyógyszerelést a kezelési periódus alatt,.
A pegilezett alfa-inzerterőn készítmények orális alkalmazásuk esetén nem hatásosak, vagyis a pegiiezett alfa-interferon alkalmazásának előnyös módszere a parenterális bevitel, előnyösen SC IV vagy id injekcióban. Természetesen mind a két gyógyszer alkaimazásának más típusait - ahogy hozzáférhetővé válnak is fontolóra vesszük. Ilyen as orr-spray, transzdermális és kúp forma, továbbá a. 'késleltetett leadást biztosító adagolási forma és a tüdőbe való belég zés. Az alkalmazás bármilyen formája akkor •?Z.<4s · ma hat, ha a megfelelő adagokat az aktív hatóanyag károsítása nélkül adtuk te.
A következő Klinikai Vizsgálati Tervezet násználható mélanémát paciensek kezelésére a találmány szerinti eljárásnak megfelelően. A gyakorlott klinikus szamára nyilvánvaló, hogy a Klinikai vizsgálati. Tervezet eme tinta, protokollnak fotó módooitoáf változata lehet és hogy az alábbi Vizsgálati Tervezetet nem szabad úgy tekinteni, mintha ezzel korlátoznánk a találmány - amelyet az alább felsorolt igénypontok határoznak meg - szerinti elv áráé oltalmi kömét...
Klinikai íemzefc áz említett Tervezet egy 11/111 fázisú, randomizáit, ellenőrzött, tőbe központi, nyílt-Jelzésű iopen-iabel) vizsgálat, amelyet arra terveztünk, hagy megállapítsuk a -KG latron (pegiletett alfa-zb-interfaron, azaz ΤΕΟ^λλλ-ζΙιa-zb-intsríeron; és az 1nt r on A (a1fa-2b-i no e rf aron j á atalma11an sagá t, haté kony se gát és az élet minőségére gyakorolt hatásét - mindkét készítmény a Sebering Ccrporation-töl (Keniloorth, bl) beszerezze;ö - továbbá a EKG latron populációs íarmakokínetíkáját, amikor kiegészítő terápiaként aikelmezzok rezekéit III fokozatú nyirokcsomópozítív melanómás betegeknél. Előre látható lag mintegy 450 személyt vonunk be ás mindegyik kezelési csoportba zz 5 beteget rapdomizárunk.
A betegek ITT fokozatú melanomajuk végleges (öefenitive) műtéti eltávolitása után 56 napon beiül lepnek be a vizsgálatba és randoni.záljuk őket az alább ismertetett két kezelési csoportba, á végleges műtét magéba foglalja a primer me'ianőma nagy kitörjera. nsz/sz *
désu sebészeti kimetszését és ez összes klrnikazisg pozitív nyit okcsomó lymphadenectomiáját. az ágyékban, hóna Íjban és nyakban, brúder műtétnek be kell fejeződnie legalább 56 nappal a rundométálas ereit.
Λ csoport: lmtrés A iö ffiz/m2/nazí tv 5 mag/hét x 4 hét, ezt követően 10 Mht/m2 SC TXW x 48 bét, CTzb ::: tetei in veek) .
indukción tezvépia.· ddl/zb/nap IV 5 nap egy héten 4 héten át.
Ar A kezelési- csoportba randomizárt betegek az indukciós terápiát intravénás intron A-val kezdik: 20 millió nemzetközi egység tóhzi/zb/hap,< 5- nap/hét 4 héten át. Aeeteminoien (5wb—rö6:6 mg; adható ambuisnter 36 perccel az első latron A dózis beadása előtt. Az acetaminofen (586 - 650 mg PO 1-6 óránként) adását folytatni keli szükség esetén, de nem haladhatja meg a napi 3000 mg-et.
Fenn ázz* tó terdőia; lö HAB/zó SC TIb 46 hétig.
Az indnkeiés terápia után a betegek fenntartó terápiával folytatják, a kezelést... latron A-t kapnak: 16 millió nemzetközi, egység/tó/nap, SC hetenként háromszor 48 héten át.
B ctcpovt: AH intron; PEGacn-alía-zo-interfercn, 6 pg/kg SC hetenként egyszer két évig,
A B kezelési csoportba randomízált betegek 6 pg/kg: PuGíooöí;-aifa~2b-interferont kapnak SC hetenként egyezer 2 éven át, Acetaminofen (500 - 1660 mg) adható ambulanter 30 perccel a PEG
Intron első dózisának beadása előtt. Az első dózis után 2 órán át meg kell figyelni a beteget. Az acetaminofen (560 - 606 mg PO ez am ♦
4-6 óránkért) adását, amennyi ben szükséges, folytatni. kel·.)., ne nem haladhat,ja mag a napi 3000 mg-ot,
A vizsgálat időtartama és vízit beosztás
A PEGiísös-alfa-ab-iíYterfarennai ükörüibeiü). 5ük hát; vagy as Intron A~val (52 hét) való kezelés program szériát folytatódik, amaddig nincs bizonyíték a betegség kiújalására, elviselhetallén toricitanra vagy amaddig a beteg nem kéri a terápia beszüntetését. A szóban forgó vizsgálat szerinti kezelés eiviselhotőságe és az élet minősege klinikai megfigyelés, rutin 1abcretériami vizsgálatok és a terápia folyamán végzett élet-minőség értékelések alapján kerül megállapításra. A terápia befejezése: után a betegeket a betegség bizonyitott kiéjutására nézve követjük és az életminőséggel kapcsolatos értékeléseket befejezzük. Ha a melseoma kíújnl, a további kezelés az orvos megítélésétől függ. Minden beteget követünk túlélés szempontjából, tekintet nélkül arra, hogy mikor szakították meg a terápiát. A visszaesés-mentes és teljes túlélés analíziseit, tekintet nélkül arra, hogy mikor szakították meg a terápiát, elvégezzük.
énnek a vizsgálatnak az időtartama a terápiára adott válasz elérésén alapul. és minden betegre individoáiisán állapítják meg., A vizsgáit populáció kútár mélanőmás férfi és nő betegeket foglal megába, és a vizsgálatba való felvételük a következő felvételi és kizárási kritériumeknak megfelelően történ r:
Beteg felvételi kxifcéxíus&ok
Egy beteg akkor alkalmas a vizsgálatban való részvétéire, ha (aj A betegeknek szövettanilag dokumentált olyan primer karán méla nőmájuk van, amely a következő fokozati kriz.ér irmok vs. us rz et *
egy1kén ηk e1eget tesx:
··· Bármilyen fokozatú primer melanőma bi környéki nyirokcsomó metasztázisok - A\ z _< \m ' m S’.'w ' .tus.
(őrszem) nyirokcsomó öiopszia a Lapján kimgtatva - jelenlétében, klinikailag nem léinaié nyirokcsomó metaszfázissal (valamennyi pPhlMC),
- Klinikailag látható Ól vagy bza környéki nyirokcsomó folyamat egyidejű ir~4 primer melsnómévai (valamennyi p’frbi-zebQí, ~ Környéki nyirokcsomó kiüjniás öárt.iiyen mélységű primer meianóme megfelelő műtétje után bármikor (valamennyi pTrbl-zaMm ...
(b) A betegekből. minden iámért kóros részt megfelelő műtéti széllel teljesen ki keli metszeni a vizsgálatba való ráncom!tálasok előtt öv napon beiéi.
(c) A betegeknek 0 vagy 1 ECOG teljesitmény státusszal (performance status) keli rendelkezniük bánna és munkatársai, definíciója szerint jű.B.bánna et al.: „Cancer of the bong című közleménye a „Cancer: Princi.pies and Practioes of Oncology című kiadványban (538. oldal) szerk.: 7, Deviza, Lippincott, Philadelphia, PA (1989) j, (d) A betegek kora 18-70 év között legyen.
(e) A betegeknek megfelelő máj-, vese- és csontvelő funkcióval kell rendelkezniük, amelyet a vizsgálat szerinti kezelés megkezdése előtti li napon beiül megáilapított következő paraméterek határoznak meg:
1) Hematolögia,
Fehérvérsejt szám. (unité bábod count - KBC) > 3000 zz. vb.hm ¼
aejt/cl Remeglobia komcentráelő > 9 g/dl 2í Vese- éá nej~fuékeli:
Szérum kreatinin < 2,0 mg/dl vagy széni zott kreatinln c 1 e a · ; a n o e > 5 0 m 1 / p e r c;
Szérum bilirubin < 2:-szer « normál felső határ, hacsak nem betegségtől szármázó inti i árúdénak tudható os;
AS1/ALT íSGőT/SSRT) < 2-szer a normál felső határ. ifi A vizsgálatba való belépés előtt a beteg benyújtott egy
Írott, önkéntes ' a .a”·. re '·οζ:·;.η. hogy hajlandó réartvenní ebben a virs?gálatban és minden követési értékelést teljesít,
Beteg kizárási kritériumok
Egy beteg akkor nem alkalmas a vizsgálatban való részvéteire, ha:
faj érők a betegek, akik bármilyen előzetes kemoterápiát, immunterápiát, hormon- vagy besugárrásos terápiát kaptak melanoma miséd (fe) érőé a betegek, akiknél bizonyíték van távol eső vagy nem-környéki nyirotcaomő metasztázisokra, intranzit metasztázisokra, vagy akiknél ismeretlen primer folyamat miatt pozitív ny i r o kos omol tar. á iha tő k ,· (c) árok a betegek, akiknél a kóros részt műtéttel, nem lehet teljesen kimetszeni nagy extrakapsruláris kiterjedése miatt, fdj Azok a betegek, akik előzőleg elfa-interferont kaptak bármiIvén okból. (Az ilyen betegeket azonban még kezelhetőnek tartjuk a találmány szerinti eljárással, csak ebből a regisztrációs vizsgái árból vannak kizárva.) ts. rsz/sz $
(e) Azok a. betegek, akiknek súlyos sziv-érrendszeri betegségük ven, ilyenek a krónikus kezelést igénylő arttriók, a szi vszélhodés MII vagy IV hzBA. osztály) vagy a tüneti isémiás szivbetegaég a Brace féle meghatározás szerint fR.A.,Brac:e: „Bvsiotion oi Bankotional Cagíoity and Exercíse Toleránsa of tardiac Sutzects, Möd,Cörcepts Caroiovsss»fis,, 25-321 oi se) , (ff] Beteget, akiknek az anamnezi.se kórházi ápolást igénylő neuropszichiátriai rendellenességet mohát .
(g) Betegek rendellenes működésű, terápiára nem válaszold pajzsmiriggyel .
(h) Betegek ellenőrizhetetlen cukorbetegséggel.
fi) Betegek, akiknek az eimült 5 éven belül egy korábbi rosszindolato betegség - más, mint egy sebészetHeg nem kezelt nem-melsmóma bőr rák vagy in situ méhnyakrák - szerepel az anasjnézísébsn.
ij) Betegek, akiknek HÍV szercpozitivitás van kortörténetében. fk) Betegek, akik. terhesek, szophatnak vagy reprodnkeiöra képesek és nem használtat hatékony fogamzásgátlási eszközöket, hl) ö szegek akr.lv és/vagy el len őr Ízetlen fertőzéssel, beleértve a i\ , ,s*h (n) Betegek, akikről tudott, hogy aktiv alkohol és kábítószer fogyasztók.
fm) Betegek, akiknek az egészségi állapota tartós szisztémás kerti koszteroidok adását igényli.
fo) Betegek, akik bármilyen kísérleti kezelést kaptak a vizsgálatba való random.izálást megelőző 35 napon belül,
VV.VS1/W (p( Betegek, akik a legutóbbi műtét hatásaiból nem gyógyultak fel.
A kezelés knitérinmai é klinikáé, vizsgálatot végző személy joga ás kötelessége, hogy minden olyan betegnél megszakítsa a kezelést, akinek az egészségét vagy jó közérzetét fenyegetné a vizsgálatban való folytat0leges részvétel.
A vizsgálat befejezése előtt bármely következő indok alapján megszakíthaté a betegek kezelése:
(a) A betegség fenti meghatározás szerinti bokamentáit progreszsziöját vagy kiúj olását matatja a beteg.
(b) Ki ini ballag szignifikáns kedvezőtlen esemény fordul elő a betegnél a Vizsgálat-vezető Személy (Principal levest igator; me gái1aρ ít ass s zer int>
(cl é beteg kéri, hogy vonják ki a vizsgálatból, (dj a beteg nem képes teijesiteni a vizsgálati kiértékeléseket /viziteket előre nem; látott körülmények miatt, (el 1 betegnél más olyan körülmények merülnek fel, amelyek miatt a vizsgálatot végző személy Véleménye indokolja a vizsgálatböl Való visszavonást,.
(f) A betegnél súlyos depresszió vagy bármilyen más pszichiátriai rendellenesség o -ai ' , -v ' s ' ‘ gv ' ~i 'e' (gi a vizsgálatban használt gyógyszerrel szemben súlyos allergiás választói szenved, amely angioödémábez, bronehokonstrikóiéban vagy anaiiIsxiábae nyilvánul meg, (hí Tiltott gyógyszeres kezelést kap, mint megemlítettük.
(i) a beteg visszatérő tovicításoktői szenved a dózis mődositáí'i. « S 5V:í;K sok ellenére Is, mint alább leírjuk.
Minden beteget követünk tilélesre nézve, tekintet nélkül erre, hogy mikor hagyta ebbe a vizsgálatot, Azokat a betegeket, akik nem a betegség kiégolása miatt, hanem más okokból nem folytatták a vizsgálatot, szintén követni kell kiújniásra és tűiéi éa re nézve.
Elsődleges és másodlagos végeredmények analízise
Elsődleges végeredmény vendpointi a progresszió-mentes túlélési (progressron-free survivai - PFSj idd, amelyet a randomizációtbl a progresszióig vagy a halálig eltelt idő határoz meg. A PFS-t klinikai megfigyelés állapítja meg, a kiúj elázz meglel βίο radiográfiai és szövettani módszerek dokumentálják, amelyeket Független Központi teli]érvizsgálat (Independent Gentrsl Revieuj erdeit, meg..
Másodlagos végeredmény a teljes túlélés, az ártalmatlanság, életminőség és a populációs tarmakokznetika (PK), Az ártalmatlanságot és eiviseihetőséget a vizsgálat folyamén végzett klinikai megfigyeléssel és rutin laboratóriumi teszteléssel állapítjuk meg. Az egészséggel kapcsolatos életminőséget (Health-Peiated Qnaiity of Life ~ KQIŐ egy HQA kérdőív aiapián állapítjuk meg.
A populációs farmakoki.net1kát a PEG Intron csoportban időszakos szérum mintavételből értékeljük ki.
Az A csoportba felvett betegeknél., akik nem: képesek elviselni az IV indskciös dózis formát a dózis módosítás ellenére sem, be kell szüntetni az Tv adást, de nem keli éket kivenni a vizsgálatból. A toxicités oldódása után beléphetnek az ntron A fenntartó fázisba a teljés fenntartó dózissal.

Claims (17)

  1. X. reg!főzett a! fa-intérférőn alkalmazása meianőmás beteg
    - akiből a raelanómát műtéttel eltávolitottak - kezelésére szolgáló gyógyszer előállításában, amelyben a gyógyszert egy ilyen betegnél a pegliezett alfa-interferon terápiásán hatásos dózisában adjuk be, elégséges Ideig ahhoz, hogy növelje a progresszió-mentes tűi elás:! Időtartamot.
  2. 2. áz 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a pepiletett álfa-interferon heti egyszeri teadasra van formuláévá.
  3. 3. áz 1.. vagy 1, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a pegliezett alfa-interferon pegiiezett a.lfa-2a-interfsren vagy pegliezett alfs-zb-intezférőn.
    é. á 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a paciens kezelésben nem részesült pétisas,
  4. 5, Ad. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a kezelésben nem részesült paciensnek újonnan diagnosztizált meianóméjs van.
  5. 6, á 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a paciens kezelésben részesült paciens.
  6. 7, A i· igénypont szerinti, alkalmazás, amelyben a kezelésben testesült paciens nem tűri az alfa-interferont, vagy rezesttens az alfa-interferonnai szemben.
  7. 8, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmasáé, «te ybe~ ofecmsm >?b \C'n.Perel 24 hőnapos időtartamú beadásra van forrni,ázva.
  8. 9, A 8. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az időtartam 5 évnél kisebb.
    OZ, VS.3../SZ
  9. 10. .Οζ 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben e paciensnek a melanőma lózlök Brosion vastagsága > 1 m, és/vagy a paczensnél primer vagy kiújult nyirokcsomó tzlyama. áll fenn,
  10. 11. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a melanöma kukán melanöma.
    íz. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, >,<~η (L ' O_eZU' —•'Ό Ά ” ' ' <· napon belüli esett át.
  11. 13. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a pesilezett sirs-interrerőn pepiletett alfa-zb-interieron és a gyógyszer körülbelül 3,0-9,0 ug/kg pegllezett srfa~2b~interferon heti egyszeri célba juttatására alkalmas módón van formuiázva.
  12. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszer körülbelül 4,5-6,5 μο/kg pegllezett aifa-ib-interferon heti egyszeri célba juttatására alkalmas módon van forrú Iá zva.
    13. A 14·. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszer körülbelül 5,5-6,5 ug/kg pegllezett aifa-rb-interferon heti egyszeri célba juttatására alkalmas módon van formuiázva.
  13. 16, A 15. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszer körülbelül 6,0 ug/kg pegilezett al.ia~2b~intsrférőn heti egyszeri célba juttatására alkalmas módon van formuiázva.
  14. 17. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszer 6,3 ug/kg pegllezett elfa-2b-interferon heti egyszeri .célba juttatására alkalmas módon van formuiázva egy θ vsfes kezdeti időtartamra, és 3,0 pg/kg pegilezett alfa-rb-interferon heti egyszeri célba juttatására alkalmas módon formuiázott egy olyan ?a,Z8ZZ8:B időtartamra, amely 5 év mínusz. a kezdeti időtar fc-am.
    13. Au, igénypont szerinti alkalmazás:, amelyben a pegilezett alfa-interferon pegilezett alfa-ka-interferon, és a gyógyszer korul beiül 5ö~50a pg/lg pegilezett. alfa-2a-interferon heti egyszeri célba juttatására alkalmas módon van íormalázva.
  15. 19. A li. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszer körülbelül 2Qó~2őO ug/kg pegilezett a2.fa-2a-interferon heti egyszeri célba juttatására alkalmas módon van fórmúlázva.
    zi. A 3, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a pegilezett aifa-zb-interferon tartalmaz egy 12,000 átlagos molekulaföneg ü oo 1. le t i len - o s opo r bo t..
  16. 21. A 20, igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a pofiét.iién-giikol csoport az aifa-zb-interferonnai egy őreián-kótéssoi konjugált.
  17. 22. A 3,. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a pegilezett alfa-interferon egy iiofirizáit por formájában, injekció beadására alkalmas módon van formai ázva.
HU0200775A 1999-04-08 2000-04-06 Melanóma-kezelés HU230057B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28836699A 1999-04-08 1999-04-08
US09/288,366 1999-04-08
PCT/US2000/009129 WO2000061175A2 (en) 1999-04-08 2000-04-06 Use of pegylated interferon alpha in melanoma therapy

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0200775A2 HUP0200775A2 (en) 2002-08-28
HUP0200775A3 HUP0200775A3 (en) 2002-09-30
HU230057B1 true HU230057B1 (hu) 2015-06-29

Family

ID=23106795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200775A HU230057B1 (hu) 1999-04-08 2000-04-06 Melanóma-kezelés

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP2025344B1 (hu)
JP (1) JP2000319195A (hu)
CN (1) CN1390132A (hu)
AR (1) AR023398A1 (hu)
AT (3) ATE419001T1 (hu)
AU (1) AU771569B2 (hu)
BR (1) BR0009646A (hu)
CA (1) CA2303992A1 (hu)
CO (1) CO5170404A1 (hu)
CY (1) CY1108922T1 (hu)
DE (3) DE60020444T2 (hu)
DK (2) DK1535622T3 (hu)
ES (2) ES2319776T3 (hu)
HK (2) HK1032349A1 (hu)
HU (1) HU230057B1 (hu)
MY (1) MY126763A (hu)
NO (1) NO328111B1 (hu)
PE (1) PE20010027A1 (hu)
PT (2) PT1043026E (hu)
TW (1) TWI292320B (hu)
WO (1) WO2000061175A2 (hu)
ZA (1) ZA200108173B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103476943A (zh) 2011-03-10 2013-12-25 普罗维克图斯药品公司 用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US6936694B1 (en) 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
US4492537A (en) 1982-12-10 1985-01-08 Awerkamp John B Fluid-operated oil or water well pump
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
JP2514950B2 (ja) 1986-03-10 1996-07-10 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
PT730470E (pt) 1993-11-10 2002-08-30 Enzon Inc Conjugados melhorados de interferao-polimero
US5766582A (en) 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
JP2758154B2 (ja) 1995-04-06 1998-05-28 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー インターフェロンを含む液体製剤
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
EP2025344A1 (en) 2009-02-18
MY126763A (en) 2006-10-31
ATE419001T1 (de) 2009-01-15
PE20010027A1 (es) 2001-02-05
WO2000061175A2 (en) 2000-10-19
HUP0200775A2 (en) 2002-08-28
ES2239954T3 (es) 2005-10-16
TWI292320B (en) 2008-01-11
HK1032349A1 (en) 2001-07-20
DE60020444T2 (de) 2006-05-04
HUP0200775A3 (en) 2002-09-30
EP1043026B1 (en) 2005-06-01
ATE496631T1 (de) 2011-02-15
CA2303992A1 (en) 2000-10-08
DE60045591D1 (de) 2011-03-10
ZA200108173B (en) 2003-01-06
BR0009646A (pt) 2002-02-05
PT1535622E (pt) 2009-03-19
AU4204600A (en) 2000-11-14
EP1535622B1 (en) 2008-12-31
CO5170404A1 (es) 2002-06-27
WO2000061175A3 (en) 2001-02-01
EP2025344B1 (en) 2011-01-26
EP1535622A1 (en) 2005-06-01
EP1043026A3 (en) 2000-12-20
DE60041290D1 (de) 2009-02-12
EP1043026A2 (en) 2000-10-11
AR023398A1 (es) 2002-09-04
NO20014852L (no) 2001-12-06
NO328111B1 (no) 2009-12-07
AU771569B2 (en) 2004-03-25
NO20014852D0 (no) 2001-10-05
DK1535622T3 (da) 2009-04-20
JP2000319195A (ja) 2000-11-21
ATE296639T1 (de) 2005-06-15
CN1390132A (zh) 2003-01-08
DE60020444D1 (de) 2005-07-07
ES2319776T3 (es) 2009-05-12
HK1075416A1 (en) 2005-12-16
PT1043026E (pt) 2005-09-30
DK1043026T3 (da) 2005-07-04
CY1108922T1 (el) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002517451A (ja) 慢性Ｃ型肝炎の処置のためのＰｅｇ−ＩＮＦ−アルファ及びリバビリンの使用
RU2592983C2 (ru) Комбинированная терапия, включающая вемурафениб и интерферон, для применения в лечении рака
Creagan et al. Recombinant leukocyte a interferon (rIFN‐αA) in the treatment of disseminated malignant melanoma: Analysis of complete and long‐term responding patients
Sertoli et al. Phase II trial of recombinant alpha-2b interferon in the treatment of metastatic skin melanoma
EP2240195A1 (en) Treatment of melanoma with alpha thymosin peptides in combination with antibodies against cytotoxic t lymphocyte-associated antigen 4 (ctla4)
WO2004110392A2 (en) Compositions and methods for treating coronavirus infection and sars
US6362162B1 (en) CML Therapy
HU230057B1 (hu) Melanóma-kezelés
US20220362328A1 (en) Uses of bremelanotide in therapy for female sexual dysfunction
ES2319777T3 (es) Tratamiento de carcinoma de celulas renales.
US20020009428A1 (en) Combination therapy for cancer
EP1596883A1 (en) Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis
ES2243166T3 (es) Terapia de la leucemia mieloide cronica (cml).
JP2759050B2 (ja) 突発性難聴治療用医薬組成物
Kay et al. Case 4-2006: A 79-year-old woman with myalgias, fatigue, and shortness of breath
US20070154454A1 (en) Compositions and methods for treating poxvirus infection
CA2187459A1 (en) Permeabilizer peptides for increasing blood-ocular barrier permeability
US20220096508A1 (en) Method of treatment and pharmaceutical dosage form
KR20190073483A (ko) 여성 성기능장애의 치료를 위한 약학 조성물 및 방법
GSGGS V')|. 1], N, 3. M; rh, 1992 GSGS SGGGSGGGS SSSGGGGGSS GGGS SJ SLLLSLJLLS0S0 SLSGS"". 1.
MXPA00003346A (en) Chronic myeloid leukemia (cml) therapy

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING CORP., US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees