PT1535622E - Terapia de melanoma - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 535 622/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Terapia de melanoma"
Anterioridade da Invenção A presente invenção refere-se a uma terapia melhorada para o tratamento de pacientes com melanoma após remoção cirúrgica definitiva das lesões por administração de uma dose terapeuticamente eficaz de interferão alfa peguilado por um tempo suficiente para aumentar o tempo de sobrevivência sem progressão. A incidência de melanoma está a aumentar a uma velocidade que excede todas as velocidades para outros tumores sólidos. Pacientes com melanoma primário de mais de 4 mm ou melanoma metastático envolvendo nódulos linfáticos regionais possuem um risco de mortalidade de 50 a 90% após excisão cirúrgica dos melanomas primários.
Em WO 98/48840 descrevem-se conjugados polietilenoglicol-interferão alfa que são úteis em métodos de tratamento de infecções virais, mas não se exemplifica a utilização destes conjugados para tratar o melanoma. Talpaz. M. et al., Blood 92: 251a (1998) descreveram um estudo de Fase de interferão alfa peguilado em pacientes de CML que estavam num estado de resistência hematológica ao interferão alfa ou foram incapazes de tolerar o interferão alfa, mas não descrevem a utilização de interferão alfa peguilado para tratar o melanoma.
Recentemente, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) publicou resultados da utilização de interferão alfa-2b em pacientes com melanoma cutâneo de estádio III como terapia adjuvante após cirurgia de melanoma primário profundo (T4) ou de melanoma metastático regionalmente (Nl) (Kirkwood, J.M., et al. J. Clin. Oncol. Vol 14. (1996) páginas 4-17.) A terapia de interferão alfa-2b usada por ECOG envolveu uma fase de indução de 20 milhões de UI de interferão alfa-2b por metro quadrado de superfície corporal (m2) administrado intravenosamente ("IV") diariamente durante cinco dias por semana durante quatro semanas, seguida por terapia de manutenção com interferão alfa de 10 milhões de UI/m2 administrados 2 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ subcutaneamente ("SC") três vezes por semana ("TIW") durante 48 semanas. Foi observada uma melhoria significativa na sobrevivência média sem doença e na sobrevivência global versus o controlo (observação), apesar de reduções de dosagem ou atrasos para toxicidade em 50% dos pacientes durante a fase de terapia de indução IV e em 48% dos pacientes na fase de manutenção SC. Ocorreram toxicidades hematológicas, neurológicas e constitucionais entre estes pacientes, requerendo a redução de dose ou a retirada da terapia com interferão alfa. A concordância do indivíduo com a dosagem e o regime de dosagem durante ambas as fases é considerada como sendo importante para atingir o máximo benefício clínico. Consequentemente, há uma necessidade de uma terapia melhorada para o tratamento de pacientes com melanoma, com melhor aceitação pelo paciente.
Sumário da invenção A presente invenção proporciona um método de tratamento de um paciente com melanoma que tenha sido cirurgicamente removido, o qual compreende administrar a esse paciente uma dose terapeuticamente eficaz de interferão alfa peguilado durante um período de tempo suficiente para aumentar o tempo de sobrevivência sem progressão. A presente invenção proporciona também um método de tratamento de um paciente com melanoma cutâneo que tenha sido cirurgicamente removido, o qual compreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de interferão alfa peguilado uma vez por semana durante um período de tempo suficiente para aumentar o tempo de sobrevivência sem progressão. A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento de um paciente com melanoma cutâneo que tenha sido cirurgicamente removido, o qual compreende administrar ao referido paciente cerca de 3,0 microgramas/kg a cerca de 9.0 microgramas/kg de interferão alfa-2b peguilado uma vez por semana durante um período de tempo suficiente para aumentar o tempo de sobrevivência sem progressão. Nas concretizações preferidas, são dadas semanalmente a um paciente doses de 6.0 microgramas por quilograma durante oito semanas e são 3
ΕΡ 1 535 622/PT dadas semanalmente doses de 3,0 microgramas por quilograma ou menos, por um período de cinco anos menos as oito semanas da dosagem inicial. Se forem dadas ao paciente doses inferiores a 3,0 microgramas por quilograma, os passos de redução da dose são preferivelmente de 3,0-2,0-1,0 microgramas por quilograma. A presente invenção proporciona adicionalmente um método que compreende o passo de comercialização de uma dose terapeuticamente eficaz de interferão alfa para administração a um paciente com melanoma dentro de cerca de 60 dias da cirurgia num protocolo que se prolonga por um período de tempo de, pelo menos, cerca de 100 semanas.
Descrição detalhada da invenção A presente invenção proporciona um método melhorado de tratamento de pacientes com melanoma, especialmente aqueles em estádio IIB (lesões >4 mm, mas sem nódulos positivos) e de melanoma cutâneo primário em estádio III (lesões >4mm e com nódulos positivos), preferivelmente após cirurgia para melanomas em estádio IIB ou estádio III. O método melhorado proporciona um tratamento de terapia adjuvante para o melanoma mais seguro, mais eficaz e tolerável, pelo uso de injecções semanais de interferão peguilado. Os pacientes de melanoma tratáveis de acordo com o método melhorado da presente invenção incluem aqueles aos quais foi recentemente diagnosticada esta doença e que estiveram isentos de doença por 56 dias após a cirurgia mas em alto risco de reincidência sistémica da doença. A expressão "pacientes de alto risco", como usada neste documento, refere-se aos pacientes de melanoma com lesões de espessura de Breslow >4 mm e também aos pacientes com lesões sem qualquer espessura de Breslow com envolvimento nodular primário ou reincidente. Os pacientes de melanoma intolerantes ou resistentes à terapia com interferão alfa também estão incluídos. O tratamento com interferão alfa peguilado de acordo com a presente invenção continuará por um mínimo de cerca de dois anos (cerca de 100-104 semanas) e até cinco anos, a não ser que haja evidência clínica de progressão da doença, toxicidade inaceitável ou o paciente requeira que a terapia seja interrompida. 4
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Quando o interferão alfa peguilado administrado é um interferão alfa-2b peguilado, a quantidade terapeuticamente eficaz de interferão alfa-2b peguilado administrada está na gama de cerca de 3,0 a cerca de 9,0 microgramas por quilograma de interferão alfa-2b peguilado administrado uma vez por semana (QW) , preferivelmente na gama de cerca de 4,5 a cerca de 6,5 microgramas por quilograma de interferão alfa-2b peguilado QW, mais preferivelmente na gama de cerca de 5,5 a cerca de 6,5 microgramas por quilograma de interferão alfa-2b peguilado QW, e o mais preferivelmente na gama de cerca de 6.0 microgramas por quilograma de interferão alfa-2b peguilado administrado QW.
Em concretizações preferidas, são dadas a um paciente doses de 6,0 microgramas por quilograma semanalmente durante oito semanas e são dadas ao paciente doses de 3,0 microgramas por quilograma ou menos, semanalmente, por um período de cinco anos menos as oito semanas de dosagem inicial. Se forem dadas ao paciente doses inferiores a 3,0 microgramas por quilograma, os passos de redução da dose são preferivelmente de 3,0-2,0- 1.0 microgramas por quilograma.
Quando o interferão-alfa peguilado administrado é um interferão alfa-2a peguilado, a quantidade terapeuticamente eficaz de interferão alfa-2a peguilado administrado está na gama de cerca de 50 microgramas a cerca de 500 microgramas uma vez por semana ("QW"), preferivelmente cerca de 200 microgramas a cerca de 250 microgramas QW. A expressão "interferão alfa peguilado" como é usada neste documento refere-se aos conjugados de interferão alfa modificados com polietilenoglicol preferivelmente de interferão alfa-2a e de interferão alfa-2b. O conjugado de poliet ilenoglicol-interf erão alfa-2b preferido é o PEG12000-interferão alfa 2b. As frases "conjugado de interferão alfa com poliet ilenoglicol de peso molecular 12 000" e "PEGi2ooo_IFN alfa" como usadas neste documento referem-se a conjugados como os que são preparados de acordo com os métodos no Pedido Internacional WO 95/13090 e contendo ligações de uretano entre os grupos amina do interferão alfa-2a ou -2b e o polietilenoglicol com um peso molecular médio de 12 000. 5
ΕΡ 1 535 622/PT Ο PEGi2ooo_interferão alfa-2b preferido é preparado por ligação de um polímero de PEG ao grupo amina épsilon de um resíduo de lisina na molécula de IFN alfa-2b. Uma única molécula de PEG12000 é conjugada com grupos amino livres numa molécula de IFN alfa-2b através de uma ligação uretano. Este conjugado é caracterizado pelo peso molecular do PEG12000 ligado. 0 conjugado PEG12000-IFN alfa-2b é formulado na forma de um pó liofilizado para injecção. 0 objectivo da conjugação do IFN alfa com o PEG é melhorar a entrega da proteína prolongando significativamente a sua semivida plasmática, proporcionando desse modo a actividade prolongada do IFN alfa. 0 termo "interferão-alfa" como é usado neste documento refere-se à família de proteínas específicas da espécie altamente homólogas que inibem a replicação virai e a proliferação celular e modulam a resposta imunitária. Os interferões-alfa típicos adequados incluem, mas não estão limitados a, interferão alfa-2b recombinante como o interferão Intron-A disponível em Schering Corporation, Kenilworth, N.J., interferão alfa-2b recombinante como o interferão Roferon disponível em Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., interferão alfa-2C recombinante tal como o interferão alfa 2 Berofor disponível em Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT., interferão alfa-nl, uma mistura purificada de interferões alfa naturais tal como Sumiferon disponível em Sumitomo, Japão ou como o interferão alfa-nl Wellferon (INS) disponível em Glaxo-Wellcome Ltd., London, Grã-Bretanha, ou um interferão alfa de consenso tal como os descritos em nas Patentes U.S. 4 897 471 e 4 695 623 (especialmente nos seus Exemplos 7, 8 ou 9) e o produto específico disponível em
Amgen, Inc., Newbury Park, CA, ou o interferão alfa-n3, uma mistura de interferões alfa naturais produzida por Interferon Sciences e disponível em Purdue Frederick Co., Norwalk, CT., sob a denominação comercial Alferon. É preferida a utilização de interferão alfa-2a ou alfa-2b. 0 interferão alfa-2b é o mais preferido uma vez que, de entre todos os interferões, tem a maior aprovação mundialmente para o tratamento da infecção crónica hepatite C. 0 fabrico de interferão alfa-2b é descrito na Patente US 4 530 901. 6 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ
Pode ser preparado outro conjugado de interferão alfa por acoplamento de um interferão alfa a um polímero solúvel em água. Uma lista não restritiva de tais polímeros inclui outros homopolímeros de poli(óxido de alquileno) tais como polipropilenoglicóis, polióis polioxietilenados, seus copolímeros e copolímeros de blocos. Em alternativa aos polímeros baseados em poli(óxido de alquileno), podem ser usados materiais efectivamente não antigénicos tais como o dextrano, as polivinilpirrolidonas, as poliacrilamidas, os poli(álcoois vinilicos), os polímeros baseados em hidratos de carbono e similares. Tais conjugados de interferão alfa com polímero são descritos na Patente U.S. 4 766 106, Patente U.S. 4 917 888, Pedido de Patente Europeia 0 236 987, nos Pedidos de Patente Europeia 0 510 356 , 0 593 868 e 0 809 996 (interferão alfa-2a peguilado) e na Publicação Internacional WO 95/13 090. A composição farmacêutica de interferão alfa peguilado adequada para administração parentérica pode ser formulada num tampão adequado, p. ex., Tris-HCl, acetato ou fosfato tal como tampão de fosfato de sódio dibásico ou de fosfato de sódio monobásico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis (e.g., sacarose), transportadores (e.g., albumina sérica humana), agentes de toxicidade (e.g., NaCl), conservantes (por exemplo, timerosol, cresol ou álcool benzílico) e tensioactivos (e.g., Tween ou polissorbatos) em água estéril para injecção. O interferão alfa peguilado pode ser armazenado na forma de pós liofilizados sob uma refrigeração de 2°-8°C. As soluções aquosas reconstituídas são estáveis quando armazenadas entre 2° e 8°C e usadas no período de 24 horas após a reconstituição. Ver por exemplo as Patentes U.S. 4 492 537; 5 762 923 e 5 766 582. As soluções aquosas reconstituídas podem também ser armazenadas em seringas de múltiplas doses pré-cheias tais como aquelas que são utilizadas para a administração de fármacos como a insulina. As seringas típicas adequadas incluem sistemas que contêm um frasco pré-cheio ligado a uma seringa do tipo caneta como a NOVOLET Novo Pen disponível em Novo Nordisk, bem como seringas do tipo caneta pré-cheias, as quais permitem uma auto-injecção fácil pelo usuário. Outros sistemas de seringa incluem uma seringa do tipo caneta que compreende um cartucho de vidro que contém um 7
ΕΡ 1 535 622/PT diluente e o interferão alfa peguilado em pó liofilizado num compartimento separado. A expressão "pacientes com melanoma", como é usada neste documento, refere-se a qualquer paciente com melanoma e inclui pacientes que nunca foram sujeitos a tratamento prévio bem como pacientes com experiência de tratamento prévio, bem como pacientes no estádio IIB ou no estádio III de melanoma cutâneo. Todos os pacientes com melanoma são preferivelmente tratados por excisão extensa da lesão de melanoma primário antes do inicio da terapia melhorada da presente invenção. A expressão "pacientes que nunca foram sujeitos a tratamento prévio", como é usada neste documento, refere-se a pacientes com melanoma incluindo pacientes com melanoma recentemente diagnosticado que nunca foram sujeitos a tratamento prévio com nenhum fármaco quimioterapêutico, e.g. dacarbazina ("DTIC") ou de imunoterapia, e.g., IL-2 nem com nenhum interferão, incluindo mas não restringido ao interferão alfa, ou interferão alfa peguilado. Todos os pacientes com melanoma que nunca foram sujeitos a tratamento prévio são preferivelmente tratados por excisão extensa da lesão de melanoma primário antes do inicio da terapia melhorada da presente invenção. A expressão "pacientes com experiência de tratamento prévio", como é usada neste documento, refere-se aos pacientes que tenham iniciado alguma forma de quimioterapia; fármaco e.g., DTIC ou imunoterapia incluindo, mas não estando restrito a, interferão-alfa, IL-2 e GMCSF. Todos os pacientes com melanoma com experiência de tratamento prévio são preferivelmente tratados por excisão extensa da lesão de melanoma primário antes do inicio da terapia melhorada da presente invenção. A expressão "melanoma cutâneo primário", como é usada neste documento, refere-se ao melanoma cutâneo primário histologicamente provado como definido pelos critérios correntes de determinação de estádio (1992) do American Joint Committee on Câncer ("AJCC"): no AJCC Manual for Strategy of Câncer (4a edição), Philadelphia PA Lippincott Publishers 1992, e inclui (a) doença em estádio IIB, com nódulos 8 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ negativos, com melanomas primários profundos de espessura de Breslow superior a 4 mm e (b) doença em estádio , com nódulos positivos, definida como se segue: (1) melanomas primários profundos com espessura de Breslow superior a 4 mm (designadamente CS1 PS1: T4N0M0); (2) melanomas primários de qualquer estádio tumoral, na presença de metástases de nódulos linfáticos regionais NI detectadas na dissecação de nódulo linfático electivo, sem metástases evidentes de nódulo linfático regional (designadamente CS1 PS2: qualquer TpNIMO); (3) envolvimento síncrono clinicamente evidente de nódulo linfático regional NI com o melanoma primário de Tl-4 (designadamente CS2 PS2: qualquer TcNIMO); e (4) reincidência de nódulo linfático regional em qualquer intervalo após cirurgia apropriada para melanoma primário de qualquer espessura (designadamente CS2R: TxrNIMO reincidente). Foi requerido aos pacientes dos grupos 1 a 3 que entrassem neste estudo nos 56 dias seguintes à primeira biópsia ao melanoma primário. Aos pacientes no grupo 4 com recidiva nodular regional foi requerido que entrassem neste estudo nos 42 dias seguintes à linfadenectomia.
Todos os pacientes com melanoma de estádio III devem ser tratados por excisão extensa da lesão de melanoma primário.
Pacientes com nódulos clinicamente positivos na virilha, na axila ou no pescoço devem ter uma linfadenectomia completa para a remoção cirúrgica desses locais.
Toda a cirurgia deve estar completa nos 56 dias anteriores à selecção aleatória para este estudo clínico. A expressão "tempo de sobrevivência sem progressão" ("PFST"), como é usada neste documento, refere-se ao tempo desde o início do tratamento do melanoma de acordo com a presente invenção até à documentação da progressão ou reincidência da doença por evidência histológica ou citológica. 0 tempo de sobrevivência sem progressão esperado para pacientes de melanoma tratados de acordo com o método da presente invenção é de pelo menos cerca de 4 anos a partir do início da terapia de melanoma da presente invenção; 9
ΕΡ 1 535 622/PT preferivelmente o PFST está no intervalo de cerca de 30 a cerca de 43 meses a partir do inicio da terapia de melanoma da presente invenção O aumento do tempo de sobrevivência sem progressão esperado para pacientes de melanoma tratados de acordo com o método da presente invenção é superior a cerca de 1 ano até cerca de 1,5 anos comparado com o controlo (observação).
Os critérios seguintes do fracasso do tratamento constituem a única evidência aceitável de reincidência ou progressão da doença:
Pulmão/Fígado:
Citologia ou biópsia positivas na presença de uma única lesão nova ou o aparecimento de múltiplas lesões consistentes com doença metastática.
Sistema Nervoso Central:
Um CT cerebral ou um MRI de varrimento ou uma citologia de fluido Cerebrospinal (FCE) positivos.
Reincidência Cutânea, Subcutânea e em Nódulos Linfáticos:
Citologia ou biópsia positivas.
Osso e Outros Órgãos:
Citologia ou biópsia positivas na presença de uma única lesão nova ou o aparecimento de múltiplas lesões consistentes com doença metastática identificada por dois estudos radiológicos diferentes: i.e., varrimento de gálio positivo e séries GI de contraste ou ultra-sons, raios-X ou CT de abdómen para doença abdominal. A expressão "medicações proibidas" como é usado neste documento, inclui o seguinte: a) Outra quimioterapia, terapia hormonal, imunológica biológica ou radioactiva. 10 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ b) Factores de estimulação de colónias que incluem eritropoietina e G-CSF. c) Outros medicamentos experimentais. d) Terapia de corticosteróides sistémica crónica.
Os pacientes de melanoma tratados de acordo com o método da presente invenção não devem receber nenhuma das medicações proibidas acima listadas durante o periodo de tratamento.
As formulações de interferão-alfa peguilado não são eficazes quando administradas oralmente, portanto o método preferido para administrar o interferão-alfa peguilado é o parentérico, preferivelmente por injecção subcutânea, IV ou IM. Naturalmente, estão contemplados outros tipos de administração de ambos os medicamentos, conforme fiquem disponíveis, tais como por pulverização nasal, transdermicamente, por supositório, na forma de dosagem de libertação sustentada e por inalação pulmonar. Qualquer forma de administração funcionará desde que as dosagens apropriadas sejam entregues sem destruição do ingrediente activo. 0 seguinte Projecto de Estudo Clinico pode ser usado para tratar pacientes de melanoma de acordo com o método da presente invenção. Muitas modificações deste protocolo de Projecto de Estudo Clínico serão óbvias para o clínico experiente e o seguinte Projecto de Estudo não deve ser interpretado como uma limitação do âmbito do método da presente invenção, que é definido pelas reivindicações enumeradas a seguir.
Projecto de estudo clínico
Este é um estudo de Fase II/III aleatório, controlado, multicêntrico, a descoberto, projectado para avaliar a segurança, eficácia e o impacto na qualidade de vida do PEG Intron (interferão alfa 2b peguilado, i.e., o PEG12000-interferão alfa 2b e INTRON® A (interferão alfa 2b)), os quais estão disponíveis em Schering Corporation, Kenilworth, NJ, e a farmacocinética da população de PEG Intron quando dado como terapia adjuvante a indivíduos com melanoma cutâneo com nódulos positivos de estádio III ressectado. Antecipa-se que aproximadamente 450 indivíduos serão arrolados, com 11 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ 225 indivíduos seleccionados aleatoriamente para cada grupo de tratamento.
Os indivíduos entrarão no estudo nos 56 dias após a cirurgia definitiva para o seu melanoma de Estádio III e serão seleccionados aleatoriamente para um dos dois grupos de tratamento mostrados abaixo. A cirurgia definitiva inclui a excisão cirúrgica extensa do melanoma primário e a linfadenectomia de todos os nódulos clinicamente positivos nas virilhas, axilas e pescoço. Todas as cirurgias devem estar completadas pelo menos 56 dias antes da selecção aleatória.
Grupo A: INTRON® A 20 MUI/m2/dia IV, 5 dias/semana, X 4 semanas, seguidos por 10 MUI/m2 SC TIW X 48 semanas.
Terapia de Indução: 2 0 MUI/m2/dia IV 5 dias por semana durante 4 semanas
Todos os indivíduos seleccionados aleatoriamente para o Grupo A de Tratamento, começarão a terapia de indução intravenosa com 20 milhões de unidades internacionais/m2/dia de INTRON® A, 5 dias/semana durante 4 semanas. Pode-se administrar Acetaminofeno (500-1000 mg) na clínica 30 minutos antes da recepção da primeira dose de INTRON® A. Os indivíduos devem ser observados durante 2 horas após a primeira dose. A administração de Acetaminofeno (500-650 mg PO q 4-6 horas) deve ser continuada, conforme for necessária, e não deve exceder 3000 mg/dia.
Terapia de Manutenção: 10 MUI/m2 SC TIW durante 48 semanas.
Após a terapia de indução, os indivíduos continuarão na terapia de manutenção e receberão 10 milhões de unidades internacionais/m2/dia de INTRON® A SC, três dias por semana durante 48 semanas. alfa-2b,
Grupo B: PEG Intron: PEGi2ooo-interferão 6,0 \iq/)tq SC uma vez por semana durante 2 anos. 12
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Os indivíduos seleccionados aleatoriamente para o Grupo B de Tratamento receberão PEGi2ooo-interferão alfa-2b, 6,0 μρ/kg, SC uma vez por semana durante 2 anos. Pode-se administrar Acetaminofeno (500-1000 mg) na clínica 30 minutos antes da recepção da primeira dose de PEG Intrão. Os indivíduos devem ser observados durante 2 horas após a primeira dose. A administração de Acetaminofeno (500-650 mg PO q 4-6 horas) deve ser continuada, conforme for necessária, e não deve exceder 3000 mg/dia.
Duração do Estudo e Programação de Visitas O tratamento com PEGi2ooo-interferão alfa 2b (cerca de 104 semanas) ou INTRON® A (52 semanas) continuará como previsto a menos que haja evidência de recidiva da doença, toxicidade inaceitável, ou o indivíduo requeira que a terapia seja interrompida. A tolerabilidade da qualidade de vida e do respectivo tratamento em estudo será avaliada por observação clínica, testes laboratoriais de rotina e avaliações da qualidade de vida ao longo da terapia. Após a conclusão da terapia, os indivíduos continuarão a ser seguidos para detecção de indícios de recidiva da doença e completarão avaliações da qualidade de vida. Se o melanoma reincidir, o tratamento adicional ficará ao critério do médico. Todos os indivíduos serão seguidos relativamente à sua sobrevivência, independentemente de quando tenham interrompido a terapia. Serão conduzidas análises da sobrevivência global e sem recidivas, independentemente de quando os indivíduos interromperem a terapia. A duração deste estudo baseia-se em alcançar uma resposta terapêutica e será determinada individualmente para cada indivíduo. A população em estudo incluirá pacientes de sexo masculino e feminino com melanoma cutâneo e serão incluídos se preencherem os seguintes critérios de inclusão e exclusão:
Critérios de Inclusão de Indivíduos
Um indivíduo é elegível para participar neste estudo se ele ou ela: 13 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ a) Os indivíduos têm que ter melanoma cutâneo primário histologicamente documentado, cumprindo um dos seguintes critérios de estádio: • Melanoma primário de qualquer estádio, na presença de metástases em nódulos linfáticos regionais NI detectadas na dissecação do nódulo linfático electivo ou na biópsia do nódulo sentinela, com metástases de nódulo linfático regional (qualquer pTNiMo) clinicamente não evidentes. • Envolvimento clinicamente evidente de nódulos linfáticos regionais NI ou N2A, síncrono com melanoma primário de Ti_4 (qualquer pTrNi_2aMo) . • Reincidência em nódulo linfático regional em qualquer intervalo após cirurgia adequada para melanoma primário de qualquer espessura (qualquer pTrNi_2aMo) . b) Os indivíduos têm que ter tido todas as doenças conhecidas completamente ressectadas com margens cirúrgicas adequadas nos 56 dias anteriores à selecção aleatória para o estudo. c) Os indivíduos têm que ter um estado de desempenho ECOG de 0 ou 1, tal como definido por Minna, J D, et al. "Câncer of the Lung" em DeVita V, et al. eds., Câncer: Principies and Practiced of Oncology, Lippincott, Philadelphia, PA 1989 na página 536. d) Os indivíduos têm que ter entre 18-70 anos de idade. e) Os indivíduos têm que ter funções hepática, renal e de medula óssea adequadas, como é definido pelos parâmetros seguintes obtidos nos 14 dias anteriores ao início do tratamento em estudo. 1) Hematologia: - Contagem de Glóbulos Brancos (WBC) á3 000 células/^L. - Concentração de Hemoglobina á9g/dL. 2) Função Renal e Hepática: - Creatinina sérica ^2,0 mg/dL ou depuração de creatinina estimada de ^50 mL/minuto. 14 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ - Bilirrubina sérica <2 vezes o limite superior do normal (LSN), salvo se devido a infiltração por doença. - AST/ALT (SGOT/SGPT) <2 vezes LSN. f) tenha apresentado por escrito um consentimento informado voluntário antes da entrada no estudo, em como está disposto a participar neste estudo e concluirá todas as avaliações de acompanhamento.
Critérios de Exclusão de Indivíduos
Um indivíduo não é elegível para participar neste estudo se ele ou ela: a) Os indivíduos que tenham recebido qualquer quimioterapia prévia, imunoterapia hormonal ou terapia de radiação para melanoma. b) Os indivíduos que tenham evidência de metástases distantes ou de nódulos linfáticos não regionais, metástases em trânsito, ou nódulos linfáticos positivos com um primário desconhecido. c) Os indivíduos cuja doença não possa ser completamente ressectada cirurgicamente devido à grande extensão extra capsular. d) Os indivíduos que, por qualquer motivo, tenham recebido previamente interferão-α. (Estes pacientes ainda são, no entanto, considerados tratáveis de acordo com o método da presente invenção, mas apenas são excluídos deste estudo de registo). e) Os indivíduos que têm doença cardiovascular grave, i.e., arritmias que requerem tratamento crónico, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe III ou IV) ou doença do coração isquémica sintomática, tal como definido por Bruce RA:
Avaliação da capacidade funcional e tolerância ao exercício de Indivíduos cardíacos "em Mod. Concepts Cardiovasc Dis 1956; 25-321. 15
ΕΡ 1 535 622/PT f) Os indivíduos que têm uma história de desordem neuropsiquiátrica que requer internamento hospitalar. g) Os indivíduos com disfunção da tiróide não responsiva a terapia. h) Os indivíduos com diabetes mellitus descontrolada. i) Os indivíduos com uma história prévia de malignidade nos últimos 5 anos com excepção para o cancro de pele sem ser melanoma curado cirurgicamente ou o carcinoma cervical in situ. j) Os indivíduos que têm uma história de seropositividade para HIV. k) Os indivíduos que sejam grávidas, lactantes, ou que possuam potencial reprodutivo e não pratiquem um meio eficaz de contracepção. l) Os indivíduos com infecção activa e/ou não controlada, incluindo hepatite activa. m) Os indivíduos com uma condição médica que requeira corticosteróides sistémicos crónicos. n) Os indivíduos que se sabe estarem a abusar activamente de álcool ou drogas. o) Os indivíduos que tenham recebido qualquer terapia experimental nos 30 dias anteriores à selecção aleatória neste estudo. p) Os indivíduos que não tenham recuperado dos efeitos de cirurgia recente.
Critérios de Descontinuação de Indivíduos O investigador clínico tem o direito e o dever de interromper o tratamento de qualquer indivíduo cuja saúde ou bem-estar possam estar ameaçados pela continuação neste estudo. 16 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ A participação do indivíduo neste estudo pode ser descontinuada antes da conclusão do mesmo por uma das seguintes razões: a) Desenvolve documentada progressão ou reincidência da doença, conforme definido acima, neste documento. b) Sofre um evento adverso clinicamente significativo, conforme determinado pelo Investigador Principal. c) Pede para ser retirado do estudo. d) É incapaz de completar as avaliações de estudo/visitas devido a circunstâncias imprevistas. e) Desenvolve outras condições para as quais, na opinião do investigador, se justifica a retirada do estudo. f) Desenvolve grave depressão ou qualquer outro distúrbio psiquiátrico que exija internamento. g) Sofre uma reacção alérgica grave ao medicamento em estudo manifestada por angioedema, broncoconstrição ou anafilaxia. h) Recebe tratamento com uma medicação proibida conforme indicado acima, neste documento. i) Sofre toxicidades recorrentes apesar das modificações de dose como descrito abaixo, neste documento.
Todos os indivíduos serão seguidos relativamente à sua sobrevivência, independentemente de quando saiam do estudo. Os indivíduos que interromperem por motivos que não a recidiva da doença também devem ser seguidos relativamente à recidiva e à sobrevivência.
Análise dos Pontos Finais Primário e Secundário 0 ponto final primário será o tempo de sobrevivência sem progressão (PFS), definido como sendo o tempo desde a selecção 17 ΕΡ 1 535 622/ΡΤ aleatória até à progressão ou morte. 0 PFS será avaliado por observação clinica, com a reincidência documentada por métodos radiográficos e histológicos apropriados, e confirmada pelo Independent Central Review.
Os pontos finais secundários serão a sobrevivência global, a segurança, a qualidade de vida e a farmacocinética da população (PK). A segurança e a tolerabilidade serão avaliadas por observação clinica e pela realização de testes laboratoriais rotineiros durante o curso da terapia. A qualidade de vida relacionada com a saúde (HQL) será avaliada a partir de um questionário HQL. A farmacocinética da população será avaliada a partir de amostras séricas periódicas no grupo do PEG Intron.
Os indivíduos arrolados no Grupo A que não sejam capazes de tolerar o regime de dose de indução IV apesar da modificação da dose, devem interromper o regime IV, mas não devem ser descontinuados do estudo. Depois da resolução da toxicidade, eles podem entrar na fase de manutenção com INTRON® A, com plena manutenção da dose.
Lisboa, 2009-03-11
Claims (13)
- ΕΡ 1 535 622/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de interferão alfa-2b peguilado para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um paciente com melanoma, em que o referido medicamento se destina a administração uma vez por semana, numa dose terapeuticamente eficaz de interferão alfa-2b peguilado por um período de tempo suficiente para aumentar o tempo de sobrevivência sem progressão, em que a dose terapeuticamente eficaz está no intervalo entre cerca de 3,0 ^q/kq e cerca de 9,0 μq/kq.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a dose terapeuticamente eficaz está no intervalo entre cerca de 4,5 μq/kq e cerca de 6,5 μq/kq.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a dose terapeuticamente eficaz está no intervalo entre cerca de 5,5 μq/kq e cerca de 6,5 μq/kq.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 6,0 μq/kq.
- 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o período de tempo é um período mínimo de 100 a 104 semanas.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o período de tempo vai até 5 anos.
- 7. Utilização de interferão alfa-2b peguilado para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um paciente com melanoma, em que o referido medicamento se destina a administração uma vez por semana, a 6,0 μq/kq de interferão alfa-2b peguilado por um período de tempo inicial de 8 semanas e 3,0 μq/kq ou menos uma vez por semana durante 252 semanas.
- 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que o interferão alfa-2b peguilado compreende polietilenoglicol com um peso molecular médio de 12 000. ΕΡ 1 535 622/ΡΤ 2/2
- 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que a porção de polietilenoglicol está conjugada com o interferão alfa-2b por meio de uma ligação de uretano.
- 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que o interferão alfa-2b peguilado é formulado na forma de um pó liofilizado para injecção.
- 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, em que o paciente é um paciente que nunca foi sujeito a tratamento prévio.
- 12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, em que o paciente é um paciente com experiência de tratamento prévio, que é intolerante ao interferão alfa ou resistente ao interferão alfa.
- 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, em que o referido melanoma é um melanoma cutâneo de estádio IIB ou Estádio III. Lisboa, 2009-03-11
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