ES2243166T3 - Terapia de la leucemia mieloide cronica (cml). - Google Patents
Terapia de la leucemia mieloide cronica (cml).Info
- Publication number
- ES2243166T3 ES2243166T3 ES00107099T ES00107099T ES2243166T3 ES 2243166 T3 ES2243166 T3 ES 2243166T3 ES 00107099 T ES00107099 T ES 00107099T ES 00107099 T ES00107099 T ES 00107099T ES 2243166 T3 ES2243166 T3 ES 2243166T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- interferon
- use according
- pegylated
- alpha
- micrograms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
El uso de interferón alfa pegilado para la fabricación de un medicamento para tratar leucemia mielógena crónica en un paciente que nunca ha sido tratado con interferón alfa.
Description
Terapia de la leucemia mieloide crónica
(CML).
Esta invención se refiere al uso de
interferón-alfa pegilado [(es decir,
interferón-alfa modificado con polietilenglicol
(PEG)] para la fabricación de un medicamento para uso en una
terapia mejorada para tratar pacientes que tienen leucemia mielógena
(abreviadamente CML por la expresión inglesa chronic mielogenous
leukemia) administrando una dosis terapéuticamente eficaz de
interferón-alfa pegilado durante un tiempo
suficiente para conseguir al menos una respuesta citogenética
parcial.
Guilhot, F. et al describieron en N.
Engl. J. Med., 1997, Volumen 337, páginas
223-229 que la combinación de interferón
alfa-2b y citarabina aumentó la velocidad de la
respuesta citogenética principal y prolongó la supervivencia en
pacientes en la fase crónica de la CML. Se debe advertir que para
conseguir estos resultados se requirieron inyecciones diarias de
interferón alfa-2b. Además, el interferón
alfa-2b tiene muchos efectos secundarios que
encuentran inaceptables una número importante de pacientes, y llega
a ser un problema el cumplimiento por el paciente del tratamiento
con inyecciones diarias de interferón alfa-2b.
Talpaz, M. et al., Blood 92: 251a (1998) describieron
un estudio en Fase I de interferón alfa pegilado en pacientes con
CML que se encontraban en un estado de resistencia hematológica al
interferón alfa o no podían tolerar el interferón alfa. El estudio
no describía el tratamiento de pacientes no tratados previamente con
interferón alfa. El transplante de médula ósea (abreviadamente BMT,
por la expresión inglesa bone marrow transplantation)
alogénico puede ser una alternativa para los pacientes afectados por
CML con hermanos con idénticos HLA. Sin embargo, muchos pacientes
son de edad muy avanzada o carecen de donantes adecuados y, por lo
tanto el BMT está descartado para la mayoría de estos pacientes.
(Véase el editorial de Goldman, John M. en N. Engl. J. Med. 1997,
volumen 337, páginas 270-271). De acuerdo con
esto, existe la necesidad de una terapia mejorada para tratar
pacientes con CML.
La presente invención proporciona el uso de
interferón-alfa pegilado para la fabricación de un
medicamento para uso en un método de tratar un paciente que tiene
leucemia mielógena crónica, que comprende administrar a dicho
paciente una dosis terapéuticamente eficaz de interferón alfa
pegilado durante un período de tiempo suficiente como para obtener
al menos una respuesta citogenética parcial.
La presente invención también proporciona el uso
interferón alfa pegilado para la fabricación de un medicamento para
uso en un método de tratar un paciente que tiene leucemia mielógena
crónica en fase crónica, que comprende administrar a dicho paciente,
una cantidad eficaz de interferón alfa pegilado una vez a la semana
durante un período de tiempo suficiente para conseguir al menos una
respuesta citogenética parcial.
La presente invención además proporciona el uso
de de interferón alfa pegilado para la fabricación de un medicamento
para uso en un método de tratar un paciente que tiene la fase
crónica de la leucemia mielógena crónica, que comprende administrar
a dicho paciente aproximadamente 4,5 microgramos/kg a
aproximadamente 9,0 microgramos/kg de interferón
alfa-2b pegilado una vez a la semana durante un
período de tiempo suficiente para conseguir al menos una respuesta
citogenética parcial.
La presente invención proporciona el uso de
interferón-alfa pegilado para la fabricación de un
medicamento para uso en un método mejorado para tratar pacientes con
CML, especialmente aquellos que están en la fase crónica de la CML.
El método mejorado proporciona un tratamiento más seguro, más
eficaz y tolerable para CML por medio del uso de inyecciones
semanales de interferón alfa pegilado solo o combinado con agentes
quimioterapéuticos, tales como, por ejemplo, citarabina. Los
pacientes con CML incluyen los recientemente diagnosticados con esta
enfermedad, así como también los pacientes que nunca han sido
tratados con interferón alfa. Normalmente, se administra
hidroxiurea, si es necesario, a los pacientes con CML antes de
iniciar el método de la presente invención para reducir el recuento
de leucocitos. El tratamiento con interferón alfa pegilado de
acuerdo con la presente invención continuará durante un mínimo de
seis meses, y preferiblemente durante al menos doce meses, a menos
que exista evidencia clínica de evolución de la enfermedad, una
toxicidad inaceptable o el paciente requiera discontinuar la
terapia.
Cuando se administra
interferón-alfa pegilado es un interferón
alfa-2b pegilado, estando la cantidad
terapéuticamente eficaz de interferón alfa-2b
pegilado administrada dentro del intervalo de aproximadamente 4,5 a
aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo de interferón
alfa-2b pegilado administrados una vez a la semana
(QW), preferiblemente aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6,5
microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b
pegilado administrado una vez a la semana, más preferiblemente de
aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5 microgramos por kilogramo
de interferón alfa-2b pegilado administrado una vez
a la semana, y más preferiblemente aproximadamente 6,0 microgramos
por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado una vez a la semana.
Cuando el interferón-alfa
pegilado administrado es interferón alga-2a
pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz de interferón
alfa-2a pegilado administrada está dentro del
intervalo de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 500
microgramos una vez a la semana (abreviadamente QW por la expresión
quodque week), preferiblemente de aproximadamente 200
microgramos a aproximadamente 250 microgramos QW.
La expresión "interferón alfa pegilado" como
se usa en la presente memoria significa conjugados de interferón
alfa modificados con polietilenglicol, preferentemente de interferón
alfa-2a y -2b. El conjugado
polietilenglicol-interferón alfa-2b
preferido es PEG_{12000}-interferón alfa 2b. Las
frases "interferón alfa conjugado con polietilenglicol de de peso
molecular 12.000" y "PEG_{12000}-IFN alfa"
como se utilizan en la presente memoria, significan conjugados como
los preparados de acuerdo con los métodos de la solicitud de patente
internacional Nº WO 95/113090 y contienen enlaces de tipo uretano
entre los grupos amino del interferón alfa-2a ó 2b y
el polietilenglicol que tiene un peso molecular de 12.000.
El PEG_{12000}-interferón
alfa-2b preferido se prepara uniendo un polímero PEG
al grupo épsilon amino de un residuo de lisina de la molécula de IFN
alfa-2b. Una sola molécula de PEG_{12000} se
conjuga con los grupos amino libres de una molécula de IFN
alfa-2b por medio de un enlace de tipo uretano. Este
conjugado está caracterizado por el peso molecular del PEG_{12000}
unido. El conjugado PEG_{12000}-IFN
alfa-2b se formula como un polvo liofilizado para
inyección. El objetivo de la conjugación del IFN alfa con PEG es
mejorar la administración de la proteína por medio de la
prolongación significativa de la semi-vida en
plasma, y proporcionar así actividad prolongada de IFN alfa.
La expresión "interferón alfa" como se usa
en la presente memoria se refiere a la familia de proteínas
específica de especie altamente homólogas que inhiben la replicación
viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los
interferones-alfas típicos adecuados incluyen, pero
sin limitación: interferón alfa-2b recombinante, tal
como interferón Intron-A comercializado por Schering
Corporation, Kenilworth, N. J., interferón alfa-2a
recombinante, tal como interferón Roferon comercializado por
Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., interferón
alfa-2C recombinante, tal como interferón Berofor
alfa-2 comercializado por Boehringer Ingelheim
Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT., interferón
alfa-n1, una mezcla purificada de interferones alfa
naturales, tal como Sumiferon comercializado por Sumitomo, Japón o
tal como interferón alfa-n1 Wellferon (INS)
comercializado por Glaxo-Wellcome Ltd., Londres,
Gran Bretaña, o un interferón alfa de consenso, tal como los
descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.897.471 y la patente de
EE.UU. Nº 4.695.623 (especialmente en los Ejemplos 7, 8 ó 9) y el
producto específico comercializado por Amgen Inc., Newbury Park, CA,
o interferón alfa-n3 una mezcla de interferones alfa
naturales fabricada por Interferon Sciences y comercializada por
Purdue Frederick Co., Norwalk, CT, con el nombre comercial Alferon.
Se prefiere el uso de interferón alfa-2a o
alfa-2b. Como el interferón alfa-2b,
entre todos los interferones, tiene la más amplia aprobación mundial
para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C, es el
más preferido. La fabricación del interferón alfa-2b
se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.530.901.
Otros conjugados de interferón alfa se pueden
preparar acoplando un interferón alfa a un polímero soluble en agua.
Una lista no limitativa de estos polímeros incluye otros
homopolímeros de poli(óxido de alquileno), como por ejemplo,
polipropilen glicoles, polioles polioxietilenados, sus copolímeros y
sus copolímeros de bloques. Como alternativa a los polímeros basados
en poli(óxido de alquileno), se pueden utilizar materiales
eficazmente no antigénicos, tales como dextrano,
polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, poli(alcoholes
vinílicos), polímeros basados en carbohidrato y similares. Estos
conjugados de interferón alfa-polímero se describen
en la patente de EE.UU Nº 4.766.106, la patente de EE.UU. Nº
4.917.888, la solicitud de patente europea Nº 0236987, las
solicitudes de patentes europeas Nº 0510356, 0593868 y 0809996
(interferón alfa-2a pegilado) y la publicación de
solicitud de patente internacional Nº WO 95/13090.
La composición farmacéutica del interferón alfa
pegilado adecuada para la administración parenteral se puede
formular con un tampón adecuado, por ejemplo,
Tris-CHI, acetato o fosfato, tal como un tampón de
fosfato de sodio dibásico/fosfato de sodio monobásico, y excipientes
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sacarosa), vehículos (por
ejemplo, seroalbúmina humana), agentes de toxicidad (por ejemplo,
NaCl), conservantes (por ejemplo, timerosol, cresol o alcohol
benilíco, y tensioactivos (por ejemplo, Tween o polisorbatos) en
agua estéril para inyección. El interferón alfa pegilado puede
conservarse como polvo liofilizado bajo refrigeración a
2-8ºC. Las soluciones acuosas reconstituidas son
estables cuando se conservan entre 2º y 8ºC y se usan dentro de las
24 horas desde la reconstitución. Véanse por ejemplo, la patente de
EE.UU. Nº 4.492.537; la patente de EE.UU. Nº 5.762.923 y la patente
de EE.UU. Nº 5.766.582. Las soluciones acuosas reconstituidas
también se pueden conservar en jeringas pre-llenadas
multi-dosis, tales como las útiles para administrar
fármacos, tales como insulina. Las jeringas típicas adecuadas
incluyen los sistemas que comprenden un vial
pre-llenado unido a una jeringa de tipo pluma, tal
como NOVOLET Novo Pen comercializada por Novo Nordisk, así como
también jeringas de tipo pluma, pre-llenadas que
permiten la auto-aplicación fácil por parte del
usuario. Otros sistemas de jeringas incluyen la jeringa de tipo
pluma que comprende un cartucho de vidrio que contiene un diluyente
y polvo de interferón alfa pegilado liofilizado en un
compartimento
separado.
separado.
La CML (leucemia mielógena crónica) es un
trastorno mieloproliferativo clonal que es una proliferación
neoplásica de las células madres pluripotenciales. En la CML, las
células de leucemia retienen cierta capacidad para diferenciarse.
Por lo tanto, en el momento en que se diagnostica CML, el recuento
de glóbulos blancos en la CML puede variar desde 10.000 a >
200.000 células/mm^{3} con un 90% de células en las series de
granulocitos. Los recuentos de hematocrito, hemoglobina y plaquetas
generalmente son normales a pesar de que el recuento de plaquetas y
la cantidad de basófilos puede estar aumentada. La CML fue el primer
cáncer asociado con una anormalidad citogenética específica, el
cromosoma Philadelphia (Ph^{1}), una translocación recíproca que
implica a los cromosomas 22 y 9. Un segmento del brazo largo del
cromosoma 9 que contiene al oncogen c-abl se
translocaliza a la posición q11 del cromosoma 22 dentro de un
segmento especificado denominado la región de agrupación de punto de
rotura (abreviadamente bcr por la expresión inglesa breakpoint
cluster region). Esto da como resultado un nuevo gen, bcr/abl,
en el cromosoma 22 dentro de un RNA mensajero anormal asociado, que
se puede detectar por medio la de la reacción en cadena de
polimerasa/transcriptasa inversa (abreviadamente
RT-PCR por la expresión inglesa reverse
transcriptase polymerase chain reaction), y un producto de
proteína anormal. Una transposición del gen bcr/abl es el principal
mecanismo patógeno que subyace al desarrollo de la CML.
La expresión "respuesta citogénica" como se
usa en la presente memoria se refiera a la reducción o eliminación
de células positivas al cromosoma Philadelphia ("células Ph^{1}
+") en la médula ósea. Una respuesta citogenética completa
significa que no hay células Ph^{1} +; una respuesta citogenética
principal significa que existen de aproximadamente 1 a
aproximadamente 34% de dichas células es decir, < aproximadamente
35% de células Ph^{1} +. Una respuesta secundaria significa
aproximadamente 25 a aproximadamente 90% de estas células y
el fracaso del tratamiento aproximadamente 91 a aproximadamente
100% de estas células, es decir, > aproximadamente 90% de células
Ph^{1}+). Los médicos han sugerido que la consecución de una
respuesta citogénica principal es decir < de aproximadamente 35%
de células Ph^{1} + en la médula ósea después de 1 año de terapia
para CML es predictiva de una supervivencia a largo
plazo.
plazo.
La expresión "paciente que padece leucemia
mielógena crónica o CML" como se usa en la presente memoria se
refiere a cualquier paciente que padece CML e incluye a los
pacientes sin tratamiento previo, así como también a los pacientes
que han experimentado algún tratamiento en la fase crónica de la
CML.
La expresión "pacientes sin tratamiento
previo" como se usa en la presente memoria se refiere a los
pacientes con CML, incluyendo a los pacientes con CML recientemente
diagnosticada, que nunca han sido tratados con ningún fármaco
quimioterapéutico, incluyendo, pero sin limitación: por ejemplo,
busulfan ("BU"), hidroxiurea ("HU"), homoharringtonina
("HHT"), citarabina ("Ara-C"), Idadubicina
("I"), Etopósido ("E") o combinaciones de fármacos
quimioterapéuticos, es decir, I + Ara-C + E, es
decir, "ICE", así como también cualquier interferón,
incluyendo pero sin limitación, interferón alfa o interferón alfa
pegilado.
La expresión "pacientes que han experimentado
algún tratamiento" como se usa en la presente memoria se refiere
a los pacientes que han iniciado alguna forma de terapia con un
fármaco quimioterapéutico que incluye, pero sin limitación, busulfan
("BU"), hidroxiurea ("HU"), homoharringtonina
("HHT"), citarabina ("Ara-C"), Idadubicina
("I"), Etopósido ("E") o combinaciones de fármacos
quimioterapéuticos, por ejemplo, "ICE".
La expresión "respuesta hematológica" como
se usa en la presente memoria significa la mejora en el número de
leucocitos (abreviadamente WBC por la expresión inglesa white
blood cells) y de plaquetas.
Una respuesta hematológica completa significa un
recuento de WBC menor que 10.000 por microlitro y un recuento de
plaquetas menor que 450.000 por microlitro y diferencia normal en
sangre periférica y bazo no palpable.
Una respuesta hematológica parcial significa un
recuento de WBC menor que aproximadamente 20.000 por microlitro, o
al menos una reducción de aproximadamente 50% en la línea base de
WBC (medida antes del tratamiento)
En una realización preferida de la presente
invención, se administra hidroxiurea a pacientes con CML antes de la
iniciación del tratamiento con interferón alfa pegilado y
preferiblemente aproximadamente dos semanas a aproximadamente tres
meses antes de la iniciación del tratamiento con el interferón alfa
pegilado.
Las formulaciones de interferón alfa pegilado no
son eficaces cuando se administran por vía oral, por lo tanto, el
modo de administración preferido del interferón alfa pegilado es por
vía parenteral, preferiblemente por medio de una inyección
subcutánea, IV o IM. Por supuesto, se contemplan otros tipos de
administración de ambos medicamentos en tanto estén disponibles, tal
como por medio de la pulverización nasal, transdérmicamente, por
supositorio, por medio de la forma de dosis de liberación
prolongada, y por inhalación pulmonar. Cualquier forma de
administración funcionará en tanto se administren las dosis
adecuadas sin destruir al ingrediente activo.
Se puede utilizar el siguiente Diseño de estudio
clínico para tratar pacientes con CML de acuerdo con el método de la
presente invención. Muchas modificaciones a este protocolo de diseño
de estudio clínico serán obvias para el clínico entrenado, y el
siguiente diseño de estudio clínico no debe ser interpretado como
limitativo del alcance del método de esta invención que se define
por medio de las reivindicaciones anexas.
En una realización preferida del método para el
tratamiento de CML de la presente invención, se puede administrar a
los sujetos recientemente diagnosticados con CML, hidroxiurea
durante un máximo de hasta 3 meses para controlar los recuentos de
WBC. Este tratamiento no es necesario en los sujetos que presentan
recuentos de WBC 50.000/\mul. La "fecha de diagnóstico" se
considerará la fecha en la que se le confirma al sujeto ser
Ph^{1}+ por medio de la prueba citogenética (realizada en
cualquier laboratorio cualificado usando RT-PCR). La
aleatoriedad en este estudio debe tener lugar dentro de los 3 meses
desde el diagnóstico inicial, y después de una respuesta de WBC de
50.000/\mul. Los sujetos que no consigan un recuento de WBC de
50.000/\mul o que tengan una esplenomegalia progresiva después del
pre-tratamiento con hidroxiurea, no serán elegidos
al azar para recibir el fármaco del estudio. Los sujetos que no
alcancen un WBC de 50000/\mul sin esplenomegalia progresiva
después de hasta aproximadamente 3 meses de terapia con hidroxiurea,
serán elegidos al azar en uno de los dos grupos de tratamiento A y B
de la siguiente manera: los sujetos recibirán interferón
alfa-2b pegilado, es decir
PEG_{1200}-interferón alfa-2b en
dosis de 6,0 microgramos por kilogramo por inyección subcutánea una
vez a la semana (Grupo B) o interferón alfa-2b en
dosis de 5 millones de unidades internacionales por metro cuadrado
de área de superficie corporal por día ``5 MUI/m^{2}/día)
(Grupo A).
(Grupo A).
Grupo A: INTRON® (interferón
alfa-2b, recombinante)
- 5 MUI/m^{2} diarios por inyección SC
Grupo B: PEG Intron
(PEG_{12000}-interferón alfa-2b
recombinante)
- 6,0 \mug /kg semanalmente por inyección SC
La duración de este estudio está basada en
conseguir una respuesta terapéutica, y se determinará por cada
sujeto individualmente.
El tratamiento con PEG Intron o INTRON® A
continuará durante un mínimo de 6 meses a menos que exista evidencia
de evolución de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o que el
sujeto pida discontinuar la terapia. La respuesta hematológica se
evaluará en los meses 3, 6, 9, y 12 y la respuesta citogenética se
evaluará en los meses 6 y 12 durante el primer año del tratamiento
del estudio. Los sujetos que consiguen una respuesta hematológica
completa a los 3 meses deben tener evaluada la respuesta
citogenética también en 3 meses. La farmacocinética de la población
se llevará a cabo en diversos momentos del estudio. Además, se
recogerán datos de la calidad de vida y de supervivencia totales.
Los sujetos que consiguen una respuesta hematológica completa en 6
meses continuarán el tratamiento durante otros 6 meses.
Al final de los seis meses de tratamiento se
evaluará la respuesta hematológica del sujeto para determinar si el
sujeto ha conseguido una respuesta hematológica completa. Los
sujetos que consiguen una respuesta hematológica completa pueden
continuar el tratamiento.
Criterios para la respuesta hematológica
completa:
- \bullet
- WBC < 10.000/\mul
- \bullet
- Plaquetas <450.000/\mul
- \bullet
- Diferencia normal en sangre periférica (abreviadamente PB por la expresión inglesa peripheral blood)
- \bullet
- Bazo no palpable
Los sujetos que no consiguen una respuesta
hematológica completa después de 6 meses de tratamiento se
consideran fracasos del tratamiento. La realización de otro
tratamiento para este grupo quedará a criterio el médico. Los
sujetos pueden continuar recibiendo su medicación asignada por el
estudio durante 6 meses adicionales de acuerdo con ese protocolo. La
adición de Ara-C se permitirá para los sujetos en
los que ya se haya determinado que fracasa el tratamiento. Estos
sujetos continuarán las evaluaciones programadas en el estudio,
incluyendo la evaluación citogenética a los 12 meses.
- \bullet
- Después de un año de tratamiento, el sujeto que ha conseguido al menos una respuesta citogenética parcial (90% Ph^{1}+) puede continuar el tratamiento del estudio hasta la evolución de la enfermedad. Para los sujetos que no consiguen una respuesta citogenética secundaria después de 1 año de tratamiento, se considerará como tratamiento fracasado y se discontinuará el tratamiento del estudio. Después de 2 años de tratamiento, los sujetos que han conseguido una respuesta citogenética principal (35% de células Ph^{1}+) pueden continuar el tratamiento hasta la evolución de la enfermedad. Los sujetos que no han conseguido una respuesta citogénica principal discontinuarán el estudio. Se realizará un seguimiento de todos los sujetos en cuanto a supervivencia, independientemente de cuando abandonaron el estudio.
Después de 12 meses de tratamiento, los sujetos
que obtuvieron una respuesta citogenética secundaria (es decir, 90%
de células Ph^{1}+) serán aceptados para continuar con el
tratamiento durante 12 meses adicionales. Después de 2 años de
tratamiento, los sujetos con una respuesta citogenética parcial o
completa (es decir, <35% de células Ph^{1}+) pueden continuar
con el tratamiento hasta la evolución de la enfermedad.
El objetivo de la terapia de CML mejorada de la
presente invención es conseguir al menos una respuesta citogenética
parcial (<90% de células Ph^{1}+) después de 6 a 12 meses de
tratamiento y preferiblemente, conseguir una respuesta citogenética
parcial o completa (<35% de células Ph^{1}+) después de 12 a 24
meses de tratamiento.
Se puede utilizar el siguiente protocolo clínico
para administrar la terapia CML de la presente invención.
- La población del estudio incluirá pacientes hombres y mujeres con CML recientemente diagnosticada sin tratamiento previo y se incluirán si alcanzan los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
- a)
- Sujetos a los que se ha diagnosticado CML en fase crónica dentro de los tres meses anteriores a la inclusión en el estudio. La fecha de diagnóstico es la fecha de la primer documentación de la presencia del cromosoma Philadephia (Ph^{1}+) confirmada por medio de una prueba citogenética, realizada por un laboratorio central.
- b)
- Los sujetos deben tener CML en fase crónica, es decir, positiva para células Ph^{1}+ confirmada por estudios citogenéticos, realizados en un laboratorio central.
- c)
- Los sujetos deben alcanzar o exceder los siguientes criterios hematológicos
- \bullet
- Recuento de plaquetas 50.000/\mul
- \bullet
- Hemoglobina \geq 9,0 g/dL
- \bullet
- Recuento de WBC \geq 2000/\mul bur 50,00/\mul
- d)
- Los sujetos deben tener una función hepática y renal adecuadas definidas por los siguientes parámetros, obtenidos dentro de los 14 días antes de la iniciación del tratamiento del estudio:
- \bullet
- SGOT y SGPT < 2 veces el límite superior del normal de laboratorio (abreviadamente ULN por la expresión inglesa upper limit of laboratory normal)
- \bullet
- Bilirrubina en plasma < 2 veces el ULN
- \bullet
- Creatinina en plasma < 2,0 mg/dL
- e)
- Los sujetos deben estar completamente recuperados de cualquier cirugía principal anterior y deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la operación.
- f)
- Los sujetos deben tener entre 18-70 años
- g)
- Los sujetos deben tener un estado de rendimiento ECOG de 0-2
- h)
- Los sujetos deben firmar por escrito, el consentimiento voluntario informado antes de comenzar con el estudio, confirmando que desean participar de este estudio y que desean completar todas las evaluaciones de seguimiento.
- a)
- Los sujetos con CML acelerada o en fase blástica definidos por los siguientes criterios.
- Mieloblastos en
sangre periférica
\dotl
15%
- Basófilos en
sangre periférica
\dotl
20%
- Mieloblastos en
sangre periférica más proyelocitos
\dotl
30%
- Plaquetas <100.000/\mul no relacionadas con la terapia
- a)
- Mieloblastos en sangre periférica o
médula ósea
\dotl
30%
- b)
- Sujetos que son candidatos para, y está planeado que reciban, transplante de médula ósea (abreviadamente BMT por la expresión inglesa bone marrow transplantation) alogeneico, singeneico o antólogo en los 12 meses siguientes.
- c)
- Sujetos que han recibido tratamiento previo para su CML, excepto hidroxiurea.
\newpage
- d)
- Sujetos que tienen enfermedad cardiovascular grave, es decir, arritmias que requieren tratamiento crónico, insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA de clase III o IV), o enfermedad cardiaca isquémica sintomática.
- e)
- Sujetos con un historial de trastornos neuropsiquiátricos que requieren hospitalización.
- f)
- Sujetos con disfunción del tiroides que no responden a terapia.
- g)
- Sujetos con diabetes mellitus no controlada.
- h)
- Sujetos que tienen un historial de seropositividad al SIDA.
- i)
- Sujetos con infección activa y/o no controlada, incluyendo hepatitis activa.
- j)
- Sujetos con un estado médico que requiere corticosteroides sistémicos crónicos.
- k)
- Sujetos con un historial de enfermedades malignas previas en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma curado quirúrgicamente o carcinoma cervical in situ.
- l)
- Sujetos que han recibido cualquier terapia experimental en los 30 días antes de la inclusión en este estudio.
- m)
- Sujetos que se saben abusan activamente de alcohol o drogas.
- n)
- Mujeres embarazadas, en fase de cría o con potencial reproductor, y que no practican medios eficaces de anticoncepción.
Es el derecho y el deber del investigador
interrumpir el tratamiento de cualquier sujeto cuya salud o
bienestar pueda estar amenazado por la continuidad de este
estudio.
Los sujetos pueden ser retirados del estudio
antes de que se complete debido a cualquiera de las siguientes
razones:
- a)
- El sujeto experimenta el comienzo de CML en fase acelerada o blástica.
- b)
- El recuento de WBC sube por encima de 100.000/\mul después de 3 meses de tratamiento con INTRON® A o PEG Intron a pesar del tratamiento con hidroxiurea. El tratamiento con hidroxiurea está prohibido después de 3 meses de estar en el estudio.
- c)
- Tiene un evento adverso clínicamente significativo determinado por el investigador principal.
- d)
- No consigue las respuestas terapéuticas deseadas en los meses 6 y 12
- e)
- Pide ser retirado del estudio.
- f)
- No puede cumplir los requerimientos para las evaluaciones/visitas del estudio.
- g)
- Se desarrollan circunstancias que impiden las evaluaciones/visitas del estudio.
- h)
- Desarrolla otros estados por las que, de acuerdo con la opinión del investigador, lo mejor para el sujeto es retirarse del estudio.
- i)
- Desarrolla una depresión grave o cualquier otro trastorno psiquiátrico que requiere hospitalización.
- j)
- Experimenta una respuesta alérgica importante al fármaco del estudio manifestada por medio de angioedema, bronconstricción o anafilaxis.
- k)
- Experimenta toxicidades recurrentes a pesar de las reducciones de la dosis
- l)
- Recibe un tratamiento con una medicación prohibida.
El punto final de eficacia primaria será la
respuesta citogenética en 12 meses. El análisis principal será la
comparación de los grupos de tratamiento con respecto a la
proporción de sujetos con respuesta citogenética principal en 12
meses usando la prueba Cochran Mantel-Haenszel
ajustando para los estratos. Se obtendrá un cociente de
posibilidades y los intervalos de confianza del 95% para los
cocientes de posibilidades. El análisis se realizará sobre la base
intento de tratamiento. El análisis principal estará basado en la
respuesta citogenética donde los que responden son los sujetos que
no tuvieron fracasos en el tratamiento y los que tuvieron una
respuesta citogenética principal (<35% de células Ph^{1}+) en
12 meses. En este análisis, los sujetos que tuvieron fracasos en el
tratamiento a los 6 meses serán considerados que no responden desde
el punto de vista citogenético. En un análisis secundario de
respuesta citogenética, los sujetos se analizarán de acuerdo con su
respuesta citogenética en 12 meses, independientemente de si
fracasaron o no en el tratamiento.
Los puntos finales secundarios del estudio serán
la respuesta citogenética a los 6 meses, la respuesta hematológica a
los 3, 6 y 12 meses, y la supervivencia total. La respuesta
citogenética a los 6 meses y la respuesta hematológica a los 3, 6 y
12 meses se analizará usando la prueba Cochran
Mantel-Haenszel. La supervivencia total se analizará
usando estadística de rango logarítmico. Se proporcionarán las
estimaciones de Kaplan-Meier de las curvas de
supervivencia. La relación entre el riesgo y el intervalo de
confianza del 95% para la relación de riesgo se obtendrá usando el
modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Claims (18)
1. El uso de interferón alfa pegilado para la
fabricación de un medicamento para tratar leucemia mielógena crónica
en un paciente que nunca ha sido tratado con interferón alfa.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el interferón alfa pegilado es interferón
alfa-2a pegilado o interferón
alfa-2b pegilado.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
en donde el paciente es un paciente sin tratamiento previo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
donde el paciente sin tratamiento previo es uno a quien se le
diagnosticó recientemente leucemia mielógena crónica en fase
crónica.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en donde el paciente es un paciente que ha experimentado algún
tratamiento.
6. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 -
5, en donde el paciente tiene leucemia mielógena crónica en fase
crónica y el interferón alfa pegilado está formulado para
administración una vez a la semana durante un periodo de tiempo
suficiente para conseguir al menos una respuesta citogenética
parcial.
7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 -
6, en donde el medicamento está formulado para administración
durante un periodo de tiempo de al menos 6 meses.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
donde el medicamento está formulado para administración durante un
periodo de tiempo de al menos 12 meses.
9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 -
8, en donde el medicamento es suficiente para conseguir en el
paciente al menos una respuesta citogenética parcial.
10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 2
- 9, en donde el interferón alfa pegilado es interferón
alfa-2b pegilado y la cantidad de interferón
alfa-2b pegilado está en el intervalo de
aproximadamente 4,5 microgramos/kg a aproximadamente 9,5
microgramos/kg de interferón alfa-2b pegilado
administrados una vez a la semana.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en donde la cantidad de interferón alfa-2b pegilado
está dentro del intervalo de aproximadamente 4,5 microgramos/kg a
aproximadamente 6,5 microgramos/kg.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en donde la cantidad de interferón alfa-2b pegilado
está dentro del intervalo de aproximadamente 5,5 microgramos/kg a
aproximadamente 6,5 microgramos/kg.
13. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 2
- 9, en donde el interferón alfa pegilado es interferón
alfa-2a pegilado y la cantidad de interferón
alfa-2a pegilado está en el intervalo de
aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 500 microgramos
administrados una vez a la semana.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en donde la cantidad de interferón alfa-2a pegilado
está en el intervalo de aproximadamente 200 microgramos a
aproximadamente 250 microgramos.
15. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1
- 14, en donde dicho medicamento comprende además citarabina.
16. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1
- 15, en donde el interferón alfa pegilado comprende
polietilenglicol que tiene un peso molecular medio de 12.000.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
en donde el polietilenglicol está conjugado con el interferón alfa
mediante un enlace de tipo uretano.
18. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-
17, en donde el interferón alfa pegilado está formulado en forma de
un polvo liofilizado adecuado para inyección.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28836999A | 1999-04-08 | 1999-04-08 | |
| US288369 | 1999-04-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2243166T3 true ES2243166T3 (es) | 2005-12-01 |
Family
ID=23106810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00107099T Expired - Lifetime ES2243166T3 (es) | 1999-04-08 | 2000-04-06 | Terapia de la leucemia mieloide cronica (cml). |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1535624A1 (es) |
| JP (2) | JP2000309541A (es) |
| CN (1) | CN1364089A (es) |
| AR (1) | AR023390A1 (es) |
| AT (1) | ATE297216T1 (es) |
| AU (2) | AU777456B2 (es) |
| BR (1) | BR0009642A (es) |
| CA (1) | CA2303765A1 (es) |
| CO (1) | CO5170411A1 (es) |
| DE (1) | DE60020635T2 (es) |
| DK (1) | DK1043024T3 (es) |
| ES (1) | ES2243166T3 (es) |
| HK (1) | HK1032348A1 (es) |
| HU (1) | HUP0200731A3 (es) |
| MY (1) | MY127276A (es) |
| NO (1) | NO20014850L (es) |
| NZ (1) | NZ514417A (es) |
| PE (1) | PE20010226A1 (es) |
| PT (1) | PT1043024E (es) |
| TW (1) | TWI271196B (es) |
| WO (1) | WO2000061173A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200108172B (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003020977A2 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | The University Court Of The University Of Glasgow | Nucleotide repeats assay |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| TW517067B (en) * | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
-
2000
- 2000-04-05 TW TW089106223A patent/TWI271196B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-05 BR BR0009642-3A patent/BR0009642A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-05 CO CO00024855A patent/CO5170411A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-05 AU AU44515/00A patent/AU777456B2/en not_active Ceased
- 2000-04-05 NZ NZ514417A patent/NZ514417A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-05 JP JP2000104045A patent/JP2000309541A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-05 WO PCT/US2000/009038 patent/WO2000061173A2/en active Application Filing
- 2000-04-05 MY MYPI20001422A patent/MY127276A/en unknown
- 2000-04-05 AR ARP000101559A patent/AR023390A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-05 HU HU0200731A patent/HUP0200731A3/hu unknown
- 2000-04-05 CN CN00808569A patent/CN1364089A/zh active Pending
- 2000-04-06 DK DK00107099T patent/DK1043024T3/da active
- 2000-04-06 ES ES00107099T patent/ES2243166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 EP EP05002953A patent/EP1535624A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-06 EP EP00107099A patent/EP1043024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 PT PT00107099T patent/PT1043024E/pt unknown
- 2000-04-06 PE PE2000000311A patent/PE20010226A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 DE DE60020635T patent/DE60020635T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-06 CA CA002303765A patent/CA2303765A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-06 AT AT00107099T patent/ATE297216T1/de active
-
2001
- 2001-03-26 HK HK01102201A patent/HK1032348A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-04 ZA ZA200108172A patent/ZA200108172B/en unknown
- 2001-10-05 NO NO20014850A patent/NO20014850L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-23 AU AU2004242456A patent/AU2004242456B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-12-14 JP JP2006337644A patent/JP2007070367A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1043024T3 (da) | 2005-07-04 |
| JP2000309541A (ja) | 2000-11-07 |
| NO20014850D0 (no) | 2001-10-05 |
| EP1043024B1 (en) | 2005-06-08 |
| WO2000061173A3 (en) | 2001-01-25 |
| CN1364089A (zh) | 2002-08-14 |
| JP2007070367A (ja) | 2007-03-22 |
| NZ514417A (en) | 2003-10-31 |
| ZA200108172B (en) | 2003-01-06 |
| EP1535624A1 (en) | 2005-06-01 |
| AU2004242456A1 (en) | 2005-01-20 |
| AU2004242456B2 (en) | 2007-02-15 |
| HUP0200731A3 (en) | 2002-09-30 |
| AR023390A1 (es) | 2002-09-04 |
| EP1043024A2 (en) | 2000-10-11 |
| DE60020635D1 (de) | 2005-07-14 |
| AU4451500A (en) | 2000-11-14 |
| AU777456B2 (en) | 2004-10-14 |
| WO2000061173A2 (en) | 2000-10-19 |
| TWI271196B (en) | 2007-01-21 |
| DE60020635T2 (de) | 2006-05-04 |
| BR0009642A (pt) | 2002-01-08 |
| ATE297216T1 (de) | 2005-06-15 |
| NO20014850L (no) | 2001-12-07 |
| EP1043024A3 (en) | 2000-12-20 |
| MY127276A (en) | 2006-11-30 |
| PE20010226A1 (es) | 2001-02-26 |
| HK1032348A1 (en) | 2001-07-20 |
| CO5170411A1 (es) | 2002-06-27 |
| HUP0200731A2 (en) | 2002-08-28 |
| CA2303765A1 (en) | 2000-10-08 |
| PT1043024E (pt) | 2005-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7482014B2 (en) | Melanoma therapy | |
| US6362162B1 (en) | CML Therapy | |
| JP2003525907A (ja) | Ｈｉｖ免疫アジュバント治療 | |
| ES2319777T3 (es) | Tratamiento de carcinoma de celulas renales. | |
| ES2243166T3 (es) | Terapia de la leucemia mieloide cronica (cml). | |
| ES2319776T3 (es) | Terapia de melanoma. | |
| ES2275711T3 (es) | Tratamiento de la hepatitis c con timosina, interferon y ribavirina. | |
| JP2001288110A6 (ja) | 腎細胞ガン処置 | |
| JP2000256211A (ja) | Ｈｉｖ治療薬 | |
| MXPA00003346A (es) | Terapia para la leucemia mielocitica cronica | |
| ES2267810T3 (es) | Tratamiento de la hepatitis c con timosina y peginterferon. | |
| JP2001288109A6 (ja) | 黒色腫治療 | |
| JP2001288109A (ja) | 黒色腫治療 | |
| MXPA00003345A (es) | Terapia para melanomas |