CZ298681B6 - Lécivo pro lécení infekcí chronické hepatitis C - Google Patents
Lécivo pro lécení infekcí chronické hepatitis C Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298681B6 CZ298681B6 CZ20004487A CZ20004487A CZ298681B6 CZ 298681 B6 CZ298681 B6 CZ 298681B6 CZ 20004487 A CZ20004487 A CZ 20004487A CZ 20004487 A CZ20004487 A CZ 20004487A CZ 298681 B6 CZ298681 B6 CZ 298681B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ifn
- ribavirin
- treatment
- peg
- medicament
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 21
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims abstract description 31
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 10
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 5
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010012770 Rebetron Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- -1 transdermal Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/642—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a cytokine, e.g. IL2, chemokine, growth factors or interferons being the inactive part of the conjugate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Použití konjugátu PEG-IFN-.alfa.2A obecného vzorce I, kde R a R' jsou methylskupiny, X je NH a n a n' jsou jednotlive nebo oba budto 420 nebo 520, vespojení s ribavirinem pro výrobu léciva pro lécení infekcí chronické hepatitis C. Tyto konjugáty vespojení s ribavirinem lze použít jako lécivo.
Description
Vynález se týká léčiva pro léčení infekcí chronické hepatitis C obsahujícího konjugát interferonu alfa a ribavirin.
Dosavadní stav techniky
Interferony jsou přirozeně se vyskytující se bílkoviny, které mají antivirovou, antiproliferativní a imunoregulační aktivitu. U člověka existují čtyři odlišné formy interferonů (Pestka et al. (1987) Ann. Rev. Biochem. 56, 727-727 a Emanuel a Pestka (1993) J. Biol. Chem. 268, 12565-12569).
Rodina IFNa reprezentuje převažující třídu interferonů produkovaných stimulovanými leukocyty periferní krve (Pestka et al., loc. cit.; Havell et al. (1975) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 72, 2185— 2187; Cavalieri et al. (1977) Proč. Nati. Acad. Sci. USA 74, 3287-3291), a lymfoblastoidními a myeloblastoidními buněčnými liniemi (Fammilletti et al. (1981) Antimicrob. Agents Chemother. 20, 5-9). Antivirového účinku IFNa není dosaženo pouze přímým ovlivněním virů jako takových, ale aktivitou na jejich cílové buňky ve smyslu ochrany před virovou infekcí. Interferony mohou vykazovat účinky na nádorové buňky a mohou ovlivnit imunitní systém těla například aktivací makrofágů a NK buněk a intenzifikovat expresi různých imunologicky signifikantních složek buněčné membrány. Detaily přípravy interferon-cDNA a její přímé exprese, obzvláště v E. coli, byly předmětem mnoha publikací. Proto je například příprava rekombinantních interfe25 ronů známa, například z Nátuře 295 (1982), 503-508, Nátuře 284 (1980), 326-320, Nátuře 290 (1981), 20-26, Nucleic Acids Res. 8 (1980), 326-320, Nátuře 290 (1981), 20-26, Nucleic Acids Res. 8 (1980), 4057-4074, stejně tak jako z Evropských patentů 32134, 43980 a 211148.
V léčbě chronické hepatitidy C byla navržena kombinační terapie interferonem a a ribavirinem (Přihláška Evropského patentu 707855), avšak tato léčba není vždy účinná.
Kombinační terapie PEG-IFN-α a ribavirinem může být proto účinnější než kombinační terapie interferonem a a ribavirinem.
Bylo pozorováno, že v případě IFN-α pegylace zvyšuje cirkulující poločas a přetrvávání v plazmě, snižuje imunogenitu, snižuje clearance a zvyšuje in vivo aktivitu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití konjugátů PEG-IFN-a2A obecného vzorce I
ROCH2CH2(OCH2CH2)n —o— C—-NH
ROCHgCHjíOCHjCHjJrf-O—C—NHZ _χ —|FN-alfa2A
O O kde R a R' jsou methylskupiny, X je NH a n a n' jsou jednotlivě nebo oba buďto 420 nebo 520, ve spojení s ribavirinem pro výrobu léčiva pro léčení infekcí chronické hepatitis C.
-1 CZ 298681 B6
Dále jsou předmětem vynálezu také konjugáty PEG-IFN-a2A obecného vzorce definovaného výše ve spojení s ribavirinem pro použití jako léčivo.
Výroba IFN-a2A je popsána v evropských patentech 43 980 a 211 148.
IFN-a2A je konjugován s polyethylenglykolem za vzniku konjugátu PEG-lFN-a2A. Konjugace se může provádět za použití různých spojovacích látek (linkerů) známých v tomto oboru, jako například z EP 0 510 356, EP 593 868 a EP 809 996. Molekulová hmotnost polyethylenglykolu může být od 300 do 7000 Da.
Ribavirin, l-(3-D-ribofuranosyl-ÍH-l,2,4-trizol-3-karboxatnid, je popsán vil. vydání Merck Indexu jako sloučenina pod číslem 8199. Jeho výroba a příprava jsou popsány v patentu US4211 771.
Ve shodě s tímto vynálezem je konjugát PEG-IFN-a2A a ribavirinu podáván pacientovi trpícímu chronickou hepatitidou C ve zkombinovaném množství, které je účinné pro eliminaci nebo alespoň zmírnění jednoho nebo více příznaků či symptomů chronické hepatitidy C zahrnujících zvýšení ALT, pozitivní test na HCV-RNA, klinické známky chronického jatemího onemocnění a hepatocelulámího poškození.
Dávkování konjugátu PEG-IFN-a v rámci kombinační léčby, která je předmětem tohoto vynálezu je zhruba 33 až 540 mikrogramů (mcg) za týden bez ohledu na tělesnou hmotnost, rozdělených do jednoho nebo dvou podání za týden.
Dávkování Ribavirinu v rámci uplatňování tohoto vynálezu je zhruba 400 až 1200 mg za den, alespoň 5x týdně, přednostně 7x týdně. Za předpokladu, že pacient váží mezi 40 a 150 kg, je dávkovači rozmezí mezi 10 a 30 mg na kg tělesné váhy za den. Ve specifičtější formě vynálezu může být denní dávka Ribavirinu 800 až 1200 mg. Tato denní dávka může být podána lx denně v jedné dávce nebo může být rozdělena do dávek dva až třikrát za den. Přednostně je denní dávka Riba30 virinu podána v rozdělených dávkách dvakrát za den.
Ve shodě s tímto vynálezem je Ribavirin podaný pacientovi připojen ke konjugátu PEG-IFNa2A, což znamená, že dávka konjugátu PEG-IFN-a2A je podána během stejných nebo různých časových úseků, v kterých jsou pacientovi podávány dávky Ribavirinu. Ve formě tohoto vynále35 zu je alespoň jedna denní dávka Ribavirinu podána v průběhu stejného týdne jako alespoň jedna dávka PEG-IFN-a2A. Ve specifičtější formě vynálezu je většina Ribavirinu podána v průběhu stejného týdne jako jedna nebo více aplikací PEG-IFN-a2A. V současnosti nejsou preparáty s konjugátem PEG-IFN-a2A účinné, pokud jsou podány perorálně. Proto přednostní způsob podání konjugátu PEG-IFN-a2A je podání parenterální, přednostně subkutánní (se) nebo intra40 muskulámí (im) injekce. Ribavirin může být podán perorálně ve formě kapsle nebo tablety ve spojení s parenterálním podáním konjugátu PEG-IFN-a2A. Samozřejmě jsou uvažovány i další způsoby podání, jako jsou například nosní sprej, podání transdermální, pomocí čípků, dávkovači forma s trvalým uvolňováním, atd. Jakýkoli způsob podání může fungovat, pokud jsou vlastní dávky dopraveny bez zničení aktivní složky.
Účinnost léčby může být určena kontrolovanými klinickými studiemi kombinační léčby versus monoterapie a/nebo kombinační léčba IFN-a2A a Ribavirinu. Účinnost kombinační léčby na zmírnění příznaků a symptomů chronické hepatitidy C a četnosti a závažnosti vedlejších účinků může být srovnána s předešlou monoterapií IFN-a2A a/nebo kombinační terapií IFN-a2A a Ribavirinu. Pro hodnocení jsou relevantní tři populace trpící chronickou hepatitidou C. Buďto pouze jeden nebo všechny tři populace pacientů budou studovány v kombinaci:
-2CZ 298681 B6
1. Pacienti dříve neléčeni.
2. Pacienti dříve léčeni IFN-a2A a/nebo Ribavirinem nebo jakýmkoli jiným lékem, a kteří následně zrelabovali.
3. Pacienti, kteří neodpověděli na předchozí léčbu IFN-a2A a/nebo Ribavirinem nebo jakýmkoli jiným lékem.
ío Účinnost kombinační léčby bude určena rozsahem zmírnění dříve popsaných příznaků a symptomů chronické hepatitidy.
Příklady provedení vynálezu
Fáze III randomizované, multicentrické studie zaměřené na účinnost a bezpečnost, srovnávající kombinaci pegylovaného interferonu a2A a Ribavirinu s preparátem Rebetron™ v léčbě pacientů s chronickou HCV infekcí (CHC).
Primárním cílem této studie je srovnat účinnost a bezpečnost kombinace PEG-IFN-a2A a Ribavirinu s preparátem Rebetron (Intron A + Rebetol (Schering/ICN značka Ribavirinu)) v léčbě CHC. Stejné počty pacientů (330) jsou léčeny buď kombinací PEG-IFN-a2A a Ribavirinem nebo Rebetronem po dobu 48 týdnů. Větev monoterapie poskytuje srovnání bezpečnosti a účinnosti pro PEG-IFN-a2A kombinační větev.
Dávka Intronu A je 3 mil. jednotek V 0,5 ml roztoku podávaných subkutánně(sc) třikrát týdně (tiw) po dobu 48 týdnů.
Dávka PEG-IFN-a2A je 180 pg, podávaných se jedenkrát týdně v kombinaci s Ribavirinem nebo placebem po dobu 48 týdnů.
Dávka Ribavirinu a Rebetolu je 1000 mg nebo 1200 mg v závislosti na tělesné hmotnosti, denně v rozdělených dávkách. Pacientům vážícím méně než 75 kg (165 liber) je podáváno 1000 mg denně (400 mg ráno a 600 mg večer), zatímco pacientům vážícím více než 75 kg je podáváno
1200 mg denně (600 mg ráno a 600 mg večer).
Parametry primární účinnosti jsou kombinací trvalých virologických parametrů odpovědi na léčbu (tj. nedetekovatelná HCV-RNA podle stanovení Amlocor™ PCR (senzitivita nad 100 kopií/ml)) a biochemických parametrů odpovědi na léčbu (normalizace koncentrace sérové
ALT) v závěru sledovaného úseku bez léčby. Aby byli pacienti považováni za odpovídající na léčbu, musí mít normální aktivitu sérové alanin aminotransferázy (ALT) v 68. i 72. týdnu a nedetekovatelný virus v 72. týdnu.
Vyhodnocování bezpečnosti je prováděno během sledování na začátku, v prvním, druhém, čtvrtém a osmém týdnu a poté každé 4 týdny do 48. týdne léčebného období. Vyhodnocování bezpečnosti pokračuje v průběhu následného 24-týdenního sledovaného období. Parametry bezpečnosti zahrnují nežádoucí účinky, vitální příznaky a laboratorní testy, stejně tak jako evidenci úprav dávkování a předčasného vysazení léčby z důvodů bezpečnosti nebo tolerance.
Pacienti mužského i ženského pohlaví nad 18 let věku s CHC, kteří nebyli dříve léčeni žádnou z forem IFN-a2A nebo Ribavirinem tvoří populaci pacientů. Pacienti musí mít kvantifikovatelné množství HCV-RNA, trvale abnormální ALT a jatemí biopsii v průběhu posledních 12 měsíců, jejíž nález odpovídá CHC. Pacienti s jinými formami jatemího onemocnění, s anémií, infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), s hepatocelulámím karcinomem, preexistující závažnou
-3CZ 298681 B6 depresí, nebo jinou psychiatrickou chorobou, srdečním onemocněním, chorobami ledvin, křečovými stavy nebo těžkou retinopatií jsou ze souboru vyřazeni.
Období sledování (doba od prvního hodnocení do prvního podání testovaného léku) trvající až
35 dnů předchází léčebné části studie (48 týdnů). Pacienti splňující všechny podmínky jsou randomizováni do jednoho ze tří léčebných režimů.
Pacienti ve všech skupinách, kteří nevykazují ve 12. týdnu odpověď (definovanou jako buďto snížení jednoho (1) log 10 jednotky titru HCV-RNA ve srovnání s výchozí hodnotou, nebo alesío poň 50% snížením (nebo normalizací) jejich sérové ALT ve srovnání s výchozí hodnotou), jsou z léčby vyřazeni ajsou považováni za neodpovídající na léčbu. Pacienti splňující ve 12. týdnu kritéria odpovědi na léčbu jsou z léčby vyřazeni ve 24. týdnu pokud nevykazují buďto nedetekovatelnou HCV-RNA (méně než 100 kopií/ml) nebo normalizací ALT. Pacienti vyřazení z léčby jsou poté sledováni pouze na bezpečnost léčby. Všichni pacienti splňující ve 12. a 24 týdnu krité15 ria odpovědi na léčbu jsou léčeni po dobu 48 týdnů. Parametr primární účinnosti je kombinace trvalé virologické a biochemické odpovědi na léčbu (HCV-RNA pod 100 kopií/ml a normalizace ALT) na konci sledovaného úseku bez léčby (24 týdnů).
V současnosti známé parametry trvalé virologické odpovědi pro kombinační terapii Intronem A plus Rebetolem a odhady trvalé virologické odpovědi pro PEG-IFN-a2A monoterapii po dobu 48 týdnů) na podkladě údajů získaných z fáze II studie a PEG-IFN-a2A plus Ribavirin jsou sumarizovány níže:
| Známé a odhadnuté parametry virologické odpovědi | |||||||
| Léčebná skupina | Trváni léčby | Genotyp 1 (A+B) EOT | Genotyp 1 (A+B) EOF | Genotyp non-1 EOT | Genotyp non-1 EOF | Suma EOT | Suma EOF |
| N (pódii z celku) | 2/3 | 1/3 | 1/1 | ||||
| Intron A | 48 týdnů | 9% | 31% | 29% | 16% | ||
| Intron A + Rebetol | 48 t ýdnů | 29% | 65% | 51% | 41 | ||
| PEG-IFN | 48 týdnů | 60% | (29% 5a | 70% | (60%)* | 62% | (40%) |
| PEG-IFN+ Ribavirin | 48 týdnů | i 61%)a | (46%)a | 70% | (70%)a | í66%)d | (53%) |
a: Procento v závorce znamená odpověď odhadnutou na základě odpovědi uvedených ve zbylé části tabulky.
EOT: Parametr virologické odpovědi na konci léčby (zbavení se viru).
EOF: Parametr virologické odpovědi na konci sledování (zbavení se viru).
Claims (2)
- 5 1. Použití konjugátů PEG-IFN-a2A obecného vzorce IOROCH2CH2(OCH2CH2)n —O— C—NH «U)4 (1)’ ZCHR-OC^CHjíOCHjCHjJn^O—C—NH —-χ —IFN-Alfa2AO O kde R a R' jsou methylskupiny, X je NH a n a n' jsou jednotlivě nebo oba buďto 420 nebo 520, ío ve spojení s ribavirinem pro výrobu léčiva pro léčení infekcí chronické hepatitis C.
- 2. Konjugát PEG-IFN-a2A obecného vzorce definovaný v nároku 1 ve spojení s ribavirinem pro použití jako léčivo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98110433 | 1998-06-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004487A3 CZ20004487A3 (en) | 2001-06-13 |
| CZ298681B6 true CZ298681B6 (cs) | 2007-12-19 |
Family
ID=8232086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004487A CZ298681B6 (cs) | 1998-06-08 | 1999-05-29 | Lécivo pro lécení infekcí chronické hepatitis C |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030053986A1 (cs) |
| EP (1) | EP1087778B1 (cs) |
| JP (2) | JP3839667B2 (cs) |
| KR (2) | KR20050055053A (cs) |
| CN (1) | CN1170543C (cs) |
| AR (1) | AR019855A1 (cs) |
| AT (1) | ATE307597T1 (cs) |
| AU (1) | AU767131B2 (cs) |
| BR (1) | BR9911076A (cs) |
| CA (1) | CA2334267C (cs) |
| CL (1) | CL2010000828A1 (cs) |
| CO (1) | CO5050297A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298681B6 (cs) |
| DE (1) | DE69927971T2 (cs) |
| DK (1) | DK1087778T3 (cs) |
| ES (1) | ES2251196T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000808A2 (cs) |
| HU (1) | HU228218B1 (cs) |
| ID (1) | ID29285A (cs) |
| IL (2) | IL139786A0 (cs) |
| MA (1) | MA26641A1 (cs) |
| MY (1) | MY124091A (cs) |
| NO (1) | NO325598B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508249A (cs) |
| PE (1) | PE20000560A1 (cs) |
| PL (1) | PL192364B1 (cs) |
| RS (1) | RS50144B (cs) |
| RU (1) | RU2271217C2 (cs) |
| SA (1) | SA99200208B1 (cs) |
| SI (1) | SI1087778T1 (cs) |
| TR (1) | TR200003635T2 (cs) |
| TW (1) | TWI241913B (cs) |
| WO (1) | WO1999064016A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006814B (cs) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ298681B6 (cs) * | 1998-06-08 | 2007-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Lécivo pro lécení infekcí chronické hepatitis C |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| YU92202A (sh) | 2000-05-26 | 2006-01-16 | Idenix (Cayman) Limited | Metode i smeše za lečenje flavi virusa i pesti virusa |
| US7208167B2 (en) | 2000-08-07 | 2007-04-24 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy |
| CA2418085A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis c with thymosin, interferon and ribavirin |
| US7179791B2 (en) * | 2001-01-11 | 2007-02-20 | Duke University | Inhibiting GS-FDH to modulate NO bioactivity |
| US7138376B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-11-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides |
| KR100480429B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2005-04-06 | 선바이오(주) | 인터페론-알파와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체 |
| BR0312286A (pt) | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | pró-medicamentos de 2' e 3' - nucleosìdeo modificado para tratamento de infecções por flaviviridae |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| BR0312278A (pt) * | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| PT1576138T (pt) * | 2002-11-15 | 2017-05-03 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-metil-nucleósidos em combinação com interferão e mutação de flaviviridae |
| MXPA05006230A (es) | 2002-12-12 | 2005-09-20 | Idenix Cayman Ltd | Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'. |
| CA2511616A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs |
| CA2734052A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| US20060040944A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-02-23 | Gilles Gosselin | 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae |
| US7857760B2 (en) | 2004-07-13 | 2010-12-28 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| CA2580457C (en) | 2004-09-14 | 2014-11-04 | Pharmasset, Inc. | Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| EP2899277A1 (en) | 2004-11-26 | 2015-07-29 | Pieris AG | Compound with affinity for the cytotoxic T lymphocyte-associated antigen (CTLA-4) |
| JP2009504706A (ja) * | 2005-08-15 | 2009-02-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ＨＢＶ処置のためのＰＥＧ−ＩＦＮαおよびリバビリン |
| US9201979B2 (en) * | 2005-09-14 | 2015-12-01 | Millennial Media, Inc. | Syndication of a behavioral profile associated with an availability condition using a monetization platform |
| JP5254033B2 (ja) * | 2005-12-23 | 2013-08-07 | イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド | 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法 |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| TW200946541A (en) | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| EP3381933B1 (en) | 2008-06-24 | 2020-06-03 | Technische Universität München | Muteins of hngal and related proteins with affinity for a given target |
| CA2737376A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
| EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
| CL2009002208A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-10-29 | Gilead Pharmasset Llc | Un compuesto (2s)-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-etoxi-9h-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforilamino)propanoico, inhibidores de la replicacion de arn viral; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de infeccion por hepatitis c, virus del nilo occidental, entre otras. |
| MX2011006892A (es) | 2008-12-23 | 2011-07-20 | Pharmasset Inc | Sintesis de nucleosidos de purina. |
| WO2010129947A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| JP2013501033A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | ピエリス アーゲー | リポカリン突然変異タンパク質の制御放出製剤 |
| MX2012004971A (es) | 2009-10-30 | 2012-06-12 | Boehringer Ingelheim Int | Regimenes de dosificacion para terapia combinada del vhc, que comprende b1201335, interferon alfa y ribavirina. |
| AU2010329995B2 (en) | 2009-12-07 | 2015-09-17 | Pieris Ag | Muteins of human lipocalin 2 (Lcn2, hNGAL) with affinity for a given target |
| ES2551944T3 (es) | 2010-03-31 | 2015-11-24 | Gilead Pharmasset Llc | (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo cristalino |
| CN103038249B (zh) | 2010-06-08 | 2016-04-13 | 皮里斯股份公司 | 结合IL-4受体α的泪脂质运载蛋白突变蛋白 |
| CN103154023B (zh) | 2010-08-16 | 2017-04-05 | 皮里斯制药有限公司 | 铁调素的结合蛋白 |
| US9260492B2 (en) | 2010-11-15 | 2016-02-16 | Pieris Ag | Muteins of human lipocalin 2 with affinity for glypican-3 (GPC-3) |
| WO2012075140A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
| US9221885B2 (en) | 2010-12-02 | 2015-12-29 | Pieris Ag | Muteins of human lipocalin 2 with affinity for CTLA-4 |
| UA116087C2 (uk) | 2011-09-16 | 2018-02-12 | Гіліад Фармассет Елелсі | Композиція для лікування вірусу гепатиту c |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US9572863B2 (en) | 2011-12-13 | 2017-02-21 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Methods for preventing or treating certain disorders by inhibiting binding of IL-4 and/or IL-13 to their respective receptors |
| WO2013174783A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Pieris Ag | Lipocalin muteins with binding-affinity for glypican-3 (gpc-3) and use of lipocalin muteins for target-specific delivery to cells expressing gpc-3 |
| US20140039923A1 (en) * | 2012-08-03 | 2014-02-06 | AxelaCare Health Solutions, Inc. | Computer program, method, and system for receiving and managing patient data gathered during patient treatments |
| EP2920202B1 (en) | 2012-11-19 | 2018-08-29 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Novel specific-binding polypeptides and uses thereof |
| PE20151778A1 (es) | 2013-01-31 | 2015-12-16 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales |
| CA2905186A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Daiichi Sankyo Co., Ltd | Novel binding proteins for pcsk9 |
| SI3650014T1 (sl) | 2013-08-27 | 2022-01-31 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin |
| CA2936611A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation |
| SG10201912019WA (en) | 2014-05-22 | 2020-02-27 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel specific-binding polypeptides and uses thereof |
| US10526382B2 (en) | 2015-01-28 | 2020-01-07 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Human neutrophil gelatinase-associated lipocalin (hNGAL) muteins capable of binding angiopoietin-2 (Ang-2) and methods of use thereof |
| HK1245293A1 (zh) | 2015-02-18 | 2018-08-24 | Sanofi | 新的对绿脓菌荧光素和绿脓菌螯铁蛋白特异性的蛋白质 |
| KR102734408B1 (ko) | 2015-05-04 | 2024-11-27 | 피어이스 파마슈티컬즈 게엠베하 | Cd137에 특이적인 신규한 단백질 |
| EP3292148B1 (en) | 2015-05-04 | 2024-01-24 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Anti-cancer fusion polypeptide |
| KR20180008649A (ko) | 2015-05-18 | 2018-01-24 | 피어이스 파마슈티컬즈 게엠베하 | 글리피칸-3(gpc3)에 대해 친화도를 갖는 인간 리포칼린 2의 뮤테인 |
| KR102685748B1 (ko) | 2015-05-18 | 2024-07-18 | 피어이스 파마슈티컬즈 게엠베하 | 항암 융합 폴리펩타이드 |
| EP3115371A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-11 | Sanofi | Fusion molecules |
| US10501510B2 (en) | 2015-07-15 | 2019-12-10 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Muteins of human tear lipocalin capable of binding lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) and methods of use thereof |
| AU2016363668A1 (en) | 2015-11-30 | 2018-05-24 | Pieris Australia Pty Ltd. | Novel anti-angiogenic fusion polypeptides |
| TW201725212A (zh) | 2015-12-10 | 2017-07-16 | 第一三共股份有限公司 | 特異性於降鈣素基因相關胜肽的新穎蛋白 |
| WO2018087108A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Proteins specific for cd137 |
| MX2019008434A (es) | 2017-01-18 | 2019-11-11 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Muteínas de lipocalina con afinidad de unión por lag-3. |
| EP3830120B9 (en) | 2018-07-31 | 2023-08-30 | Pieris Pharmaceuticals GmbH | Novel fusion protein specific for cd137 and pd-l1 |
| BR112021016829A2 (pt) | 2019-02-26 | 2021-10-19 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Proteínas de fusão, molécula de ácido nucleico, métodos de produção, de ativar simultaneamente as vias de sinalização, de coestimular células t, de induzir uma resposta de linfócitos e de induzir o aumento da citólise, composição farmacêutica e método para prevenir, melhorar ou tratar cânceres |
| CA3177098A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Multimeric immunomodulator targeting 4-1bb |
| BR112023020859A2 (pt) | 2021-04-08 | 2023-12-12 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Muteínas de lipocalina específicas para fator de crescimento do tecido conjuntivo (ctgf) |
| WO2022243341A1 (en) | 2021-05-18 | 2022-11-24 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Lipocalin muteins with binding affinity for ox40 |
| AU2023347921A1 (en) | 2022-09-21 | 2025-03-20 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel fusion protein specific for cd137 and cd228 |
| WO2025175123A1 (en) | 2024-02-16 | 2025-08-21 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer using fusion proteins specific for cd137 and cd228 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4211771A (en) * | 1971-06-01 | 1980-07-08 | Robins Ronald K | Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
| DE3380726D1 (en) * | 1982-06-24 | 1989-11-23 | Japan Chem Res | Long-acting composition |
| US4681848A (en) * | 1982-09-22 | 1987-07-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel peptide and use thereof |
| GB8430252D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4766106A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| DE3719046A1 (de) * | 1987-06-06 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen |
| US5122614A (en) * | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
| US5238915A (en) * | 1991-02-08 | 1993-08-24 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Aromatic composition and method for controlling aroma |
| US5595732A (en) * | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
| US5281698A (en) * | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
| US5382657A (en) * | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
| US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US5919455A (en) * | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
| US5643575A (en) * | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
| PT730470E (pt) * | 1993-11-10 | 2002-08-30 | Enzon Inc | Conjugados melhorados de interferao-polimero |
| US5932462A (en) * | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
| TW426523B (en) * | 1995-04-06 | 2001-03-21 | Hoffmann La Roche | Interferon solution |
| US5695760A (en) * | 1995-04-24 | 1997-12-09 | Boehringer Inglehiem Pharmaceuticals, Inc. | Modified anti-ICAM-1 antibodies and their use in the treatment of inflammation |
| US6387365B1 (en) * | 1995-05-19 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Combination therapy for chronic hepatitis C infection |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| EP0858343B1 (en) * | 1995-11-02 | 2004-03-31 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
| TW517067B (en) * | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
| US6172046B1 (en) * | 1997-09-21 | 2001-01-09 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
| CZ298681B6 (cs) * | 1998-06-08 | 2007-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Lécivo pro lécení infekcí chronické hepatitis C |
-
1999
- 1999-05-29 CZ CZ20004487A patent/CZ298681B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003746 patent/WO1999064016A1/en not_active Ceased
- 1999-05-29 CN CNB998071706A patent/CN1170543C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 RU RU2003119460/14A patent/RU2271217C2/ru active
- 1999-05-29 AU AU45033/99A patent/AU767131B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 BR BR9911076-8A patent/BR9911076A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-29 HU HU0102033A patent/HU228218B1/hu unknown
- 1999-05-29 JP JP2000553084A patent/JP3839667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 KR KR1020057009098A patent/KR20050055053A/ko not_active Ceased
- 1999-05-29 SI SI9930843T patent/SI1087778T1/sl unknown
- 1999-05-29 EP EP99927804A patent/EP1087778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 DK DK99927804T patent/DK1087778T3/da active
- 1999-05-29 RS YUP-770/00A patent/RS50144B/sr unknown
- 1999-05-29 ID IDW20002551A patent/ID29285A/id unknown
- 1999-05-29 ES ES99927804T patent/ES2251196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 NZ NZ508249A patent/NZ508249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 AT AT99927804T patent/ATE307597T1/de active
- 1999-05-29 DE DE69927971T patent/DE69927971T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 CA CA002334267A patent/CA2334267C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 TR TR2000/03635T patent/TR200003635T2/xx unknown
- 1999-05-29 KR KR1020007013843A patent/KR20010052622A/ko not_active Ceased
- 1999-05-29 HR HR20000808A patent/HRP20000808A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-05-29 PL PL344794A patent/PL192364B1/pl unknown
- 1999-05-29 IL IL13978699A patent/IL139786A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-02 SA SA99200208A patent/SA99200208B1/ar unknown
- 1999-06-04 PE PE1999000478A patent/PE20000560A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-04 TW TW088109246A patent/TWI241913B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 AR ARP990102664A patent/AR019855A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-04 CO CO99035303A patent/CO5050297A1/es unknown
- 1999-06-07 MY MYPI99002297A patent/MY124091A/en unknown
- 1999-06-08 MA MA25613A patent/MA26641A1/fr unknown
-
2000
- 2000-11-20 IL IL139786A patent/IL139786A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 ZA ZA200006814A patent/ZA200006814B/en unknown
- 2000-12-05 NO NO20006178A patent/NO325598B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-07 US US10/037,064 patent/US20030053986A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-26 US US10/899,726 patent/US20050031589A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-02 JP JP2006025756A patent/JP2006160759A/ja active Pending
-
2007
- 2007-01-24 US US11/657,287 patent/US20070196385A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-04 CL CL2010000828A patent/CL2010000828A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1087778B1 (en) | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c | |
| HUP0301444A2 (hu) | Ribavirin és pegilezett alfa-interferon alkalmazása HCV fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására | |
| CA2380653A1 (en) | Mycophenolate mofetil in association with peg-ifn-.alpha. | |
| US20080317714A1 (en) | Method of Treating Hepatitis B Viral Infection | |
| AU746648B2 (en) | Use of IFN-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis C | |
| MXPA00011665A (en) | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c | |
| HK1037981B (en) | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepattis c |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190529 |