DE60125377T2

DE60125377T2 - Behandlung von hepatitis c mit thymosin, interferon und ribavirin

Info

Publication number: DE60125377T2
Application number: DE60125377T
Authority: DE
Inventors: R. Alfred Los Altos Hills RUDOLPH
Original assignee: Sciclone Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Sciclone Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2001-08-06
Publication date: 2007-09-27
Anticipated expiration: 2021-08-07
Also published as: EP1311279A4; EP1311279B1; MXPA03001145A; KR100851861B1; NZ524579A; AU2001283536B2; IL154299A0; CY1106388T1; ATE348628T1; EP1311279A1; WO2002011749A1; BR0113115A; DE60125377D1; PT1311279E; CN1446096A; EA200300222A1; EA007785B1; HK1055689A1; ES2275711T3; CA2418085A1

Description

Die Erfindung betrifft ganz allgemein die pharmakologische Behandlung von Hepatitis C-Virus-Infektionen bei Patienten.
Das Hepatitis C-Virus (HCV) ist das vermutliche Agens bei der überwiegenden Zahl der Fälle von Posttransfusionshepatitis. Trotz der Verbesserung bei der Qualität des Blutspenderpools und bei der Durchführung der Prüfung des Spenderblutes ist doch noch die Zahl der akuten Infektionen bei Personen nach erfolgter Transfusion recht hoch. Bei mindestens der Hälfte der Patienten mit akuter HCV-Infektion (ca. 90 % der Patienten mit Nicht-A- und Nicht-B-Hepatitis (NANB)) entwickelt sich chronische Hepatitis und bei mindestens 20 % dieser Gruppe kommt es zur Entwicklung von Cirrhose. Es wurde bereits eine Vielzahl von Arzneimitteln mit dem Ziel untersucht, das Fortschreiten von mit HCV in Beziehung stehenden Erkrankungen zu stoppen oder zu verlangsamen.
Bestimmte Untersuchungen haben ergeben, daß α-Interferon (IFA) positive Wirkungen ausübt (s. US-PS Nr. 5 849 696). Interferone stellen eine Familie natürlich vorkommender kleiner Proteine und Glycoproteine dar, die von den meisten, einen Kern aufweisenden Zellen als Reaktion auf eine Virusinfektion sowie auf andere Antigenstimuli produziert und sezerniert werden. Interferone machen die Zellen gegen Virusinfektionen resistent und zeigen eine breit gefächerte Wirkung auf Zellen. Sie üben ihre zelluläre Aktivität dadurch aus, daß sie an spezifische Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden.
Eine weitere Klasse von Polypeptidimmunmodifikatoren, die aus der Thymusdrüse gewonnen werden, die sogenannten Thymosine, lösen bei Lymphozyten Reifungsprozesse aus, erhöhen die T-Zellen-Funktion und begünstigen die Beseitigung von Immundefekten. Das THNα 1 ist ein aus 28 Aminosäuren bestehendes Polypeptid mit einem Molekulargewicht von 3100, welches eine starke immunologische Aktivität aufweist, einschließlich der Stimulierung der Erzeugung von α- und γ-Interferon, die Produktion an die Makrophagenmigration inhibierendem Faktor, die Induzierung der Expression von T-Zellmarkern und IL-2-Rezeptoren erhöhen und die T-Helferzellen-Aktivitität verbessern. Die Isolierung, Kennzeichnung und Verwendung von THNα 1 wird z.B. in der US-PS Nr. 4 079 127 beschrieben.
Der Thymosintherapie kann man sich auch in Kombination mit der Interferontherapie bedienen, wodurch man die das Immunsystem verstärkende Wirkung der Thymosine mit den antiviralen Wirkungen der Interferone kombiniert. Dies wird in der US-PS 5 849 696 geoffenbart.
In einem Versuch zur Behandlung von Infektionen mit chronischer Hepatitis C wurden verschiedene antivirale Mittel als ausschließliche therapeutische Mittel eingesetzt, wie z.B. Acyclovir, Vidarbin und Adeninarabinosid. Die ausschließliche Therapie mit diesen antiviralen Mitteln erwies sich im Allgemeinen als nicht erfolgreich, und zwar deshalb, weil entweder das Mittel zu toxisch war oder zu einer gewissen Inhibierung der anfänglich Virusreplikation führte, die Langzeit-Inhibierung der Virenreplikation jedoch nicht aufrechterhalten konnte (s. z.B. Alexander, G.J.M et al., American J. Med. (1988), 85-2A: 143–146).
Ambrosch A. et al., Medizinische Klinik (1999), 94: 626–632 beschreiben eine Kombinationstherapie unter Verwendung von Ribavarin sowie eine Kombinationstherapie unter Verwendung von Interferon und Thymosin αl zur Behandlung von HCV.
Es besteht somit weiterhin ein erheblicher Bedarf bezüglich der Hepatitis C-Therapie, welche wirksam und bei weniger Nebenwirkungen das Virus angreift, das Immunreaktionssystem modifiziert und die Rückfallhäufigkeit vermindert.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Thymosin α1 bei einer Dosierung von 500–4500 μg/m² Körperoberfläche eines Patienten in Kombination mit Interferon α-2b bei einer Dosierung von 1–3 MU und ferner im Gemisch mit Ribavirin bei einer Dosierung von 100–2000 mg zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Hepatitis C.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Gemisch zur Behandlung von Hepatitis C, das eine pharmazeutische Dosierungseinheit, einschließlich Thymosin α1 bei einer Dosierung von 500–4500 μg/m² Körperoberfläche eines Patienten in Kombination mit einer pharmazeutischen Dosierungseinheit, einschließlich Interferon α-2b bei einer Dosierung von 1–3 MU, und ferner eine pharmazeutische Dosierungseinheit, einschließlich Ribavarin bei einer Dosierung von 100–2000 mg, umfaßt.
Das pharmazeutische Gemisch zur Behandlung von Hepatitis C-Infektionen bei Säugern wird gleichzeitig oder aufeinanderfolgend einem mit Hepatitis-C-infizierten Patienen in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit verabreicht.
Die Ausdrücke "Thymosin α1" und "Tα1" bedeuten Peptide, deren Aminosäuresequenz in der US-PS Nr. 4 079 127 beschrieben wird.
Antiviral wirksame Mengen an Tα1 sind Hepatitis C-Virus reduzierende Mengen an Thymosin α1, die Dosiseinheiten darstellen, die 0,5 bis 100 mg Thymosin α1 umfassen. Exemplarische Dosierungen stellten 1,6 mg und 3,2 mg Tα1 dar.
Erfindungsgemäße antivirale Mittel, die Pyrimidinnucleosidanaloga darstellen, umfassen ddI, ddC, AZT und FIAU (Fluor-Iod-Arabinofuranosyl-Uracil)) (s. Tabelle A). Das erfindungsgemäße antivirale Mittel ist das Purinnucleosidanalogon Ribavirin (s. Tabelle A).
Die Art der Wirkung von Ribavirin besteht vermutlich in der Wechselwirkung mit der viralen mRNA, was zur Inhibierung der viralen Replikation führt.
Das erfindungsgemäße antivirale Mittel wird in einer geeigneten pharmazeutischen Dosierungsform verabreicht. Das Ribavarin kann intravenös oder oral mit Heptatits C infizierten Patienten in das Virus inhibierenden Dosierungen und entsprechend der Schwere der Erkrankung bzw. in Übereinstimmung mit klinischen Faktoren verabreicht werden. In Kombination mit einem Thymosin kann jedoch entsprechend den klinischen Parametern und den nachfolgend aufgeführten Tests eine niedrigere Tagesdosis gewählt werden. Ein Fachmann auf dem vorliegenden Gebiet kann ohne weitere unnötige Versuche je nach der klinischen Bedingung der Patienten und den nachfolgend diskutierten Parametern die entsprechenden Dosierungen wählen.
Eine "inhibitorisch wirksame Menge" eines antiviralen Arzneimittels ist eine Menge, welche die HCV-Virus-Replikation inhibiert, gemessen an der Abnahme der Virus-DNA im Blut, was sich durch PCR oder eine andere bekannte Methode feststellen läßt.
Den Patienten können an jedem weiteren Tag weitere Dosierungseinheiten an Tα1, Interferon α-2b und Ribavarin verabreicht werden. Die Dosierungen an Interferon α-2b und Thymosin α1 können durch subkutane Injektion verabreicht werden. Gemäß einem Aspekt dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Tα1 enthaltende Dosiseinheit dem Patienten routinemäßig verabreicht. So z.B. kann die Dosierungseinheit einmal täglich, wöchentlich, monatlich usw. verabreicht werden. Die Dosierungseinheit kann ein- bis siebenmal pro Woche verabreicht werden. Gemäß einer Ausführungsform werden 3,2 mg Tα1 zweimal wöchentlich verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung erfolgt die Verabreichung der Tα1 enthaltenden Dosiseinheit gleichzeitig mit der Verabreichung von Interferon α-2b während einer Zeitdauer, die ausreicht, um die HCV-Infektion des Patienten zu vermindern oder zu beseitigen.
Bei der Durchführung der Erfindung können die Interferon α-2b-Konjugate den mit dem Hepatitis C-Virus infizierten Patienten verabreicht werden.
Die Menge an Interferon α-2b, das zur Behandlung von Hepatitis C verabreicht wird, stellt eine Menge dar, die in Verbindung mit der Verabreichung von Tα1 eine erhebliche positive klinische Wirkung ausübt, wobei weiterhin Nebenwirkungen unterdrückt werden.
Die Menge zu verabreichendem Interferon α-2b liegt in einem Bereich von 1 MU–3 MU.
Die Verabreichung der beschriebenen Dosen kann siebenmal pro Woche erfolgen, vorzugsweise sollte sie jedoch ein- bzw. zweimal die Woche erfolgen. Die Dosen sollten über längere Zeit in Verbindung mit der Verabreichung von Tα1, vorzugsweise jedoch über 24 Wochen durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Die Verabreichung der Dosis kann intravenös, subkutan, intramuskulär oder auf andere akzeptable Weise erfolgen. Je nach dem Urteil des behandelnden klinischen Arztes hängen die Menge an zu verabreichendem Arzneimittel sowie die Behandlungsbedingungen natürlich von Alter, Geschlecht und Krankheitsgeschichte des zu behandelnden Patienten, der Neutrophilenzahl (z.B. vom Grad der Neutropenie), der Schwere der spezifischen Erkrankung und der Verträglichkeit des Patienten gegenüber der Behandlung, was in lokaler Toxizität und systemischen Nebenwirkungen zum Ausdruck kommt, ab. Die Dosierungsmenge und -häufigkeit kann während des anfänglichen Screenings auf Neutrophilenzahl ermittelt werden.
Für jede Verabreichungsart können geteilte, einzelne oder mehrfache Dosierungseinheiten verwendet werden. So z.B. können bei subkutaner Injektion z.B. zur Verabreichung von 3 MU Interferon α-2b während einer Woche zwei Injektionen zu je 1,5 MU in der Stunde 0 und in der 72. Stunde gesetzt werden.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform wird das Tα1 durch subkutane Injektion verabreicht, und zwar zweimal die Woche in pharmazeutischen Dosierungseinheiten innerhalb eines Bereichs von 0,5–4,5 mg, vorzugsweise von ca. 1,6–3,2 mg (z.B. ca. 3,2 mg), in Kombination mit der Verabreichung von 1 MU–3 MU Interferon α-2b einmal täglich.
Die Dosierungseinheiten, die Mengen an Ribavirin umfassen, die in Verbindung mit der Verabreichung von Tα1 und Interferon α-2b zur Verminderung des Hepatitis C-Virus des Patienten wirksam sind, liegen innerhalb eines Dosisbereichs von 100–2000 mg und vorzugsweise von 400–1800 mg. Ganz besonders bevorzugt ist eine zu verabreichende Menge an Ribavirin von 800–1200 mg.
Die Ribavarin umfassende Dosierungseinheit kann dem Patienten routinemäßig verabreicht werden. So z.B. kann die Dosierungseinheit einmal täglich, mehrmals täglich (z.B. zweimal, dreimal oder mehrmals täglich), wöchentlich, monatlich usw. verabreicht werden. Besonders bevorzugt wird die Dosierungseinheit dreimal täglich verabreicht. Die Dosierungseinheit an Ribavarin kann über längere Zeit in Verbindung mit der Verabreichung von Thymosin α1 und Interferon α-2b wirksam zur Verminderung bzw. Beseitigung der HCV-Infektion des Patienten verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung während mindestens ca. 6 Monaten und insbesondere während ca. 6–12 Monaten.
Tα1 wird durch subkutane Injektion zweimal wöchentlich in pharmazeutischen Dosierungseinheiten in einem Bereich von 0,5–4,5 mg, vorzugsweise von 1–4 mg (z.B. ca. 1,6 mg oder ca. 3,2 mg) in Verbindung mit subkutaner Injektion von 1–3 MU Interferon α-2b und 300 mg Ribavirin oral dreimal täglich verabreicht.
Es versteht sich jedoch von selbst, daß die Tα1, das Interferon α-2b und Ribavarin enthaltenden pharmazeutischen Dosierungseinheiten auf jede geeignete Weise unter Verwendung eines pharmazeutisch geeigneten Trägers (z.B. physiologische Kochsalzlösung oder Wasser für Injektionszwecke) zur Verabreichung auf jede geeignete Weise formuliert werden können.
Die Erfindung ist auf natives, d.h. natürlich vorkommendes Tα1 sowie synthetisches Tα1 und rekombinantes Tα1 mit der Aminosäuresequenz von nativem Tα1, Aminosäuresequenzen, die derselben ähnlich sind, oder einer abgekürzten Sequenz davon, und ihre biologisch aktiven Analoga mit substituierten, deletierten, verlängerten, ersetzten oder auf andere Weise modifizierten Sequenzen, welche eine mit der Bioaktivität von Tα1 praktisch identische Bioaktivität aufweisen, anwendbar.
Interferone sind dafür bekannt, daß sie eine Vielzahl von Zellfunktionen einschließlich der DNA-Replikation und der RNA- und Proteinsynthese sowohl in normalen als auch in infizierten Zellen beeinflussen. Thymosin α1 ist ein Immunsystemmodulator, der eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung der Mechanismen der Wirtsimmunität für die Behandlung von chronischer Hepatitis C spielen kann. Das antivirale Mittel Ribavarin ist nicht virizid, d.h. es tötet Viren nicht ab. Es unterdrückt die Replikation (Reproduktion) der Viren, so daß die Virusbelastung so stark absinkt, daß sie nicht mehr gemessen werden kann. Die Viren können jedoch auch durch das Nucleosidanalogon Ribavarin allein nicht beseitigt werden.
Die Verwendung von Interferon α-2b und Ribavarin zusammen mit Tα1 vermindert die Wahrscheinlichkeit, daß das HCV-Virus mutiert, was eine langanhaltende Verminderung der Virusbelastung bewirkt, was wiederum die immunulogische Reaktion auf Tα1 verstärkt.
Die nachfolgende Tabelle führt die einzelnen erfindungsgemäß verwendbaren antiviralen Mittel mit ihren beispielhaften Wirkungsarten, Dosierungen und Verabreichungsarten an. Tabelle A Antivirale Mittel
FIAU

.sup. 1 = Die oben angegebene Wirkungsart ist beispielhaft für die für jedes Mittel allgemein bekannte Wirkungsart,
.sup.2 = Die Dosierungen haben nur Beispielcharakter. q4h = alle 4 Stunden.
q8h = alle 8 Stunden.
UV = intravenös
bid = Verabreichung zweimal täglich.

BEISPIEL 1
BEHANDLUNG DER HEPATITIS C-INFEKTION AN MENSCHEN
Die Wirksamkeit der Hepatitis C-Behandlung ergibt sich aufgrund der Bewertung der biochemischen Reaktion (ALT), der virologischen Reaktion (HCV DNA), der serologischen Reaktion (HceAg) und der histologischen Reaktion bei immuntoleranten erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C-Virusinfektion auf die Behandlung mit Tα1 + Interferon und gegebenenfalls mit Ribavirin.
Wirksamkeit
Die primären Ziele sind der vollständige virologische Reaktionsgrad, definiert als Prozentanteil an Patienten mit negativer Serum-HCV-DNA (ermittelt durch den Chiron-Quantip-lex^TM HCV-DNA (cDNA)-Assay und HCeAg nach 6-monatiger Behandlung bzw. am Ende einer 12-Follow-up-Periode.
Sicherheit
Hier werden die Sicherheitsdaten untersucht, einschließlich des klinischen Zustandes, hämatologischer Messungen und Messungen der Leber- und Nierenfunktion während der 6- und nachfolgenden 12-monatigen Behandlung nach der letzten Verabreichung von Tα1 + Interferon und gegebenenfalls Ribavirin.
Studienteilnehmer
Kriterien für die Aufnahme in die Studie

1 Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 65 Jahre.
2 Männlich oder weiblich.
3 Dokumentierter Nachweis von HCsAg im Serum während wenigstens 6 Monaten.
4 ALT = < 2,5-fach der oberen Grenze des Normalen nach 2 4-wöchigen Bestimmungen bzw. wenn der Durchschnittswert aus 3 ALTs während der Screening-Phase unterhalb des 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalen liegt.
5 ALT = < 100 U/L während der Screening-Phase.
6 HCV DNA > 4.000 MÄq/ml nach 2 ≥ 4-wöchigen Bestimmungen. Liegt die zweite HCV DNA-Bestimmung bei ≤ 4.000 MÄq/ml, muß 4 Wochen nach der 2. Bestimmung eine dritte erfolgen. Diese muß bei > 4.000 MÄq./ml liegen (ermittelt durch den Chiron-Quantiplex (cDNA)-Assay).
7 Positive HCeAg an 2 ≥ 4-wöchigen Bestimmungen.
8 Leberbiopsie innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme wegen chronischer Hepatitis.
9 Kompensierte Lebererkrankung mit einer weniger als 5 Sek. über der Kontrolle liegenden Prothrombinzeit, Serumalbumin ≥ 30 g/l Bilirubin ≤ 68 mmol/l.
10 Hämatokritwert ≥ 30 g/l, Plättchenzahl ≥ 100 × 10⁹/l, WBC ≥ 3,5 × 10⁹/l und Neutrophilenzahl ≥ 1,7 × 10⁹/l.
11 Adäquate Nierenfunktion: berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
12 Bei Frauen im gebärfähigen Alter Anwendung einer entsprechenden Empfängnisverhütungsmethode.

Kriterien für den Ausschluß aus der Studie

1 Begleitende zeitlich unbegrenzte Verwendung eines Arzneimittels, das für seine Hepatotoxizität bekannt ist.
2 Begleitende zeitlich unbegrenzte Verwendung eines Immunosuppressivums.
3 Durch HIV-Seropositivität diagnostizierte und durch Western-Blot bestätigte HIV-Infektion.
4 Gleichzeitige oder frühere Malignität außer therapeutisch behandelter Hautkrebs oder chirurgisch in situ geheiltes Cervix-Karzinom.
5 Ein anderer aktiver infektiöser Prozeß als HCV, der nicht von selbstbegrenzender Natur ist. TB und AIDS sind Beispiele für infektiöse, nicht selbstbegrenzende Prozesse.
6 Zirrhose.
7 Hepatische Encephalopathie oder blutende Ösophagusvarizen.
8 Durch Urin-HCG-Schwangerschaftstest dokumentierte Schwangerschaft.
9 Mißbrauch von intravenösen Arzneimitteln und Alkohol innerhalb der vergangenen 5 Jahre.
10 Patienten, die nur ein geringes medizinisches oder psychiatrisches Risiko darstellen und eine nicht maligne systemische Erkrankung aufweisen, so daß es der Meinung des Forschers nach unwahrscheinlich ist, daß der Patient das Protokoll erfüllen könnte.
11 Gleichzeitige Teilnahme an weiteren Arzneimittelstudien oder an klinischen Versuchen unter Anwendung von experimentellen Arzneimitteln innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie.
12 Jeder Hinweis darauf, daß der Patient die Bedingungen des Studienprotokolls nicht erfüllen würde.
13 Vorausgehende Therapie mit Interferon oder einem anderen Typ von Immunotherapie innerhalb eines Jahres nach Beginn der Studie oder Behandlung mit Adrenocorticoidsteroiden innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studie.
14 Andere Lebererkrankungen einschließlich Hepatitis B, Hepatitis D, alkoholbedingte Lebererkrankung, arznei mittelinduzierte Leberschädigung, primäre biliäre Cirrhose, sklerosierende Cholangitis, Autoimmunhepatitis, Hämochromatose, α1-Anititrypsin-Mangel (Wilson-Krankheit).
15 Vorausgehende Behandlung mit Tα1.
16 Vorausgehende Behandlung mit Interferon.
17 Vorausgehende Behandlung mit Ribavirin.
18 Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Thymosin α1.
19 Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Interferon.
20 Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ribavirin.

Durchführung der Studie
Screening-Bewertung
Alle Patienten werden der Screeningbewertung unterzogen, um die Eignung für die Aufnahme in die Studie festzustellen. Die Bewertung besteht aus zwei, gelegentlich aus drei getrennten Screening-Visiten. Alle Daten der Screening-Visiten werden aufgezeichnet.
Erste Screening-Visite (Screeningvisite 1)
A. Eignung
Um für die Screeningvisite 1 geeignet zu sein, muß der Patient eine Geschichte an chronischer Hepatitis aufweisen, nachgewiesen durch positive HCsAg während mindestens 6 Monaten.
B. Screeningverfahren
Die Laborscreeningtests bei der Screeningvisite 1 umfassen Hepatitis B-Antikörper, Hepatitis C-Antikörper, Hepatitits D-Antikörper, HBV DNA und ALT.
Vollständige Krankheitsgeschichte und physikalische Prüfung.
Bewertung der Leberbiopsie, erhalten innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme.
Zweite Screeningvisite
A. Eignung
Um für die Fortsetzung der Screeningvisite 2 geeignet zu sein, müssen die Patienten positive HCsAg, HCeAg und HCV-DNA aufweisen und für Antikörper gegen Hepatitis B und D negativ sein.
B. Zeitliche Planung
Die Screeningvisite 2 erfolgt frühestens 4 Wochen nach der Screeningvisite 1 und spätestens 2 Monate nach derselben.
C. Screeningverfahren:
Die folgenden Tests wurden im Zusammenhang mit der Screeningvisite 2 durchgeführt:

– Gesamtblutkörperchenzahl (FBC), umfassend RBC, Hämatokrit, Hämoglobin, WBC und die Einzelzählungen.
– Thrombozytenzahl
– Prothrombinzeit (PT)
– Chemische Prüfung einschließlich BUN und Kreatinin
– ALT
– Serumalbumin und Gesamtprotein
– Bilirubin
– HceAg
– HCV DNA
– Anti-HIV
– Ferritin
– Antinukleäre Antikörper
– a-Fötoprotein
– Urinschwangerschaftstest

Dritte Screeningvisite (Screeningvisite 3)
A. Eignung
Eine dritte Screeningvisite ist nur dann erforderlich, wenn der HCV DNA-Wert bei der Screeningvisite 2 bei ≤ 4.000 MÄq./ml liegt oder wenn einer der ALT-Werte beim 1. und 2. Screening mehr als das 2,5-fache der oberen Grenze des Normalen ausmacht und der andere Wert unter dem 2,5-fachen der oberen Grenze des Normalen liegt.
B. Zeitliche Planung
Die Screeningvisite 3 wird, wenn erforderlich, frühestens 4 Wochen und spätestens 2 Monate nach der Screeningvisite 2 durchgeführt.
C. Verfahren
Die Labortests bei der Screeningvisite 3 umfassen HBV DNA, HCeAg und ALT.
Aufnahme in die Studie
Nach der Screeningbewertung werden die Patienten untersucht, ob sie den Kriterien für Aufnahme oder Ausschluß entsprechen.
Nachdem die Patienten informiert wurden und ihre Zustimmung eingeholt wurde, wird ≤ 4 Wochen nach Abschluß der Screeningbewertung mit der Behandlung begonnen.
Behandlungsphase
Die Patienten erhalten folgende Behandlung:
3,2 mg Tα1 zweimal wöchentlich (während 6 Monaten).
Subkutan 180 μg INFα (einmal täglich, während 6 Monaten). Gegebenenfalls peroral 300 mg Ribavirin PO TID (dreimal täglich, während 6 Monaten).
Alle Patienten werden nach Abschluß der Therapie in einem Zeitraum von wenigstens 12 Monaten beobachtet (Follow-up-Periode). Während der Behandlung bzw. Beobachtung im Verlaufe der Studie werden folgende spezifischen Bewertungen durchgeführt:
Im Monat 0, 1, 3 und 6 während der Behandlung und dann nach jeweils 6 Monaten im Verlauf von 12 Monaten:
HCV-DNA
HCeAg
Anti-HCeAg (lediglich dann wenn HCeAg negativ ist)
HCsAg
Polyklonales HCsAg (lediglich dann wenn aufgrund eines monoklonalen Test HCsAg negativ wird)
Anti-HCc
Anti-HCs (lediglich dann, wenn HCsAg negativ ist)
Begrenzte Geschichte und begrenzte physikalisch Prüfung
Chemische Prüfung: ALT (SGPT), AST (SGOT), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, BUN und Kreatinin.
Hämatologie: RBC, Hämatokritwert, WBC, Differentialblutbild, Thrombozytenzahl. Prothrombinzeit
Urinalyse (spezifisches Gewicht, Glucose, Protein, mikroskopisch)
Nach 18 Monaten:
Wiederholung der Leberbiopsie
Nur in Woche 0: Urinschwangerschafttest (nur bei Frauen nach der Menarche).
Nachbehandlungsuntersuchung
Fortsetzung der Nachbehandlungsuntersuchung während wenigstens 12 Monaten, wie oben angegeben, wobei die oben aufgeführten Daten gesammelt werden.
Definition der zeitlichen Begrenzung
Sind alle vier Wochen Tests erforderlich, wird erwartet, daß die Patienten sich den festgelegten klinischen Untersuchungen und dem Test innerhalb einer Woche nach dem im Protokoll angeführten Tag unterziehen. Werden die Visiten versäumt oder werden sie eine Woche vor oder nach dem Tag laut Plan durchgeführt, gilt dies als Übertretung des Protokolls, wobei diese Patienten jedoch nicht aus der Datenanalyse ausgeschlossen werden. Ist die Testierung in annähernd drei Monatsintervallen geplant, sollte sie innerhalb von 3 Wochen nach dem angegebenen Datum erfolgen.
Studie über die Medikation, die Bereitstellung der Arzneimittel und deren Verpackung
Dosierung und Verabreichung
Die Dosierung von Tα1 wird für alle behandelten Patienten bei 3,2 mg pro Injektion INFα in einer einmaligen Tagesdosis von 3 MU verabreicht.
Ribavirin wird gegebenenfalls in einer Dosis von 300 mg dreimal täglich während sechs Monaten verabreicht.
Dosierungsanpassung
In der vorliegenden Studie ist keine Dosierungsanpassung vorgesehen.
Arzneimittelbereitstellung und Verpackung
Synthetisches Tα1, das mit Mannit und Natriumphosphat formuliert wird, wird von oder für die Firma SciClone Pharmaceuticals in Einzeldosenampullen für Injektionen hergestellt. Der Inhalt der Ampullen mußte für Injektionszwecke mit sterilem Wasser verdünnt werden. Die Ampullen werden mit dem Arzneimittelnamen und der Dosierung etikettiert. Es handelt sich hier um eine offene Studie.
Interferon α wird in üblichen pharmazeutischen, für Injektionszwecke geeigneten Zubereitungen bereitgestellt. Sie umfassen einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein Hilfsmittel, ein Verdünnungsmittel, ein Konservierungsmittel und/oder einen Lösungsvermittler. Die Einzeldosenampullen werden mit dem Arzneimittelnamen und der Dosierung etikettiert.
Ribavirin wird als 300 mg-Tabletten bereitgestellt.
Alle Arzneimittelvorräte müssen an einem sicheren Ort aufbewahrt werden und dürfen nur von Pharmazeuten oder anderen Teilnehmern an der Studie, die von den Forschern eigens benannt werden und für die Teilnahme an dieser Studie approbiert wurden, ausgegeben werden.
Parallele Medikationen und Lebensweise
Immunomodulatorische Arzneimittel (mit Ausnahme von Tα1), Glucocorticoide (wie Prednison) und Immunosuppressiva sowie als hepatotoxisch bekannte Arzneimittel sind verboten.
Anderen Einschränkungen im Hinblick weiterer paralleler Medikationen bzw. der Lebensweise wird der Patent nicht unterworfen. Er sollte jedoch auf übermäßigen Genuß alkoholischer Getränke verzichten.
Feststellung der Compliance
Die Compliance im Hinblick auf die Medikationsdosierung für die Studie wird definiert als der Patient, der ≥ 80 % der geplanten Menge bzw. der Studienmedikation monatlich erhält.
Für jede Injektion von Tα1 werden die Patienten klinisch untergebracht und die Verabreichung der Dosis wird von der Person dokumentiert, die die Verabreichung durchführt. Unter Wahrung der Diskretion seitens des Untersuchenden kann ein Patient, von dem angenommen werden kann, daß er in hohem Maße das Protokoll erfüllt, Vereinbarungen für zu Hause treffen bzw. es sich selbst verabreichen.
Im Fall der Verabreichung des Medikaments zu Hause durch den Patienten selbst und/oder durch einen Elternteil bzw. die Eltern des Patienten kann, wenn erwünscht, ein benannter Mitarbeiter des Gesundheitsamtes entsprechende Instruktionen über die Selbstinjektion erhalten oder die Injektion kann von einer Krankenschwester, die an der Studie teilnimmt, überwacht werden. Letztere überwacht weiterhin die Verabreichung des zu untersuchenden Arzneimittels, bis gesichert ist, daß der Patient selbst in der Lage ist, sich das Arzneimittel zu verabreichen oder ein Elternteil dazu in der Lage ist, die Injektionen durchzuführen. Die Krankenschwester spricht mit dem Patienten oder dem betreffenden Elternteil jede Woche und hält das Einverständnis mit diesen Injektionen fest. Der Patient bzw. der Elternteil führt Tagebuch über die täglich verabreichten Injektionen und etwaige negative Erfahrungen.
Patienten, die sich zu Hause das Arzneimittel injizieren, erhalten einen geeigneten Behälter für die Entsorgung gebrauchter Nadeln und Spritzen und werden über die entsprechende Entsorgungstechnik instruiert.
Entbindung von Patienten von der Studie
Kriterien für die Entbindung von Patienten

1. Ein behandelter Patient bzw. eine behandelte Patientin, die eine negative Reaktion auf die Behandlung, welche sein bzw. ihr Wohlbefinden beeinträchtigt, zeigen, werden nicht weiterbehandelt. Der Patient bzw. die Patientin wird zur Beseitigung der negativen Wirkung weiter überwacht, und zwar entsprechend dem Protokollplan, bis die Studie abgeschlossen ist.
2. Jeder Patient bzw. jede Patientin, der bzw. die eine erhebliche Verschlechterung seines bzw. ihres klinischen Zustandes, der hämatologischen Parameter oder bei den biochemischen Tests auf Leber- und/oder Nierenfunktion zeigt, wird vom Untersuchenden und vom Überwachungskomitee beurteilt. Auf die Verschlechterung des klinischen Zustandes läßt sich aus folgenden Fakten schließen: a) Fortschreitende Zunahme der ALT- bzw. AST-Werte über einen Zeitraum von 6 Monaten. Zu beachten ist, daß eine vorübergehende Erhöhung der ALT- bzw. AST-Werte einer behandlungsbedingten oder spontanen Remission vorausgehen kann, was jedoch keinen Grund für die Entlassung des Patienten bzw. der Patientin aus der Studie abgeben kann. b) Fortschreitende Zunahme des Gesamtserumbilirubins innerhalb von 6 Monaten. c) Subjektive Zunahme der Symptomatik, die den Patienten bzw. die Patientin daran hindert, den täglichen Tätigkeiten mit derselben Intensität nachzugehen wie zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie. d) Hämatologische und renale Parameter außerhalb des für die Aufnahmekriterien angegebenen Bereichs.
3. Der Patient bzw. die Patientin scheidet aus der Studie freiwillig aus.
4. Der Patient nimmt nicht – aus welchen Gründen auch immer – die durch Medikationsdosierung in sich auf, d.h. wenn er bzw. sie weniger als 80% der durch die Studie vorgesehenen monatlichen Menge bzw. Medikation verabreicht bekommt oder andere Forderungen des Studienprotokolls nicht erfüllt werden.
5. Wenn nach Ansicht des Untersuchenden zum Besten des Patienten bzw. der Patientin die Behandlung abgesetzt wird.
6. Tod des Patienten bzw. der Patientin im Verlaufe der Studie.
7. Wenn der Patient bzw. die Patientin die gesamte 6-monatige Behandlung + 12-monatige Follow-up-Periode durchlaufen hat.

Vorgehen bei Behandlungsausfällen
Patienten, die aufgrund der Nichtbefolgung (Noncompliance) der durch die Studie vorgesehenem Medikationsdosierung, d.h. wenn der Patient bzw. die Patientin nicht weniger als 80 % der durch die Studie vorgesehenen monatlichen Menge bzw. Medikation verabreicht bekommt, aus der Studie herausgenommen werden, werden ersetzt.
Alle aus der Studie herausgenommenen Patienten werden weiterhin überwacht und der Verlauf ihrer Krankheit wird im abschließenden Bericht berücksichtigt.
Negative Erfahrungen
Dokumentation negativer Erfahrungen
Informationen über negative Erfahrungen werden während der gesamten 6-monatigen Behandlung + 12-monatiger Follow-up-Periode dokumentiert. Negative Erscheinungen, die zum Zeitpunkt der letzten planmäßigen Visite noch andauern, werden solange überwacht, bis sie gelöst oder erklärt sind oder bis sich diese Erscheinung stabilisiert und das gesamte klinische Ergebnis feststeht.
Die Patienten werden auf signifikante Nebenwirkungen oder allergische Manifestationen, die gegebenenfalls Folge der Behandlung sind, überwacht. Auch wenn keine lokalen oder systemischen Nebenwirkungen mit Tα1 beobachtet werden, erfolgen keine weiteren Injektionen, wenn sich systemische Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urticaria oder Stridor einstellen. Die Patienten werden über die Symptome starker anaphylaktischer Reaktionen aufgeklärt und über entsprechende Gegenmaßnahmen informiert.
Alle Patienten werden aufgefordert, über etwaige Probleme, die seit der letzten Visite aufgetreten sind, zu berichten. Um Voreingenommenheiten seitens des Beobachters zu vermeiden, werden sämtlichen Patienten im Verlaufe der gesamten Studie nichtzielgerichtete Fragen bezüglich negativer Ergebnisse gestellt. Nichtzielgerichtete Fragen sind etwa: "Hatten Sie seit Ihrem letzten Besuch irgendwelche Probleme?" Wenn von Problemen berichtet wird, wird dann näher auf sie eingegangen. Der Untersuchende ermittelt dann, ob es gerechtfertigt ist, das negative Phänomen mit der Studienmedikation in Zusammenhang zu bringen. Alle negativen Ergebnisse werden aufgezeichnet einschließlich des Beginns der Erscheinung, der Dauer und ihres Schweregrades.
Angabe des Schweregrades von negativen Erfahrungen
Der Schweregrad negativer Erfahrungen wird als leicht, mäßig oder schwer angegeben:
Zusätzlich zur Einteilung der negativen Erscheinungen in leicht, mäßig oder schwer sollte der Untersuchende auch ermitteln, ob ein Ergebnis ernst zu nehmen ist. Ernst zu nehmende Ergebnisse sind solche, die als fatal zu gelten haben, lebensbedrohlich sind (z.B. Anaphylaxe), eine starke oder vorzeitige Behinderung hervorrufen, oder Erscheinungen, die zu einer Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes des Patienten führen, eine angeborene Anomalie, Krebs oder einer Arzneimittelüberdosierung (zufällig oder beabsichtigt).
Feststellung der Ursächlichkeit
Der Untersuchende sollte alle Anstrengungen unternehmen, um alle negativen Erfahrungen zu erklären und seinen gegebenenfalls vorhandenen Zusammenhang mit der Arzneimittelbehandlung im Rahmen der Studie festzustellen. Die Ursächlichkeit wird in folgende Kategorien eingeteilt: Kein Zusammenhang, vermutlicher Zusammenhang, möglicher Zusammenhang und Zusammenhang.
Der Grad der Gewißheit, mit der negative Erscheinungen der Arzneimittelbehandlung (oder andere Gründen wie z.B. die natürliche Geschichte von Hintergrunderkrankungen, begleitende Therapien usw.) zugeschrieben werden, wird ermittelt im Hinblick darauf, wie gut das Ereignis im Hinblick auf einen oder mehrere der nachfolgend genannten Faktoren verstanden werden kann:

1. Bekanntheit der Pharmakologie des Arzneimittels.
2. Reaktion von ähnlicher Art, wie sie bereits früher mit diesem Arzneimittel oder der Arzneimittelklasse gemacht wurde.
3. Ereignisse, über die häufig in der Literatur bei ähnlichen Arzneimitteln berichtet wurde wie z.B. Hautausschläge und Blutdyskrasie.
4. Ereignisse, die zeitlich mit der Einstellung der Arzneimittelaufnahme bei Entlassung aus der Studie oder bei Wiederaufnahme in die Studie zusammenhängen.

Follow-up bei der negativen Erscheinungen
Die Untersuchenden sollten die Patienten mit negativen Erfahrungen solange überwachen, bis das Phänomen abgeklungen bzw. verschwunden ist oder bis sich die Lage stabilisiert hat. Berichte über die nachfolgende Behandlung des Patienten sollten demjenigen, der die klinische Studie überwacht, mitgeteilt werden.
Überdosierung
Jeder Fall von Überdosierung (vermutet oder bestätigt) muß dem Untersuchenden innerhalb von 24 Stunden mitgeteilt und als ernst zu nehmendes negatives Ereignis vollständig dokumentiert werden. Details von Anzeichen bzw. Symptomen und deren Behandlung sollten ebenso festgehalten werden, einschließlich Details bezüglich eines verabreichten Gegenmittels bzw. verabreichter Gegenmittel.
Schwangerschaft
Bei Patientinnen, die während der Studie schwanger geworden sind, sollte die Behandlung unverzüglich eingestellt werden.
Die Patientinnen sollten darüber informiert werden, dem Untersuchenden Mitteilung zu machen, sofern dies nach Abschluß der Studie festgestellt wird, daß sie während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Behandlung schwanger geworden sind.
Wann immer nur möglich, sollte eine Schwangerschaft bis zu ihrem Ende überwacht werden, ebenso auch vorzeitige Beendigungen von Schwangerschaften und der Zustand von Mutter und Kind nach der Geburt.
Administrative Erfordernisse
Forderungen nach Prüfung und Einverständnis
Ethikkommission
Der Geldgeber stellt dem Forscher alle notwendigen Daten zur Vorlage bei der Ethikkommission (Prüfungskommission) bei der Institution des Forschers zur Verfügung.
Ethik und "Informed Consent"
Alle Patienten unterschreiben die von der Prüfungskommission des betreffenden Krankenhauses bestätigten Vordrucke über den "Informed consent". Der Vordruck stellt die Art der Forschungsstudie, die Behandlungsmöglichkeiten, die Art der zu gewinnenden Proben und die möglichen Risiken und Vorteile fest. Der Forscher bzw. die von ihm benannte Person erhalten den "Informed consent", nachdem sie festgestellt haben, daß der Patient den Inhalt des Vordrucks voll und ganz verstanden hat. Eine Kopie des unterschriebenen "Consents" erhält dann der Patient. Die Vertraulichkeit bezüglich des Patienten gilt für die Gesamtdauer der Studie. Die Patienten lassen sich in den Fallberichtblättern lediglich durch eine ihnen zugeordnete Nummer innerhalb der Studie identifizieren.
Prozeduren und mögliche Risiken
Venendurchstich und -eröffnung (Phlebotomie)
Vor Beginn der Teilnahme an der Studie werden den Patienten ca. 30 ml Blut entnommen – anfangs etwa monatlich und später für den Rest der Studie alle drei Monate. Bei kleineren Personen ist man bestrebt, lediglich die minimale, für die im Protokoll vorgesehenen Test erforderliche Menge zu entnehmen. Patienten, die den Kriterien für die Aufnahme in diese Studie entsprechen, verspüren den Blutverlust infolge des Testens nicht als signifikant. Das Risiko von Venendurchstich und -eröffnung wird aufgrund des Einsatzes von erfahrenem Personal zur Durchführung dieser Prozeduren auf ein Minimum herabgesetzt – außerdem auch dadurch, daß aseptisch gearbeitet wird.
Leberbiopsie
Vor Beginn der Teilnahme an der Studie und am Ende der 12-monatigen Überwachungsperiode werden die Patienten einer perkutanen Leberbiopsie unterzogen. Diese wird von einem erfahrenen Hepatologen durchgeführt. Die Zahl der Fälle von Komplikationen liegt unter 5 %. Dazu gehören Schmerzen an der Einstichstelle, Hämorrhagie, gallige Peritonitis, Pneumothorax, Perforation der abdominalen Eingeweide und Sepsis. Die Sterblichkeitsrate liegt unter 0,1 %.
Laboruntersuchungen
Die Laboruntersuchungen erfolgen in einem zertifizierten Labor nach Wahl des Forschers. Der Forscher sollte während der gesamten Studie immer dasselbe Labor benutzen. Er läßt dem Geldgeber eine Kopie der anerkannten Zertifizierung des Labors, eine Liste der zum Einsatz gelangenden Testmethoden sowie eine Liste der Normalwertebereiche für die im Protokoll vorgesehenen Tests zukommen. Gegebenenfalls sollten auch die Normalwerte für das jeweilige Alter und das jeweilige Geschlecht beigefügt werden. Diese Listen müssen bei Beginn der Studie vorliegen und dienen dann zur Interpretation der im Verlaufe der Studie erzielten Ergebnisse. Ist ein Wechsel des Labors im Verlaufe der Studie erforderlich oder ändert das Labor die Methodik bzw. die Normalwerte, müssen die Krankengeschichten die Veränderungen dieser Werte enthalten. Wenn möglich sollten jedoch die Labormethoden im Verlaufe der Studie nicht geändert werden.
Für bestimmte Tests kann der Geldgeber die Benennung eines konkreten Testlabors wünschen. Ein derartiger Test ist z.B. die Bestimmung der HCV-DNA. Das wird dann mit dem Forscher vereinbart. Das wird dann mit dem Forscher vereinbart.
Bewertung der Ergebnisse
Kriterien für die Wirksamkeit
Primäre Endergebnisse
Die primären Endergebnisse sind die vollständige virologische Reaktion, definiert als der Prozentanteil an Patienten mit negativer HCV-DNA (ermittelt nach dem Chiron Quantiplex^TM HCV-DNA (cDNA)-Assay) und HCeAg am Ende der 6-monatigen Behandlungsperiode und am Ende der 12-monatigen Follow-up-Periode.
Sekundäre Endergebnisse

1. Die prozentale Veränderung ausgehend vom Ausgangsniveau der HCV-DNA am Ende der 6-monatigen Behandlung und der 12-monatigen Follow-up-Periode;
2. Der Anteil der Patienten, bei denen eine Verminderung der ALT-Konzentration auf unterhalb der oberen Grenze des Normbereichs am Ende der Behandlungsperiode und am Ende der 12-monatigen Follow-up-Periode;
3. Der Anteil der Patienten mit Verlust an Hepatitis C-Antigen am Ende der Behandlungsperiode und am Ende der 12-monatigen Follow-up-Periode;
4. Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der Knodell-Rillen der Leberhistologie.

Bewertung der Sicherheit
Klinische Bewertungen und häufige Bluttests ermöglichen die Überwachung der Patienten im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit und die Minimierung des Risikos von unentdeckten negativen Reaktionen.
Statistische Bewertung
Analyse
Die erzielten Ergebnisse werden sowohl von den Forschern als auch von der Firma SciClone Pharmaneuticals bzw. von ihren Statistikberatern analysiert. Die Ergebnisse werden auf Normalität, Schiefe und Heterogenität der Variationen hin geprüft. Gegebenenfalls werden die Daten mit Hilfe einer logarithmischen Funktion transformiert.
Die Analysen umfassen:

– die Beschreibung und Analysen demographischer Variablen wie Alter und Geschlecht sowie
– die Ausgangskenndaten wie Krankheitsgeschichte und medizinische Untersuchung.

Alle Signifikanztests erfolgen unter Verwendung von "Two-tailed-Tests" und die statistische Signifikanz geht dabei von einem α-Niveau von 0,05 aus. Die Datenaufstellungen, Kreuztabellen und Graphiken dienen der Unterstützung der Analysen und der Erstellung des Berichts.
Sicherheitsanalyse
Die Sicherheitsanalyse beruht auf der Analyse der beobachteten klinischen, lokalen oder systemischen Wirkungen. Dargelegt wird dabei die Inzidenz von Abweichungen bei den einzelnen Laborergebnissen. Abweichungen bei den Laborergebnissen einzelner Patienten werden mit Hilfe medizinischer Überwachungsgeräte gemäß den spezifischen Kriterien geprüft.
Untergruppenanalyse
Es werden die nachfolgend genannten Untergruppen von Faktoren analysiert. Die Ergebnisse sind dabei gegebenenfalls je nach der Zahl der Patienten in jeder Gruppe statistisch nicht signifikant. In einem solchen Fall können die Informationen als Richtlinien für künftige Studien dienen.

1. Patienten und Patientinnen
2. Leberbiopsie: – Die Patienten/Patientinnen zeigen minimale Veränderungen. – Die Patienten zeigen chronisch-persistente Hepatitis. – Die Patienten zeigen chronisch-aktive Hepatitis.
3. Bekannte Dauer der Virusinfektion des Patienten bzw. der Patientin.
4. Alter des Patienten bzw. der Patientin.

Claims

Verwendung von Thymosin α1 bei einer Dosierung von 500–4500 μg/m² Körperoberfläche eines Patienten in Kombination mit Interferon α-2b bei einer Dosierung von 1–3 MU und ferner im Gemisch mit Ribavirin bei einer Dosierung von 100–2000 mg zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Hepatitis C.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Thymosin α 1 bei einer Dosierung von 1600–3200 μg/m² Körperoberfläche eines Patienten verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Dosierung des Ribavirins zwischen 400 und 1800 mg liegt.
Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Dosierung des Ribavirins zwischen 800 und 1200 mg liegt.
Pharmazeutisches Gemisch zur Behandlung von Hepatitis C, das eine pharmazeutische Dosierungseinheit, einschließlich Thymosin α1 bei einer Dosierung von 500–4500 mg/m² Körperoberfläche eines Patienten, in Kombination mit einer pharmazeutischen Dosierungseinheit, einschließlich Interferon α-2b bei einer Dosierung von 1–3 MU, und ferner eine pharmazeutische Dosierungseinheit, einschließlich Ribavirin bei einer Dosierung von 100–2000 mg, umfasst.