ES2275711T3 - Tratamiento de la hepatitis c con timosina, interferon y ribavirina. - Google Patents

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Abstract

El uso de timosina alfa 1 a una dosificación de 500 a 4500 microgramos por m2 de área de superficie corporal de un paciente, en combinación con interferón alfa-2b a una dosis de 1 a 3 MU, y además en combinación con ribavirina a una dosis de 100 a 2000 mg, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la hepatitis C.

Description

Tratamiento de la hepatitis C con timosina, interferón y ribavirina.
Esta invención se refiere en general al tratamiento farmacológico de la infección por el virus de la hepatitis C en pacientes.
El virus de la hepatitis C (VHC) es el agente supuesto en la mayoría de los casos de hepatitis adquirida después de una transfusión. A pesar de las mejoras en la calidad del conjunto de donantes de sangre y la implementación de la realización de pruebas a la sangre donada, la incidencia de infección aguda entre personas que reciben transfusiones todavía es significativa. La hepatitis crónica se desarrolla en al menos la mitad de los pacientes con infección por VHC aguda (que representan aproximadamente 90% de los pacientes con hepatitis no A, no B (NANB)) y la cirrosis se desarrolla en al menos el 20% de este grupo. Se han evaluado una variedad de fármacos con el objetivo de detener o ralentizar la evolución de enfermedades relacionadas con VHC.
Ciertos estudios han mostrado que el interferón \alpha (IFA) tiene efectos positivos. Véase la patente de EE. UU. nº 5,849,696. Los interferones son una familia de pequeñas proteínas y glicoproteínas naturales producidas y secretadas por la mayoría de las células nucleadas en respuesta a la infección viral así como a otros estímulos antigénicos. Los interferones hacen a las células resistentes a la infección viral y muestran una amplia variedad de acciones en las células. Ejercen sus actividades celulares uniéndose a receptores de membrana específicos en la superficie de la
célula.
Otra clase de polipéptidos modificadores inmunes derivados de la glándula timo, las timosinas, se ha visto que desencadenan sucesos de maduración en linfocitos, aumentan la función de las células T y promueven la reorganización de los defectos inmunes. THN \alpha1 es un polipéptido de 28 aminoácidos con un peso molecular de 3100 que tiene gran actividad inmunológica, que incluye la estimulación de la producción de interferón \alpha y \gamma, el aumento de la producción del factor inhibidor de la migración de macrófagos, la inducción de la expresión de marcadores de células T, receptores IL-2 y la mejora de la actividad celular de las células T colaboradoras. El aislamiento, caracterización y uso de THN \alpha1 se describe, por ejemplo, en la patente de EE. UU. nº 4,079,127.
La terapia con timosina puede usarse también en combinación con la terapia con interferón, combinando de ese modo el efecto potenciador del sistema inmune de las timosinas con los efectos antivirales de los interferones. Esto se describe en la patente de EE. UU. 5,849,696.
Se han usado diversos agentes antivirales como agentes de terapia única en un intento de tratar la infección por hepatitis C crónica, incluyendo aciclovir, vidarabina y arabinósido de adenina. La terapia única con estos agentes antivirales generalmente ha sido infructuosa, debido a que el agente era altamente tóxico o daba como resultado cierta inhibición de la replicación viral inicialmente, pero no era capaz de mantener la inhibición de la replicación viral a largo plazo. Véase, por ejemplo, Alexander, G. J. M et al., American J. Med. (1988), 85-2A: 143-146.
Ambrosch, A. et al., Medizinische Klinik (1999), 94: 626-632 describe una terapia de combinación usando interferón y ribavirina, así como una terapia de combinación usando interferón y timosina \alpha1 para tratar el VHC.
Sigue habiendo una importante necesidad de terapia para hepatitis C que ataque, de manera eficaz y con pocos efectos secundarios, el virus y module el sistema de respuesta inmune y reduzca la frecuencia de recaída.
La presente invención proporciona el uso de timosina \alpha1 a una dosificación de 500 a 4500 microgramos por m^{2} de área de superficie corporal de un paciente, en combinación con interferón \alpha-2b a una dosis de 1 a 3 MU, y además en combinación con ribavirina a una dosis de 100 a 2000 mg, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la hepatitis C. Un objeto más de la presente invención es una combinación farmacéutica que comprende una unidad de dosificación farmacéutica que incluye timosina \alpha1 a una dosificación de 500 a 4500 microgramos por m^{2} de área de superficie corporal de un paciente, en combinación con una unidad de dosificación farmacéutica que incluye interferón \alpha-2b a una dosis de 1 a 3 MU y que comprende además una unidad de dosificación farmacéutica que incluye ribavirina a una dosis de 100 a 2000 mg.
La combinación farmacéutica para tratar la infección por hepatitis C en mamíferos se administra de manera simultánea o consecutiva a un paciente infectado con hepatitis C en una unidad de dosificación farmacéutica.
Los términos "timosina \alpha1" y "T\alpha1" hacen referencia a péptidos que tengan la secuencia de aminoácidos descrita en la patente de EE. UU. número 4,079,127.
Las cantidades antivirales eficaces de T\alpha1 son cantidades de timosina \alpha1 que reducen el virus de la hepatitis C las cuales pueden ser unidades de dosificación que comprenden 0,5 - 100 mg de timosina \alpha1. Dosificaciones ejemplares son 1,6 y 3,2 mg de T\alpha1.
Agentes antivirales, que son análogos del nucleósido pirimidina incluyen ddI, ddC, AZT y FIAU (fluoro-yodo-arabinofuranosil-uracilo) (véase la tabla A más abajo). El agente antiviral de la presente invención es la ribavirina análoga del nucleósido purina (véase la tabla A más abajo).
El modo de acción de ribavirina es muy probable que interfiera con el ARNm viral, dando como resultado una inhibición de la replicación viral.
El agente antiviral de la presente invención se da en una formulación con dosificación farmacéutica apropiada. La ribavirina puede darse por vía intravenosa o por vía oral a sujetos infectados con hepatitis C a dosificaciones inhibitorias virales eficaces y según pautas apropiadas a la gravedad de la enfermedad y factores clínicos. Sin embargo, cuando se da junto con una timosina, puede diseñarse una dosificación diaria menor para un sujeto según los parámetros clínicos y las pruebas relacionadas más abajo. Aquellos expertos en la materia serán capaces, sin demasiada experimentación, de diseñar dosificaciones que dependan del estado clínico de los pacientes y de los parámetros descritos más abajo.
Una cantidad eficaz inhibitoria de un fármaco o agente antiviral es una cantidad del fármaco que inhibe la replicación del virus VHC, medida mediante una disminución en el ADN viral en la sangre, medido por PCR o por otro procedimiento conocido en la técnica.
Las unidades de dosificación por separado de T\alpha1, interferón \alpha-2b y una cantidad de ribavirina pueden administrarse al paciente en días alternos, pero preferentemente una o dos veces por semana. Las dosis de interferón \alpha-2b y timosina \alpha1 pueden administrarse mediante inyección subcutánea. Según un aspecto de esta forma de realización de la presente invención, la unidad de dosificación que comprende T\alpha1 se administra al paciente de forma habitual. Por ejemplo, la unidad de dosificación puede administrarse una vez al día, a la semana, al mes, etc. La unidad de dosificación puede administrarse de una a siete veces por semana. Según una forma de realización, se administran 3,2 mg de T\alpha1 dos veces a la semana.
Según otro aspecto de la invención, la administración de la unidad de dosificación que comprende T\alpha1 se administra durante un periodo de tiempo, que coincide con la administración de suficiente interferón \alpha-2b para reducir o eliminar la infección por VHC en el paciente y una cantidad eficaz inhibitoria de ribavirina.
En la práctica de la invención, se pueden administrar conjugados de interferón \alpha-2b a pacientes infectados con el virus de la hepatitis C.
La cantidad del interferón \alpha-2b administrado para tratar la hepatitis C es una cantidad que es suficiente junto con la administración de T\alpha1 para afectar de manera significativa a una respuesta clínica positiva, mientras se mantienen disminuidos los efectos secundarios. La cantidad de interferón \alpha-2b que puede administrarse está en el intervalo de 1 MU - 3 MU.
La administración de las dosificaciones descritas puede aumentarse hasta siete veces por semana, pero se prefiere una o dos veces a la semana. Las dosis pueden darse durante un largo periodo de tiempo junto con la administración de T\alpha1 y se administran preferentemente durante un periodo de 24 semanas por inyección subcutánea.
La administración de la dosis puede ser por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular o cualquier otro procedimiento aceptable. Basándose en la opinión del médico encargado, la cantidad de fármaco administrado y la pauta de tratamiento usada dependerá, por supuesto, de la edad, sexo e historia médica del paciente que está siendo tratado, el recuento de neutrófilos (por ejemplo la gravedad de la neutropenia), la gravedad de la enfermedad específica y la tolerancia del paciente al tratamiento como demuestran la toxicidad local y los efectos secundarios sistémicos. La cantidad de dosificación y frecuencia pueden determinarse durante pruebas sistemáticas iniciales de recuento de
neutrófilos.
Para cualquier vía de administración, pueden usarse unidades de dosificación divididas, únicas o múltiples. Por ejemplo, cuando se usa una inyección subcutánea para liberar, por ejemplo, 3 MU de interferón \alpha-2b durante una semana, pueden administrarse dos inyecciones de 1,5 MU a 0 y a 72 horas.
En una forma de realización ejemplar, se administra T\alpha1 mediante inyección subcutánea dos veces a la semana en unidades de dosificación farmacéutica en el intervalo de 0,5 - 4,5 mg, preferentemente 1,6 - 3,2 mg (por ejemplo, aproximadamente 3,2 mg) junto con la administración al paciente de 1 MU - 3 MU de interferón \alpha-2b una vez al día.
Las unidades de dosificación comprenden cantidades de ribavirina, que junto con la administración de T\alpha1 e interferón \alpha-2b son eficaces para reducir el virus de la hepatitis C en un paciente, están incluidas dentro del intervalo de dosificación de 100-2000 mg, preferentemente 400-1800 mg. Incluso más preferentemente, la ribavirina puede administrarse en la cantidad de 800-1200 mg.
La unidad de dosificación que comprende ribavirina puede administrarse al paciente habitualmente, por ejemplo, la unidad de dosificación puede administrarse una vez al día, más de una vez al día (por ejemplo dos, tres o más veces al día), semanalmente, mensualmente, etc. Más preferentemente, la unidad de dosificación se administra tres veces al día. La administración de la unidad de dosificación de ribavirina puede darse durante un periodo de tiempo, junto con la administración de timosina \alpha1 e interferón \alpha-2b eficaz para reducir o eliminar la infección por VHC en el paciente. Preferentemente, dicha administración tiene lugar durante al menos aproximadamente seis meses y más preferentemente, durante aproximadamente 6-12 meses.
T\alpha1 se administra mediante inyección subcutánea dos veces a la semana en unidades de dosificación farmacéutica en el intervalo de 0,5 - 4,5 mg, preferentemente 1 - 4 mg (por ejemplo, aproximadamente 1,6 mg o aproximadamente 3,2 mg), junto con inyección subcutánea al paciente de 1 MU - 3 MU de interferón \alpha-2b y 300 mg de ribavirina por vía oral, tres veces al día.
Sin embargo, se entiende que las unidades de dosificación farmacéutica que contienen T\alpha1, interferón \alpha-2b y ribavirina pueden formularse de cualquier manera adecuada, utilizando cualquier vehículo aceptable farmacéuticamente (por ejemplo, solución salina o agua para inyección), para la administración por cualquier vía adecuada.
La invención se puede aplicar a T\alpha1 nativo (es decir, que aparece de manera natural) así como a T\alpha1 sintético y T\alpha1 recombinante que tengan la secuencia de aminoácidos del T\alpha1 nativo, secuencias de aminoácidos sustancialmente similares al mismo, o una secuencia abreviada del mismo y que sus análogos activos biológicamente tengan secuencias sustituidas, suprimidas, elongadas, reemplazadas, o modificadas de otro modo que posean bioactividad sustancialmente similar a la de T\alpha1.
Se sabe que los interferones afectan a una variedad de funciones celulares, que incluyen replicación de ADN y ARN y síntesis de proteínas tanto en células normales como infectadas. La timosina \alpha1 es un modulador del sistema inmune que puede jugar un papel instrumental en la activación de los mecanismos de inmunidad del huésped para el tratamiento de la hepatitis C crónica. El agente antiviral ribavirina no es viricida, es decir, no mata a los virus. Inhibe la replicación (reproducción) de los virus de modo que la carga viral baja hasta niveles que no se puedan medir. Sin embargo, los virus no pueden eliminarse totalmente mediante el análogo nucleósido ribavirina solo. El uso de interferón \alpha-2b y ribavirina con T\alpha1 disminuye la probabilidad de que el virus VHC mute, creando por lo tanto un periodo de larga duración de carga viral baja para que actúe la respuesta inmunológica potenciada por T\alpha1.
La siguiente tabla enumera varios agentes antivirales con modos de acción y dosificaciones ejemplares y modos de administración.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA A
100
Ejemplo 1 Tratamiento de la infección por hepatitis C en pacientes humanos
La eficacia del tratamiento de la hepatitis C se muestra evaluando la respuesta bioquímica (ALT), virológica (ADN de VHC), serológica (Ag HCe) e histológica en pacientes adultos con tolerancia inmune con infección por virus de la hepatitis C crónica para tratamientos con T\alpha1 más interferón y opcionalmente ribavirina.
Objetivos de eficacia
Los objetivos primarios serán la velocidad de respuesta virológica completa definida como el porcentaje de pacientes con ADN de VHC en suero negativo (como se determina por el ensayo Chiron Quantiplex^{TM} ADN VHC (ADNc)) y Ag HCe al final del periodo de 6 meses de tratamiento y al final del periodo de seguimiento de 12 meses.
Objetivos de seguridad
Este estudio evaluará los datos de seguridad, que incluyen estado clínico, medidas hematológicas y medidas de la función del hígado y del riñón, durante el periodo de tratamiento de 6 meses y durante los 12 meses de seguimiento tras la última administración de T\alpha1 más interferón y opcionalmente ribavirina.
Población de estudio Criterios de inclusión
1
Edad \geq 18 años y \leq 65 años.
2
Tanto hombres como mujeres.
3
Evidencia documentada de la presencia de Ag HCs en la sangre durante al menos seis (6) meses.
4
ALT<2,5 veces el límite superior normal en 2 determinaciones 4 semanas separadas o la media de 3 ALT durante la fase de selección < 2,5 veces el límite superior normal.
5
ALT < 100 U/L durante la fase de selección.
6
ADN VHC> 4.000 MEq/ml en 2 determinaciones \geq que las 4 semanas por separado. Si la segunda determinación de ADN VHC es \leq 4.000 meq/ml, debe hacerse una tercera determinación 4 semanas después de la segunda. La tercera determinación debe ser > 4.000 MEq/ml (como se determina mediante el ensayo Chiron Quantiplex^{TM} (ADNc)).
7
Ag HCe positivos en 2 determinaciones \geq 4 semanas por separado.
8
Biopsia de hígado dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción como consecuencia de la hepatitis crónica constante.
9
Enfermedad hepática compensada con tiempo de protrombina prolongado menos de 5 segundos sobre el control, albúmina en suero \geq 30 g/l, bilirrubina \leq 68 mmol/l.
10
Hematocrito \geq 30%, recuento de plaquetas \geq 100 x 10^{9}/L, WBC \geq 3,5 x 10^{9}/l y recuento de leucocitos polimorfonucleares \geq 1,7 x 10^{9}/L.
11
Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado \geq 60 mL/min.
12
Si una mujer está en edad fértil, usar un método anticonceptivo adecuado.
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Criterios de exclusión
1
Uso crónico concomitante de cualquier fármaco que se sepa que es hepatotóxico.
2
Uso crónico concomitante de cualquier fármaco inmunosupresor.
3
Infección por VIH diagnosticada mediante seropositividad y confirmada por la técnica de Western blot.
4
Historia concomitante o anterior de tumor maligno distinto de cáncer de piel tratado terapéuticamente o carcinoma de cuello de útero curado quirúrgicamente in situ.
5
Proceso infeccioso activo diferente al VHC que no sea por sí mismo de naturaleza limitante. TB (tuberculosis) y SIDA son ejemplos de procesos infecciosos que no son por sí mismos de naturaleza limitante.
6
Cirrosis.
7
Una historia de encefalopatía hepática o varices esofágicas sangrantes.
8
Embarazo documentado por la prueba de embarazo de HCG en orina.
9
Abuso de drogas por vía intravenosa y de alcohol en los 5 años previos.
10
Pacientes que están mal medicados o con riesgos psiquiátricos o que tienen cualquier enfermedad sistémica que no sea maligna que, en opinión del investigador, haría difícil que el paciente pudiera completar el protocolo.
11
Participación simultánea en otro estudio de investigación de fármacos, o participación en cualquier prueba clínica que implique fármacos experimentales en los 30 días antes de la participación en el estudio.
12
Cualquier indicación por la que el paciente no pudiera cumplir con las condiciones del protocolo del estudio.
13
Terapia previa con interferón o cualquier otro tipo de inmunoterapia en el año de participación en el estudio o tratamiento con esteroides adrenocorticoides dentro de los 6 meses de participación en el estudio.
14
Cualquier otra enfermedad hepática incluyendo hepatitis B, hepatitis delta, enfermedad alcohólica del hígado, daño hepático inducido por fármacos, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hepatitis autoinmune, hemocromatosis, deficiencia de \alpha1 antitripsina, o enfermedad de Wilson.
15
Tratamiento previo con T\alpha1.
16
Tratamiento previo con interferón.
17
Tratamiento previo con ribavirina.
18
Pacientes con hipersensibilidad conocida a la timosina \alpha1.
19
Pacientes con hipersensibilidad conocida al interferón.
20
Pacientes con hipersensibilidad conocida a la ribavirina.
\vskip1.000000\baselineskip
Realización del estudio Evaluación de la selección
Se llevará a cabo la evaluación de la selección de todos los pacientes para determinar la idoneidad para la inscripción en el estudio. La evaluación consta de dos, o en ocasiones tres, visitas de selección por separado. Todos los datos de las visitas de selección se anotarán.
Primera visita de selección (visita de selección 1) A. Idoneidad
Para ser idóneo para la visita de selección 1, el paciente debe tener una historia de hepatitis crónica evidenciándose por una historia de Ag HCs positivos durante al menos 6 meses.
B. Procedimientos de selección
Las pruebas de selección en el laboratorio en la visita de selección 1 incluirán anticuerpos de hepatitis B, anticuerpos de hepatitis C, anticuerpos de hepatitis Delta, ADN VHB y ALT.
Historia completa y examen físico.
Evaluar la biopsia de hígado obtenida en los 12 meses anteriores a la inscripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Segunda visita de selección A. Idoneidad
Para ser idóneo para continuar con la visita de selección 2, los sujetos deben tener Ag HCs, Ag HCe y ADN VHC positivos y ser negativos para anticuerpos de hepatitis B y Delta.
B. Tiempo de estudio
La visita de selección 2 tendrá lugar en no menos de 4 semanas después de la visita de selección 1 y en no más de 2 meses después de la visita de selección 1.
C. Procedimientos de selección
Se harán las siguientes pruebas en la visita de selección 2:
\sim
Recuento sanguíneo total (FBC). Incluye recuentos RBC, hematocrito, hemoglobina, WBC y recuentos diferenciales.
\sim
Recuento de plaquetas.
\sim
Tiempo de protrombina (PT).
\sim
Bioquímica que incluye BUN y creatinina.
\sim
ALT.
\sim
Albúmina en sangre y proteína total.
\sim
Bilirrubina.
\sim
Ag HCe.
\sim
ADN HVC.
\sim
Anti-VIH.
\sim
Ferritina.
\sim
Anticuerpo antinuclear.
\sim
Fetoproteína-a.
\sim
Prueba de embarazo en orina.
\vskip1.000000\baselineskip
Tercera visita de selección (visita de selección 3) A. Idoneidad
Se requerirá una tercera visita de selección sólo si el valor de ADN VHA en la selección 2 es \leq 4.000 MEq/ml o si 1 de los valores de ALT en la primera o segunda selección es > 2,5 veces el límite superior normal y el otro es < 2,5 veces el límite superior normal.
B. Tiempo de estudio
La visita de selección 3, si se requiere, tendrá lugar en no menos de 4 semanas y en no más de 2 meses después de la visita de selección 2.
C. Procedimientos
Las pruebas de laboratorio en la visita de selección 3 incluirán ADN VHB, Ag HCe y ALT.
Inscripción en el estudio
Siguiendo la evaluación de selección, se examinará a los pacientes para determinar si cumplen con los criterios de inclusión y exclusión.
Tras obtener el consentimiento informado, los pacientes comenzarán el tratamiento \leq 4 semanas desde la finalización de la evaluación de la selección.
Fase de tratamiento
Los pacientes recibirán tratamiento con:
3,2 mg de T\alpha1 dos veces a la semana (6 meses).
1-3 MU de interferón \alpha vía subcutánea (una vez al día, 6 meses).
Opcionalmente 300 mg de ribavirina PO TID (tres veces al día, 6 meses).
Todos los sujetos tendrán al menos 12 meses de observación de seguimiento tras finalizar la terapia.
Evaluaciones específicas que se deben llevar a cabo durante el tratamiento o partes de observación del estudio:
Mes 0, 1, 3, 6 durante el tratamiento, después cada 6 meses durante 12 meses:
ADN VHC.
Ag HCe.
Anti-HCe (sólo si Ag HCe es negativo).
Ag HCs.
Ag HCs policlonal (sólo si Ag HCs se vuelve negativo mediante prueba monoclonal).
Anti-HCc.
Anti-HCs (sólo si Ag HCs es negativo).
Historia limitada y examen físico limitado.
Análisis químico que incluye: ALT (SGPT), AST (SGOT), fosfatasa alcalina, bilirrubina total, BUN y creatinina.
Hematología: RBC, hematocrito, WBC, recuento diferencial, recuento de plaquetas.
Tiempo de protrombina.
Análisis de orina (gravedad específica, glucosa, proteínas, examen microscópico)
En el mes 18:
Repetir biopsia hepática.
Sólo en la semana 0: prueba de embarazo en orina (sólo sujetos femeninos postmenarquia).
Seguimiento post-tratamiento.
El seguimiento post-tratamiento continuará durante un mínimo de 12 meses como se especificó anteriormente, recogiendo los datos relacionados.
Definición de límites de tiempo
Cuando se requiere hacer pruebas cada cuatro semanas, se espera que los pacientes vuelvan para programar exámenes clínicos y pruebas dentro de una semana del día especificado en el protocolo. El faltar a las visitas o hacer visitas más de una semana antes o después del día programado, será tratado como incumplimiento del protocolo pero estos pacientes no se excluirán de los datos de los análisis. Cuando se programan las pruebas en intervalos de aproximadamente tres meses, deberían hacerse las pruebas en las 3 semanas de la fecha especifica-
da.
Medicación de estudio, suministros y presentación Dosificación y administración
La dosis de T\alpha1 estará estandarizada a 3,2 mg por inyección para todos los pacientes tratados. El interferón \alpha se dará a una dosis de 3 MU una vez al día.
La ribavirina se dará de manera opcional a una dosis de 300 mg tres veces al día durante seis meses.
Ajustes de dosificación
No están planeados ajustes de dosificación en este estudio.
\newpage
Suministros del fármaco y presentación
La T\alpha1 sintética, que ha sido formulada con manitol y fosfato sódico, es fabricada por SciClone Pharmaceuticals fabrica, en viales unidosis para inyección. Los viales requerirán reconstitución con agua estéril para inyección. Los viales se etiquetarán con el nombre del fármaco y la dosificación. Este será un estudio abierto.
Se proporcionará interferón \alpha en composiciones farmacéuticas convencionales adecuadas para inyección que incluyan un vehículo, coadyuvante, diluyente, conservante y/o solubilizante aceptables farmacéuticamente. Los viales unidosis se etiquetarán con el nombre del fármaco y la dosificación.
Se proporcionará ribavirina como comprimidos de 300 mg.
Todos los suministros de fármacos deberán mantenerse en un área segura y ser dispensados sólo por farmacéuticos u otros miembros de la investigación designados por los investigadores que hayan sido acreditados para participar en este estudio.
Medicaciones concomitantes y estilo de vida
Se prohíben los fármacos inmunomoduladores (excepto para el uso de T\alpha1), glucocorticoides (tales como prednisona), fármacos inmunosupresores y fármacos que se sabe son hepatotóxicos.
No habrá restricciones en otras medicaciones concomitantes o en el estilo de vida llevado por el paciente; sin embargo, se disuadirá a los pacientes sobre el consumo excesivo de bebidas alcohólicas.
Valoración de la conformidad
La conformidad con la dosificación de medicación del estudio se define como el paciente que recibe \geq 80% de la cantidad programada o medicación del estudio cada mes.
Los pacientes volverán a la clínica para cada inyección de T\alpha1 y la persona que la administre documentará la administración de la dosis. Según el criterio del investigador, un paciente que sea probable que cumpla totalmente con el protocolo puede disponer de la administración en casa o por sí mismo.
En los casos de la administración de fármacos en casa, el paciente y/o el (los) padre(s) del paciente y, si así se desea, un trabajador designado para el cuidado de la salud recibirán instrucciones del procedimiento de auto-inyección o inyección asistida por el enfermero del estudio. El enfermero del estudio seguirá administrando el fármaco en investigación hasta asegurarse de la capacidad del paciente para la auto-administración, o la capacidad de un padre designado o un ayudante designado para proporcionar las inyecciones. El enfermero del estudio se comunicará con el paciente o el padre cada semana y anotará el cumplimiento con las inyecciones. El paciente o padre mantendrá un diario de las inyecciones realmente puestas y de cualquier experiencia adversa.
A los pacientes que tengan las inyecciones en casa se les darán contenedores apropiados para la eliminación de las agujas y jeringas usadas, y se les enseñará sobre las técnicas de eliminación adecuadas.
Pacientes descartados del estudio Criterios para descartar pacientes
1.
Se interrumpirá el tratamiento de cualquier paciente tratado que haya tenido una reacción adversa al tratamiento que amenace su bienestar. Se monitorizará al paciente para resolver el acontecimiento adverso y continuará monitorizado en el protocolo programado hasta completar el estudio.
2.
Cualquier paciente que demuestre un deterioro significativo en su estado clínico, en los parámetros hematológicos o en las pruebas bioquímicas de hígado y/o función renal será evaluado por los investigadores y el comité de monitorización. Evidencias que sugerirían tal deterioro incluyen:
a)
Aumentos progresivos de ALT o AST en un intervalo de 6 meses. Tener en cuenta que elevaciones pasajeras de ALT y AST pueden preceder a una remisión relacionada con el tratamiento o espontánea, y no son una razón para descartar al paciente del estudio.
b)
Aumento progresivo de los niveles de bilirrubina en sangre total en un intervalo de 6 meses.
c)
Aumento subjetivo de la sintomatología de modo que impida el mismo nivel de actividad diaria que ejercía el paciente en el momento de la inclusión.
d)
Parámetros hematológicos y renales fuera de los intervalos relacionados en los criterios de inclusión.
3.
Cualquier paciente que se retire de manera voluntaria del estudio.
4.
Fallo del paciente, por cualquier razón, en cumplir con la dosificación de medicación del estudio definida como el paciente que recibe < 80% de la cantidad programada o medicación del estudio cada mes o fallo en cumplir con otros requisitos del protocolo.
5.
El investigador considera que la retirada del tratamiento es lo que más conviene al paciente.
6.
El paciente muere durante el estudio.
7.
El paciente ha completado todo el tratamiento de 6 meses combinado y el periodo de seguimiento de 12 meses.
Procedimiento para manejar a los que abandonan
Los pacientes eliminados de este estudio porque no cumplían con la dosificación de medicación del estudio, definidos como los pacientes que reciben < 80% de la cantidad programada o medicación del estudio cada mes, se sustituirán.
Todos los pacientes eliminados del estudio continuarán con seguimiento y su ciclo clínico se incluirá en el informe final.
Experiencias adversas Documentación de experiencias adversas
La información de acontecimientos adversos se documentará durante todo el tratamiento de 6 meses combinado y el periodo de 12 meses de seguimiento. Cualquier acontecimiento adverso que continúe en el momento de la última visita programada se seguirá hasta que se resuelva o se explique o hasta que se estabilice y se hayan establecido todas las consecuencias clínicas.
Se monitorizará a los pacientes respecto a posibles efectos secundarios o manifestaciones alérgicas significativas posiblemente como resultado del tratamiento. Aunque no se hayan observado efectos secundarios locales o sistémicos con T\alpha1, se dejarán de poner inyecciones si aparecen reacciones de hipersensibilidad sistémicas tales como urticaria o sibilancia. Se concienciará a los pacientes sobre los síntomas de las reacciones anafilácticas graves y se informará de las contramedidas apropiadas.
Se solicitará a todos los pacientes que informen sobre cualquier problema que surja desde la visita anterior. Para evitar la parcialidad del observador, se preguntará a todos los pacientes mediante cuestiones indirectas sobre acontecimientos adversos a lo largo del estudio. Las cuestiones indirectas incluyen: "¿ha tenido algún problema desde su última visita?". Cuando se describan problemas, serán seguidos con gran detalle. El investigador determinará si el acontecimiento adverso puede estar relacionado de manera razonable con la medicación del estudio. Se anotarán todos los acontecimientos adversos, incluyendo fecha de aparición, duración y gravedad.
Valoración de la gravedad de las experiencias adversas
La gravedad de los acontecimientos adversos se designará como leve, moderada, o grave según lo siguiente:
Leve Sin importancia clínica, no requiere valoración adicional
Moderada El acontecimiento presentó un problema, pero no afectó a las actividades diarias o al estado clínico
Grave El acontecimiento dio como resultado una marcada alteración de las actividades diarias o al estado
clínico
Además de clasificar el acontecimiento adverso como leve, moderado o grave el investigador debería determinar si el acontecimiento es o no serio. La definición reguladora de un acontecimiento serio incluye aquellos que sean mortales, que sean una amenaza para la vida (por ejemplo, anafilaxis), que dejen inválido o que incapaciten de manera seria o prematura, o acontecimientos que den como resultado la hospitalización o prolonguen la hospitalización del paciente, anomalías congénitas, cáncer o sobredosis de un fármaco (ya sea accidental o intencionada).
Valoración de la causalidad
El investigador debería hacer todos los esfuerzos por explicar cada experiencia adversa y valorar su relación, si la hay, con el tratamiento farmacológico del estudio. Debería valorarse la causalidad usando las siguientes categorías: no relacionado, probablemente relacionado, posiblemente relacionado, relacionado.
El grado de seguridad con que se atribuye una experiencia adversa al tratamiento farmacológico (o causas alternativas, por ejemplo, historia natural de las enfermedades subyacentes, terapia concomitante, etc.) se determinará basándose en hasta qué punto puede entenderse la experiencia en términos de uno o más de los siguientes:
1.
La farmacología conocida del fármaco.
2.
La reacción de naturaleza similar siendo previamente observada con este fármaco o clase de fármaco.
3.
La experiencia habiendo sido a menudo presentada en la bibliografía para fármacos similares al referido, por ejemplo, erupción en la piel o discrasia sanguínea.
4.
La experiencia estando relacionada con el tiempo de ingestión del fármaco finalizando con la retirada del fármaco (sin provocación) o reproducida en reprovocación.
Seguimiento de las experiencias adversas
Los investigadores deberían hacer el seguimiento a los sujetos con experiencias adversas hasta que el acontecimiento pase (desaparezca) o hasta que el estado se haya estabilizado. Los informes relativos al curso posterior del paciente deben presentarse al monitor del estudio clínico.
Sobredosis
Cualquier caso de sobredosis (sospechada o confirmada) debe comunicarse al investigador dentro de las 24 horas y documentarse completamente como una experiencia adversa grave. Los detalles de cualquier signo o síntoma y su gestión deberían anotarse incluyendo los detalles de cualquier antídoto(s) administrado(s).
Embarazo
Los sujetos que queden embarazados durante el estudio deberían suspender el tratamiento inmediatamente.
Deberían darse instrucciones a los sujetos de notificar al investigador si se determina tras completar el estudio, que pueden llegar a quedarse embarazadas incluso durante el tratamiento o en los 30 días después de finalizar el tratamiento.
Siempre que sea posible debería llevarse el embarazo a término, cualquier finalización prematura y el estado de la madre y el niño deberían presentarse después del parto.
Requisitos administrativos Requisitos de control y consentimiento Comité de Control Ético
El promotor suministrará todos los datos necesarios al investigador para la presentación al Comité de Ética (Cuadro de Control Institucional) en la institución del investigador.
Ética y consentimiento informado
Todos los pacientes firmarán los formularios de consentimiento informado aprobados por la Institución del Cuadro de Control del hospital. El formulario expondrá la naturaleza del estudio de investigación, el tipo de opciones de tratamiento, la naturaleza de las muestras obtenidas y los posibles riesgos y beneficios. El investigador o su designado obtendrán el consentimiento informado tras determinar que el paciente entiende por completo los contenidos del formulario de consentimiento. Una copia del formulario de consentimiento firmada se le dará al paciente. Se mantendrá la confidencialidad del paciente a lo largo del estudio y se identificará a los pacientes en formularios de informe de casos sólo asignando números de identificación del estudio.
Procedimientos y posibles riesgos Venopunción y flebotomía
Antes de entrar en el estudio, se extraerán a los pacientes aproximadamente 30 ml de sangre, aproximadamente mensualmente al principio y cada tres meses durante el resto del estudio. Para pacientes más pequeños, se harán esfuerzos para extraer sólo la mínima cantidad de sangre requerida para las pruebas enumeradas en el protocolo. La pérdida de sangre que se produce como resultado de esta prueba no se considera significativa para los pacientes que cumplirán los criterios de admisión de este estudio. El riesgo de venopunción y flebotomía se minimizarán con una persona experimentada que lleve a cabo estos procedimientos y se minimizará más usando procedimientos asépticos.
Biopsia de hígado
Se llevará a cabo la biopsia de hígado percutánea a los pacientes antes de entrar en el estudio y al final de los 12 meses de periodo de seguimiento. La biopsia de hígado se llevaría a cabo por hepatólogos experimentados. La incidencia de complicaciones es menor del 5% y esta incluye dolor en el lugar de entrada, hemorragia, peritonitis biliar, neumotórax, penetración de víscera abdominal y sepsis. El índice de mortalidad es menor del 0,1%.
Laboratorio
Los estudios de laboratorio los realizará un laboratorio certificado a elección del investigador. Los investigadores deberían emplear el mismo laboratorio durante todo el estudio. El investigador suministrará al patrocinador una copia de la certificación vigente del laboratorio, una lista de los procedimientos de prueba usados y una lista de intervalos normales para las pruebas incluidas en el protocolo. Cuando sea apropiado, los valores normales deberían relacionarse según edad y sexo. Estos deberían proporcionarse al inicio del estudio y se usarán para interpretar los resultados obtenidos en el estudio. Si fuera necesario cambiar de laboratorios durante el estudio, o si el laboratorio cambia la metodología o los valores normales, los documentos del paciente deben tener los datos de estos cambios anotados. Cuando sea posible, no deberían cambiarse los procedimientos de laboratorio durante el curso del estudio.
Para ciertas pruebas puede que el patrocinador desee especificar un laboratorio en particular para las pruebas. Por ejemplo, la determinación de ADN VHC puede ser tal prueba. Esto se negociará con el investigador.
Datos de evaluación Criterios de eficacia Objetivos primarios
Los objetivos primarios serán la tasa de respuesta virológica completa definida como el porcentaje de los pacientes con ADN VHC negativo (como se determina por el ensayo Chiron Quantiplex^{TM} ADN VHC (ADNc)) y Ag HCe al final del periodo de 6 meses de tratamiento y al final del periodo de seguimiento de 12 meses.
Objetivos secundarios
1.
El porcentaje de cambio desde la situación inicial en los niveles de ADN VHC al final de los 6 meses de tratamiento y del periodo de seguimiento de 12 meses;
2.
La proporción de pacientes que tengan una reducción en sus niveles de ALT por debajo del límite superior del intervalo normal al final del periodo de tratamiento y al final del periodo de 12 meses de seguimiento;
3.
La proporción de pacientes con pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis C al final del periodo de tratamiento y al final del periodo de 12 meses de seguimiento;
4.
La proporción de pacientes con una mejora en el índice de Knodell de histología hepática.
Evaluación de la seguridad
Las valoraciones clínicas y pruebas de sangre frecuentes proporcionarán un mecanismo para monitorizar la seguridad de fármacos en pacientes y para minimizar el riesgo de reacciones adversas sin descubrir.
Valoración estadística Análisis
Los investigadores y también SciClone Pharmaceuticals, o su asesor estadístico, analizarán los datos. A los datos se les harán pruebas de normalidad, desviación y heterogeneidad de varianzas. Si es necesario, se transformarán los datos usando la función logarítmica.
Los análisis incluirán:
\sim
descripción y análisis de tales variables demográficas como edad y sexo
\sim
características de la situación inicial tales como historia médica y examen físico.
Toda prueba significativa se hará usando pruebas de dos colas y el significado estadístico se basará en un nivel alfa de 0,05. Los listados de datos, tabulaciones cruzadas y gráficos se usarán de manera apropiada para apoyar los análisis y el informe narrativo.
Análisis de seguridad
La valoración de seguridad se basará en el análisis de los efectos clínicos, locales o sistémicos observados. Se presentará la incidencia de anomalías de los resultados de cada laboratorio. El supervisor médico examinará las anomalías de laboratorio de pacientes individuales según criterios especificados.
Análisis del subgrupo
Se identificarán los siguientes subgrupos y se analizarán sus resultados. Puede que los resultados, dependiendo del número de pacientes en cada grupo, no sean estadísticamente significativos. En tal circunstancia, la información puede usarse como una guía para estudios futuros:
1.
Pacientes masculinos; pacientes femeninos
2.
Biopsia hepática
\sim
pacientes que muestran cambios mínimos
\sim
pacientes que muestran hepatitis persistente crónica
\sim
pacientes que muestran hepatitis activa crónica
3.
Duración conocida del estado de portador del paciente
4.
Edad del paciente.

Claims (5)

1. El uso de timosina \alpha 1 a una dosificación de 500 a 4500 microgramos por m^{2} de área de superficie corporal de un paciente, en combinación con interferón \alpha-2b a una dosis de 1 a 3 MU, y además en combinación con ribavirina a una dosis de 100 a 2000 mg, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la hepatitis C.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha timosina \alpha 1 se va a administrar a una dosificación de 1600 a 3200 microgramos por m^{2} de área de superficie corporal de un paciente.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que la dosis de dicha ribavirina está entre 400 mg y 1800 mg.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que dicha dosis de dicha ribavirina es de 800 a 1200 mg.
5. Una combinación farmacéutica para tratar la hepatitis C, que comprende una unidad de dosificación farmacéutica que incluye timosina \alpha 1 a una dosificación de 500 a 4500 microgramos por m^{2} de área de superficie corporal de un paciente, en combinación con una unidad de dosificación farmacéutica que incluye interferón \alpha-2b a una dosis de 1 a 3 MU y que comprende además una unidad de dosificación farmacéutica que incluye ribavirina a una dosis de 100 a 2000 mg.
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