KR20080043312A

KR20080043312A - 호모젬시타빈

Info

Publication number: KR20080043312A
Application number: KR1020087004014A
Authority: KR
Inventors: 크리스티앙 알. 노에; 무하메드 제식; 헤르만 콜만; 카르민 사다트
Original assignee: 파마콘 - 포르슝 운트 베라퉁 게엠베하
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2008-05-16
Also published as: EP1904511A2; RU2008106480A; AT502221A1; CN101243101A; DK1904511T3; WO2007009147A2; ATE435868T1; HRP20090505T1; CA2615356A1; SI1904511T1; WO2007009147A3; EP1904511B1; US20080249119A1; ES2328855T3; PL1904511T3; BRPI0614004A2; DE502006004194D1; AU2006272424A1; PT1904511E; AU2006272424A8

Abstract

본 발명은 청구항 1에 따른 치환기를 갖는 일반식 2의 호모젬시타빈, 이의 제조 방법, 활성 성분 젬시타빈 제조에 있어서의 이의 용도 및 증식성 질환의 치료 약제 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용되는 바와 같은 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

호모젬시타빈{HOMOGEMCITABINES}

본 발명은 호모젬시타빈, 이의 제조 방법, 활성 성분인 젬시타빈의 제조에 있어서 이의 용도 및 증식성 질환을 치료하기 위한 약제 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용되는 바와 같은 신규한 중간체에 관한 것이다.

활성 성분인 식 1의 젬시타빈은 암 치료를 위한 대사 길항 물질로서 성공적으로 확립되었다.

당 모이어티에 불소화가 2번 이루어진 상기 뉴클레오시드를 제조하는데에는 상당한 합성 노력이 요구되기 때문에, 보호된 글리세린 알데하이드에서 시작되는 최초로 공개된 합성 방법에 대한 개선을 주로 다루는 수많은 연구들이 알려져 있다. 이러한 합성 방법에서 중요한 단계는 불소화된 펜토스 유도체를 활성화된 뉴 클레오베이스 시토신을 이용하여 뉴클레오시드화(nucleosidation)하는 단계이다.

본 발명의 첫번째 대상은 일반식 2의 젬시타빈 동족체이다.

상기 일반식 2에서,

R₁, R₃ 및 R₅는 수소 또는 종래에 공지된, 예컨대 "Protective Groups in Organic Synthesi"(Green, Wuts), 3^rd edition, John Wiley & Sons, Inc., pages 17 - 245에 언급된 적정 하이드록시 보호기, 특히 벤조일기이며,

R₂ 및 R₄는 각각 수소 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,

R₆ 및 R₇은 각각 수소 또는 종래에 공지된, 예컨대 "Protective Groups in Organic Synthesis"(Green, Wuts), 3^rd edition, John Wiley & Sons, Inc., pages 494 - 653에 언급된 적정 아미노 보호기, 특히 아세틸, 또는 알킬 모이어티에 1-6개의 탄소 원자를 가진 알킬실라닐 또는 아릴알킬실라닐이며,

웨이브선은 각 경우에 모 물질에 대해 -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.

특히 R₁ 내지 R₇이 각각 수소인 일반식 2의 화합물은, 증식성 질환의 치료제로서 흥미로운 후보 물질이며, 증식성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 일반식 2의 호모젬시타빈의 용도는 본 발명의 다른 대상이다. 특히, 비소세포 폐암(NSCLC; non-small cell lung cancer), 유방암, 난소암, 췌장암 및 방광암을 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식 2의 화합물은 단독으로 또는 다른 활성 성분/약제와 조합하여 적합한 것으로 간주된다. 확립된 치료 모델들에게 통상적으로 여러가지 세포 증식 억제제의 조합을 제공하며, 예컨대 방광암의 경우에는 시스플라틴과의 조합을 제공하며, 난소암의 경우 카르보플라틴과의 조합을 제공한다.

본 발명의 또다른 대상은 상기 일반식 2의 젬시타빈의 동족체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 예컨대 일반식 3의 적합하게 불소화되고, 선택적으로 보호된 헥소스를, 일반식 4의 보호기가 있는 시토신와 함께 뉴클레오시드화함으로써 제조할 수 있다. 이후에 여전히 존재될 수 있는 임의 보호기는 선택적으로 제거하여 R₁ - R₇이 각각 수소인 일반식 2의 화합물을 수득한다.

상기 일반식 3에서,

R₁ 내지 R₅는 각각 전술한 바와 동일하며,

X는 수소 또는 공지된 활성화기이며, 바람직하기로는 알킬 모이어티에 탄소 원자 1-6을 갖는 알킬설포닐 잔기이며,

웨이브선은 각 경우에 모 물질에 대해 OX, -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.

상기 일반식 4에서,

R₆ 및 R₇은 전술한 바와 동일하며, 바람직하기로는 2개의 기 중 적어도 하나는 알킬 모이어티에 1-6개의 탄소 원자를 각각 갖는 트라이알킬실라닐 또는 트라이아릴알킬-실라닐이고,

R₈은 적정 이탈기이고, 바람직하기로는 R₆ 및 R₇와 동일하다.

전술한 일반식 3의 불소화된 헥소스는 신규한 화합물이며, 또한 본 발명의 다른 대상이다. 상기 불소화된 헥소스는, 탈불소화된 성분을 탄화수소 명명법에 따라 D-배위를 결정하는 키랄성(chirality) 센터들 중 하나를 가진 거울상 이성체 측면에서 순수한 구조의 C4-요소에 첨가하여, 바람직하기로는 일반식 5의 탈불소화된 아세트산 유도체를 일반식 6의 L-트레오스 또는 D-에리트로스의 보호된 유도체에 첨가함으로써, 제조할 수 있다.

상기 일반식 5에서,

Y는 Br, Cl 또는 I와 같은 적정 이탈기 또는 수소이고,

Z는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다.

상기 일반식 6에서,

R₁, R₂ 및 R₄는 상기 정의된 바와 동일하며,

R₉ 및 R₁₀ 각각은 수소, 탄소 원자 1-3개의 알킬 또는 페닐이다.

이후, 부가 산물은 일반식 3의 락톤으로 환화된다.

상기 일반식 3에서,

R₁, R₂, R₄ 및 R₅는 상기 정의된 바와 동일하며,

R₃은 수소이고,

웨이브선은 OX와 함께 케토 기를 나타낸다.

호모젬시타빈을 제조하기 위해, 일반식 3으로 표시되는 화합물의 유리 상태의 하이드록실기를 종래에 공지된 바와 같이, 예컨대 "Protective Groups in Organic Synthesis"(Green, Wuts), 3^rd edition, John Wiley & Sons, Inc., pages 17 - 245에 언급된 적정 하이드록시 보호기, 바람직하기로는 선택적으로 치환된 벤조일기를 이용하여 한번 더 보호화한다. 보호된 락톤에 예컨대 복합체 수소화물을 사용하여 수소 첨가하고, 이를 R₁, R₃ 및 R₅가 각각 적정 하이드록시 보호기, 바람직하기로는 선택적으로 치환된 벤조일기이고 X가 수소인 일반식 3의 락톨로 변환시키고, 락톨을 그 다음의 뉴클레오시드 형성 반응을 위해 활성화시키며, 이때 활성화는 바람직하기로는 알킬 모이어티에 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐 잔기를 도입함으로써 이루어진다. 상기 활성화된 락톨은 이후 보호기가 있는 일반식 4의 시토신과 반응시키고, 여전히 남아있을 수 있는 임의 보호기는 이후 선택적으로 제거하여 R₁ 내지 R₇이 각각 수소인 일반식 2의 화합물을 수득한다.

특히, 일반식 3의 신규한 화합물은 또한 젬시타빈을 제조하기 위한 출발 산물로서 매우 적합하다. 이를 위해, 이미 언급한 바와 같이, 일반식 3의 화합물을 일반식 4의 보호기가 있는 시토신을 이용하여 일반식 2의 화합물로 뉴클레오시드화하고, 당 모이어티의 하이드록실기와 시토신 상의 보호기를 선택적으로 제거함으로써, 하기 일반식 2의 화합물을 수득한 후, 상기 화합물에 대해 글리콜 절단 반응을 수행하여 일반식 7의 알데하이드로를 수득하며, 이때 상기 글리콜 절단 반응에서는 R₁ - R₇이 각각 수소인 일반식 2의 화합물의 순수한 β-아노머와 뉴클레오시드화 동안에 만들어지는 α-아노머와 β-아노머의 혼합물 둘다를 사용할 수 있다.

상기 일반식 2에서,

R₁ 내지 R₇은각각 수소이고;

웨이브선은 모 물질에 대해 -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.

여기에서, 상기 글리콜 절단 반응은 통상적인 시약을 사용하여, 바람직하기로는 페리오데이트에 의해 수행되며, 그 후 상기 일반식 7의 알데하이드기는 복합체 수소화물, 바람직하기로는 소듐 보로하이드라이드를 이용하여 하이드록시기로 환원될 것이다. 환원은 글리콜 절단 반응 이후에 단일-용기(one-pot) 반응으로 최적으로 수행되어, 일반식 1의 젬시타빈이 직접 수득되며, 이는 재결정화에 의해 약제 품질의 제품으로 변환시킬 수 있다.

본 발명의 다른 대상은 적정 불소화제, 바람직하기로는 DAST(다이-에틸아미노설퍼 트라이클로라이드)를 HF와 함께 사용하여 일반식 12의 케토헥소스 뉴클레오시드를 불소화함으로써 일반식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반식 12의 케토헥소스 뉴클레오시드는 또한 신규한 화합물이며, 이는 본 발명의 또다른 대상이다. 상기 케토헥소스 뉴클레오시드는, 일반식 8의 화합물의 1 및 2번 위치에 락톨기의 활성화에 적합한 공지된 보호기, 바람직하기로는 페녹시아세틸, 아세틸 또는 벤조일기를 도입하여 수득된 일반식 9의 화합물의 락톨기를, 뉴클레오시드화를 위해 활성화시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 일반식 8에서,

R₁, R₃ 및 R₅는 종래에 공지된 바와 같이, 예컨대 "Protective Groups in Organic Synthesis"(Green, Wuts), 3^rd edition, John Wiley & Sons, Inc., pages 17 - 245에 언급된 적정 하이드록시 보호기, 특히 벤조일 또는 아세틸기이고,

R₂ 및 R₄는 각각 수소 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,

웨이브선은 각 경우에 모 물질에서 -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.

상기 일반식 9에서,

R₁ - R₅는 일반식 8에서 정의된 바와 동일하며,

X 및 Y는 각각 락톨기의 활성화에 적합한 공지된 보호기, 바람직하기로는 페녹시아세틸, 아세틸 또는 벤조일기이다.

이후, 일반식 9의 화합물은, 처음에 언급한 일반식 4의 보호된 시토신 유도체와 반응시켜, 해당 치환기가 각각 일반식 9 및 4에서 정의된 바와 동일한 일반식 10의 화합물을 수득한다. 이 반응은 전술한 뉴클레오시드화 반응과 유사하게 수행할 수 있다.

다음으로, 필수 단계는 일반식 10으로 표시된 화합물의 2번 위치에서의 보호기 및/또는 활성화기의 선택적 제거로 이루어지며, 바람직하기로는 하이드라진 분해(hydrazinolysis)로서 수행되어, 일반식 11의 화합물을 수득한다.

상기 일반식 11에서,

치환기는 일반식 10에서 정의된 바와 동일하다.

일반식 11로 표시되는 화합물의 2번 위치에서 하이드록실기의 산화를, 크로뮴 화합물과의 산화 또는 스원(Swern)-반응과 같이 여러가지 공지된 방법으로, 바람직하기로는 촉매 TEMPO를 이용하여 수행하여, 치환기가 일반식 10에서 정의된 바와 동일한 일반식 12의 화합물을 수득한다. 다음으로, 일반식 12로 표시되는 화합물의 이불소화는, 예컨대 일반식 2의 화합물 대한 DAST에 의해 이루어지며, 이때 당 모이어티의 하이드록실기 및 시토신 잔기 상의 보호기를 선택적으로 제거한 후의 치환기는 일반식 2에서 최초로 정의된 바와 동일하다.

또한, 그 결과, 수득되는 상기에서 이미 언급한 일반식 2의 화합물은 일반식 1의 젬시타빈으로 변환시킬 수 있음은 말할 필요도 없으며, 따라서 약제 품질의 젬시타빈을 재결정화에 의해 수득할 수 있을 것이다.

첨부된 도면에서, 도 1a, 1b 및 1c는 일반식 2의 호모젬시타빈에서 R₁ - R₆이 수소인 화합물(XIII)의 아노머 혼합물의 ¹H-NMR-스펙트라를 도시한 것이고, 도 2는 일반식 2의 호모젬시타빈에서 R₁, R₃ 및 R₅가 벤조일기이고 R₂ 및 R₄가각각 수소인 화합물(XII)의 아노머 혼합물의 ¹H-NMR-스펙트라를 도시한 것이다.

본 발명은 하기 실시예를 들어 보다 상세하게 설명될 것이다.

실시예 1:

2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔라 -4,5- 다이메탄올 -4- 벤조에이트 (V)

0℃에서, 벤조일 클로라이드 14.76g을 피리딘 34ml 중의 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4,5-다이메탄올 17g 용액에 신속하게 첨가하였다. 냉각하에 2시간 교반한 다음, 반응 혼합물에 MTBE 및 H₂O를 첨가하였다. 상을 분리한 다음 수상을 MTBE로 추출하였다. 모은 유기상은 반-포화된(semi-saturated) NaHCO₃-용액으로 세 정하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 실리카겔에서 톨루엔/EtOAc (10+1) 및 이후 (1+1)을 사용하는 VFC(vacuum-flash chromatography)에 의해 분리하였다. 그 결과, 모노벤조에이트 13.7g과 다이벤조에이트 10.5g이 수득되었다.

2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4,5-다이메탄올-4-모노벤조에이트: Bp: 113-117℃ (0.05mm of Hg).

¹H-NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 8.05-7.38 (m, 5H, Ar-H), 4.55-4.37 (m, 2H, CH₂), 4.29-4.20 (m, 1H, H-3), 4.08-4.00 (m, 1H, H-2), 3.84-3.74 (dd, 2H, CH₂OH), 2.47-2.32 (s, 1H, OH), 1.43 (s, 6H, 2 x CH₃).

2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4,5-다이메탄올-4,5-다이벤조에이트; Mp: 85-86℃; ¹H-NMR: (CDCl₃): δ(ppm): 8.08-7.39 (m, 10 H, Ar-H), 4.63-4.51 (m, 4 H, 2 x CH₂), 4.38-4.28 (m, 2 H, H-2, H-3), 1.48 (s, 6 H, 2 x CH₃);

실시예 2:

5- 벤즈옥시메틸 -2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔 란 -4-카르브알데하이드( VI )

a) 스원 산화(Swern-oxidation)

-70℃에서, 다이클로로메탄 10ml 중의 DSMO 1.76g을 무수 다이클로로메탄 13ml 중의 1.86g 옥살릴 클로라이드 용액에 첨가하고, 온도는 -60℃ 이하로 유지시켰다. 15분 경과 후, 25ml의 무수 다이클로로메탄 중의 8.3g의 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4,5-다이메탄올-4-벤조에이트(V) 용액을 동일 온도에서 첨가하고, 이 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 8.52ml의 트라이에틸아민/다이클로로메탄(1:1)을 -60℃ 이하의 온도에서 첨가하였다. 15분 경과 후, 냉각 수단을 제거하고, 실온으로 승온시킨 후 물 40ml을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리시킨 다음, 수상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모든 유기상은 1N HCl, 5% NaHCO₃-용액 및 포화 NaCl-용액으로 세정하고, 건조 및 증발시켰다. 그 결과, 노란색 오일로서 5-벤즈옥시메틸-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카르브알데하이드 2.73g(91.7%)이 수득되었다.

Bp.: 107-109℃ (0.05mm of Hg).

¹H-NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 9.83-9.82 (s, 1H, HC=O), 8.06-7.26 (m, 5H, Ar-H), 4.60-4.56 (m, 2H, CH₂), 4.47-4.34 (m, 1H, CH), 4.33 (m, 1H, CH), 1.51-1.49 (s, 3H, CH₃), 1.45-142 (s, 3H, CH₃).

b) 크로뮴 산화

5.6g의 피리딘 및 2.6g의 크로뮴 트리옥사이드를 건조 다이클로로메탄 중의 1.5g의 2,2-다이메틸-1.3-다이옥솔란-4,5-다이메탄올-4-벤조에이트(V) 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 후 증발 및 건조하였다. 그 결과, 연노란색 오일의 5-벤즈옥시메틸-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카르브알데하이드 0.7g이 수득되었다.

실시예 3:

5- 벤즈옥시메틸 -α,α,- 다이플루오로 -β- 하이드록시 -2,2- 다이메틸 -4-[1,3]-다 이 옥솔란-프로판산-에틸-에스테르( VII )

4.2g의 활성화된 아연말(zinc dust)을 240ml의 무수 THF/다이에틸에테르(1:1) 중의 18.9g의 5-벤즈옥시메틸-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카르브알데하이드 및 13g의 브로모다이플루오로 아세트산 에틸 에스테르 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 초음파조내에서 4시간 동안 환류 온도로 열처리하였다. 이후, 240ml의 0.5N HCl을 첨가하고, 수상을 MTBE로 3번 추출하였다. 모은 유기상은 5% NaHCO₃ 용액으로 세정하여 Na₂SO₄ 상에서 건조한 다음, 여과 및 증발시켰다. 그 결과, 오일 산물 7.85g이 수득되었다.

¹H-NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 8.07-7.42 (m, 5H, Ar-H), 4.69-4.67/4.50-4.62 (m, 2H, CH₂), 4.44-4.41 (m, 1H, CH), 4.40-4.23 (m, 3H, CH₂, CH), 4.09-4.05 (t, 1H, CH), 1.40-1.38 (d, 6H, 2 x CH₃), 1.37-134 (m, 3H, CH₃).

실시예 4:

1-(4,4-다이플루 오로 - 테트라하이드로 -3- 하이드록시 -5-옥소-2- 푸릴 )-1,2- 에탄디올 -2-벤조에이트( VIII )

1.5g의 H₂O 및 0.4g의 TFA를 30ml의 아세토나이트릴 중의 5.9g의 5-벤즈옥시메틸-α,α-다이플루오로-β-하이드록시-2,2-다이메틸-4-[1,3]-다이옥솔란-프로판산-에틸-에스테르(VII) 용액에 첨가하고, 이 용액을 환류하에 열처리하였다. 증류 에 의해 아세토나이트릴을 제거하고, 톨루엔을 첨가하였다. 환류하에 14시간 동안 열처리하고, 물을 분리하였다. 진공 증류에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄으로부터 재결정화하였다. 그 결과, 2.4g의 무색 결정이 수득되었다.

Mp. 110℃. ¹H-NMR: (d4-MeOH): δ(ppm) = 8.08-7.48 (m, 5H, Ar-H), 4.61-4.54 (m, 1H, H-3), 4.50-4.42 (m, 3H, 2 x H-6, H-4), 4.22-4.19 (m, 1H, H-5).

실시예 5:

1-(4,4-다이플루 오로 - 테트라하이드로 -3- 하이드록시 -5-옥소-2- 푸릴 )-1,2- 에탄디올 -1,2,3'-트라이벤조에이트( IX )

에틸 아세테이트 중의 2.13g의 벤조일 클로라이드를, 에틸 아세테이트 중의 1.95g의 1-(4,4-다이플루오로-테트라하이드로-3-하이드록시-5-옥소-2-푸릴)-1,2-에탄-디올-2-벤조에이트(VIII), 1.95g의 피리딘 및 0.16g의 다이메틸아미노피리딘(DMAP) 용액에, 환류 온도에서 점적하였다. 환류하에 3시간 더 열처리한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 물로 추출하였다. 수상은 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 조합한 유기상은 1N HCl-희석액 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 연속 추출한 다음, 건조 및 증발시켰다. 그 결과, 3g의 오일이 수득되었다.

¹H-NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 8.04-7.39 (m, 15H, 3 x Ar-H), 5.99-5.98 (m, 1H, H-5), 5.76-5.73 (m, 1H, H-3), 5.15-5.14 (s, 1H, H-4), 4.79-4.76 (m, 2H, 2 x H-6).

실시예 6:

5-{[1,2-비스( 벤조일옥시 )]에틸}-3,3- 다이플루오로 - 테트라하이드로퓨란 -2,4-디올-4- 벤조에이트 (X)

0℃에서, 2.1g의 리튬 알루미늄 트라이터셔리(tritertiary) 부틸 알루미늄 수소화물(THF 중의 1M 용액)을, 10ml의 THF 및 40ml의 다이에틸 에테르 중의 3g의 1-(4,4-다이플루오로-테트라하이드로-3-하이드록시-5-옥소-2-푸릴)-1,2-에탄디올-1,2,3'-트라이벤조에이트(IX) 용액에 점적하였다. 2시간 교반한 후, 냉각하에 1N HCl로 산성화시켰다. 이 용액을 MTBE로 희석하여, 상을 분리시켰다. 수상은 MTBE로 1번 추출하고, 모은 유기상은 5% NaHCO₃-용액으로 중화한 다음, 건조 및 증발시켰다. 그 결과, 2.71g의 연노란색 오일이 수득되었다.

¹H-NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 7.61-7.26 (m, 15H, 3 x Ar-H), 6.01-4.95/5.47-5.43 (m, 1H, H-3), 5.93-5.91/5.70-5.67 (m, 1H, H-5), 5.42/5.28 (d, 1H, H-1), 4.79-4.58 (m, 3H, H-4, 2 x H-6).

실시예 7:

5-{[1,2-비스( 벤조일옥시 )]에틸}-3,3-다이플루 오로 - 테트라하이드로퓨란 -2,4-디올-2- 메탄설포네이트 -4-벤조에이트( XI )

0℃에서, 0.98g의 트라이에틸 아민과 0.89g의 메탄설포닐 클로라이드를, 순차적으로 무수 다이클로로메탄 중의 3.3g의 5-{[1,2-비스(벤조일옥시)]에틸}-3,3-다이플루오로-테트라하이드로퓨란-2,4-디올-4-벤조에이트(X) 용액에 서서히 첨가하 고, 이 용액을 냉각하에서 30분간 먼저 교반한 다음, 실온에서 다시 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 및 5% NaHCO₃-용액으로 순차적으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시켰다. 그 결과, 3.44g의 오일 산물이 수득되었다.

¹H-NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 8.14-7.34 (m, 15H, 3 x Ar-H), 6.19-6.18/6.08-6.06 (d, 1H, H-1), 5.99-5.79 (m, 2H, H-3, H-5), 5.75-5.73 (q, 1H, H-1), 5.57-5.47 (m, 1H, H-3), 4.93-4.92/4.79-4.76 (m, 1H, H-4), 4.69/4.64 (m, 2H, 2 x H-6), 3.16/3.15 (s, 3H, CH₃).

실시예 8:

4-아미노-1-{5-{[1,2-비스( 벤조일옥시 )]에틸}-4-( 벤조일옥시 )-3,3-다이플루오로- 테트라하이드로 -2- 퓨라닐 }-2 (1H )- 피리미디논 ( XII ) 및 4- 아세틸아미노 -1-{5-{[1,2-비스( 벤조일옥시 )]-에틸}-4-( 벤조일옥시 )-3,3-다이플루 오로 - 테트라하이드로 -2-퓨 라 닐}-2 (1H )-피리미디논( XIIa )

a) 비스(트라이메틸실릴)-N-아세틸시토신

N-아세틸시토신, 헥사메틸디실라잔 및 암모늄 설페이트 현탁액을 환류하에 5시간동안 열처리하였다. 이후, 증류에 의해 과량의 헥스메틸디실라잔을 제거하고, 조산물을 증류하였다. 그 결과, 0.7g의 산물을 연노란색 오일로 수득하였다.

Bp.: 150℃/0.16mm of Hg.

b) 뉴클레오시드화

다이클로로에탄 중의 0.54g의 비스(트라이메틸실릴)-N-아세틸시토신 용액을 0.41g의 트라이플루오로메탄 설폰산-트라이메틸실릴 에스테르와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0.72g의 5-{[1,2-비스(벤조일옥시)]에틸}-3,3-다이플루오로-테트라하이드로퓨란-2,4-디올-2-메탄설포네이트-4-벤조에이트(XI)를 첨가하고, 이 용액을 환류하에 16시간 동안 열처리하였다. 반응 혼합물을 다이클로로에탄으로 희석하고, 물로 일차로 추출한 다음, 5%-소듐 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시켰다. 조산물은 VFC 상에서 분리하였다. 그 결과, 아노머 혼합물로서, 48mg의 4-아세틸아미노-1-{5-{[1,2-비스(벤조일옥시)]-에틸}-4-(벤조일옥시)-3,3-다이플루오로-테트라하이드로-2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논 및 287mg의 4-아미노-1-{5-{[1,2-비스(벤조일옥시)]에틸}-4-(벤조일옥시)-3,3-다이플루오로-테트라하이드로-2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논을 수득하였다. 혼합물은 또한 미분리된 형태로 다음 반응에 사용할 수 있다.

¹H-NMR (XII의 아노머 혼합물): (CDCl₃): δ(ppm) = 8.10-7.85 (m, 6H, 3 x 벤조일-H-2,6); 7,62-7,35 (m, 10H, 벤조일-H-3,4,5, H-6), 6.77-6.59 (m, 1H, H-1'), 5.94-5.92/5.89-5.86 (m, 2H, H-5, H-5'), 5.82-5.77/5.67 (m, 1H, H-3'), 4.86 (m, 1H, H-4'), 4.78-4.64 (m, 3H, H-4', 2 x H-6'), 또한, 도 1a, 1b 및 1c를 참조한다.

실시예 9:

4-아미노-1-{5-[(1,2- 다이하이드록시 )]에틸]-3,3- 다이플루오로 - 테트라하이드 로 -4- 하이드록시 -2- 퓨라닐 }-2(1H)- 피리미디논 ( XIII ) 및 4- 아세틸아미노 -1-{5-[(1,2-다 이하이 드록시)]에틸]-3,3- 다이플루오로 - 테트라하이드로 -4- 하이드록시 -2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논( XIIIa )

4-아미노-1-{5-{[1,2-비스(벤조일옥시)]에틸}-4-(벤조일옥시)-3,3-다이플루오로-테트라하이드로-2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논(XII) 및 4-아세틸아미노-1-{5-{[1,2-비스(벤조일옥시)]-에틸}-4-(벤조일옥시)-3,3-다이플루오로-테트라하이드로-2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논(XIIa) 혼합물 87mg을, 실온에서 16시간 동안 메탄올 중의 7N NH₃와 함께 교반하고, 이후 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 수중에 취하여 다이에틸 에테르로 추출하였다. 수상은 진공하에 증발시켰다. 그 결과, 49mg의 연갈색 오일을 수득하였다.

¹H-NMR (아노머 혼합물): (MeOD): δ(ppm) = 8.00-7.98/7.63-7.61 (m, 1H, H-6), 6.39-6.36/6.20-6.17 (m, 1H, H-1'), 5.96-5.90 (m, 1H, H-5), 4.58-4.52/4.36-4.30 (m, 1H, H-3'), 4.29-4.26/3.99-3.97 (m, 1H, H-4'), 3.86-3.83/3.76-3.73 (m, 1H, H-5'), 3.72-3.65 (m, 2H, 2 x H-6'), 도 2 참조.

실시예 10:

젬시타빈 x HCl

빙냉하에, 수중의 0.1g의 소듐 페리오데이트 용액을, 메탄올 중의 4-아미노-1-{5-[(1,2-다이하이드록시)]에틸]-3,3-다이플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논(XIII) 및 4-아세틸아미노-1-{5-[(1,2-다이하이드록 시)]에틸]-3,3-다이플루오로-테트라하이드로-4-하이드록시-2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논(XIIIa) 혼합물 0.08g의 용액에 점적하고, 이 용액을 빙냉하에 15분간 교반한 다음 실온에서 1시간 더 교반하였다. 다음으로, 0.02g의 소듐 보로하이드라이드를 빙냉하에 첨가하고, 15분 경과 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 제거하고, 여과물은 i-프로판올 중의 5N HCl로 중화시키고, 증발 및 건조시킨 다음, DCM/MeOH (4+1) 중에 취하여, 실리카겔 상에서 여과하였다. 그 결과, 0.06g의 젬시타빈 x HCl을 수득하였다. 추가적인 정제로, 아세톤/물로부터 재결정화하였다.

Mp: (271-76, dec.) ¹H-NMR: (MeOD): δ(ppm) = 8.09-8.07/7.68-7.85 (m, 1H, H-6), 6.35-6.32/6.22-6.19 (m, 1H, H-1'), 6.09-6.05 (m, 1H, H-5), 4.46-4.38/4.33-4.25 (m, 1H, H-3'), 3.96-3.93/3.81-3.78 (m, 1H, H-4'), 3.72-3.61 (m, 1H, H-5').

이하, 실시예 8의 4-아미노-1-{5-{[1,2-비스(벤조일옥시)]에틸}-4-(벤조일옥시)-3,3-다이플루오로-테트라하이드로-2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논(XII) 화합물의 다른 합성 방법을 보다 상세하게 설명한다:

1,2- 이소프로필리덴 -3,5,6-트라이벤조 일 -알로퓨라노스( XV )

8.04g의 1,2-이소프로필리덴-3,5,6-트라이벤조일-알로퓨라노스(XV)를 90ml의 다이클로로메탄/피리딘 2:1 v/v 중의 0.25g의 DMAP에 용해시켰다. 아르곤 대기하에, 6.6ml의 벤조일 클로라이드를 점적하여, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응은 MeOH 20ml을 첨가하여 중지시켰다. 이 혼합물을 물로 희석하였다. 유기상은 물 40ml로 2번 세정한 다음 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 60ml의 다이클로로메탄에 용해시키고, 40ml의 1N H₂SO₄로 2번 그리고 40ml의 포화 NaHCO₃로 2번 세정하였다. 유기상을 Na₂SO₄을 이용하여 건조시키고, 용매는 회전에 의해 제거하였다. 그 결과, 12.2g의 산물이 백색 분말로 수득되었다.

¹H NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 8.01-7.77 (m, 6H, 3 x 벤조일-H-2,6); 7.35-7.20 (m, 9H, 3 x 벤조일-H-3,4,5); 5.82 (d, 1H, H-1); 5.72 (m, 1H, H-2); 5.09 (m, 1H, H-3); 4.95 (m, 1H, H-5); 4.60-4.56 (m, 3H, 2x H-6, H-4); 1.49 및 1.25 (s, 6 H, 2x 이소프로필리덴-CH₃).

3,5,6-트라이벤조 일 -알로퓨라노스( XVI )

( 케탈 절단)

상기 실시예에 따라 제조한 1.34g의 1,2-이소프로필리덴-3,5,6-트라이벤조일-알로퓨라노스(XV)(2.52mmol)을 10ml의 0.1N HCl/아세토나이트릴에 용해시켜, 2.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물은 다이클로로메탄 중에서 취하여 물로 2번 세정하였다. 유기상은 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과한 다음, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 수득되는 혼합물을 크로마토그래피(용출 DCM/EtAOAc 3:1)로 분리하였다. 그 결과, 600mg의 산물이 백색 고형물로 수득되었다.

¹H NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 8.01-7.91 (m, 6H, 3 x 벤조일-H-2,6); 7.70-7.23 (m, 9H, 3 x 벤조일-H-3,4,5); 5.70-5.61 (m, 1H, H-1); 5.56-5.45 (m, 2H, H-3, H-5); 4.71-4.38 (m, 3H, 2 x H-6, H-2); 4.36 (t, 1H, H-4).

실시예 11:

4,5,6-트라이벤조 일 -1,2- 다이 ( 페녹시아세틸 )-알로퓨라노스( XVII )

아르곤 대기하에, 127mg의 페녹시아세틸 클로라이드를, 4ml 피리딘 중의 184mg의 3,5,6-트라이벤조일-알로퓨라노스(XVI) 용액에 점적하여, 1시간 동안 교반하였다. 0.5ml 메탄올을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 톨루엔 10ml을 첨가한 후, 용액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 페트로륨 에테르/에틸 아세테이트 3:1-1:1을 사용하여 15g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 그 결과, 225mg의 노란색 오일이 수득되었다.

¹H NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 8.03-7.96 (m, 6H, 3 x 벤조일-H-2,6), 7.60-6.40 (m, 19H, 3 x 벤조일-H-3,4,5, 2 x 페녹시아세틸-H-2,3,4,5,6), 6.77 (m, 1 H, H-1'), 5.92-5.70 (3H, m, H-2', H-3', H-5'); 4.70-4.32 (m, 7H, H-4', 2 x 페녹시아세틸-CH₂, 2 x H-6').

실시예 12:

1-[3,5,6- 트라이벤조일 -2- 페녹시아세틸 - 알로퓨라노실 ]-N-아세틸-시토신( XVIII )(뉴 클레오시 드화)

보호된 시토신 유도체를 제조하기 위해, 152.5mg의 비스트라이메틸실릴 아세트아미드를, 3ml의 무수 다이클로로에탄 중의 30.5mg의 N-아세틸시토신 현탁액에 첨가하고, 이 용액을 완전히 맑아질 때까지 교반하면서 환류하에 열처리하였다. 다음으로, 3ml 건조 다이클로로에탄 중의 200mg의 3,5,6-트라이벤조일-1,2-다이(페녹시아세틸)-알로퓨라노스(XVII) 현탁액을 50℃로 냉각시킨 상기 용액에 점적하였다. 100mg의 트라이플루오로메틸실릴 트라이플루오로메탄 설포네이트를 점적한 다음, 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 NaHCO₃ 포화 수용액으로 분별하였다. 이후, 유기상은 물과 NaCl 용액으로 수차례 세정하였다. 모은 유기상을 Na₂SO₄에서 건조하고, 여과한 다음 진공 증발시켰다. 반응 혼합물은 진공 플래시 크로마토그래피(DCM-MeOH 9:1)로 추가적으로 정제하였다. 그 결과, 185mg의 아노머 혼합물이 수득되었다. 이 산물은 어떠한 추가적인 정제없이 다음 반응에 사용할 수 있다.

¹H NMR: (CDCl₃): δ(ppm) = 9.76 (s, 1H, NH); 8.13-7,85 (m, 6H, 3 x 벤조일-H-2,6); 7,58-6,89 (m, 13H, 3 x 벤조일-H-3,4,5; 페녹시아세틸-H-2,4,6, H-6); 6.86 (m, 1H, H-1'); 6.74 (m, 2H, 페녹시아세틸-H-3,5); 6.15-5.80 (m, 4H, H-5, H-5', H-3', H-2'); 4.91-4.43 (m, 5H, 페녹시아세틸-CH₂,H-4', 2 x H-6'); 2.42 (s, 3H, N-아세틸-CH₃).

실시예 13:

1-[3,5,6-트라이벤조 일 - 알로퓨라노실 ]-시토신( XIX )(선택적 비누화 )

아르곤 대기하에, 17mg의 하이드라진 모노하이드레이트를 빙초산 피리딘 중의 5% 용액으로서, 1.5ml의 빙초산 피리딘 혼합물(1:4 v/v) 중의 80mg의 1-[3,5,6-트라이벤조일-2-페녹시아세틸-알로퓨라노실]-N-아세틸-시토신(XVIII) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 15시간 동안 70-75℃에서 교반하였다. 이후, 아세톤 2ml을 점적하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석한 다음 물로 수차례 세정하였다. 모은 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음 여과 및 증발시켰다. 진공 플래시 크로마토그래피(용리액: 1-4%의 메탄올을 이용한 다이클로로메탄)를 수행한 후, 53mg의 산물을 오일로서 수득하였다.

¹H NMR: (CDCl₃): δ (ppm) = 8.14-7.96 (m, 6H, 3 x 벤조일-H-2,6), 7.64-7.26 (m, 10H, 3 x 벤조일-H-3,4,5, H-6); 6.91-6.77 (m, 1H, H-1'); 5.89-5.61 (m, 3H, H-5, H-3', H-5'); 4.97-4.43 (m, 4H, H-2', H-4', 2 x H-6').

실시예 14:

4-아미노-1-{5-{[1,2-비스( 벤조일옥시 )]에틸}-4-( 벤조일옥시 )- 테트라하이드로 -3-옥소-2- 퓨라닐 }-2( 1H )- 피리미디논 ( XX )(산화)

80mg의 1-[3,5,6-트라이벤조일-알로퓨라노실]-시토신(XIX)을 1.2mg의 TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-옥실)과 혼합하고, 5ml의 다이클로로메탄에 용해하였다. 이 용액을 얼음조에서 0-5℃로 냉각시켰다. 1.8mg의 포타슘 브로마이드를 0.25ml의 물에 용해한 다음, 상기 혼합물에 점적하였다. NaOCl을 NaHCO₃로 pH 9.5로 적정하고, 이의 0.26ml을 온도를 통제하면서 서서히 점적하였다. 얼음조에서 다시 10분간 교반하였다. 전체 반응은 DC-컨트롤 (DCM/MeOH 9:1)에 의해 관찰하였다. 유기상을 증발시켜, 70mg의 산물을 오일로서 수득하였다.

¹H NMR: (CDCl₃): δ (ppm) = 8.02-7.82 (m, 6H, 3 x 벤조일-H-2,6); 7,83-7,30 (m, 10H, 3 x 벤조일-3,4,5, H-6, H-5); 6.90-6.59 (m, 1H, H-1'); 6.08-5.56 (m, 3H, H-5, H-5', H-3'); 4.87-4.71 (m, 3H, 2x H-6', H-4').

실시예 15:

4-아미노-1-{5-{[1,2-비스( 벤조일옥시 )]에틸}-4-( 벤조일옥시 )-3,3-다이플루 오로 - 테트라하이드로 -2- 퓨라닐 }-2( 1H )- 피리미디논 ( XII )(불소화)

100mg의 4-아미노-1-{5-{[1,2-비스(벤조일옥시)]에틸}-4-(벤조일옥시)-테트라하이드로-3-옥소-2-퓨라닐}-2(1H)-피리미디논(XX)을 1ml의 다이클로로메탄에 용해하였다. 이를 실온에서 교반한 다음, 20mg의 DAST(다이에틸아미노설퍼 트라이클로라이드)를 점적하였다. 첨가를 완료한 다음, 피리딘-HF(약 30 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 48시간 동안 교반하였고, 그 결과, 39mg의 산물이 오일로서 수득되었다.

실시예 15에 따라 제조되는 화합물(XII)의 ¹H NMR (CDCl₃)는 실시예 8에 따라 제조된 화합물(XII)과 동일하며, 도 2를 참조한다.

Claims

일반식 2의 화합물:

상기 일반식 2에서,

R₁, R₃ 및 R₅는 수소 또는 적정 하이드록시 보호기, 특히 벤조일기이며,

R₂ 및 R₄는 각각 수소 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며,

R₆ 및 R₇은 각각 수소 또는 적정 아미노 보호기이고,

웨이브선은 각 경우에 모 물질(parent substance)에 대해 -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.
제 1항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₅는 수소 또는 벤조일기이며;

R₂ 및 R₄는 각각 수소이며;

R₆ 및 R₇은 각각 수소, 아세틸, 또는 알킬 모이어티에 1-6개의 탄소 원자를 가진 알킬실라닐 또는 아릴알킬실라닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

R₁ 내지 R₇은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한항에 따른 일반식 2의 화합물을 제조하는 방법으로서,

일반식 3의 화합물을 일반식 4의 보호기가 있는 시토신과 반응시키고, 이후에 여전히 존재될 수 있는 임의 보호기는 선택적으로 제거하여 R₁ 내지 R₇이 각각 수소인 일반식 2의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 방법:

상기 일반식 3에서,

R₁ 내지 R₅는 제 1항에서 정의된 바와 동일하며;

X는 수소 또는 공지된 활성화기이며;

웨이브선은 각 경우에 모 물질에 대해 OX, -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타내고;

상기 일반식 4에서,

R₆ 및 R₇은 제 1항에서 정의된 바와 동일하며;

R₈은 적정 이탈기이다.
제 4항에 있어서,

X는 알킬 모이어티에 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐 잔기이고;

R₆ 및 R₇ 중 적어도 하나는 알킬 모이어티에 각각 1-6개의 탄소 원자를 갖는 트라이알킬실라닐 또는 트라이아릴알킬실라닐인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항 또는 제 5항에 있어서,

R₈은 R₆ 및 R₇과 동일한 것을 특징으로 하는 방법.
일반식 3의 화합물:

상기 일반식 3에서,

R₁ 내지 R₅는 제 1항에서 정의된 바와 동일하며;

X는 수소 또는 공지된 활성화기이며;

웨이브선은 각 경우에 모 물질에 대해 OX, -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타내거나, 또는 OX와 함께 케토기를 나타낸다.
제 7항에 있어서,

R₁은 적정 하이드록시 보호기이며;

R₂ 내지 R₅는 수소이며;

웨이브선은 OX와 함께 케토기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 8항에 있어서,

R₁은 벤조일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₅는 적정 하이드록시 보호기이며;

웨이브선은 OX와 함께 케토기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₅는 적정 하이드록시 보호기이며;

X는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 11항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₅는 벤조일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₅는 적정 하이드록시 보호기이며;

X는 활성화기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₅는 벤조일기이며;

X는 알킬 모이어티에 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐 잔기인 것을 특 징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한항에 따른 일반식 2의 화합물을 제조하는 방법으로서,

일반식 12의 화합물을 적정 불소화제를 이용하여 불소화하고, 이후에 여전히 존재될 수 있는 임의 보호기는 선택적으로 제거하여 R₁ 내지 R₇이 각각 수소인 일반식 2의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 방법:

상기 일반식 12에서,

R₁ 내지 R₅는 제 1항에서 정의된 바와 동일하며;

웨이브선은 각 경우에 모 물질에 대해 OX, -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.
제 15항에 있어서, 상기 불소화는 DAST(다이에틸아미노설퍼 트라이클로라이 드)를 HF와 함께 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15항 또는 제 16항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₅는 벤조일기이고;

R₂, R₄, R₆ 및 R₇은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
일반식 12의 화합물:

상기 일반식 12에서,

R₁ 내지 R₇은 제 1항에서 정의된 바와 동일하며;

웨이브선은 각 경우에 모 물질에서 OX, -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.
제 18항에 있어서,

R₁, R₃ 및 R₅는 벤조일기이고;

R₂, R₄, R₆ 및 R₇은 각각 수소이고;

R₆ 및 R₇ 중 적어도 하나는 수소, 또는 알킬 모이어티에 각각 1-6개의 탄소 원자를 갖는 트라이알킬실라닐 또는 트라이아릴알킬실라닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 19항에 있어서,

R₆ 및 R₇는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한항에 따른 화합물을 선택적으로 탈보호하고, 공지된 글리콜 절단 반응을 수행하여 일반식 7의 알데하이드를 수득한 후, 상기 알데하이드의 알데하이드기를 복합체 수소화물로 환원시켜 일반식 1의 젬시타빈을 수득하는 것을 특징으로 하는, 젬시타빈의 제조방법:
제 21항에 있어서, 상기 글리콜 절단 반응은 페리오데이트로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 21항 또는 제 22항에 있어서, 환원은 소듐 보로하이드라이드로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한항에 있어서, 글리콜 절단 반응에서 R₁ 내지 R₇이 수소인 일반식 2의 화합물의 순수한 β-아노머가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한항에 있어서, 글리콜 절단 반응에서 R₁ 내지 R₇이 수소인 일반식 2의 화합물의 α-아노머와 β-아노머의 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 21항 내지 제 25항 중 어느 한항에 있어서, 상기 환원은 글리콜 절단 반응 이후에 단일 용기(one-pot) 반응으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
단독으로 또는 다른 활성 성분/약제와 조합하여 증식성 질환, 특히 비소세포 폐암(NSCLC; non-small cell lung cancer), 유방암, 난소암, 췌장암 및 방광암을 치료하기 위한 약제 제조에 있어, 일반식 2의 화합물의 용도:

상기 일반식 2에서,

R₁, R₃ 및 R₅는 수소이고;

R₂ 및 R₄는 각각 수소 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;

R₆ 및 R₇은 각각 수소 또는 아세틸이고;

웨이브선은 각 경우에 모 물질에서 -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.
단독으로 또는 다른 활성 성분/약제와 조합하여 증식성 질환, 특히 비소세포 폐암(NSCLC; non-small cell lung cancer), 유방암, 난소암, 췌장암 및 방광암을 치료하기 위한 약제 제조에 있어, 일반식 2의 화합물의 용도:

상기 일반식 2에서,

R₁ 내지 R₇은 각각 수소이고;

웨이브선은 각 경우에 모 물질에서 -OR₃ 및/또는 -OR₅의 가능한 2가지 배위를 나타낸다.