ES2267810T3

ES2267810T3 - Tratamiento de la hepatitis c con timosina y peginterferon.

Info

Publication number: ES2267810T3
Application number: ES01966667T
Authority: ES
Inventors: Alfred R. Rudolph
Original assignee: Sciclone Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Sciclone Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2001-08-06
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2021-08-06
Also published as: DE60121449T2; EP1311286A1; PT1311286E; CA2418154A1; HK1056117A1; EP1311286A4; CN1461221A; DK1311286T3; EP1311286B1; DE60121449D1; ATE332704T1; AU2001287160B2; CY1105657T1; AU8716001A; WO2002011754A1

Abstract

Utilización de una cantidad eficaz de por lo menos una timosina o una cantidad eficaz de por lo menos un fragmento de timosina y una cantidad eficaz de por lo menos un interferón pegilado, para la preparación de una combinación farmacéu- tica para el tratamiento de la hepatitis C en un paciente.

Description

Tratamiento de la hepatitis C con timosina y peginterferón.

La presente invención se refiere de manera general a una combinación farmacológica para el tratamiento de las infecciones por virus de la hepatitis C en pacientes.

El virus de la hepatitis C (HCV) es el agente putativo en la mayoría de casos de hepatitis adquirida tras una transfusión. A pesar de la mejora de la calidad del pool de donantes de sangre y la puesta en práctica de análisis de la sangre donada, la incidencia de infección aguda entre personas que reciben transfusiones todavía es significativa. La hepatitis crónica se desarrolla en por lo menos la mitad de los pacientes con infección aguda por HCV (representando aproximadamente el 90% de los pacientes con hepatitis no A no B (NANB)), y la cirrosis se desarrolla en por lo menos el 20% de este grupo. Se ha evaluado una diversidad de fármacos con el objetivo de detener o retrasar la progresión de las enfermedades relacionadas con HCV.

Determinados estudios han demostrado que el \alpha-interferón (IFA) presenta efectos positivos. Ver la patente US No. 5.849.696. Los interferones son una familia de proteínas pequeñas y glicoproteínas de origen natural producidas y secretadas por la mayoría de células nucleadas en respuesta a la infección vírica, así como en respuesta a otros estímulos antigénicos. Los interferones proporcionan resistencia a las células frente a la infección vírica y muestran una amplia diversidad de acciones sobre las células. Ejercen sus actividades celulares uniéndose a receptores membranales específicos sobre la superficie celular.

Uno de los factores principales que se ha descubierto que limita severamente la utilización del interferón h asido el hecho de que induce una respuesta inmunogénica en el sistema circulatorio. Esta respuesta es la producción de anticuerpos contra el interferón por parte del huésped en el que se inyectan. Este efecto causa los síntomas similares a la gripe informados como efectos secundarios de la terapia de interferón y también causa la destrucción del interferón, requiriendo de esta manera dosis mayores para obtener un efecto terapéutico. Se ha descubierto que el interferón (como otros polipéptidos utilizados con fines terapéuticos) puede acoplarse a polímeros que son sustancialmente no inmunogénicos y conservan una proporción sustancial de su actividad fisiológica deseada. La patente US No. 6.177.074 da a conocer un procedimiento para tratar la infección crónica por virus de la hepatitis C mediante la administración de interferón \alpha conjugado con polietilenglicol de peso molecular 12.000 ("PEG_{12.000}-IFN\alpha"). Se ha descubierto que este tratamiento proporciona beneficios terapéuticos mejorados, reduciendo sustancialmente o eliminando por completo los efectos secundarios no deseables asociados normalmente con los regímenes de tratamiento con interferón
\alpha.

Otra clase de polipéptidos modificadores inmunológicos derivados de la glándula del timo, las timosinas, se ha descubierto que desencadenan sucesos madurativos en los linfocitos, que incrementan la función de las células T y que promueven la reconstitución de defectos inmunológicos. THN\alpha1 es un polipéptido de 28 aminoácidos con un peso molecular de 3.100 que presenta una potente actividad inmunológica, incluyendo la estimulación de la producción de interferón-\alpha y de interferón-\gamma, el incremento de la producción de factor inhibidor de la migración de macrófagos, la inducción de la expresión de marcadores de células T, de receptores de IL-2, y mejorando la actividad de las células T ayudantes. El aislamiento, caracterización y utilización de THN\alpha1 se describe, por ejemplo, en la patente US No. 4.079.127.

También puede utilizarse la terapia con timosinas en combinación con la terapia de interferón, combinando de esta manera el efecto potenciador del sistema inmunológico de las timosinas con los efectos antivíricos de los interferones. Esto se da a conocer en la patente US No. 5.849.696.

Se han utilizado diversos agentes antivíricos como agentes únicos de terapia en un intento de tratar la infección crónica de hepatitis C, incluyendo el aciclovir, la vidarabine, y la adenina arabinósido. La terapia única con estos agentes antivíricos generalmente no ha tenido éxito, debido a que el agente era altamente tóxico o porque resultaba en cierta inhibición de la replicación vírica inicialmente, pero no conseguía mantener la inhibición de la replicación vírica a largo plazo (ver, por ejemplo, Alexander, G.J.M. et al., American J. Med. 85-2a:143-146, 1988).

Sigue existiendo una importante necesidad de terapia para la hepatitis C que, con eficacia y con menos efectos secundarios, ataque el virus y module el sistema de respuesta inmunológica y reduzca la frecuencia de recaídas.

La presente invención proporciona una combinación farmacéutica para el tratamiento de la infección de hepatitis C en mamíferos, comprendiendo una cantidad efectiva de por lo menos una timosina o una cantidad efectiva de por lo menos un fragmento de timosina, en combinación con la administración de una cantidad eficaz de un interferón pegilado.

De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica para el tratamiento de la infección de hepatitis C en mamíferos, comprendiendo una dosis unitaria farmacéutica para la administración concurrente o secuencial a un paciente infectado de hepatitis C que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos una timosina en combinación con una cantidad de interferón pegilado efectiva para tratar la hepatitis C, que simultáneamente reduzca de manera sustancial o que elimine los efectos secundarios asociados normalmente a la administración de interferón. En las realizaciones preferentes, el régimen farmacológico incluye timosina \alpha-1, interferón \alpha pegilado y la administración de una dosis unitaria farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un agente antivírico, preferentemente un análogo nucleósido. En las realizaciones particularmente preferentes, el análogo de nucleósido es un cantidad antivíricamente eficaz de ribavirina.

El interferón pegilado es interferón conjugado con un polímero. La conjugación puede conseguirse con diversos línkers conocidos en la técnica. El peso molecular de polímero, que preferentemente es polietilenglicol, puede encontrarse comprendido entre 300 y 300.000 daltons. Pueden conjugarse uno o más polímeros con el interferón.

Los términos "timosina \alpha1" y "T\alpha1" se refiere a péptidos que presentan la secuencia de aminoácidos dada a conocer en la patente US No. 4.079.137, la exposición de la cual se incorpora en la presente memoria como
referencia.

Las cantidades antivíricamente eficaces de T\alpha1 son cantidades reductoras del virus de la hepatitis C de timosina \alpha1 que pueden ser dosis unitarias que comprenden entre 0,5 y 100 mg de timosina \alpha1. Son dosis ejemplares 1,6 mg y 3,2 mg de T\alpha1.

Pueden administrarse dosis unitarias separadas de T\alpha1 y de interferón pegilado al paciente cada dos días, aunque preferentemente una o dos veces por semana. Las dosis de interferón pegilado y de timosina \alpha1 pueden administrarse mediante inyección subcutánea. De acuerdo con un aspecto de la presente realización de la presente invención, la dosis unitaria que comprende T\alpha1 se administra al paciente de manera rutinaria. Por ejemplo, la dosis unitaria puede administrarse una vez al día, a la semana, al mes, etc. La dosis unitaria puede administrarse una a siete veces por semana. De acuerdo con una realización, se administran 3,2 mg de T\alpha1 dos veces por semana.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, la administración de la dosis unitaria que comprende T\alpha1 se administra durante un periodo de tiempo, concurrentemente con la administración de interferón pegilado suficiente para reducir o para eliminar la infección por HCV en el paciente.

En la práctica de la invención, los interferones pegilados conjugados preferentes alfa-2a o alfa-2b pueden administrarse a pacientes infectados con el virus de la hepatitis C. La utilización de PEG-IFN alfa-2a resulta preferente.

La cantidad de conjugado de interferón pegilado administrada para tratar la hepatitis C se basa en la actividad de interferón del conjugado polimérico. Es una cantidad que resulta suficiente conjuntamente con la administración de T\alpha1 para afectar significativamente a una respuesta clínica positiva, manteniendo simultáneamente un nivel reducido de efectos secundarios. En las realizaciones preferentes, la cantidad de interferón alfa pegilado que puede administrarse se encuentra comprendida en el intervalo entre 0,25 \mug y 900 \mug en dosis única o en dosis divididas, dependiendo de la actividad del interferón pegilado. Por ejemplo, puede administrarse una dosis de 180 \mug de PEG-IFN
alfa-2a.

La administración de las dosis descritas puede ser hasta siete veces por semana, pero preferentemente es una o dos veces por semana. Las dosis pueden prolongarse durante un periodo de tiempo conjuntamente con la administración de T\alpha1 y se administran preferentemente a lo largo de un periodo de 24 semanas mediante inyección subcutánea.

La administración de la dosis puede ser intravenosa, subcutánea, intramuscular o cualquier otro procedimiento aceptable. Basándose en el criterio del médico responsable, la cantidad de fármaco administrado y el régimen de tratamiento utilizado serán dependientes, evidentemente, de la edad, sexo e historial médico del paciente que se trata, del recuento de neutrófilos (por ejemplo de la severidad de la neutropenia), de la severidad de la condición de enfermedad específica y de la tolerancia del paciente al tratamiento, según pone de manifiesto la toxicidad local y los efectos secundarios sistémicos. La cantidad y frecuencia de las dosis puede determinarse durante los cribados iniciales del recuento de neutrófilos.

En una realización ejemplar, se administra T\alpha1 mediante inyección subcutánea dos veces por semana en dosis farmacéuticas unitarias comprendidas en el intervalo entre 0,5 y 4,5 mg, preferentemente entre aproximadamente 1,6 y 3,2 mg (por ejemplo aproximadamente 3,2 mg) conjuntamente con la administración al paciente de entre 0,25 y 900 \mug de interferón alfa pegilado una vez al día.

Aunque la realización preferente se presenta en términos de interferón alfa pegilado, pueden utilizarse ventajosamente en la presente invención otros interferones pegilados eficaces contra HCV, tales como los interferones \beta y \gamma.

De acuerdo con otro aspecto de la presente realización, la administración de la dosis unitaria que comprende T\alpha1 se administra durante un periodo de tiempo, concurrentemente con la administración de interferón pegilado y una cantidad de por lo menos un agente antivírico suficiente para reducir o para eliminar la infección por HCV en el paciente.

Los agentes antivíricos de la presente invención se proporcionan en una formulación de dosis farmacéutica apropiada. Los análogos de nucleósido pirimidina de la presente invención pueden administrarse por vía intravenosa u oralmente a sujetos infectados de hepatitis C a dosis inhibidoramente eficaces de virus y de acuerdo con regímenes apropiados a la severidad de la enfermedad y a factores clínicos. Sin embargo, cuando se administran en combinación con una timosina, puede programarse una dosis diaria inferior para el sujeto de acuerdo con los parámetros clínicos y los ensayos indicados después. Los expertos en la materia, sin necesidad de experimentación indebida, podrán diseñar dosis dependiendo de la condición clínica de los pacientes y los parámetros comentados posteriormente.

La expresión "cantidad inhibidoramente eficaz" de un fármaco o agente antivírico es una cantidad del fármaco que inhibe la replicación del virus HCV, medida como una reducción del ADN vírico en la sangre, según mediciones realizadas por PCR u otro procedimiento conocido de la técnica.

En una realización particularmente preferente, una cantidad inhibidoramente eficaz de ribavirina es el agente antivírico incluido en el régimen quimioterapéutico de combinación.

De acuerdo con las realizaciones preferentes, las dosis unitarias que comprenden cantidades de ribavirina que, conjuntamente con la administración de T\alpha1, e interferón pegilado, resultan eficaces para reducir el virus de la hepatitis C en el paciente, se encuentran comprendidas en los intervalos de dosis de entre 100 y 2.000 mg, preferentemente de entre 400 y 1.800 mg. Todavía más preferentemente, puede administrarse ribavirina en una cantidad comprendida entre 800 y 1.200 mg.

La dosis unitaria que comprende el agente antivírico puede administrarse al paciente de manera rutinaria, por ejemplo la dosis unitaria puede administrarse una vez al día, más de una vez al día (por ejemplo dos, tres o más veces al día), semanalmente, mensualmente, etc. Más preferentemente, la dosis unitaria se administra tres veces al día. La administración de la dosis unitaria de agente antivírico puede prolongarse durante un periodo de tiempo, conjuntamente con la administración de timosina \alpha1 e interferón pegilado eficaces para reducir o para eliminar la infección por HCV en el paciente. Preferentemente, dicha administración se prolonga durante por lo menos aproximadamente seis meses, y más preferentemente, durante aproximadamente 6 a 12 meses.

En las realizaciones preferentes, T\alpha1 se administra mediante inyección subcutánea dos veces por semana en dosis farmacéuticas unitarias comprendidas en el intervalo entre 0,5 y 4,5 mg, preferentemente entre 1 y 4 mg (por ejemplo aproximadamente 1,6 mg o aproximadamente 3,2 mg), conjuntamente con la inyección subcutánea en el paciente de 180 \mug de alfa-2a pegilado y 300 mg de ribavirina tres veces al día.

Sin embargo, debe entenderse que las dosis farmacéuticas unitarias que contienen T\alpha1, interferón pegilado y un agente antivírico pueden formularse de cualquier manera adecuada, utilizando cualquier portador farmacéuticamente aceptable adecuado (por ejemplo solución salina o agua para inyección), para la administración mediante cualquier vía adecuada.

La invención resulta aplicable a T\alpha1 nativa (es decir, de origen natural), así como a T\alpha1 sintético y a T\alpha1 recombinante con la secuencia de aminoácidos del T\alpha1 nativo, con secuencias de aminoácidos sustancialmente similares a la misma, o con una secuencia abreviada de la misma, y sus análogos biológicamente activos, con secuencias sustituidas, delecionadas, alargadas, reemplazadas o modificadas de otra manera, con bioactividad sustancialmente similar a la de T\alpha1.

Es conocido que los interferones afectan a una diversidad de funciones celulares, incluyendo la replicación de ADN y la síntesis de ARN y de proteínas en células tanto normales como infectadas. El interferón pegilado reduce los efectos secundarios asociados con la terapia de interferón convencional. La timosina \alpha1 es un modulador del sistema inmunológico que puede desempeñar un papel crucial en la activación de los mecanismos inmunológicos del huésped para el tratamiento de la hepatitis C crónica. Los agentes antivíricos, tales como los análogos de nucleósido, no son viricidas, es decir, no matan los virus. Los agentes antivíricos suprimen la replicación (la reproducción) de los virus, de manera que disminuye la carga vírica hasta niveles no detectables. Sin embargo, los virus pueden no resultar eliminados por los análogos de nucleósido por sí solos.

En las realizaciones preferentes, en las que se utilizan tanto interferón pegilado como ribavirina con T\alpha1, existe una probabilidad inferior de que el virus HCV mute, creando de esta manera una periodo de baja carga vírica de larga duración para que actúe la respuesta inmunológica potenciada de T\alpha1.

La Tabla siguiente indica diversos agentes antivíricos que se utilizan en la invención con modos ejemplares de acción, y dosis y modos de administración ejemplares.

TABLA A

1

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 FIAU\cr  .sup.1. El modo de acción indicado es ejemplar de lo
conocido generalmente para cada agente.\cr  .sup.2. Las dosis
proporcionadas son únicamente ejemplares. q4h = cada cuatro
horas.\cr  po = administración oralmente\cr  q8h = cada ocho
horas.\cr  IV = intravenosa.\cr  bid = administración dos veces al
día.\cr}

Ejemplo 1 Tratamiento de la infección de hepatitis C en pacientes humanos

La eficacia del tratamiento de la hepatitis C se demuestra evaluando la respuesta bioquímica (ALT), vírica (ADN de HCV), serológica (HceAg) e histológica en pacientes adultos inmunológicamente tolerantes con infección crónica por virus de la hepatitis C frente al tratamiento con T\alpha1 e interferón pegilado y opcionalmente con ribavirina.

Objetivos de eficacia

Los criterios de valoración primarios serán la respuesta vírica completa, definida como el porcentaje de pacientes negativos para ADN de HCV en suero (según se determina en el ensayo Chiron Quantiplex^{TM} de ADN (ADNc) de HCV) y para HCeAg al final del periodo de tratamiento de 6 meses y al final del periodo de seguimiento de 12 meses.

Objetivos de seguridad

El presente estudio evaluará los datos de seguridad, incluyendo el estado clínico, las medidas hematológicas y las medidas de función hepática y renal, durante el periodo de tratamiento de 6 meses y para el periodo de seguimiento de 12 meses tras la última administración de T\alpha1 más interferón pegilado y opcionalmente de ribavirina.

Población de estudio Criterios de inclusión

1.: Edad \geq 18 años y \leq 65 años.

2.: Hombre o mujer.

3.: Evidencia documentada de presencia de HCsAg en el suero a lo largo de por lo menos seis (6) meses.

4.: ALT < 2,5 veces el límite superior de normalidad en 2 determinaciones separadas por 4 semanas o media de 3 ALTs durante la etapa de cribado < 2,5 veces el límite superior de normalidad.

5.: ALT < 100 U/l durante la etapa de cribado.

6.: ADN de HCV > 4.000 MEq/ml en 2 determinaciones separadas por \geq 4 semanas. Si la segunda determinación de ADN de HCV es \leq 4.000 MEq/ml, debe realizarse una 3a determinación 4 semanas después de la 2a. La 3a determinación debe ser > 4.000 MEq/ml (según determinación en ensayo Chiron Quantiplex (ADNc)).

7.: Positivo para HCeAg en 2 determinaciones separadas por \geq 4 semanas.

8.: Biopsia de hígado dentro de las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio con resultado de hepatitis crónica.

9.: Enfermedad hepática compensada con tiempo de protrombina prolongado menos de 5 segundos respecto al control, albúmina sérica \geq 30 g/l, bilirrubina \leq 68 mmoles/l.

10.: Hematocrito \geq 30%, recuento de plaquetas \geq 100 x 10^{9}/l, WBC \geq 3,5 x 10^{9}/l, y recuento de glóbulos blancos polimorfonucleares \geq 1,7 x 10^{9}/l.

11.: Función renal adecuada: cálculo de eliminación de creatinina \geq 60 ml/min.

12.: Si se trata de una mujer fértil, utilización de un procedimiento anticonceptivo adecuado.

Criterios de exclusión

1.: Utilización crónica concomitante de cualquier fármaco conocido como hepatotóxico.

2.: Utilización crónica concomitante de cualquier fármaco inmunosupresor.

3.: Infección por VIH diagnosticada por seropositividad a VIH y confirmada mediante transferencia Western.

4.: Historia concomitante o previa de tumor maligno aparte de cáncer de piel tratado curativamente o del carcinoma de cerviz curado quirúrgicamente in situ.

5.: Proceso infeccioso activo, aparte de HCV, que no presentan naturaleza autolimitante. La TB y el SIDA son ejemplos de procesos infecciosos que no presentan naturaleza autolimitante.

6.: Cirrosis.

7.: Historial de encefalopatía hepática o varices esofágicas sangrantes.

8.: Embarazo documentado mediante prueba de embarazo de hCG en orina.

9.: Abuso de droga intravenosa y de alcohol en los 5 años anteriores.

10.: Pacientes con riesgos elevados de tipo médico o psiquiátrico o que presentan cualquier enfermedad sistémica no maligna que, en opinión del investigador, hace improbable que el paciente pueda completar el protocolo.

11.: Participación simultánea en otro estudio investigacional de fármacos, o participación en cualquier ensayo clínico que implique fármacos experimentales en los 30 días anteriores a la entrada en el estudio.

12.: Cualquier indicación de que el paciente no cumpliría las condiciones del protocolo del estudio.

13.: Terapia anterior con interferón o con cualquier otro tipo de inmunoterapia dentro del primer año de entrada en el estudio, o tratamiento con esteroides adrenocorticoides dentro de los primeros 6 meses de entrada en el estudio.

14.: Cualquier otra enfermedad hepática, incluyendo hepatitis B, hepatitis delta, enfermedad hepática alcohólica, lesión hepática inducida por fármaco, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, hepatitis autoinmunológica, hemocromatosis, deficiencia de \alpha1-antitripsina o enfermedad de Wilson.

15.: Tratamiento anterior con T\alpha1.

16.: Tratamiento anterior con interferón.

17.: Tratamiento anterior con ribavirina.

18.: Pacientes con hipersensibilidad conocida a la timosina \alpha1.

19.: Pacientes con hipersensibilidad conocida a interferón.

20.: Pacientes con hipersensibilidad conocida a ribavirina.

Realización del estudio Evaluación de cribado

Todos los pacientes se someterán a evaluación de cribado para determinar su elegibilidad para la inclusión en el estudio. La evaluación consiste de dos, u ocasionalmente de tres visitas de cribado separadas. Todos los datos obtenidos en las visitas de cribado se registrarán.

Primer visita de cribado (visita de cribado No. 1)

A. Elegibilidad

Para ser elegible para la visita de cribado No. 1, el paciente debe presentar un historial de hepatitis crónica según se pone de manifiesto en un historial de positivo para HcsAg durante por lo menos 6 meses.

B. Procedimientos de cribado

Entre los ensayos de cribado de laboratorio en la visita de cribado No. 1 se incluyen los anticuerpos de la hepatitis B, los anticuerpos de la hepatitis C, los anticuerpos de la hepatitis delta, el ADN de HBV y ALT.

Historial completo y examen físico

Evaluación de biopsia de hígado obtenida dentro de los 12 meses anteriores a la inclusión en el estudio.

Segunda visita de cribado

A. Elegibilidad

Para ser elegible para continuar con la visita de cribado No. 2, los sujetos deben presentar positivos para HCsAg, HCeAg y ADN de HCV, y presentar negativos para anticuerpos contra la hepatitis B y Delta.

B. Planificación temporal

La visita de cribado No. 2 tendrá lugar como mínimo 4 semanas después de la visita de cribado No. 1, y no más de 2 meses después de la visita de cribado No. 1.

C. Procedimientos de cribado

Los ensayos siguientes se llevarán a cabo en la visita de cribado No. 2:

\sim: Recuento hematológico completo (FBC). Incluye RBC, hematocrito, hemoglobina, WB y recuentos diferenciales

\sim: Recuento de plaquetas

\sim: Tiempo de protrombina (PT)

\sim: Análisis químico de sangre, incluyendo BL1N y creatinina

\sim: ALT

\sim: Albúmina sérica y proteínas totales

\sim: Bilirrubina

\sim: HceAg

\sim: ADN de HCV

\sim: anti-VIH

\sim: Ferritina

\sim: Anticuerpo antinuclear

\sim: a-fetoproteína

\sim: Ensayo urinario de embarazo

Tercera visita de cribado (visita de cribado No. 3)

A. Elegibilidad

Resultará necesaria una tercera visita de cribado únicamente si el valor de ADN de HCV en el cribado No. 2 es \leq 4.000 MEq/ml o si uno de los valores ALT en el primer o segundo cribados es > 2,5 veces el límite superior de normalidad, y el otro es < 2,5 veces el límite superior de normalidad.

B. Planificación temporal

La visita de cribado No. 3, en caso de resultar necesaria, tendrá lugar como mínimo 4 semanas después, y no más de 2 meses después, de la visita de cribado No. 2.

C. Procedimientos

Entre los ensayos de laboratorio en la visita de cribado No. 3 se incluirán el ADN de HCV, HCeAg y ALT.

Inclusión en el estudio

Tras la evaluación de cribado, los pacientes se examinarán para determinar si cumplen los criterios de inclusión y de exclusión.

Tras obtener el consentimiento informado, se inicia el tratamiento de los pacientes \leq 4 semanas después de completar la evaluación de cribado.

Etapa de tratamiento

Los pacientes reciben tratamiento con:

: 3,2 mg de T\alpha1 dos veces por semana (6 meses)

: 180 \mug subcutáneamente de Peg-IFN\alpha2\alpha (una vez al día, 6 meses)

: Opcionalmente 300 mg de ribavirina PO TID (tres veces al día, 6 meses)

: Todos los sujetos se someterán a un periodo de observación de seguimiento de por lo menos 12 meses tras completar la terapia.

: Evaluaciones específicas a realizar durante el tratamiento o partes observacionales del estudio:

: Meses 0, 1, 3, 6 durante el tratamiento, después cada 6 meses durante 12 meses:

: ADN de HCV

: HCeAg

: Anti-HCe (sólo si HCeAg es negativo)

: HCsAg

: HCsAg policlonal (sólo si HCsAg se vuelve negativo según el ensayo monoclonal)

: Anti-HCc

: AntiHCs (sólo si HCsAg resulta negativo)

: Historial limitado y examen físico limitado

: Análisis químico, incluyendo: ALT (SGPT), AST (SGOT), fosfatasa alcalina, bilirrubina total, BUN y creatinina.

: Hematología: RBC, hematocrito, WBC, recuento diferencial de plaquetas

: Tiempo de protrombina

: Análisis de orina (gravedad específica, glucosa, proteínas, microscópico)

: En el mes 18:

: Repetir biopsia de hígado

: Sólo en la semana 0: ensayo urinario de embarazo (sólo los sujetos hembra postmenárquicas).

: Seguimiento posterior al tratamiento.

: El seguimiento posterior al tratamiento continúa durante un mínimo de 12 meses, tal como se ha indicado anteriormente, recogiendo los datos indicados.

Definición de límites temporales

En el caso de requerir el ensayo cada cuatro semanas, se espera de los pacientes que vuelvan para los exámenes clínicos programados y para los ensayos hasta una semana antes o después del día especificado en el protocolo. Las faltas de asistencia a las visitas, o las visitas realizadas más de una semana antes o después del día programado, se tratan como violaciones del protocolo, aunque estos pacientes no se excluyen del análisis de los datos. En el caso de programar los ensayos a intervalos de aproximadamente tres meses, los ensayos deben realizarse dentro de las 3 semanas de la fecha especificada.

Medicación de estudio, suministros y empaquetamiento Dosis y administración

La dosis de T\alpha1 se estandariza a 3,2 mg por inyección para todos los pacientes tratados. Se administra PEG-IFN\alpha2\alpha a una dosis de 180 \mug una vez al día.

Se administra ribavirina opcionalmente, a una dosis de 300 mg tres veces al día durante seis meses.

Ajustes de las dosis

En el presente estudio no se han planificado ajustes de las dosis.

Suministros y empaquetamiento de los fármacos

El T\alpha1 sintético, formulado con manitol o con fosfato sódico, es fabricado por o para SciClone Pharmaceuticals en viales de dosis única para inyección. Los viales requieren su reconstitución con agua estéril para inyección. Los viales se etiquetarán con el nombre del fármaco y la dosis. El estudio será un estudio abierto.

Se proporcionará PEG-IFN\alpha2\alpha en composiciones farmacéuticas convencionales adecuadas para la inyección, incluyendo un portador, un adyuvante, un diluyente y/o un solubilizante farmacéuticamente aceptables. Los viales de dosis única se etiquetarán con el nombre del fármaco y la dosis.

La ribavirina se proporcionará en tabletas de 300 mg.

Todos los suministros de fármaco deben mantenerse en un área segura, y ser dispensados únicamente por farmacéuticos u otros miembros investigadores designados por investigadores autorizados para participar en el presente estudio.

Medicaciones concomitantes y estilo de vida

Los fármacos inmunomoduladores (excepto para la utilización de T\alpha1), los glucocorticoides (tales como la prednisona), los fármacos inmunosupresores y fármacos que es conocido que resultan hepatotóxicos, se encuentran prohibidos.

No se impondrán al paciente restricciones sobre otras medicaciones concomitantes ni su estilo de vida; sin embargo, se aconsejará a los pacientes que moderen la ingesta de bebidas alcohólicas.

Evaluación del cumplimiento

El cumplimiento de la dosificación de la medicación de estudio se define como que el paciente ha recibido \geq 80% de la cantidad programada de medicación de estudio cada mes.

Los pacientes vuelven a la clínica para cada inyección de T\alpha1, y la administración de la dosis será documentada por la persona que la administra. A discreción del investigador, los pacientes que es probable que sean altamente cumplidores del protocolo podrán organizarse para la administración en casa o para la autoadministración.

En caso de administración en casa del fármaco, el paciente y/o uno o los dos progenitores y, si se desea, un trabajador sanitario designado, recibirán instrucciones del enfermero del estudio sobre el procedimiento de autoinyección o de inyección asistida. El enfermero del estudio continuará administrando el fármaco investigacional hasta convencerse de la capacidad del paciente de autoadministrárselo, o de la capacidad de un progenitor o asistente designado, de proporcionar las inyecciones al paciente. El enfermero del estudio se comunicará con el paciente o con los progenitor cada semana y registrará el cumplimiento del programa de inyecciones. El paciente o progenitor mantendrán un diario de las inyecciones administradas realmente, y de cualquier experiencia adversa.

A los pacientes que reciban las inyecciones en casa se les proporcionará un recipiente apropiado para la eliminación de las agujas y jeringas usadas, e instrucciones sobre las técnicas correctas de eliminación.

Alta de los pacientes del estudio Criterios de alta de los pacientes

1.: Se interrumpirá el tratamiento de cualquier paciente bajo tratamiento que presente una reacción adversa al tratamiento que amenace su estado de salud. Se realizará un seguimiento del paciente para la resolución del suceso adverso y se continuará el seguimiento durante el protocolo programado hasta completar el estudio.

2.: Cualquier paciente que manifieste un deterioro significativo de su estado clínico, en términos de parámetros hematológicos, o de ensayos bioquímicos y/o de función renal, será evaluado por el investigador y por el comité de seguimiento. La evidencia que sugiere deterioro incluye:

a): Incrementos progresivos de ALT o de AST a lo largo de un intervalo de 6 meses. Obsérvese que las elevaciones transitorias de ALT y de AST pueden preceder a una remisión relacionada con el tratamiento o espontánea, y no son un motivo para dar el alta del estudio al paciente.

b): Incrementos progresivos en los niveles séricos totales de bilirrubina a lo largo de un periodo de 6 meses.

c): Incremento subjetivo de la sintomatología que impide el mismo nivel de actividad diaria que el ejercitado por el paciente en el momento de su inclusión.

d): Parámetros hematológicos y renales fuera de los intervalos indicados en los criterios de inclusión.

3.: Cualquier paciente que se retire voluntariamente del estudio.

4.: Falta de cumplimiento por parte del paciente, por cualquier motivo, de la dosificación de la medicación de estudio, definida como que el paciente recibe < 80% de la cantidad programa de medicación de estudio cada mes, o falta de cumplimiento de otros requisitos del protocolo.

5.: El investigador considera que se encuentra en los mejores intereses del paciente su retirada del tratamiento.

6.: El paciente muere durante el estudio.

7.: El paciente completa el tratamiento combinado completo de 6 meses y el periodo de seguimiento de 12 meses.

Procedimiento para el tratamiento de los abandonos

Los pacientes eliminados del presente estudio debido al no cumplimiento de la dosificación de la medicación de estudio, definido como que los pacientes han recibido < 80% de la cantidad programada de la medicación de estudio cada mes, serán reemplazados.

Se continuará el seguimiento de todos los pacientes eliminados del estudio, y su curso clínico se incluirá en el informe final.

Experiencias adversas Documentación de las experiencias adversas

Se reunirá la información sobre los sucesos adversos durante el tratamiento combinado completo de 6 meses y durante el periodo de seguimiento de 12 meses. Se realizará un seguimiento de cualquier suceso adverso que continúe en el momento de la última visita programada, hasta su resolución o explicación, o hasta que el suceso se estabilice y se determine el resultado clínico global.

Se realizará un seguimiento de los pacientes para efectos secundarios significativos o manifestaciones alérgicas posiblemente resultantes del tratamiento. Aunque no se observen efectos secundarios locales o sistémicos con T\alpha1, las inyecciones se detendrán en caso de producirse reacciones de hipersensibilidad, tales como urticaria o sibilancias. Se informará a los pacientes sobre los síntomas de las reacciones anafilácticas severas y de las contramedidas
apropiadas.

Se solicitará de los pacientes que informen de cualquier problema surgido desde la visita anterior. Con el fin de evitar el sesgo del observador, se preguntará a todos los pacientes utilizando preguntas no directas sobre los sucesos adversos durante el estudio. Entre las preguntas no directas se incluyen: "¿Ha tenido algún problema desde su última visita?". En el caso de que se señalen problemas, estos se investigarán en más detalle. El investigador determinará si el suceso adverso puede relacionarse razonablemente con la medicación de estudio. Se registrarán todos los sucesos adversos, incluyendo la fecha de aparición, la duración y la severidad.

Evaluación de la severidad de las experiencias adversas

La severidad de los sucesos adversos se valora como leve, moderada o severa, de la manera siguiente:

Leve	Sin significación clínica, sin necesidad de evaluación adicional
Moderada	El suceso supuso un problema, pero no afectó a las actividades diarias o al estado clínico
Severa	El suceso resultó en una alteración marcada de las actividades diarias o del estado clínico

Además de clasificar el suceso adverso como leve, moderado o severo, el investigador debe determinar si un suceso debe considerarse adverso o no. La definición normativa de un suceso grave incluye aquellos que son fatales, potencialmente fatales (por ejemplo la anafilaxis), severa o prematuramente discapacitantes o incapacitantes, o sucesos que resultan en la hospitalización del paciente o en la prolongación de la misma, anomalías congénitas, cáncer o una sobredosis de fármaco (sea accidental o intencionada).

Evaluación de causalidad

El investigador debe hacer todos los esfuerzos por explicar cada experiencia adversa y para evaluar su relación, en caso de existir alguna, con el tratamiento del fármaco de estudio. La causalidad debe evaluarse utilizando las categorías siguientes: no relacionado, probablemente relacionado, posiblemente relacionado o relacionado.

El grado de certeza con el que una experiencia adversa resulta atribuible al tratamiento farmacológico (o a causas alternativas, por ejemplo a la historia natural de enfermedades subyacentes, a terapia concomitante, etc.) se determinará como el grado con el que puede comprenderse la experiencia en términos de uno o más de los siguientes:

1.: Farmacología conocida del fármaco.

2.: Observación anterior de una reacción de naturaleza similar con el fármaco o con la clase del fármaco.

3.: La experiencia se ha informado con frecuencia en la literatura para fármacos similares como asociada al fármaco, por ejemplo prurito en la piel, discrasia sanguínea.

4.: La experiencia se relaciona en el tiempo con la ingestión del fármaco, terminando con la retirada del mismo (retirada del reto) o se reproduce al presentar el reto nuevamente.

Seguimiento de las experiencias adversas

Los investigadores deben realizar un seguimiento de los sujetos con experiencias adversas hasta la remisión (desaparición) del suceso o hasta la estabilización de la condición. Los informes relativos al curso posterior del sujeto deben enviarse a la persona responsable del seguimiento del estudio clínico.

Sobredosis

Cualquier caso de sobredosis (sospechada o confirmada) deben comunicarse al investigador dentro de las 24 horas y documentarse completamente como experiencia adversa grave. Se registrarán los detalles de cualquier indicio o síntoma y su control, incluyendo los datos de cualquier antídoto o antídotos administrados.

Embarazo

Las sujetos que queden embarazadas durante el estudio interrumpirán el tratamiento inmediatamente.

Los sujetos deben ser informados de la obligación de notificar al investigador de si se ha determinado tras completar el estudio que habían quedado embarazadas, sea durante el tratamiento o dentro de los 30 días de finalizar el tratamiento.

Siempre que sea posible, se llevará un embarazo a término, se informará de cualquier parto prematuro, y tras el parto se informará del estado de la madre y del bebé.

Requisitos administrativos Revisión y requisitos de consentimiento Comité de revisión ética

El patrocinador suministrará al investigador todos los datos necesarios para su entrega al comité de ética (panel revisor de la institución) en la institución del investigador.

Ética y consentimiento informado

Todos los pacientes firmarán impresos de consentimiento informado aprobados por el panel de revisión de la institución hospitalaria. El impreso indicará la naturaleza del estudio de investigación, las opciones de tratamiento, la naturaleza de las muestras obtenidas, y los posibles riesgos y beneficios. El investigador, o una persona designada por el mismo, obtendrá los consentimientos informados tras establecer que el paciente comprende por completo el contenido del impreso de consentimiento. Se proporcionará al paciente una copia del impreso de consentimiento firmado. Se mantendrá la confidencialidad del paciente durante el estudio, y los pacientes se identificarán en los impresos de informe de caso únicamente mediante números asignados de identificación en el estudio.

Procedimientos y posibles riesgos Venipunción y flebotomía

Se extraerán aproximadamente 30 ml de sangre de cada paciente previamente a su entrada en el estudio, al principio aproximadamente cada mes y cada tres meses durante el resto del estudio. Para los pacientes más jóvenes, se realizarán esfuerzos por extraer únicamente la cantidad mínima de sangre requerida para los ensayos indicados en el presente protocolo. La pérdida de sangre resultante de este ensayo no se percibe como significativa en los pacientes que cumplen los criterios de inclusión en el presente estudio. Se minimizarán los riesgos de la venipunción y flebotomía utilizando una persona experimentada para llevar a cabo estos procedimientos, y se minimizarán adicionalmente utilizando una técnica aséptica.

Biopsia de hígado

Se realizará una biopsia percutánea de hígado de los pacientes antes de su entrada en el estudio y al final del periodo de seguimiento de 12 meses. La biopsia de hígado será llevada a cabo por un hepatólogo experimentado. La incidencia de complicaciones es inferior al 5%, e incluye dolor en el sito de entrada, hemorragia, peritonitis biliar, neumotórax, penetración de vísceras abdominales y sepsis. La tasa de mortalidad es inferior al 0,1%.

Laboratorio

Se llevarán a cabo estudios de laboratorio en un laboratorio certificado seleccionado por el investigador. Los investigadores deben utilizar el mismo laboratorio durante todo el estudio. El investigador proporcionará al patrocinador una copia de la certificación vigente del laboratorio, una lista de los métodos analíticos utilizados, y una lista de los intervalos normales de los ensayos incluidos en el protocolo. En caso apropiado, deben indicarse los valores normales según edad y sexo. Estos deben proporcionarse al inicio del estudio, y se utilizarán para interpretar los resultados obtenidos en el estudio. En caso de que resulte necesario cambiar de laboratorio durante el estudio, o si el laboratorio modifica la metodología o los valores normales, deben indicarse los datos de estas modificaciones en los registros del paciente. Siempre que sea posible, no deben modificarse los métodos de laboratorio durante el curso del estudio.

Para determinados ensayos, es posible que el patrocinador desee utilizar un laboratorio de ensayo particular. Por ejemplo, uno de estos ensayos puede ser la determinación del ADN de HCV. Esto se negociará con el investigador.

Evaluación de los datos Criterios de eficacia Parámetros de valoración primarios

Los parámetros de valoración primarios serán la tasa de respuesta virológica completa, definida como el porcentaje de los pacientes con resultado negativo para ADN de HCV (según determinación en el ensayo Chiron Quantiplex^{TM} de ADN (ADNc) de HCV) y para HCeAG al final del periodo de tratamiento de 6 meses y al final de periodo de seguimiento de 12 meses.

Parámetros de valoración secundarios

1.: El porcentaje de cambio respecto a la línea de base en los niveles de ADN de HCV al final del periodo de tratamiento de 6 meses y del periodo de seguimiento de 12 meses.

2.: La proporción de pacientes con una reducción en sus niveles de ALT hasta niveles inferiores al límite superior del intervalo normal al final del periodo de tratamiento y al final del periodo de seguimiento de 12 meses.

3.: La proporción de pacientes con pérdida de antígeno s de la hepatitis C al final del periodo de tratamiento y al final del periodo de seguimiento de 12 meses.

4.: La proporción de pacientes con una mejora en la puntuación Knodell de histología hepática.

Evaluación de seguridad

Las evaluaciones clínicas y el ensayo frecuente de la sangre proporcionará un mecanismo para el seguimiento de pacientes para la seguridad del fármaco y para minimizar el riesgo de reacciones adversas desconocidas.

Evaluación estadística Análisis

Los investigadores analizarán los datos, así como los farmacéuticos de SciClone o consultores estadísticos. Los datos se evaluarán para normalidad, asimetría y heterogeneidad de varianzas. Si resulta necesario, los datos se transformarán utilizando una función logarítmica.

Entre los análisis se incluirán:

\sim: una descripción y análisis de variables demográficas, tales como edad y sexo,

\sim: características de línea base, tales como el historial médico y el examen físico.

Todos los ensayos de significancia se llevarán a cabo utilizando ensayos de dos colas, y la significancia estadística se basará en un nivel de alfa de 0,05. Se utilizarán apropiadamente listas de datos, tablas cruzadas y gráficos para apoyar los análisis y el informe narrativo.

Análisis de seguridad

La evaluación de seguridad se basará en análisis de efectos observados clínicos, locales o sistémicos. Se presentará la incidencia de anormalidades de los resultados de cada laboratorio. Las anormalidades de laboratorio de pacientes individuales serán revisadas por la persona responsable del seguimiento médico de acuerdo con criterios específicos.

Análisis de subgrupos

Se identificarán los subgrupos siguientes, y se analizarán los resultados correspondientes a ellos. Los resultados puede no ser, dependiendo del número de pacientes en cada grupo, estadísticamente significativos. En este caso, debe utilizarse la información como guía para futuros estudios:

1. Pacientes varones; pacientes hembra

2. Biopsia de hígado

\sim: pacientes que manifiestan cambios mínimos

\sim: pacientes que manifiestan una hepatitis crónica persistente

\sim: pacientes que manifiestan una hepatitis crónica activa

3. Duración conocida del estado de portador del paciente

4. Edad del paciente.

Claims

1. Utilización de una cantidad eficaz de por lo menos una timosina o una cantidad eficaz de por lo menos un fragmento de timosina y una cantidad eficaz de por lo menos un interferón pegilado, para la preparación de una combinación farmacéutica para el tratamiento de la hepatitis C en un paciente.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha cantidad eficaz de dicha timosina o de dicho fragmento de timosina es una dosis potenciadora del sistema inmunológico.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha timosina se selecciona de entre el grupo que consiste en fracción 5 de timosina, timosina a1 y fragmentos de los mismos.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha timosina es la timosina a1.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que dicha timosina a1 se administra en una dosis de entre 500 y 4.500 microgramos.

6. Utilización según la reivindicación 4, en la que dicha timosina a1 se administra a una dosis de entre 1.600 y 3.200 microgramos.

7. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho interferón pegilado comprende interferón a.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que dicho interferón pegilado comprende interferón \alpha-2a.

9. Utilización según la reivindicación 8, en la que dicho interferón pegilado se administra a una dosis de entre 0,25 y 250 \mug.

10. Utilización según la reivindicación 8, en la que dicho interferón pegilado se administra a una dosis de entre 0,5 y 180 \mug.

11. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho interferón pegilado comprende interferón \alpha, interferón \beta o interferón \gamma.

12. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho interferón pegilado comprende por lo menos un interferón unido covalentemente a por lo menos un polietilenglicol (PEG).

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho PEG es lineal o ramificado.

14. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho PEG presenta un peso molecular de entre 300 y 300.000 daltons.

15. Utilización según la reivindicación 13, en la que se conjugan una pluralidad de polímeros con el interferón.

16. Utilización según la reivindicación 14, en la que PEG se conjuga con interferón a.

17. Utilización según la reivindicación 1 para la preparación de una combinación farmacéutica, incluyendo además una cantidad eficaz de un agente antivírico.

18. Utilización según la reivindicación 17, en la que el agente antivírico es un análogo de nucleósido.

19. Utilización según la reivindicación 1 para la preparación de una combinación farmacéutica, incluyendo además una cantidad antivíricamente eficaz de ribavirina.

20. Utilización según la reivindicación 19, en la que dicha cantidad de ribavirina es una dosis de entre 100 mg y 2.000 mg.

21. Utilización según la reivindicación 20, en la que dicha dosis de dicha ribavirina se encuentra comprendida en el intervalo entre 400 mg y 1.800 mg.

22. Utilización según la reivindicación 21, en la que dicha dosis de dicha ribavirina se encuentra comprendida en el intervalo entre 800 y 1.200 mg.

23. Utilización según la reivindicación 22, en la que dicha dosis de dicha ribavirina es de 300 mg tres veces al día.

24. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicha timosina es timosina a1 a una dosis de entre 1,6 y 3,2 mg, dicho interferón pegilado es PEG-IFN\alpha2\alpha a una dosis de 180 \mug y dicha combinación farmacéutica incluye además la administración a dicho paciente de ribavirina a una dosis de entre 100 y 2.000 mg.

25. Combinación farmacéutica para el tratamiento de la hepatitis C, comprendiendo una dosis farmacéutica unitaria que incluye una cantidad eficaz de por lo menos una timosina o una cantidad eficaz de por lo menos un fragmento de timosina, en combinación con una dosis farmacéutica unitaria que incluye una cantidad eficaz de por lo menos un interferón pegilado.

26. Combinación farmacéutica según la reivindicación 25, que comprende además una dosis farmacéutica unitaria que incluye una cantidad eficaz de un agente antivírico.

27. Combinación farmacéutica según la reivindicación 26, en la que dicho agente antivírico es la ribavirina.