PL192364B1 - Zastosowanie koniugatu PEG-IFN-α 2A w połączeniu z rybawiryną - Google Patents
Zastosowanie koniugatu PEG-IFN-α 2A w połączeniu z rybawirynąInfo
- Publication number
- PL192364B1 PL192364B1 PL344794A PL34479499A PL192364B1 PL 192364 B1 PL192364 B1 PL 192364B1 PL 344794 A PL344794 A PL 344794A PL 34479499 A PL34479499 A PL 34479499A PL 192364 B1 PL192364 B1 PL 192364B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ifn
- ribavirin
- peg
- treatment
- patients
- Prior art date
Links
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 title abstract description 7
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 title description 6
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 claims description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 9
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 9
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 9
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 5
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000009265 virologic response Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 108010012770 Rebetron Proteins 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000040717 Alpha family Human genes 0.000 description 1
- 108091071248 Alpha family Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- -1 transdermal Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/642—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a cytokine, e.g. IL2, chemokine, growth factors or interferons being the inactive part of the conjugate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Zastosowanie koniugatu PEG-IFN- a2A o wzorze w którym R i R ' oznaczaj a metyle, X oznacza grup e NH, a n oraz n ' niezale znie lub równo- cze snie oznaczaj a 420 lub 520, w polaczeniu z rybawiryn a do wytwarzania srodka leczniczego przeznaczonego do leczenia przewlek lego wirusowego zapalenia w atroby typu C. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie koniugatu PEG-IFN-a2A o poniżej podanym wzorze w połączeniu z rybawiryną.
Interferony (IFN) są występującymi w naturze białkami o działaniu przeciwwirusowym, przeciwproliferacyjnym i immunoregulującym. Wiadomo, że u ludzi istnieją cztery różne klasy interferonów (Pestka i wsp. (1987) Ann. Rev. Biochem. 56, 727-777 oraz Emanual & Pestka (1993) J. Biol. Chem. 268, 12565-12569). Rodzina interferonów α stanowi główną klasę interferonów wytwarzanych przez stymulowane leukocyty krwi obwodowej (Pestka i wsp., jak cytowano; Havell i wsp. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72, 2185-2187; Cavalieri i wsp. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74, 3287-3291) oraz linie komórkowe chłoniaka złośliwego i mieloblastów (Familletti i wsp. (1981), Antimicrob. Agents Chemother. 20, 5-9). Przeciwwirusowe działanie interferonu α odbywa się nie tylko poprzez bezpośredni wpływ na same wirusy, ale również poprzez działanie na ich komórki docelowe, poprzez wywoływanie działania ochronnego przed zakażeniem wirusowym. Interferony mogą oddziaływać na komórki nowotworowe i mogą wpływać na działanie układu odpornościowego organizmu poprzez, np. aktywujące działanie na makrofagi i limfocyty NK oraz nasilanie ekspresji różnych immunologicznie istotnych składników błony komórkowej. Szczegóły dotyczące wytwarzania cDNA interferonu oraz jego bezpośredniej ekspresji, zwłaszcza w E. coli, stanowiły przedmiot wielu publikacji. Tak np. sposoby wytwarzania zrekombinowanych interferonów podano w Nature 295 (1982), 503-508, Nature 284 (1980), 326-320, Nature 290 (1981), 20-26; Nucleic Acid Res. 8 (1980), 4057-4074, a także w europejskich opisach patentowych 32134, 43980 i 211148.
W zgłoszeniu EP 707855 zaproponowano leczenie skojarzone interferonem α i rybawiryną przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Jednakże leczenie to nie zawsze jest skuteczne.
Leczenie skojarzone koniugatami PEG-IFN-α i rybawiryną może być zatem skuteczniejsze niż leczenie skojarzone interferonem α i rybawiryną.
Obserwowano, że w przypadku interferonu α PEG-ylacja powoduje wydłużenie okresu półtrwania w krążeniu oraz czasu występowania w osoczu, zmniejsza działanie immunogenne, zmniejsza klirens oraz podwyższa aktywność in vivo.
Zatem wynalazek dostarcza zastosowania koniugatu PEG-IFN-a2A o wzorze
w którym R i R' oznaczają metyle, X oznacza grupę NH, a n oraz n' niezależnie lub równocześnie oznaczają 420 lub 520, w połączeniu z rybawiryną do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.
Stosowane tu określenie „koniugat PEG-INF-α obejmuje IFN-a2A pochodzące z dowolnego materiału naturalnego (np. z leukocytów, fibroblastów, limfocytów) lub pochodzącego z tych źródeł materiału (np. linii komórkowych), lub też wytworzone z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Szczegóły dotyczące klonowania IFN-a2A oraz jego bezpośredniej ekspresji, zwłaszcza w E. coli, stanowiły przedmiot szeregu publikacji. Wytwarzanie IFN-a2A opisano w europejskich opisach patentowych 43980 i 211148.
IFN-a2A jest sprzężony z glikolem polietylenowy, z wytworzeniem koniugatu PEG-IFN-α o powyżej podanym wzorze. Sprzężenie to można osiągnąć przez użycie różnych znanych łączników, w szczególności takich, jak te opisane w europejskich opisach patentowych 0510356, 593868 i 809996.
Rybawiryna, 1-e-D-rybofuranozylo-1H-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid, opisana została w Merck Index, związek nr 8199, wydanie 11. Sposób jej wytwarzania oraz formułowania opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4211771.
PL 192 364 B1
Zgodnie z wynalazkiem koniugat PEG-IFN-a2A i rybawirynę podaje się pacjentowi cierpiącemu na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C łącznie w ilościach skutecznych w eliminowaniu lub co najmniej łagodzeniu jednej lub więcej oznak lub objawów przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, takich jak podwyższony poziom ALT, dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV, obecność HCV wykazana dodatnim wynikiem testu na RNA HCV, objawy kliniczne przewlekłego schorzenia wątroby i zniszczenie komórek wątrobowych.
Dawka koniugatu PEG-IFN-a2A w leczeniu skojarzonym wynosi około 33 - 540 mikrogramów ^g) tygodniowo niezależnie od masy ciała, podawana raz lub dwa razy na tydzień.
Dawka rybawiryny wynosi około 400 - 1200 mg dziennie, stosowana przez co najmniej 5 dni w tygodniu, korzystnie przez 7 dni w tygodniu. Przy założeniu, że waga pacjenta wynosi 40 - 150 kg, zakres dawki wynosi 10 - 30 mg/kg masy ciała/dziennie. W konkretnej postaci dzienna dawka rybawiryny wynosi 800 - 1200 mg. Tę dawkę dzienną można stosować raz dziennie w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych 2 lub 3 razy dziennie. Korzystną dzienną dawkę rybawiryny podaje się w dawkach podzielonych dwa razy dziennie.
Zgodnie z wynalazkiem rybawirynę podaje się pacjentowi w połączeniu z koniugatem PEG-IFNa2A, to znaczy, że dawkę koniugatu PEG-IFN-a2A podaje się w tych samych lub różnych okresach czasu, w których pacjent otrzymuje dawki rybawiryny. W jednej postaci wynalazku, co najmniej jedną dzienną dawkę rybawiryny podaje się w tym samym tygodniu, w którym podaje się co najmniej jedną dawkę PEG-IFN-a2A. W konkretnej postaci, większość podań rybawiryny następuje w tym samym tygodniu co jedno lub większa liczba podań PEG-IFN-a2A. W innej konkretnej postaci, wszystkie lub zasadniczo wszystkie podania rybawiryny następują w tym samym tygodniu co jedno lub większa liczba podań PEG-IFN-a2A. Obecnie preparaty zawierające koniugat PEG-IFN-a2A nie są skuteczne po podaniu doustnym, tak więc korzystnym sposobem podawania koniugatu PEG-IFN-a2A jest droga pozajelitowa, korzystnie iniekcja drogą podskórną (sc) lub domięśniową (im). Rybawirynę można podawać drogą doustną w kapsułce lub tabletce w połączeniu z podawaniem pozajelitowym koniugatu PEG-IFN-a2A. Można oczywiście również stosować inne sposoby podawania tych dwóch leków, gdy są one dostępne, takie jak podawanie w postaci spreju do nosa, drogą transdermalną, w postaci czopków lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, itp. Każda postać podawania będzie odpowiednia tak długo jak dostarczane będą właściwe dawki bez rozkładu substancji czynnej.
Skuteczność leczenia można wykazać w kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących terapię skojarzoną z monoterapią i/lub z terapią skojarzoną IFN-α i rybawiryną. Skuteczność terapii skojarzonej w łagodzeniu oznak i objawów przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz częstość i nasilenie skutków ubocznych zostanie porównana w stosunku do znanej monoterapii IFN-α i/lub terapii skojarzonej IFN-α i rybawiryną. Dla tej oceny istotne znaczenie mają trzy grupy pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Badane będą wszystkie te trzy grupy pacjentów lub tylko jedna z nich:
1. Nieleczeni uprzednio pacjenci.
2. Pacjenci leczeni uprzednio IFN-α i/lub rybawiryną lub innym lekiem, u których później doszło do nawrotu objawy choroby.
3. Pacjenci, którzy nie zareagowali na uprzednie leczenie IFN-α i/lub rybawiryną lub na jakikolwiek inny lek.
Skuteczność terapii skojarzonej zostanie określona poprzez stopień, w jakim opisane uprzednio oznaki i objawy przewlekłego zapalenia wątroby zostaną złagodzone.
P r z y k ł a d
Randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo połączenia PEG-ylowanego interferonu α2A i rybawiryny z preparatem REBETRON™ w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby wywołanym zakażeniem wirusem HCV (CHC).
Podstawowym celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa połączenia PEG-IFN-</.2A i rybawiryny z preparatem REBETRON [Intron A + Rebetol (rybawiryna z Schering/ICN) w leczeniu CHC. Równym liczbom pacjentów (330 pacjentom) podawano połączenie PEG-IFN-k2A i rybawiryny lub preparat REBETRON przez 48 tygodni. Trzeciej grupie pacjentów (165 pacjentów) podawano PEG-IFN-k2A wraz z placebo przez 48 tygodni. Część z monoterapią stanowiła element porównawczy dla parametrów bezpieczeństwa i skuteczności części z połączeniem PEG-IFN-k2A.
Dawka Intronu A wynosiła 3 mln jednostek w 0,5 ml roztworu, podawana drogą podskórną (sc) trzy razy w tygodniu przez 48 tygodni.
Dawka PEG-IFN-k2A wynosiła 180 μg, podawana drogą podskórną raz w tygodniu, w połączeniu z rybawiryną lub placebo przez 48 tygodni.
PL 192 364 B1
Dawkę rybawiryny i rebetolu wynoszącą 1000 mg lub 1200 mg dziennie, w zależności od masy ciała, podawano w dawkach podzielonych. Pacjenci z wagą ciała < 75 kg (165 funtów) otrzymywali 1000 mg dziennie (400 mg rano i 600 mg wieczorem), a pacjenci z wagą ciała > 75 kg otrzymywali 1200 mg dziennie (600 mg rano i 600 mg wieczorem).
Głównymi parametrami skuteczności były łączone trwałe odpowiedzi wirusologiczne [czyli niewykrywalny RNA dla HCV, mierzony drogą oznaczenia w teście AMPLICOR™ PCR (czułość > 100 kopii/ml)] i biochemiczne (normalizacja stężenia ALT w surowicy) po zakończeniu okresu obserwacji bez leczenia. Aby zostać uznanym za osobę odpowiadającą na leczenie, pacjent musiał mieć prawidłową aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy zarówno w 68. i 72. tygodniu, oraz brak wykrywalnego wirusa w 72. tygodniu.
Ocenę bezpieczeństwa prowadzono podczas wykonywania badań przesiewowych, jako wartość wyjściową, w 1., 2., 4., 6. i 8. tygodniu, a następnie co 4 tygodnie przez okres do 48 tygodni. Ocenę bezpieczeństwa kontynuowano w następującym później 24-tygodniowym okresie obserwacji. Parametry bezpieczeństwa obejmowały działania niepożądane, objawy czynności życiowych oraz wyniki badań laboratoryjnych, jak również tabulogramy dostosowań dawki oraz przedwczesne zaprzestanie leczenia ze względu na bezpieczeństwo lub tolerancję.
W skład badanej populacji wchodzili mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi z CHC, którzy nie byli uprzednio leczeni ani IFN-a2A ani rybawiryną. Pacjenci musieli mieć oznaczalną ilość RNA HCV, obecnie nieprawidłowy poziom ALT oraz wynik biopsji wątroby, wykonany w ciągu ostatnich 12 miesięcy, potwierdzający CHC. Z badania wyłączono pacjentów z innymi postaciami chorób wątroby, niedokrwistością, zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), rakiem wątrobowokomórkowym, uprzednio występującą ciężką depresją lub inną chorobą psychiatryczną, chorobą serca, chorobą nerek, chorobami przebiegającymi z napadami drgawek lub ciężką retinopatią.
Część leczniczą badania (48 tygodni) poprzedzał okres przesiewowy (czas od pierwszego badania przesiewowego do pierwszego podania badanego leku) trwający do 35 dni. Pacjenci, którzy spełniali wszystkie kryteria włączenia, byli losowo przydzielani do jednej z trzech leczonych grup.
W przypadku pacjentów ze wszystkich grup, u których po 12 tygodniach nie obserwuje się odpowiedzi leczniczej (określanej jako spadek o co najmniej jedną (1) jednostkę logarytmu dziesiętnego miana RNA HCV w porównaniu z wartością wyjściową, lub co najmniej 50% spadek (lub normalizacja) poziomu ALT w surowicy w porównaniu z wartością wyjściową), zaprzestawano leczenia i traktowano ich jako osoby nie odpowiadające na leczenie. W przypadku pacjentów spełniających 12-tygodniową definicję odpowiedzi terapeutycznej leczenie przerywano w 24. tygodniu, o ile nie występował u nich nieoznaczalny (< 100 kopii/ml) poziom RNA HCV lub normalizacja ALT. U pacjentów wyłączonych z leczenia nadal oceniano jedynie parametry bezpieczeństwa. Wszyscy pacjenci spełniający kryteria odpowiedzi terapeutycznej po 12 i 24 tygodniach byli leczeni przez 48 tygodni. Główny parametr skuteczności stanowiła łączona odpowiedź wirusologiczna i biochemiczna (RNA HCV < 100 kopii/ml i normalizacja ALT) pod koniec okresu obserwacji bez leczenia (24 tygodnie).
W poniższej tabeli podsumowano obecnie znane stopnie pełnej odpowiedzi wirusologicznej dla terapii skojarzonej Intronem A + Rebetolem i szacunkowe stopnie pełnej odpowiedzi wirusologicznej dla monoterapii PEG-IFN-a2A przez 48 tygodni (w oparciu o dane uzyskane w badaniu fazy II), oraz PEG-IFN-a2A w połączeniu z rybawiryną:
| Znane i szacunkowe stopnie odpowiedzi wirusologicznych | |||||||
| Grupa leczona | Czas trwania leczenia | Genotyp 1 (A i B) EOT | Genotyp 1 (A i B) EOF | Genotyp nie-1 EOT | Genotyp nie-1 EOF | Łącznie EOT | Łącznie EOF |
| N (część całości) | 2/3 | 1/3 | 1/1 | ||||
| Intron A | 48 tyg. | 9% | 31% | 29% | 16% | ||
| Intron A + Rebetol | 48 tyg. | 29% | 65% | 51% | 41% | ||
| PEG-IFN | 48 tyg. | 60% | (29%)a | 70% | (60%)a | 62% | (40%)a |
| PEG-IFN + rybawiryna | 48 tyg. | (61%)a | (46%)a | 70% | (70%) a | (66%)a | (53%)a |
a Procenty w nawiasach stanowią szacunkowe stopnie odpowiedzi w oparciu o znane stopnie odpowiedzi pokazane w pozostałych częściach tabeli.
EOT: Stopień odpowiedzi wirusologicznych pod koniec leczenia (klirens wirusa).
EOF: Stopień odpowiedzi wirusologicznych pod koniec okresu obserwacji (klirens wirusa).
Claims (1)
- Zastosowanie koniugatu PEG-IFN-a2A o wzorze w którym R i R' oznaczają metyle, X oznacza grupę NH, a n oraz n' niezależnie lub równocześnie oznaczają 420 lub 520, w połączeniu z rybawiryną do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98110433 | 1998-06-08 | ||
| PCT/EP1999/003746 WO1999064016A1 (en) | 1998-06-08 | 1999-05-29 | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344794A1 PL344794A1 (en) | 2001-11-19 |
| PL192364B1 true PL192364B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=8232086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344794A PL192364B1 (pl) | 1998-06-08 | 1999-05-29 | Zastosowanie koniugatu PEG-IFN-α 2A w połączeniu z rybawiryną |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030053986A1 (pl) |
| EP (1) | EP1087778B1 (pl) |
| JP (2) | JP3839667B2 (pl) |
| KR (2) | KR20050055053A (pl) |
| CN (1) | CN1170543C (pl) |
| AR (1) | AR019855A1 (pl) |
| AT (1) | ATE307597T1 (pl) |
| AU (1) | AU767131B2 (pl) |
| BR (1) | BR9911076A (pl) |
| CA (1) | CA2334267C (pl) |
| CL (1) | CL2010000828A1 (pl) |
| CO (1) | CO5050297A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ298681B6 (pl) |
| DE (1) | DE69927971T2 (pl) |
| DK (1) | DK1087778T3 (pl) |
| ES (1) | ES2251196T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20000808A2 (pl) |
| HU (1) | HU228218B1 (pl) |
| ID (1) | ID29285A (pl) |
| IL (2) | IL139786A0 (pl) |
| MA (1) | MA26641A1 (pl) |
| MY (1) | MY124091A (pl) |
| NO (1) | NO325598B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508249A (pl) |
| PE (1) | PE20000560A1 (pl) |
| PL (1) | PL192364B1 (pl) |
| RS (1) | RS50144B (pl) |
| RU (1) | RU2271217C2 (pl) |
| SA (1) | SA99200208B1 (pl) |
| SI (1) | SI1087778T1 (pl) |
| TR (1) | TR200003635T2 (pl) |
| TW (1) | TWI241913B (pl) |
| WO (1) | WO1999064016A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006814B (pl) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200003635T2 (tr) * | 1998-06-08 | 2001-04-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Peg-IFN-ALFA ve ribavirinin kronik hepatit C tedavisinde kullanılması. |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| JP5230052B2 (ja) | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
| AU8353601A (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-18 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | Treatment of hepatitis c with thymosin, interferon and ribavirin |
| US7208167B2 (en) | 2000-08-07 | 2007-04-24 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy |
| US7179791B2 (en) * | 2001-01-11 | 2007-02-20 | Duke University | Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity |
| WO2003026589A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
| KR100480429B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2005-04-06 | 선바이오(주) | 인터페론-알파와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체 |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| TW200500375A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenix Cayman Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
| AP2005003213A0 (en) | 2002-06-28 | 2005-03-31 | Univ Cagliari | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections. |
| US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
| MXPA05006230A (es) | 2002-12-12 | 2005-09-20 | Idenix Cayman Ltd | Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'. |
| AU2003300434A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
| CN100503628C (zh) | 2003-05-30 | 2009-06-24 | 法莫赛特股份有限公司 | 修饰的氟化核苷类似物 |
| US8615282B2 (en) | 2004-07-13 | 2013-12-24 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| AU2005256963A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| BRPI0515279A (pt) | 2004-09-14 | 2008-07-15 | Pharmasset Inc | preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2'fluoro-2'-alquil- substituìdas ou outras opcionalmente substituìdas e seus derivados |
| EP2899277A1 (en) | 2004-11-26 | 2015-07-29 | Pieris AG | Compound with affinity for the cytotoxic T lymphocyte-associated antigen (CTLA-4) |
| EP1917037A2 (en) * | 2005-08-15 | 2008-05-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Peg-ifn alpha and ribavirin for hbv treatment |
| US9201979B2 (en) * | 2005-09-14 | 2015-12-01 | Millennial Media, Inc. | Syndication of a behavioral profile associated with an availability condition using a monetization platform |
| ES2422290T3 (es) * | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| CA2729322C (en) | 2008-06-24 | 2020-05-26 | Technische Universitaet Muenchen | Muteins of hngal and related proteins with affinity for a given target |
| BRPI0918653A2 (pt) * | 2008-09-17 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina. |
| CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| EP2376515A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
| CN102458470B (zh) | 2009-05-08 | 2016-01-20 | 赛生制药有限公司 | 作为疫苗增强剂的α胸腺素肽 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| BR112012002709A2 (pt) | 2009-08-05 | 2019-04-30 | Pieris Ag | formulações de liberação controlada de muteínas de lipocalina |
| PH12012500827A1 (en) | 2009-10-30 | 2013-01-07 | Boehringer Ingelheim Int | Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin |
| EP3660510A3 (en) | 2009-12-07 | 2020-07-08 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Muteins of human lipocalin 2 (lcn2, hngal) with affinity for a given target |
| CL2011000718A1 (es) | 2010-03-31 | 2012-04-09 | Gilead Pharmasset Llc | Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos. |
| US8986951B2 (en) | 2010-06-08 | 2015-03-24 | Pieris Ag | Tear lipocalin in muteins binding IL-4 R alpha |
| CA2808392C (en) | 2010-08-16 | 2020-03-10 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Binding proteins for hepcidin |
| EP2640740B1 (en) | 2010-11-15 | 2017-03-15 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Muteins of human lipocalin 2 with affinity for glypican-3 (gpc3) |
| PT3042910T (pt) | 2010-11-30 | 2019-04-16 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c |
| DK2646552T3 (en) | 2010-12-02 | 2017-10-23 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | MUTEINES OF HUMAN LIPOCALIN 2 WITH AFFINITY FOR CTLA-4 |
| AU2012308295B2 (en) | 2011-09-16 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating HCV |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| ES2863410T3 (es) | 2011-12-13 | 2021-10-11 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Métodos para prevenir o tratar ciertos trastornos mediante la inhibición de la unión de IL-4 y/o IL-13 a sus respectivos receptores. |
| WO2013174783A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Pieris Ag | Lipocalin muteins with binding-affinity for glypican-3 (gpc-3) and use of lipocalin muteins for target-specific delivery to cells expressing gpc-3 |
| US20140039923A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | AxelaCare Health Solutions, Inc. | Computer program, method, and system for receiving and managing patient data gathered during patient treatments |
| MY172166A (en) | 2013-01-31 | 2019-11-15 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| EP2968490A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Novel binding proteins for pcsk9 |
| CA2891557A1 (en) | 2013-03-26 | 2014-05-22 | Pieris Ag | Novel specific-binding polypeptides and uses thereof |
| EP3650014B1 (en) | 2013-08-27 | 2021-10-06 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
| WO2015104406A2 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Pieris Ag | Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation |
| SG10201912019WA (en) | 2014-05-22 | 2020-02-27 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel specific-binding polypeptides and uses thereof |
| AU2016212087B2 (en) | 2015-01-28 | 2019-11-07 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel proteins specific for angiogenesis |
| BR112017017530A2 (pt) | 2015-02-18 | 2018-04-17 | Sanofi | proteínas específicas para pioverdina e pioquelina |
| RU2736312C2 (ru) | 2015-05-04 | 2020-11-13 | ПИЕРИС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ГмбХ | Белки, специфичные в отношении cd137 |
| AU2016258977C1 (en) | 2015-05-04 | 2022-07-14 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Anti-cancer fusion polypeptide |
| US10273275B2 (en) | 2015-05-18 | 2019-04-30 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Muteins of human lipocalin 2 with affinity for glypican-3 (GPC3) and methods of use thereof |
| AU2016262845B2 (en) | 2015-05-18 | 2020-07-23 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Anti-cancer fusion polypeptide |
| EP3115371A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-11 | Sanofi | Fusion molecules |
| KR20180029238A (ko) | 2015-07-15 | 2018-03-20 | 피어이스 파마슈티컬즈 게엠베하 | Lag-3에 특이적인 신규 단백질 |
| EA035586B1 (ru) | 2015-11-30 | 2020-07-10 | Пиерис Острелиа Пти Лтд. | Новые антиангиогенные слитые белки |
| TW201725212A (zh) | 2015-12-10 | 2017-07-16 | 第一三共股份有限公司 | 特異性於降鈣素基因相關胜肽的新穎蛋白 |
| WO2018087108A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Proteins specific for cd137 |
| WO2018134274A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Lipocalin muteins with binding affinity for lag-3 |
| HRP20230590T2 (hr) | 2018-07-31 | 2024-02-16 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novi fuzijski protein specifičan za cd137 i pd-l1 |
| JP7476219B2 (ja) | 2019-02-26 | 2024-04-30 | ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | Ｃｄ１３７およびｇｐｃ３に特異的な新規融合タンパク質 |
| JP2023527908A (ja) | 2020-06-05 | 2023-06-30 | ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | ４－１ｂｂをターゲティングする多量体免疫調節物質 |
| EP4320141A1 (en) | 2021-04-08 | 2024-02-14 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Novel lipocalin muteins specific for connective tissue growth factor (ctgf) |
| WO2022243341A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Lipocalin muteins with binding affinity for ox40 |
| TW202428603A (zh) | 2022-09-21 | 2024-07-16 | 美商思進公司 | 新穎的cd137及cd228特異性融合蛋白 |
| WO2025175123A1 (en) | 2024-02-16 | 2025-08-21 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer using fusion proteins specific for cd137 and cd228 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4211771A (en) * | 1971-06-01 | 1980-07-08 | Robins Ronald K | Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
| US4609546A (en) * | 1982-06-24 | 1986-09-02 | Japan Chemical Research Co., Ltd. | Long-acting composition |
| US4681848A (en) * | 1982-09-22 | 1987-07-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel peptide and use thereof |
| GB8430252D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4766106A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| DE3719046A1 (de) * | 1987-06-06 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen |
| US5122614A (en) * | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
| US5238915A (en) * | 1991-02-08 | 1993-08-24 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Aromatic composition and method for controlling aroma |
| US5595732A (en) * | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
| US5281698A (en) * | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
| US5382657A (en) * | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
| US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US5643575A (en) * | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
| US5919455A (en) * | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
| HUT75533A (en) * | 1993-11-10 | 1997-05-28 | Schering Corp | Improved interferon polymer conjugates |
| US5932462A (en) * | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
| TW426523B (en) * | 1995-04-06 | 2001-03-21 | Hoffmann La Roche | Interferon solution |
| US5695760A (en) * | 1995-04-24 | 1997-12-09 | Boehringer Inglehiem Pharmaceuticals, Inc. | Modified anti-ICAM-1 antibodies and their use in the treatment of inflammation |
| US6387365B1 (en) * | 1995-05-19 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Combination therapy for chronic hepatitis C infection |
| CA2236591C (en) * | 1995-11-02 | 2012-01-03 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| TW517067B (en) * | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| US6172046B1 (en) * | 1997-09-21 | 2001-01-09 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
| TR200003635T2 (tr) * | 1998-06-08 | 2001-04-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Peg-IFN-ALFA ve ribavirinin kronik hepatit C tedavisinde kullanılması. |
-
1999
- 1999-05-29 TR TR2000/03635T patent/TR200003635T2/xx unknown
- 1999-05-29 HU HU0102033A patent/HU228218B1/hu unknown
- 1999-05-29 JP JP2000553084A patent/JP3839667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 CA CA002334267A patent/CA2334267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 PL PL344794A patent/PL192364B1/pl unknown
- 1999-05-29 AU AU45033/99A patent/AU767131B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 SI SI9930843T patent/SI1087778T1/sl unknown
- 1999-05-29 NZ NZ508249A patent/NZ508249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 ID IDW20002551A patent/ID29285A/id unknown
- 1999-05-29 IL IL13978699A patent/IL139786A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-29 DE DE69927971T patent/DE69927971T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003746 patent/WO1999064016A1/en not_active Ceased
- 1999-05-29 KR KR1020057009098A patent/KR20050055053A/ko not_active Ceased
- 1999-05-29 KR KR1020007013843A patent/KR20010052622A/ko not_active Ceased
- 1999-05-29 BR BR9911076-8A patent/BR9911076A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-29 CZ CZ20004487A patent/CZ298681B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 EP EP99927804A patent/EP1087778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 CN CNB998071706A patent/CN1170543C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 HR HR20000808A patent/HRP20000808A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-05-29 RU RU2003119460/14A patent/RU2271217C2/ru active
- 1999-05-29 AT AT99927804T patent/ATE307597T1/de active
- 1999-05-29 RS YUP-770/00A patent/RS50144B/sr unknown
- 1999-05-29 ES ES99927804T patent/ES2251196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 DK DK99927804T patent/DK1087778T3/da active
- 1999-06-02 SA SA99200208A patent/SA99200208B1/ar unknown
- 1999-06-04 PE PE1999000478A patent/PE20000560A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-04 CO CO99035303A patent/CO5050297A1/es unknown
- 1999-06-04 AR ARP990102664A patent/AR019855A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-04 TW TW088109246A patent/TWI241913B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-07 MY MYPI99002297A patent/MY124091A/en unknown
- 1999-06-08 MA MA25613A patent/MA26641A1/fr unknown
-
2000
- 2000-11-20 IL IL139786A patent/IL139786A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 ZA ZA200006814A patent/ZA200006814B/en unknown
- 2000-12-05 NO NO20006178A patent/NO325598B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-07 US US10/037,064 patent/US20030053986A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-26 US US10/899,726 patent/US20050031589A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-02 JP JP2006025756A patent/JP2006160759A/ja active Pending
-
2007
- 2007-01-24 US US11/657,287 patent/US20070196385A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-04 CL CL2010000828A patent/CL2010000828A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192364B1 (pl) | Zastosowanie koniugatu PEG-IFN-α 2A w połączeniu z rybawiryną | |
| HUP0301444A2 (hu) | Ribavirin és pegilezett alfa-interferon alkalmazása HCV fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására | |
| CA2380653A1 (en) | Mycophenolate mofetil in association with peg-ifn-.alpha. | |
| US20080317714A1 (en) | Method of Treating Hepatitis B Viral Infection | |
| MXPA00011665A (en) | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c | |
| US8217014B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of blood clotting disorder | |
| HK1037981B (en) | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepattis c | |
| CA2302834A1 (en) | Use of ifn-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis c |