JP5254033B2 - 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法 - Google Patents

分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5254033B2
JP5254033B2 JP2008547541A JP2008547541A JP5254033B2 JP 5254033 B2 JP5254033 B2 JP 5254033B2 JP 2008547541 A JP2008547541 A JP 2008547541A JP 2008547541 A JP2008547541 A JP 2008547541A JP 5254033 B2 JP5254033 B2 JP 5254033B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lactone
deoxy
alkyl
fluoro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008547541A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009521465A (ja
JP2009521465A5 (ja
Inventor
アレクアンデル マイエス ベンジャミン
モウスサ アデル
Original Assignee
イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド filed Critical イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド
Publication of JP2009521465A publication Critical patent/JP2009521465A/ja
Publication of JP2009521465A5 publication Critical patent/JP2009521465A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5254033B2 publication Critical patent/JP5254033B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/22—Pteridine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

(相互参照)
本出願は、その開示内容が参照により組み込まれている、2005年12月23日に出願された米国仮出願第60/753,507号の優先権を主張するものである。
(発明の分野)
本出願は、抗ウィルス剤、抗癌剤及び抗菌剤として重要である2'-C-アルキル-2'-ハロ-ヌクレオシド類似体の製造方法における合成中間体の製造方法に関する。
(発明の背景)
2'-C-メチル-2'-ハロ-ヌクレオシド類似体の合成に有用であるハロゲン置換リボノラクトン中間体の製造方法は、特にハロゲン原子がフッ素である場合、継続的な課題を提示する。
ヌクレオシド及びビタミンの合成に使用される糖類似体の製造における主要な中間体は、2-C-メチル-D-リボノ-ラクトンである。1880年には、Scheiblerが、ラクトンの製造方法を記載している(John Sowdenの論文、「サッカリン酸(The Saccharinic Acids)」(C. Scheibler, Berichte 13:2212 (1880)を引用するAdv. Carbohydrate Chem. 12:43-46 (1957))。残念なことに、製品収率は、わずか10%程度であった(前出文献)。ほぼ同時に、H. Kilianiは、D-フルクトースを水酸化カルシウムで処理することによって、2-メチル-D-リボノラクトンを合成した(F.J. Lopez-Herreraらの文献、J. Carbohydrate Chemistry、13(5):767-775 (1994)に引用されたH. Kiliani、Berichte、15:2953 (1882))。しかし、該方法は、完了するのに数ヶ月必要であり、製品収率は、やはりわずか10%程度であった(前出文献の768頁)。しかし、Kilianiの方法は、化合物の重要な官能基の位置を確立することを可能にした(John Sowdenの論文、「サッカリン酸(The Saccharinic Acids)」(H. Kiliani、Ann.、213:361 (1883)を引用するAdv. Carbohydrate Chem. 12:43-46 (1957))。
1960年代初期に、Whistler及びBeMillerがKilianiの合成の改良を試みた(Roy L. Whistler及びJ.N. BeMillerの論文、「α-D-グルコサッカリノ-1,4-ラクトン(α-D-Glucosaccharino-l,4-lactone)」(Methods in Carbohydrate Chemistry、2:484-485 (1963)))。Whistler及びBeMillerは、沸騰水及び水酸化カルシウムをD-フルクトースに添加し、その系を窒素ガスで洗浄し、同じプロセスを繰り返した。次いで、混合物を6〜8週間にわたって維持し、その後それをCO2及びシュウ酸二水素化物で処理し、加圧下で濾過した。残渣を繰り返し洗浄してシロップ状の軟度とし、濾液を混合し;溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を冷蔵下で結晶化させた。最終的な製品収率は、依然として約10%程度であり(前出文献の485頁)、該方法は、終了するのに2ヶ月要した。
Deutsche Akademie der Wissenchaftenが譲受したBE 731271及びGB 1189973には、130〜160℃の温度で、THFなどの有機溶媒中でヌクレオシドをHFのようなフッ素化剤と反応させることによる、3'-フルオロヌクレオシドの製造方法が開示された。
製品収率を向上させることを目的に、Lopez-Aparicioらは、Kiliani合成の別法として、2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒドから2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンの合成を報告した(F.J. Lopez-Herreraらの文献、J. Carbohydrate Chemistry、13(5):767-775 (1994)、768-769に引用されたLopez-Aparicioらの文献、Carbohydrate Res.、129:99 (1984))。Lopez-Aparicioの方法は、2,3-O-イソプロピリデン-D-グリセルアルデヒドと(1-メトキシ-カルボニル-エチリデン)トリフェニルホスホランとを縮合して、メチルE-(S)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O-イソプロピリデン-2-メチル-2-ペンテノエートを生成すること;ペンテノエートを(HClで)加水分解し、光化学的に異性化すること;ペンテノエート生成物をラクトン化して、ブテノリドを生成すること;塩化トリチル及びピリジンとの反応によって、ブテノリドのC-5をトリチル化した後に、クラウンエーテルの存在下で過マンガン酸カリウム及び塩化メチレンによるシスヒドロキシ化を行うことを含んでいた。トリチル(トリフェニルメチル)基の最終除去はTFA(トリフルオロ酢酸)との反応により達成した(前出文献768頁)Lopez-Aparicioらは、リボノラクトンの製品収率が約80%であったことを報告したが、他者が、彼らの文献の実験のセクションに示された材料のグラム質量に基づいてこの数字を再現することができなかった。その代わり、計算では、リボノラクトンの収率が約36%であることが示された。加えて、Lopez-Aparicioらの方法は、Kiliani合成よりはるかに複雑で、過マンガン酸カリウムなどの毒性の試薬、及び光化学的異性化を達成するための特別な照明設備を使用することが必要であり、最低60時間の反応時間を要した(前出文献の768、770〜772頁)。
先述の手法は、いずれも、2'-C-分岐型又は2'-二置換リボヌクレオシド類似体を調製する課題に対応していなかった。
1989年に、Asahi Glass Company Ltd.は、抗ウィルス及び抗腫瘍効果を有するフルオロヌクレオシドの合成を報告した(JP 02270864及びJP 01100190)。これらのヌクレオシドは、塩基の存在下で、9-(α-フルオロ-4-β-ヒドロキシ-1-β-シクロペンチル)ピリミジン誘導体を、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル又は塩化イミダゾリルスルホニルで処理した後に還元することによって製造された(JP 02270864)。第2の合成方法において、2',3'-デオキシ-2',3'-ジデヒドロ-2'-フルオロヌクレオシドが、2'-デオキシ-2'-フルオロリボフラノシル誘導体の脱水素化又は2',3'-ジデオキシ-2'-フルオロ-3'-ハロ-リボヌクレオシド誘導体の脱水素化によって得られた(JP 01100190)。
1990年に、Bodekらは、ピラノース環の2'位にフッ素原子を有する抗ウィルス、抗腫瘍及び抗微生物アラビノピラノシルヌクレオシド誘導体の合成を開示した(U.S. 4,918,056)。これらの化合物は、ピリミジン、プリン又は1,3-オキサジンヌクレオ塩基と、ヒドロキシル基遮断、アシル化2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノピラノシド及び/又はアシル化2-デオキシ-2-ブロモ-2-フルオロ-D-アラビノピラノシドとの縮合によって製造された(前出文献)。
1997年に、Harry-O'Kuruらは、2'-C-分岐型リボヌクレオシドを製造するための合成経路について記載した(Harry-O'Kuruらの文献、J. Org. Chem.、62:1754-9 (1997))。D-リボース又はD-アラビノース(D-アラビノピラノース)から調製された市販の1,3,5-トリ-O-ベンゾイル-α-D-リボフラノースを出発材料として使用した。1,3,5-トリ-O-ベンゾイル-α-D-リボフラノースの遊離2-OHをDess-Martinペリオジナン試薬で酸化し、1,3,5-トリ-O-ベンゾイル-2-ケト-リボフラノース及びその対応する水和物を生成した。所望の生成物及び水和物を過剰のMgSO4とともに撹拌し、一晩放置した。次いで、実質的に純粋のケトン生成物を生成するために、混合物を濾過し、濃縮した。得られた2-ケト糖を、MeMgBr/TiCl4(或いは代替的に、MeTiCl3、CH2=CHMgBr/CeCl3又はTMSC≡CLi/CeCl3)で処理すると、所望の生成物の異性体に対する比がほぼ5:3である所望の1,3,5-トリ-O-ベンゾイル-2-置換アルキル-、アルケニル-又はアルキニル-リボフラノシドとそのエステル交換異性体、α-及びβ-2,3,5-トリ-O-ベンゾイル-2-置換アルキル、アルケニル又はアルキニルリボフラノシドとのアノマー混合物が生成された(前出文献の1755頁)。次いで、2-アルキル化リボフラノシドを、塩化ベンゾイル、DMAP及びトリエチルアミンで処理することによって、β/α比が4:1の報告された70%の収率で所望の単一生成物である1,2,3,5-テトラベンゾイル-2-アルキルリボフラノシドに変換した(前出文献)。
1988年に、Chambersらは、対応するアンヒドロヌクレオシドとフッ化水素とを有機鉄化合物及び有機溶媒の存在下で反応させることによる2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン化合物の合成を報告した(U.S. 5,717,086)。
2'及び/又は3'ハロヌクレオシドの合成についての最近の報告が、Pharmasset社、The University of Georgia Research Foundation社、及びEmory Universityによって開示された。
Pharmasset社のWO 05/003147(US 2005/0009737)には：2つの一般的な合成経路の一方による2'-C-メチル-2'-フルオロヌクレオシド類似体の合成：適切に修飾された炭水化物化合物をアルキル化し、それをフッ化し、次いでそれを所望のヌクレオ塩基に結合させる合成経路、又は所望のヌクレオ塩基をグリコシル化して、ヌクレオシドを形成し、次いでヌクレオシドをアルキル化し、最後に予め形成されたヌクレオシドをフッ化する合成経路；が記載されていた。Pharmassetの第1の手法では、ヒドロキシル基保護ラクトンである修飾炭水化物を利用し、それをTHFのような無水溶媒中でメチルリチウムなどの試薬でアルキル化し、次いでDAST又はDeoxofluorのような市販のフッ素化剤と反応させた後に、脱保護工程を実施していた。その反応は、フッ素原子が「ダウン」又はリボ配位になるように2'位における転化によって進行した。Pharmassetの第2の合成経路は、そのヒドロキシル基が当該技術分野で知られている保護基によって保護された市販のヌクレオシドの改質を含んでいた。
ヌクレオシドの2'位を酸化して、2'-ケトンを得て、2'-ケトンをTHF中メチルリチウムなどのアルキル化剤と約0℃で反応させて、2'(S)又は2'-メチル「ダウン」、2'-ヒドロキシル「アップ」配位ヌクレオシド三級アルコールを得た。ヌクレオシドをトルエンのような無水非プロトン性溶媒中DASTなどの市販のフッ素化剤と、2'位において転化させながら反応させることによってフッ素原子を導入して、2'-C-メチル「アップ」、2'-フルオロ「ダウン」配位のヌクレオシドを得た。しかし、いずれの合成経路によっても、Pharmassetの単離及び生成法は、非実用的/非効率的であり、製品収率は、提示されたすべての例において非常に低かった。
Pharmasset社のPCT公開第WO2006/031725号には、4,5-ジ-O-保護-2-メチル-2,3-ジヒドロキシ-ペンタン酸から誘導された5員環式硫酸塩中間体の求核開環を介する2'-C-置換-2'-デオキシ-2'-ハロヌクレオシドのフッ化物との合成による、2-メチル-2-フルオロ4,5-ジ-O-保護フッ化非環式硫酸エステル化合物の生成が記載されている。フッ化硫酸エステルを酸で処理して、4,5-ヒドロキシル基を脱保護し、環化して2'-フルオロ-2'-C-メチル-γ-リボノラクトンにする。次いで、ラクトンの還元及び適切な塩基との結合によって、リボノラクトンを2'-C-メチル-2'-デオキシ-2'-ハロヌクレオシドに変換する。
Pharmasset社のWO 2006/012440には、2'-フルオロ-2'-C-置換-γ-リボラクトン中間体を介する2'-C-置換-2'-デオキシ-2'-ハロヌクレオシドの合成が記載されている。2'-フルオロ-2'-C-置換-γ-リボノラクトンは、酸による処理による2-フルオロ-4,5-ジ-O-保護-2,3-ジヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル中間体の環化によって形成される。フッ化反応は、4,5-ジ-O-保護-2-ヒドロキシ-3-O-保護-ペンタン酸エチルエステルをDASTで処理することによって達成される。
Ottoらは、HIV、B型肝炎及び望ましくない細胞増殖の治療のためのβ-2'又はβ-3'-ハロヌクレオシドの合成及び使用を報告した(U.S. 6,949,522)。開示された合成により、グリセルアルデヒド又は糖環出発材料から2',3'-ジデオキシ,3',3'-ジハロヌクレオシドが生成され;ラクトール出発材料から2',3'-ジデオキシ,3'-ハロヌクレオシドが生成され、2',3'-ヒドロ生成物を得るように選択的に還元されるラクトン中間体を介して進行する出発材料としてのグリセルアルデヒドから2',3'-ジデオキシ-2'-ハロヌクレオシドが生成された。
Clarkらは、C型肝炎ウィルスの阻害剤としての2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチルシチジンの合成及び抗ウィルス活性を開示した(Clarkらの文献、J. Med. Chem. 2005、48:5504-5508)。生成化合物の合成は、Swern酸化条件下でDMSO中無水トリフルオロ酢酸との反応によって、対応する2'-ケトン誘導体に酸化される主要な中間体としてのN4-ベンゾイル-1-(2-メチル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-D-アラビノフラノシル)シトシンを介して進行した。2'-ケトン誘導体を、ジエチルエーテル中でメチルリチウムと-78℃で反応させて、保護1-[2-C-メチル-3,5-O-(テトライソプロピルジシロキサン-1,3-ジイル)-1-β-D-アラビノフラノシル]シトシンを得て、3',5'-シリル保護基をTBAF/酢酸中の反応によって除去した。Clarkらは、反応が基質特異的であり、立体化学的に予測不可能であるという理由から、三級アルコール基のフッ化のためのDASTの使用に対して警告している。
Shiらは、C型肝炎レプリコン系における一連のD-及びL-2'-デオキシ-2'-フルオロリボヌクレオシドの合成及び抗ウィルス活性を報告した(Shiらの文献、Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005)、13:1641-1652)。試験されたハロ置換ヌクレオシドは、ヌクレオシド糖の2'位に単一のハロ置換基を有し、Mengel及びGuschlbauerの方法によるフッ化カリウム及びクラウンエーテルとの反応によるD-2,2'-アンヒドロシチジンの(2'R)-D-2'-デオキシ-2'-フルオロシチジンへの直接的な変換によって製造された(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978、17:525)。
2'-C-メチル-2'-ハロ-ヌクレオシド類似誘導体の製造における改善された合成経路及び新しい合成中間体を発見する必要性が依然として存在する。
本発明の目的は、ヌクレオシド類似体の2'-C位におけるアルキル及びハロ置換基の選択的付加のための立体化学的に予測可能で、信頼性のある方法を提供することである。
本発明の他の目的は、2'-C-メチル-2'-ハロ-ヌクレオシド類似体の合成における主要中間体を製造するための最小限の数の工程及び容易に利用可能な安価な出発材料を利用する効率的な方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、無毒性試薬を使用し、良好な製品収率で主要中間体を与える方法を提供することである。
(発明の要旨)
歴史的に、ハロゲン原子、特にフッ素の付加は、ヌクレオシド類似誘導体の合成に使用できる2-デオキシ-2-ハロ-2-C-置換-D-リボノ-1,4-ラクトンを得るために、該原子を前駆体化合物に付加するための直接的且つ単純化された方法を見いだそうとする研究者の課題であった。特に、2位におけるハロゲン及び他の置換基(典型的にはアルキル)の所望の立体化学は、ハロゲンによる置換と、環外二重結合で副産物を生成するための三級炭素における脱離基の除去との競合のため、生成するのが困難であった。ハロゲン原子による求核置換が、この均衡において除去を凌ぐことを可能にする方法を欠いていた。ここで、本明細書に示されている方法を用いて、ハロゲン、特にフッ素原子をイソプロピリデン-アラビノノ-1,5-ラクトンの三次中心に導入して、2-C-置換-2-フルオロ-リボノラクトンを得ることができることが見いだされた。
一実施態様において、驚いたことに、ある種のフッ化試薬を無水条件下で使用して、3,4-O-イソプロピリデン-2-C-置換-D-アラビノノ-1,5-ラクトン又はそのハロゲン化誘導体における求核変位によって、2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-置換-ラクトン化合物を高収率で生成できることが見いだされた。
一実施態様において、本発明は、2-ハロ、特に2-フルオロ-2-C-置換-1,5-ラクトン化合物の製造方法であって：
a)構造(i)又は(ii)の化合物を提供すること
Figure 0005254033
 (式中、ORは、好適な脱離基であり;R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環であり;かつXは、ハロゲン原子である);及び
b)該化合物を無水条件下でフッ素化剤と接触させること；を含む前記方法を提供する。
ある実施態様において、フッ素化剤は、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート(TASF)である。
一実施態様において、ORは、トリフルオロメタンスルホン酸エステル(トリフレート)である。別の実施態様において、ORは、メタンスルホン酸エステル(メシレート)である。さらに別の実施態様において、ORは、p-トルエンスルホン酸エステル(トシレート)である。
ある実施態様において、反応物は、1%未満、0.1%未満又は0.01%未満の水分を含む。
ある実施態様において、本方法は、式(II)の化合物を少なくとも40%以上の収率で生成する
Figure 0005254033
 (式中、R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環である。)。
あるサブ実施態様において、式(II)の化合物は、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも70%又は少なくとも80%以上の収率で生成される。
1つのサブ実施態様において、式(II)の化合物におけるR1はメチルである。別の実施態様において、R1はエチルである。別の実施態様において、R1はビニルである。さらに別の実施態様において、R1は-C≡CR2であり、R2は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環である。別の実施態様において、R1はシアノである。別の実施態様において、R1はベンジルである。さらに別の実施態様において、R1は複素環である。
一実施態様において、該方法は、式(II)の化合物を1,4-ラクトン化合物に変換することをさらに含む。一実施態様において、この変換は、工程(b)由来の生成物を、好適な有機溶媒中で酸と接触させることを含む。一実施態様において、酸は有機酸である。1つのサブ実施態様において、酸はトリフルオロ酢酸である。別のサブ実施態様において、酸は酢酸である。別の実施態様において、酸は、アリール又はアルキルスルホン酸である。1つのサブ実施態様において、溶媒は1,4-ジオキサンである。一実施態様において、1,4-ラクトン生成物は、式(B)の2-デオキシ-2-ハロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンであり得る：
Figure 0005254033
 (式中、R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環である。)。
ある実施態様において、これらの化合物を、ラクトンの還元、得られたヒドロキシルの好適な脱離基への誘導、及び塩基(プリン又はピリミジン塩基を含む)による置換によってさらに改質して、2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチル-D-リボノフラノシルヌクレオシド類似体を含む2'-フルオロ-2'-分岐型ヌクレオシドを得ることができる。
(発明の詳細な説明)
本発明は、2'-分岐型ヌクレオシド類似体を含む特定のヌクレオシド類似体の合成における主要中間体である式(I)及び式(II)の化合物の製造方法を提供する。
Figure 0005254033
 (式中、R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環であり;かつX1はハロゲンである。)。
一実施態様において、本発明は、2'-分岐型ヌクレオシド類似体を含む特定のヌクレオシド類似体の合成における主要中間体である式(A)及び式(B)の化合物の製造方法をさらに提供する。
Figure 0005254033
 (式中、R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環であり、かつX1はハロゲンである。)。
(定義)
C1〜10アルキルのように範囲が明細書内に言及されている場合は必ず、該範囲は、独立に各要素を指す。例えば、C1〜10アルキルは、独立に、C1-アルキル、C2-アルキル、C3-アルキル、C4-アルキル、C5-アルキル、C6-アルキル、C7-アルキル、C8-アルキル、C9-アルキル及びC10-アルキルをいう。
本明細書に用いられているアルキルという用語は、他に指定がなければ、C1〜C10の飽和直鎖状、分枝状又は環状炭化水素を含み、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、sec-ブチル、シクロブチル及び(シクロプロピル)メチルを含むC1〜C4の飽和直鎖状、分枝状又は環状炭化水素を含むが、それらに限定されない。シクロアルキル基は、3から10個の炭素を有する基を含む。アルキル基は、具体的には、CF3などのフッ化アルキル、並びにCH2CF2、CF2CF3及びクロロ類似体等の他のハロゲン化アルキルを含む。
本明細書に用いられているアルケニルという用語は、他に指定がなければ、ビニルを含むが、それに限定されない、少なくとも1つの二重結合を有するC2〜C10炭化水素を含む。
本明細書に用いられているアルキニルという用語は、他に指定がなければ、アセチレンを含むが、それに限定されない、少なくとも1つの三重結合を有するC2〜C10炭化水素を含む。
本明細書に用いられているアレニルという用語は、他に指定がなければ、中心炭素原子を共有する少なくとも2つの二重結合を有するC3〜C10炭化水素を含む。
アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を、アリール、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、ヘテロシクロキシ、ヘテロシルアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アルジトール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、NHCONH2及びNHCONHRを含むがそれらに限定されない、窒素を介して結合された置換又は無置換の尿素;或いは例えば参照により本明細書に組み込まれているGreeneらの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley and Sons、第2版、1991)に教示されている、当業者に知られている、無保護又は必要に応じて保護された、この化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の所望の官能基からなる群から選択される1つ以上の成分で場合により置換することができる。
本明細書に用いられているアリールという用語は、他に指定がなければ、フェニル、ビフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを含む。アリールという用語は、ヘテロアリール基を含む。アリール基を、アルキル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アルジトール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、硫酸塩、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、或いは例えばGreeneらの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley and Sons、第2版、1991)に教示されている、当業者に知られている、無保護又は必要に応じて保護された、この化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の所望の官能基からなる群から選択される1つ以上の成分で場合により置換することができる。或いは、アリール環上の隣接基が一緒になって、5から7員の炭素環、アリール、ヘテロアリール又は複素環を形成してもよい。別の実施態様において、アリール環は、場合により置換されたシクロアルキル(シクロフェニル又はシクロヘキシルなど)又はアルキレンジオキシ成分(例えばメチレンジオキシ)で置換されている。
複素環式又は複素環という用語は、部分飽和(少なくとも1つの二重結合を含む)又は完全飽和であってもよく、環に酸素、硫黄、窒素又はリンなどの少なくとも1つのヘテロ原子が存在する非芳香族環式基を含む。ヘテロアリール又は複素環式芳香族という用語は、本明細書に用いられているように、芳香族環に少なくとも1つの硫黄、酸素、窒素又はリンを含む芳香族基を含む。複素環及び複素環式芳香族の非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニル又は1,4-ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾール、インダゾリル、1,3,5-トリアジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シノリニル、フタルアジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、チアジン、ピリダジン又はプテリジニルであり、前記ヘテロアリール又は複素環基を、アリール基について上述したのと同じ置換基から選択される1つ以上の置換基で場合により置換することができる。ヘテロアリール基上の官能酸素及び窒素基を必要又は要望に応じて保護することができる。好適な保護基は、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル及びt-ブチルジフェニルシリル、トリチル又は置換トリチル、アルキル基、アセチル及びプロピオニルのようなアシル基、メタンスルホニル並びにp-トルエンスルホニルを含むことができる。
アラルキルという用語は、本明細書に用いられているように、他に指定がなければ、先に規定したアルキル基を介して分子に結合する、先に規定したアリール基をいう。アリール部及びアルキル部を上述のように場合により置換することができる。
ハロ又はハロゲンという用語は、本明細書に用いられているように、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む。
アシルという用語は、本明細書に用いられているように、式C(O)R'(式中、R'は、アルキル基、アリール基、アルカリール基若しくはアラルキル基、又は置換アルキル、アリール、アラルキル若しくはアルカリールであり、これらの基は、先に規定した通りである)の基をいう。
プリン又はピリミジン塩基という用語は、アデニン、N6-アルキルプリン、N6-アシルプリン(アシルは、C(O)(アルキル、アリール、アルキルアリール又はアリールアルキル)である)、N6-ベンジルプリン、N6-ハロプリン、N6-ビニルプリン、N6-アセチレンプリン、N6-アシルプリン、N6-ヒドロキシアルキルプリン、N6-チオアルキルプリン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、チミン、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、6-アザシトシンを含む6-アザピリミジン、2-及び/又は4-メルカプトピリミジン、ウラシル、5-フルオロウラシルを含む5-ハロウラシル、C5-アルキルピリミジン、C5-ベンジルピリミジン、C5-ハロピリミジン、C5-ビニルピリミジン、C5-アセチレンピリミジン、C5-アシルピリミジン、C5-ヒドロキシアルキルプリン、C5-アミドピリミジン、C5-シアノピリミジン、C5-ニトロピリミジン、C5-アミノ-ピリミジン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、5-アザシチジニル、5-アザウラシニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル及びピラゾロピリミジニルを含むが、それらに限定されない。プリン塩基としては、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、2,6-ジアミノプリン及び6-クロロプリンが挙げられるが、それらに限定されない。塩基上の官能酸素及び窒素基を必要又は要望に応じて保護することができる。好適な保護基は、当業者に良く知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル及びt-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、及びアセチル及びプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル並びにp-トルエンスルホニルを含む。
本明細書に用いられている「保護された」という用語は、他に指定がなければ、そのさらなる反応を防止するために、又は他の目的で酸素原子、窒素原子、硫黄原子又はリン原子に付加される基をいう。広範な酸素及び窒素保護基が、有機合成の当業者に知られている。
一実施態様において、本発明は、式(II)の2-フルオロ-2-C-置換-1,5-ラクトン化合物を製造する方法であって：
Figure 0005254033
 a)構造(i)又は(ii)の化合物を提供すること
Figure 0005254033
 (式中、ORは、適切な脱離基であり、かつXはハロゲンであり;及び
R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジルを含むアラルキル、又は複素環である);及び
b)脱離基をフッ素原子で置換することを可能にするフッ素化剤と化合物を接触させること；を含む、前記方法を提供する。
脱離基ORとしては、p-トルエンスルホネート(トシレート)を含むアリールスルホネート、メタンスルホネート(メシレート)を含むアルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、アリルスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート(ノシレート)、4-ブロモベンゼンスルホネート(ブロシレート)、アセテート、トリフルオロアセテート、アリールサルフェート又はアルキルサルフェートが挙げられるが、それらに限定されない。
好ましい実施態様において、工程(b)は、無水条件下で実施される。本明細書に用いられている無水とは、水の実質的な不在をいい、これは、例えば不活性ガス下で反応を実施すること、及び例えば水分が1%未満又は0.1%未満である実質的に乾燥した試薬を使用することによって達成される。
1つの特定の実施態様において、フッ素化剤は、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート(TASF)である。
他の少し好ましい求核フッ素化剤としては、HF、HF-ピリジンを含むHF-アミン錯体、四フッ化硫黄、KF、KF/クラウンエーテル、CaF、LiF、NaF、フッ化銀(I)、CsF、フッ化アンチモン(III)、フッ化アンチモン(V)、n-Bu4NF、シアヌル酸フッ化物、ジフルオロトリフェニルスズ酸テトラブチルアンモニウム、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)、三フッ化モルホリノ硫黄(モルホ-DAST)、N,N-ジエチル-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルアミン、N,N-ジエチル-1,2,3,3,3-ペンタフルオロプロペンアミン、N,N-ジエチル(2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチル)-アミン及びスズ酸テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルが挙げられるが、それらに限定されない。塩素化剤としては、HCl、塩化物塩、塩化チオニル、PCl3及びPCl5が挙げられるが、それらに限定されない。臭素化剤としては、HBr、臭化物塩、臭化チオニル、PBr3及びPBr5が挙げられるが、それらに限定されない。ヨウ素化剤としては、HI及びヨウ化物塩が挙げられるが、それらに限定されない。所望の生成物の収率が最適化されるため、TASFが好ましいフッ素化剤である。
当業者に知られている任意の求核ハロゲン化剤を用いて、脱離基OR又はXをハロゲンで置換することができるが、所望の生成物の収率が最適化されるため、TASFが好ましいハロゲン化剤である。
ある実施態様において、本発明の方法は、式(II)の化合物を少なくとも40%以上の収率で生成する。
Figure 0005254033
 (式中、R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジルを含むアラルキル、又は複素環である。)。あるサブ実施態様において、式(II)の化合物は、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも70%又は少なくとも80%以上の収率で生成される。
1つのサブ実施態様において、式(II)の化合物におけるR1はメチルである。別のサブ実施態様において、R1はエチルである。別のサブ実施態様において、R1はビニルである。さらに別のサブ実施態様において、R1は-C≡CR2であり、R2は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環である。別のサブ実施態様において、R1は-C≡CHである。
一実施態様において、本発明の方法は、式(II)の化合物を1,4-ラクトン化合物に変換することをさらに含む。一実施態様において、この変換は、工程(b)由来の生成物を好適な酸と接触させることを含む。一実施態様において、酸は有機酸である。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メチルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びトリフルオロメチルスルホン酸が挙げられるが、それらに限定されない。1つのサブ実施態様において、酸はトリフルオロ酢酸である。別の実施態様において、酸はメタンスルホン酸である。さらに別の実施態様において、酸はトリクロロ酢酸である。一実施態様において、溶媒は1,4-ジオキサンである。1,4-ラクトン生成物は、式(B)の2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトン化合物であり得る：
Figure 0005254033
 (式中、R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジルを含むアラルキル、又は複素環である。)。
ある実施態様において、これらの化合物を、ラクトンの還元、得られたヒドロキシルの誘導、及び塩基(プリン又はピリミジン塩基を含む)の付加によってさらに改質して、2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチル-D-リボノフラノシルヌクレオシド類似体を含む2'-フルオロ-2'-分岐型ヌクレオシドを得ることができる。
一実施態様において、スキームIの方法が提供される：
Figure 0005254033
 (式中、ORは、p-トルエンスルホネート(トシレート)を含むアリールスルホネート、メタンスルホネート(メシレート)を含むアルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、アリルスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート(ノシレート)、4-ブロモベンゼンスルホネート(ブロシレート)、アセテート、トリフルオロアセテート、アリールサルフェート又はアルキルサルフェートであり；及びR1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環である。)。
1つのサブ実施態様において、ORはトリフレートであり、かつR1は低級アルキルである。別のサブ実施態様において、R1はメチルである。さらに他のサブ実施態様において、ORはメシレートである。別のサブ実施態様において、ORはトリフレートであり、かつR1はアセチレンである。さらに別のサブ実施態様において、ORはトリフレートであり、かつR1はビニルである。
別の実施態様において、スキームIIの方法が提供される：
Figure 0005254033
 (式中、Xは、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロである。ラクトンの2-位における立体化学構造は、フッ化によるハロゲン基の変位の結果として転化しており;及び
R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジル又は複素環である。)。
1つのサブ実施態様において、Xはクロロであり、R1はメチルである。別のサブ実施態様において、Xはブロモであり、R1はメチルである。別のサブ実施態様において、Xはクロロ又はブロモであり、R1はアセチレンである。さらに他の実施態様において、Xはクロロ又はブロモであり、R1はビニルである。
一実施態様において、スキームIIIAの方法が提供される：
Figure 0005254033
 (式中、ORは、p-トルエンスルホネート(トシレート)を含むアリールスルホネート、メタンスルホネート(メシレート)を含むアルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、アリルスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート(ノシレート)、4-ブロモベンゼンスルホネート(ブロシレート)、アセテート、トリフルオロアセテート、アリールサルフェート又はアルキルサルフェートである。)。
別の実施態様において、スキームIIIBの方法が提供される：
Figure 0005254033
 (式中、Xはハロゲンである。)。
1つの具体的な実施態様において、スキームIVの方法が提供される：
Figure 0005254033
 (式中、OTfはトリフレートである。)。
上記スキームのいずれにおいても、一実施態様において、工程i及びiiは、無水条件下で実施される。ある実施態様において、試薬は、すべての出発材料及び溶媒を含めて、いずれも無水である。フッ素原子の1,5-ラクトンへの導入は、炭素における転化により立体特異的に達成される。所望の生成物の立体化学は、出発ラクトンの立体化学に支配される。
トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート(TASF)をフッ素化剤として、特定の当量で、且つ反応混合物に付加する特定の方法、すなわちTASFが吸湿性を有するため大気条件に曝さない方法で使用すると、除去副産物4よりも、主生成物として2-フルオロ-3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトンが生じる。次いで、2-フルオロ-3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトンを酸で処理することにより主生成物として2-デオキシ-2-ハロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンに変換することができる。少量の副産物として2-デオキシ-2-ハロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトンが形成される。
(工程i)：
当業者に知られており、例えばGreene及びWutsの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(1999)、第3版、John Wiley & Sons社、ニューヨーク州、New York)に教示されている保護基を使用することによって、反応分子上のヒドロキシ基が反応に関与するのを防ぐことがしばしば可能である。一般的なヒドロキシ保護基としては、エーテル、エステル、特にベンゾイル基が挙げられる。
一実施態様において、3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-アラビノノ-1,5-ラクトンの2-OH基を脱離基に変換して、ハロゲン原子による置換を容易にする。一実施態様において、2-OR脱離基の調製物を無水条件下で形成する。温度を0℃未満、ある実施態様においては-10℃未満、-20℃未満、-30℃未満又は-40℃未満に下げることができる。
一実施態様において、脱離基ORは、p-トルエンスルホネート(トシレート)を含むアリールスルホネート、メタンスルホネート(メシレート)を含むアルキルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、アリルスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート(ノシレート)、4-ブロモベンゼンスルホネート(ブロシレート)、アセテート、トリフルオロアセテート、アリールサルフェート又はアルキルサルフェートである。本発明の合成のための出発化合物を商業的に入手することができる。例えば、3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-アラビノノ-1,5-ラクトンは、Prime Organics Ltd.等の会社から商業的に入手可能である。この方法のための出発材料として使用できる他の化合物としては、保護2-C-メチル-D-アラビノノ-1,4-ラクトンが挙げられる。
(工程ii)：
ある実施態様において、ハロゲン置換化合物を出発材料として使用し、及び商業的に入手する。これらの場合は、脱離基を含めるための個別的な工程(すなわち工程i)を必要としない。
工程iの2-C-メチル-1,5-ラクトン生成物又は市販の2-C-メチル-2-ハロゲン化-1,5-ラクトンを脱離基の置換が可能な条件下でフッ素化剤と反応させる。この反応は、典型的には、無水条件下で実施される。一実施態様において、反応物は、1%未満、0.1%未満又は0.01%未満の水分を含む。
一実施態様において、フッ素化剤は、トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート(TASF)である。他の少し好ましいフッ素化剤としては、HF、HF-ピリジンを含むHF-アミン錯体、四フッ化硫黄、KF、KF/クラウンエーテル、CaF、LiF、NaF、フッ化銀(I)、CsF、フッ化アンチモン(III)、フッ化アンチモン(V)、n-Bu4NF、シアヌル酸フッ化物、ジフルオロトリフェニルスズ酸テトラブチルアンモニウム、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST)、三フッ化モルホリノ硫黄(モルホ-DAST)、N,N-ジエチル-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルアミン、N,N-ジエチル-1,2,3,3,3-ペンタフルオロプロペンアミン、N,N-ジエチル(2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチル)-アミン及びスズ酸テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルが挙げられるが、それらに限定されない。
好適な溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチルエーテル、アセトニトリル、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、2-メチルTHF、ジクロロエタン、クロロホルム、イソプロピルエーテル、キシレン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタンが挙げられる。
この反応は、典型的には、約0℃以下、典型的には-2℃未満、約-5℃、-5℃未満、又は約-10℃以下で実施される。一実施態様において、アラビノ-1,5-ラクトンからリボノ-1,5-ラクトンへの変換後にハロゲン化剤を添加する。一実施態様において、ハロゲン化剤との接触後に0℃まで昇温させる。置換反応は、立体的であり、炭素における転化によって生じる。
(工程iii)：
2-ハロ-2-C-置換-D-リボノ-1,5-ラクトンを酸と接触させることによって2-デオキシ-2-ハロ-2-C-置換-D-リボノ-1,4-ラクトンに変換することができる。該反応は、主生成物としての1,4-ラクトンと、少量生成物としての2-ハロ-3,4-O-イソプロピリデン-2-C-置換-D-リボノ-1,5-ラクトンとの混合物を生成する。この反応を室温で実施することができる。
一実施態様において、酸は有機酸である。好適な酸としては、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メチルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びトリフルオロメチルスルホン酸が挙げられるが、それらに限定されない。一実施態様において、酸は有機酸である。1つのサブ実施態様において、酸はトリフルオロ酢酸である。
ある実施態様において、脱保護を長時間にわたって実施し、さらなる酸を添加して、生成物の形成を最大にする。例えば、一実施態様において、1,4-ラクトン中間体を最大の収率で得るために、脱保護反応時間を先に用いたものより長くすることができる。加えて、さらなるTFA(トリフルオロ酢酸)/H2O/ジオキサンを添加することができ、アセトン副産物を真空蒸留によって除去して、反応物をその平衡点以上にすることができる。
(工程iv)：
2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンを連続的な合成に使用して、フルオロ含有ヌクレオシド類似体を形成することができる。当業者に知られており、例えばGreene及びWutsの文献、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(1999)、第3版、John Wiley & Sons社、(ニューヨーク州、New York)に教示されている保護基を使用することによって、反応分子上のヒドロキシ基が反応に関与するのを防ぐことが可能である。一般的なヒドロキシ保護基としては、エーテル、エステル、特にベンゾイル基が挙げられる。塩化ベンゾイルを塩基の存在下でリボノラクトン中間体に容易且つ効果的に添加して、3,5-ジ-ベンゾイル保護リボノラクトンを提供することができる。
一実施態様において、保護工程は、2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンをピリジンに溶解させ、得られた溶液を、アルゴン又は窒素雰囲気を含む不活性雰囲気下で約0℃まで冷却し、塩化ベンゾイルを短時間で一滴ずつ添加し、次いで得られた溶液を室温に戻し、約3〜5時間撹拌することを含む。次いで、さらなる塩化ベンゾイルを添加し、溶液を約15〜20時間撹拌した後、さらなる量の塩化ベンゾイルを添加する。溶液をさらに約2〜4時間撹拌し、塩化ベンゾイルの最終部を添加し、溶液をさらに約1時間熟成させた。次いで、水を添加することによって反応を急冷し、反応中に形成された固体を溶解させる。溶液を約5分間撹拌した後に、溶液から結晶が析出する。結晶を濾過し、水で洗浄する。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、HCl溶液で洗浄する。ジクロロメタン/HCl処理により生成された有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの残渣を得る。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3,5-ジベンゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンを得る。
代替的な実施態様において、2'-分岐型ヌクレオシド類似体を含む特定のヌクレオシド類似体の合成における主要中間体である式(I)の化合物の製造方法が提供される。
Figure 0005254033
 (式中、R1は、C1〜10アルキル、C1〜4低級アルキル、C3〜8シクロアルキル、ビニルを含むアルケニル、アセチレンを含むアルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、ベンジルを含むアラルキル、又は複素環であり;かつX1はハロゲンである。)。
一実施態様において、本発明は、2'-分岐型ヌクレオシド類似体を含む特定のヌクレオシド類似体の合成における主要中間体である式(A)の化合物の製造方法をさらに提供する。
Figure 0005254033
 (式中、R1及びX1は、先に定義した通りである。)。
広範なNMR、MS、IR、旋光α-D、融点、CHN元素分析及び/又は結晶構造測定によって、以下に記載のすべての製品生成物の同定を行った。
(実施例1. 3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-2-O-トリフルオロメタンスルホニル-D-アラビノノ-1,5-ラクトン)
Figure 0005254033
 3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-アラビノノ-1,5-ラクトン(7.09g、0.035mol)を無水ジクロロメタン(110ml)に溶解させた。その溶液に無水ピリジン(25.5ml、0.315mol)を添加し、次いでアルゴン雰囲気下で-40℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(28.4ml、0.168mol)又はトリフレートを0.5時間にわたって一滴ずつ添加した。混合物を3.5時間にわたって徐々に-10℃まで加温させた後、色が濃赤色になり、t.l.c.(酢酸エチル/ヘプタン、1:2)が出発材料(Rf 0.33)の主生成物(Rf 0.55)への変換を示した。反応混合物をジクロロメタン(500ml)で希釈し、1MのHClaq(280ml)で洗浄した。水層をジクロロメタン(200ml×2)で抽出し、一緒にした有機層を塩水(400ml)で洗浄し、(硫酸マグネシウム)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の赤色/褐色トリフレート(9.5g)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから充填、ヘプタンで溶出し、次いで酢酸エチル/ヘプタン(1:5)で溶出)によって精製して、白色固体としての3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-2-O-トリフルオロメタンスルホニル-D-アラビノノ-1,5-ラクトン(5.51g、47%)を得た。
C10H13F3O7S 334.27gmol-1のデータ;Rf=0.33、酢酸エチル/ヘプタン、1:5; 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.37, 1.44 (6H, 2 x s, C(CH3)2), 1.98 (3H, s, CH3), 4.55 (1H, a-d, J5,5' 13.0, H-5), 4.62 (1H, a-d, J 7.2, H-4), 4.70 (1H, a-d, J 9.2, H-3), 4.76 (1H, dd, J5',5 13.0, J5,4 1.7, H-5')。
(実施例2. 2-デオキシ-2-フルオロ-3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトン)
Figure 0005254033
 3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-2-O-トリフルオロメタンスルホニル-D-アラビノノ-1,5-ラクトン(5.48g、0.0164mol)を無水ジクロロメタン(56ml)に溶解させて、淡黄色の溶液を得て、それをアルゴン雰囲気下で-5℃まで冷却した。非常に吸湿性が強いため、二フッ化トリス(ジメチルアミノ)硫黄トリメチルシリル(TASF)(3×5g、0.0538mol)を瓶から直接溶液に添加した。溶液を0℃で5分間撹拌し、次いで1時間にわたって室温まで加温した。T.l.c.(酢酸エチル/ヘプタン、1:1)は、出発材料(Rf0.72)が主生成物であるが、不鮮明な生成物(Rf0.30)に完全に変換されたことを示した。反応混合物をジクロロメタン(420ml)で希釈し、水(220ml×2)で洗浄した。有機層を(硫酸マグネシウム)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の褐色残渣(4.4g)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンから充填、ヘプタンで溶出し、次いで酢酸エチル/ヘプタン(1:2)で溶出)によって精製して、白色固体としての2-デオキシ-2-フルオロ-3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトン(1.36g、42%)を得た。
C9H13FO4 204.20gmol-1のデータ;Rf=0.30、酢酸エチル/ヘプタン、1:1; 1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 1.34, 1.51 (6H, 2 x s, C(CH3)2), 1.66 (3H, d, JH,F 22.5, CH3), 4.39 (1H, dd, J5,5' 13.3, J5,4 2.4, H-5), 4.48 (1H, dd, J5',5 13.3, J5',4 0.9, H-5'), 4.56-4.61 (2H, m, H-3, H-4); 13C NMR δC (100 MHz, CDCl3): 19.46 (d, 2JC,F 26.1, CH3), 24.62, 26.31 (C(CH3)2), 68.93 (C-5), 71.84 (d, 3JC,F 4.6, C-4), 78.18 (d, 2JC,F 16.8, C-3), 89.82 (d, 1JC,F 192.5, C-2), 111.49 (C(CH3)2), 168.1 (d, 2JC,F 25.1, C=O); 19F NMR δF (376 MHz, CDCl3): -159.80 (1F, m, 3JF,H 22.9, F)。NMR帰属はCOSY及びHMQC実験を使用して確認;Mass Spec m/z(APCl-):203.3([M-H]-、50%)、236.3(100%)。
(実施例3. 2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトンのデータ)
Figure 0005254033
 (C6H9FO4) 164.13mol-1;
Rf=0.45、酢酸エチル/ヘプタン、8:1;m.p.:119〜120℃から133〜135℃1(1残留TFAによる汚染の可能性);[α]D20:+115.025(c、CH3CN中0.9284);νmax(KBr disc):3414cm-1、3276cm-1(O-H)、1778cm-1(C=O); 1H NMR δH (400 MHz, CD3CN): 1.57 (3H, d, JH,F 23.7, CH3), 2.19 (1H, br-s, OH), 4.04 ( 1H dd, 3JH,F 22.5, J3,4 7.6, H-3), 4.12 (1H, br-s, OH), 4.54 (1H, dd, J5,5' 12.4, J5,4 6.3, H-5), 4.61 (1H, dd, J4,3 7.6, J4,5 6.3, J4,5' 2.0, H-4), 4.80 (1H, dd, J5',5 12.4, J5',4 2.0, H-5'); 13C NMR δC (100 MHz, CD3CN): 17.18 (d, 2JC,F 24.5, CH3), 66.56 (C-5), 72.43 (d, 2JC,F 16.9, C-3), 79.61 (C-4), 92.98 (d, 1JC,F 179.5, C-2), 171.00 (d, 2JC,F 21.5, C=O); 19F NMR δF (376 MHz, CD3CN): -169.28 (1F, m, 3JF,H 22.9, F)。NMR帰属は、COSY、HMQC、HMBC及びnOe実験を使用して確認;Mass Spec m/z(APCI-):163.2([M-H]-、30%)、143.2(100%)。
(実施例4. 2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトン)
Figure 0005254033
 2-デオキシ-2-フルオロ-3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトン(1.29g、6.317mmol)をアルゴン雰囲気下で無水1,4-ジオキサン(36.7ml)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(146.8ml)を水(36.7ml)に溶解させた予混合溶液を室温で徐々に混合物に添加した。48時間後、t.l.c.(酢酸エチル/ヘプタン、3:1)は、出発材料(Rf 0.57)が不鮮明な生成物(Rf 0.47、0.43、0.38)に変換されたことを示した。溶媒を真空中にて35℃で除去し、次いでトルエン(5ml×2)とともに共蒸発させた。粗製のオフホワイト/褐色残渣(1.27g)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルでシリカに予め吸着させ、酢酸エチル/ヘプタン2:1で溶出した)によって精製して、混合画分(115mg、11%)とともに、白色固体としての2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトン(862mg、83%、2番目に溶出)及び白色固体としての2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトン(61mg、6%、最初に溶出)を得た。
2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトン C6H9FO4 164.13gmol-1のデータ;Rf=0.45、酢酸エチル/ヘプタン、8:1;m.p.:142〜143℃;[α]D 20:+129.323(c、CH3CN中0.9138);νmax(KBr disc):3412cm-1、3274cm-1(O-H)、1777cm-1(C=O); 1H NMR δH (400 MHz, CD3CN): 1.55 (3H, d, JH,F 23.5, CH3), 2.22 (1H, br-s, OH), 3.17 (1H, br-s, OH), 3.69 (1H, dd, J5,5' 13.3, J5,4 3.7, H-5), 3.92 (1H, dd, J5',5 13.3, J5',4 1.5, H-5'), 4.05 (1H, dd, 3JH,F 21.5, J3,4 7.2, H-3), 4.32 (1H, m, H-4); 13C NMR δC (100 MHz, CD3CN): 17.63 (d, 2JC,F 25.3, CH3), 60.19 (C-5), 71.85 (d, 2JC,F 16.9, C-3), 83.94 (C-4), 94.55 (d, 1JC,F 178.7, C-2), 172.04 (d, 2JC,F 21.5, C=O); 19F NMR δF (376 MHz, CD3CN): -168.69 (1F, m, 3JF,H 23.3, F)。NMR帰属は、COSY、HMQC、HMBC及びnOe実験を使用して確認;Mass Spec m/z(APCI-):163.2([M-H]-、40%)、143.2(100%)。微量分析:C6H9FO4計算値:C 43.91%、H 5.53%、実測C 44.18%、H 5.73%。酢酸エチル/ヘキサンから成長した結晶。
(実施例5. 3,5-ジ-ベンゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトン)
Figure 0005254033
 2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトン(200mg、1.219mmol)を無水ピリジン(2.4ml)に溶解させ、アルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した。塩化ベンゾイル(353μl、3.05mmol)を5分間にわたって添加した。溶液を室温まで加温し、4時間撹拌した。塩化ベンゾイル(142μl、1.219mmol)を一滴ずつ添加し、混合物を16時間撹拌した後、さらなる部分の塩化ベンゾイル(142μl、1.219mmol)を添加した。溶液をさらに3時間撹拌し、最終部の塩化ベンゾイル(142μl、1.219mmol)を添加し、さらに1時間放置した。T.l.c(酢酸エチル/ヘプタン、2:3)は、出発材料(Rf 0.16)が、不鮮明だがUV活性の生成物(Rf 0.67、0.63)に完全に変換されたことを示した。反応を水(1ml)でクエンチし、固体を溶解させた。室温で5分間撹拌した後、結晶を溶液から析出させ、濾過し、水(2ml×2)で洗浄し、2種類のUV活性化合物及びピリジンを含むことをt.l.cによって確認した。したがって、乾燥した粘着性の固体(400mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、1MのHCl水溶液(4ml×2)で洗浄した。有機層を(硫酸マグネシウム)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製のオフホワイトの残渣(340mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンでシリカに予め吸着させ、酢酸エチル/ヘプタン1:4で溶出した)によって精製して、微細な白色針状物としての3,5-ジ-ベンゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトン(272mg、60%)を得た。
3,5-ジ-ベンゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトン C20H17FO6 372.34gmol-1のデータ;Rf=0.62、酢酸エチル/ヘプタン、2:3;m.p.:123〜125℃;[α]D 20:+102.943(c、CH3CN中0.8728);νmax(薄膜):1793cm-1(C=O、α-フルオロ-γ-ラクトン)、1733cm-1、1717cm-1(C=O、Bz); 1H NMR δH (400 MHz, CD3CN): 1.74 (3H, d, JH,F 24.1, CH3), 4.62 (1H, dd, J5,5' 12.7, J5,4 5.6, H-5), 4.75 (1H, dd, J5',5 12.7, J5',4 3.5, H-5'), 5.07 (1H, ddd, J4,3 7.2, J4,5 5.6, J4,5' 3.5, H-4), 5.62 (1H, dd, 3JH,F 17.7, J3,4 7.2, H-3); 7.48, 7.55 (4H, 2 x t, 4 x Hmeta), 7.64, 7.70 (2H, 2 x t, 2 x Hpara), 8.01, 8.09 (4H, 2 x t, 4 x Hortho); 13C NMR δC (100 MHz, CD3CN): 18.88 (d, 2JC,F 24.5, CH3), 63.51 (C-5), 73.07 (d, 2JC,F 14.6, C-3), 78.84 (C-4), 92.61 (d, 1JC,F 185.6, C-2), 129.51, 130.53 (2 x Cipso), 129.64, 129.78 (2 x Cmeta), 130.43, 130.76 (2 x Cortho), 134.46, 135.00 (2 x Cpara), 166.22, 166.63 (2 x CO2Bz), 170.64 (d, 2JC,F 21.0, C=O); 19F NMR δF (376 MHz, CD3CN): -164.77 (1F, m, 3JF,H 24.4, F)。NMR帰属は、COSY、HMQC、HMBC及びnOe実験を使用して確認;Mass Spec m/z(ESI-):373.1([M-H]+、50%)、390.2([M+NH4]+、100%)：HPLC(272nm)Rt=6.17(98%);微量分析:C20H17FO6計算値:C 64.51%、H 4.60%、実測C 64.56%、H 4.66%。
前述の例は、本発明の例示に過ぎず、本発明を開示の方法及び反応条件に限定することを意図するものではない。当業者に自明の変形形態は、添付の請求項に定義された本発明の主旨及び範囲内に含められることを意図する。

Claims (41)

  1. 式IIの化合物の製造方法であって:
    Figure 0005254033
     式中、R1は、直鎖又は分枝のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アレニル、CF3、シアノ、アリール、アラルキル又は複素環であって:
    a)構造(i)又は(ii)の化合物を提供すること
    Figure 0005254033
     (式中、ORは脱離基であり、Xはハロゲンである)；
    b)前記化合物を無水条件下でフッ素化剤と接触させること；及び
    c)工程b)の生成物からヒドロキシル保護基を除去すること；を含む、前記方法。
  2. 前記フッ素化剤がトリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート(TASF)である、請求項1記載の方法。
  3. 式(II)の化合物が少なくとも40%以上の収率で生成される、請求項1記載の方法。
  4. R1がメチルである、請求項1記載の方法。
  5. R1がエチルである、請求項1記載の方法。
  6. R1がビニルである、請求項1記載の方法。
  7. R1が-C≡CHである、請求項1記載の方法。
  8. ORが、トリフレート、メシレート及びトシレートからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
  9. 式(ii)におけるXが、臭素、塩素又はヨウ素である、請求項1記載の方法。
  10. ORがトリフレートである、請求項8記載の方法。
  11. 前記反応物が1%未満の水分を含む、請求項1記載の方法。
  12. 前記反応物が0.1%未満の水分を含む、請求項1記載の方法。
  13. 反応物が0.01%未満の水分を含む、請求項1記載の方法。
  14. 式(II)の化合物を1,4-ラクトン化合物に変換することをさらに含む、請求項1記載の方法。
  15. c)工程(b)由来の生成物を有機溶媒中で有機酸と接触させることをさらに含む、請求項1記載の方法。
  16. 前記酸がトリフルオロ酢酸である、請求項15記載の方法。
  17. 前記酸がアリール又はアルキルスルホン酸である、請求項15記載の方法。
  18. 前記酸がメタンスルホン酸である、請求項17記載の方法。
  19. 前記酸がp-トルエンスルホン酸である、請求項17記載の方法。
  20. 前記溶媒が1,4-ジオキサンである、請求項15記載の方法。
  21. 1,4-ラクトン化合物が式(B):
    Figure 0005254033
     (式中、R1は、C 1〜4 アルキル、アルケニル、アルキニル又はCF3である)の化合物である、請求項14記載の方法。
  22. 前記1,4-ラクトン化合物が2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンである、請求項14記載の方法。
  23. R1がアセチレンである、請求項21記載の方法。
  24. R1がビニルである、請求項21記載の方法。
  25. d)工程c)の生成物である1,5-ラクトンをヘミアセタールに還元すること、e)工程d)で形成された生成物のヒドロキシルを好適な脱離基に誘導すること、及びf)工程e)で形成された1,4-ラクトン生成物をプリン又はピリミジン塩基と接触させて、2'-分岐型ヌクレオシド化合物を得ることをさらに含む、請求項1記載の方法。
  26. 前記式(i)の化合物が3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-2-O-トリフルオロメタンスルホニル-D-アラビノノ-1,5-ラクトンである、請求項1記載の方法。
  27. 工程b)において2-デオキシ-2-フルオロ-3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトンが生成される、請求項1記載の方法。
  28. 工程d)において2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンが生成される、請求項25記載の方法。
  29. 前記フッ素化剤がTASFである、請求項1記載の方法。
  30. 工程(b)が0℃未満の温度で実施される、請求項1記載の方法。
  31. 工程(b)が-5℃未満の温度で実施される、請求項1記載の方法。
  32. 2-デオキシ-2-アルキル-2-ハロ-ラクトン化合物の製造方法であって：
    a)イソプロピリデン,アルキル置換アラビノノ-1,5-ラクトン化合物を反応させて、2位が脱離基で置換された2-デオキシ-2-アルキル置換3,4-O-イソプロピリデンアラビノノ-1,5-ラクトンを得ること；
    b)工程a)由来の生成物をフッ素化剤と反応させて、2-デオキシ-2-フルオロ-2-アルキル置換3,4-O-イソプロピリデンリボノ-1,5-ラクトンを得ること；
    c)工程b)由来の生成物を脱保護して、主生成物として2-デオキシ-2-フルオロ-2-アルキル置換リボノ-1,4-ラクトン及び少量生成物として2-デオキシ-2-フルオロ-2-アルキル置換リボノ-1,5-ラクトンを得ること；及び
    d)工程c)由来の生成物のいずれか一方における1つ以上のヒドロキシ基を場合により保護すること；を含む、前記方法。
  33. 工程a)において、前記2位が脱離基で置換された2-デオキシ-2-アルキル置換3,4-O-イソプロピリデンアラビノノ-1,5-ラクトンが、3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-2-O-トリフルオロメタンスルホニル-D-アラビノノ-1,5-ラクトンである、請求項32記載の方法。
  34. 工程b)において、前記2-デオキシ-2-フルオロ-2-アルキル置換-3,4-O-イソプロピリデンリボノ-1,5-ラクトンが、2-デオキシ-2-フルオロ-3,4-O-イソプロピリデン-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトンである、請求項32記載の方法。
  35. 工程c)において、前記2-デオキシ-2-フルオロ-2-アルキル置換リボノ-1,4-ラクトン主生成物が、2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,4-ラクトンである、請求項32記載の方法。
  36. 工程c)において、前記2-デオキシ-2-フルオロ-2-アルキル置換リボノ-1,5-ラクトン少量生成物が2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-D-リボノ-1,5-ラクトンである、請求項32記載の方法。
  37. 工程d)において、ベンゾイルが、請求項32の工程c)の生成物のいずれか一方における1つ以上のヒドロキシ基上の保護基である、請求項32記載の方法。
  38. 前記フッ素化剤がTASFである、請求項32記載の方法。
  39. 工程c)において、前記脱保護試薬がトリフルオロ酢酸(TFA)である、請求項32の方法。
  40. 工程a)において、前記脱離基が、トリフレート、メシレート、臭素、塩素又はヨウ素からなる群から選択される、請求項32の方法。
  41. 前記脱離基がトリフレートである、請求項40記載の方法。
JP2008547541A 2005-12-23 2006-12-22 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法 Expired - Fee Related JP5254033B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75350705P 2005-12-23 2005-12-23
US60/753,507 2005-12-23
PCT/US2006/048769 WO2007075876A2 (en) 2005-12-23 2006-12-22 Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2009521465A JP2009521465A (ja) 2009-06-04
JP2009521465A5 JP2009521465A5 (ja) 2010-03-11
JP5254033B2 true JP5254033B2 (ja) 2013-08-07

Family

ID=38218604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008547541A Expired - Fee Related JP5254033B2 (ja) 2005-12-23 2006-12-22 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7781576B2 (ja)
EP (1) EP1976382B1 (ja)
JP (1) JP5254033B2 (ja)
CA (1) CA2634749C (ja)
ES (1) ES2422290T3 (ja)
HK (1) HK1123682A1 (ja)
WO (1) WO2007075876A2 (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
BR0316363A (pt) 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
EP1976382B1 (en) 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
US9243025B2 (en) 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103906759A (zh) 2011-09-12 2014-07-02 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
CN103420955B (zh) * 2012-05-23 2016-09-28 浙江瑞博制药有限公司 一种氟代核糖内酯的制备方法
MX2014014323A (es) 2012-05-25 2015-02-12 Janssen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo.
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
MD20150036A2 (ro) 2012-10-08 2015-08-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Analogi de 2'-cloro nucleozide pentru tratarea hepatitei virale C
CN103724301A (zh) 2012-10-10 2014-04-16 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
CN103288906A (zh) * 2013-06-26 2013-09-11 湖南欧亚生物有限公司 3,5-双-o-苯甲酰基-2-c-甲基c-甲基-4-(1,2,4-三唑基)尿苷及其合成方法
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN105418547A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 海门慧聚药业有限公司 索非布韦关键中间体的制备
CN106083961B (zh) * 2016-07-13 2019-02-22 南通常佑药业科技有限公司 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法
CN106366057B (zh) * 2016-08-25 2019-05-14 安徽华昌高科药业有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) * 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
GB1163103A (en) 1965-11-15 1969-09-04 Merck & Co Inc Ribofuranosyl Purine Derivatives
FR1498856A (ja) 1965-11-15 1968-01-10
FR1521076A (fr) 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
DE2122991C2 (de) 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) * 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US4022889A (en) * 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) * 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) * 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
JPS61204193A (ja) 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US5223263A (en) * 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US4605659A (en) 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
US4754026A (en) * 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5122517A (en) * 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US6252060B1 (en) * 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) * 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5021562A (en) * 1989-05-15 1991-06-04 Monsanto Company Method for azide displacement of α-triflates of 1,5-lactones
US5411947A (en) * 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) * 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US6060592A (en) * 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) * 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
FR2662165B1 (fr) 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
CA2083961A1 (en) * 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
JPH0525152A (ja) * 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (ja) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5606048A (en) * 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401861A (en) * 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW356472B (en) 1992-09-01 1999-04-21 Lilly Co Eli A process for anomerizing nucleosides
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
DK0747389T3 (da) * 1994-12-13 2004-01-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 3'-substituerede nukleosidderivater
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
AU709345B2 (en) 1995-09-07 1999-08-26 Emory University Therapeutic azide compounds
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
GB9609932D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
BR9712527A (pt) 1996-10-16 2000-03-08 Icn Pharmaceuticals L-nucleosìdeos monocìclicos, análogos e seus empregos
NZ507848A (en) * 1996-10-28 2005-01-28 Univ Washington Method of increasing the mutation rate of a virus in a non-human by administering an RNA nucleoside analogue to a virally infected cell
US6248878B1 (en) * 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
US6172046B1 (en) * 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
US6348587B1 (en) * 1998-02-25 2002-02-19 Emory University 2′-Fluoronucleosides
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
KR100389853B1 (ko) * 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
US6833361B2 (en) * 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
RS50144B (sr) * 1998-06-08 2009-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag., Primena peg-inf-alfa 2a i ribavirina za proizvodnju leka za lečenje hroničnog hepatitisa c
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
ES2531928T3 (es) * 1998-08-10 2015-03-20 Novartis Ag Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
MXPA01004504A (es) 1998-11-05 2005-04-19 Centre Nat Rech Scient Nucleosidos con actividad contra virus de la hepatitis b.
JP2002537396A (ja) * 1999-02-22 2002-11-05 バイオケム ファーマ インコーポレイテッド 抗ウィルス活性を有する［１，８］ナフチリジン誘導体
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
EP1210354A1 (en) * 1999-09-08 2002-06-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs for liver specific drug delivery
WO2001032153A2 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
AU784370B2 (en) 1999-12-22 2006-03-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
EP1296690A2 (en) 2000-02-18 2003-04-02 Shire Biochem Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF i FLAVIVIRUS /i INFECTIONS USING NUCLEOSIDE ANALOGUES
CN100457118C (zh) * 2000-04-13 2009-02-04 法玛塞特有限公司 用于治疗肝炎病毒感染的3′-或2′-羟甲基取代的核苷衍生物
AU2001255495A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rnain patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) * 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
EA005890B1 (ru) * 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
KR100426030B1 (ko) * 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
EP2251015B1 (en) * 2000-10-18 2013-02-20 Gilead Pharmasset LLC Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
NZ561342A (en) 2000-10-18 2010-02-26 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
CA2429352A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Lieven Stuyver Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2004527504A (ja) 2001-03-01 2004-09-09 フアーマセツト・リミテツド ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドの合成法
GB0112617D0 (en) * 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000200A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pharmasset Ltd. β-2'-OR 3'-HALONUCLEOSIDES
WO2003024461A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
EP1438054A4 (en) * 2001-09-28 2006-07-26 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRUS AND PESTIVIRUS USING MODIFIED NUCLEOSIDE AT 4 'POSITION
JP2005519916A (ja) * 2001-12-14 2005-07-07 フアーマセツト・リミテツド ウィルス感染治療用ｎ４−アシルシトシンヌクレオシド類
US20040002476A1 (en) * 2002-02-14 2004-01-01 Stuyver Lieven J. Modified fluorinated nucleoside analogues
JP2005525358A (ja) * 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
KR20050006221A (ko) * 2002-05-06 2005-01-15 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
TW200418498A (en) 2002-09-30 2004-10-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
BR0316363A (pt) * 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
EP2319853B1 (en) * 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
CN101415719A (zh) 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
PL3521297T3 (pl) * 2003-05-30 2022-04-04 Gilead Pharmasset Llc Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydów
KR20060026426A (ko) * 2003-06-19 2006-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법
BRPI0412031A (pt) * 2003-06-30 2006-09-19 Idenix Cayman Ltd sìntese de beta-l-2'-deóxi-nucleosìdeos
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) * 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
KR20060096487A (ko) * 2003-10-27 2006-09-11 진랩스 테크놀러지스, 인크. 바이러스 감염증들을 치료하기 위한 뉴클레오시드 화합물
US7244713B2 (en) 2003-10-27 2007-07-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
JP2008510748A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４’−アジド−ヌクレオシド
ES2725457T3 (es) * 2004-09-14 2019-09-24 Gilead Pharmasset Llc Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados
WO2006121468A1 (en) * 2004-11-22 2006-11-16 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
AU2006221080A1 (en) 2005-02-09 2006-09-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
AR056327A1 (es) 2005-04-25 2007-10-03 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales
EP1976382B1 (en) 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
US20070203334A1 (en) 2007-08-30
HK1123682A1 (en) 2009-06-26
US7781576B2 (en) 2010-08-24
WO2007075876A2 (en) 2007-07-05
CA2634749A1 (en) 2007-07-05
ES2422290T3 (es) 2013-09-10
EP1976382A2 (en) 2008-10-08
EP1976382B1 (en) 2013-04-24
CA2634749C (en) 2014-08-19
JP2009521465A (ja) 2009-06-04
EP1976382A4 (en) 2011-11-23
WO2007075876A3 (en) 2007-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5254033B2 (ja) 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
RU2433124C2 (ru) Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
CA2509687C (en) Process for the production of 2'-branched nucleosides
KR100406159B1 (ko) β-뉴클레오시드아날로그화합물및그의염을제조하기위한방법
JPH06102655B2 (ja) ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体
CA2439836A1 (en) Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
JP2011148817A (ja) アルキル置換された２−デオキシ−２−フルオロ−ｄ−リボフラノシルピリミジン類及びプリン類及びそれらの誘導体の調製
EP2160397B1 (en) A novel and highly stereoselective process for preparing gemcitabine and intermediates thereof
RU2006102518A (ru) Синтез l-2-дезоксинуклеозидов
US5625057A (en) Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides
JP3659989B2 (ja) β−アノマーが豊富な２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ヒドロキシ保護−１−アルキルおよびアリールスルホネート中間体の立体選択的製造法
CA2586687A1 (en) Difluoronucleosides and process for preparation thereof
US5432273A (en) Preparation of 3'-substituted-2',3'-dideoxynucleosides and 2'-deoxynucleosides from acyclic, achiral precursors
JP2009526782A (ja) ゲムシタビンおよび関連中間体の製造方法
WO2016066283A1 (en) Improved fluorination process
WO2007070804A2 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
KR20080043312A (ko) 호모젬시타빈
JP2666160B2 (ja) ５−ｏ−ピリミジル−２，３−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体，その製造方法及び用途
JPH10504548A (ja) ２−ｄ−ペントフラノシド誘導体、その製造方法及びその使用
WO2017075590A2 (en) Processes for preparing 2-dihalo ribolactones
KR20060094553A (ko) 2＇,2＇-디플루오로뉴글레오시드 중간체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091221

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091221

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120821

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20121120

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121128

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130218

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130402

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130417

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160426

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees