BRPI0614004A2

BRPI0614004A2 - homogencitabinas

Info

Publication number: BRPI0614004A2
Application number: BRPI0614004-1A
Authority: BR
Inventors: Christian R Noe; Muhamed Jasic; Hermann Kollmann; Karmin Saadat
Original assignee: Pharmacon Forschung Und Beratung Gmbh
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2011-03-01
Also published as: EP1904511A2; DK1904511T3; ES2328855T3; ATE435868T1; CN101243101A; SI1904511T1; DE502006004194D1; RU2008106480A; AT502221A1; HRP20090505T1; WO2007009147A2; PT1904511E; US20080249119A1; PL1904511T3; KR20080043312A; CA2615356A1; AU2006272424A1; EP1904511B1; WO2007009147A3; AU2006272424A8

Abstract

Patente de Invenção: HOMOGENCITABINAS.A presente invenção refere-se a homogencitabinas da fórmula geral (2), com os significados dos substituintes indicados na reivindicação 1, a processos para produção das mesmas, ao uso das mesmas para produção da substância ativa gencitabina e ao seu uso para produção de medicamentos para tratamento de doenças proliferativas. Além disso, a presente invenção refere-se a novos compostos intermediários, tais como são usados no processo de acordo com a invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HOMOGENCITABINAS".

A presente invenção refere-se a homogencitabinas, a processospara produção dos mesmos, ao uso dos mesmos para produção da subs-tância ativa gencitabina e uso das mesmas para produção de medicamentospara tratamento de doenças proliferativas. Além disso, a presente invençãorefere-se a novos compostos intermediários, tais como encontram utilizaçãono processo de acordo com a invenção.

A substância ativa gencitabina da fórmula 1

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entrementes tem se afirmado com sucesso como antimetabólito para o tra-tamento de câncer. Como a produção desse nucleosídeo duplamente fluora-do na parte de açúcar está associada a uma considerável complexidade desíntese, entrementes têm se tornado conhecidos alguns trabalhos que tra-tam, sobretudo, do aperfeiçoamento da síntese publicada originalmente, queparte do aldeído de glicerina protegido. A etapa central dessa síntese é anucleosidação de um derivado de pentose fluorado com a nucleobase ativa-da citosina.

Um primeiro objeto da presente invenção são homólogos dagencitabina da fórmula geral 2

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na qual R1, Rae R5 significam hidrogênio ou um grupo de proteção hidróxiapropriado, tais como são conhecidos no estado da técnica, por exemplo, deProtective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts), 3- edição, John Wiley &Sons, Inc., páginas 17 a 245, particularmente, um grupo benzoíla, R2 e R4 signifi-cam, em cada caso, hidrogênio ou alquila, com 1 a 6 átomos de C, e R6 e R7 sig-nificam, em cada caso, hidrogênio ou um grupo de proteção amino, tais comosão conhecidos no estado da técnica, por exemplo, de Protective Groups in Or-ganic Synthesis (Greene, Wuts), 3- edição, John Wiley & Sons, Inc., páginas 494a 653, particularmente, acetila, alquilsilanila ou arilalquilsilanila, com 1 a 6 átomosde C na parte alquila, e a linha ondulada significa, em cada caso, as duas con-figurações possíveis de -OR3 ou -OR5, com relação ao corpo básico.

Compostos da fórmula geral 2, particularmente nos quais Ri aR7 significam, em cada caso, hidrogênio, são candidatos interessantes comoagentes terapêuticos para doenças proliferativas, sendo que o uso das ho-mogencitabinas da fórmula geral 2, para produção de medicamentos paratratamento de doenças proliferativas representa um outro objeto da presenteinvenção. Particularmente, presume-se que compostos da fórmula geral 2são apropriados para produção de medicamentos para tratamento de NS-CLC (non-small cell Iung câncer, carcinoma de pulmão, não de células pe-quenas), carcinoma de mama, carcinoma de ovário, carcinoma de pâncrease carcinoma de bexiga, mais precisamente, sozinhos ou em combinaçãocom outras substâncias ativas/medicamentos. Os esquemas terapêuticosestabelecidos, na maioria das vezes, prevêem combinações de diversos ci-tostáticos, por exemplo, no carcinoma de bexiga, combina-se com cisplatina,no carcinoma de ovário, com carboplatina.

Um outro objeto da presente invenção é um processo para pro-dução desses homólogos da gencitabina da fórmula geral 2. Esses compos-tos podem ser produzidos, por exemplo, por nucleosidação de hexoses fluo-radas e, opcionalmente, protegidas, apropriadas, da fórmula geral

<formula>formula see original document page 3</formula>na qual R1 a R5 têm o significado acima, X representa hidrogênio ou um gru-po de ativação em si conhecido, de preferência, um radical de alquilsulfonila,com 1 a 6 átomos de C na parte de alquila, e a linha ondulada significa, emcada caso, as duas configurações possíveis de OX1-OR3 ou -OR5, com rela-ção ao corpo básico,

com uma citosina dotada de grupos de proteção da fórmula geral 4

na qual R6 e R7 têm os significados indicados acima, sendo que, de prefe-rência, pelo menos um dos dois grupos significa trialquilsilanila ou triarilal-quilsilanila, com, em cada caso, 1 a 6 átomos de C na parte de alquila e Rs éum grupo de saída apropriado, de preferência, igual a R6 e R7, sendo que,subseqüentemente, opcionalmente, grupos de proteção eventualmente ain-da existentes são dissociados, para obter compostos da fórmula geral (2),sendo que Ri a R7 significam, em cada caso, hidrogênio.

As hexoses fluoradas citadas da fórmula geral 3 são compostosnovos e também representam um outro objeto da presente invenção. Elespodem ser produzidos, por sua vez, por adição de um componente difluora-do em um componente de C4, que com um de seus centros de quiralidadedetermina a configuração D de acordo com a nomenclatura de carboidratos,de preferência, por adição de um derivado de ácido acético difluorado dafórmula geral 5

na qual Y significa um grupo de saída apropriado, tal como bromo, cloro ouiodo, ou hidrogênio, e ζ significa alquila, com 1 a 6 átomos de C, em um de-rivado protegido de uma L-treose ou D-eritrose da fórmula geral 6<formula>formula see original document page 5</formula>

na qual Ri, R2 e R4 estão definidos tal como acima e Rg e R10 significam, emcada caso, hidrogênio, um grupo alquila, com 1 a 3 átomos de C ou fenila.

O produto de adição é subseqüentemente ciclizado para Iactonada fórmula geral 3

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na qual Ri, R2, R4 e R5 têm o significado indicado acima, R3 representa hi-drogênio e a linha ondulada significa, junto com OX, um grupo ceto.

Para produção de homogencitabinas, grupos hidroxila livres doscompostos da fórmula geral 3 são novamente protegidos pelo uso de umgrupo de proteção hidróxi, tais como são conhecidos no estado da técnica,por exemplo, de Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts), 3âedição, John Wiley & Sons, Inc., páginas 17 a 245, de preferência, com umgrupo benzoíla, opcionalmente substituído. A Iactona protegida é hidrogena-da, por exemplo, com ajuda de um hidreto complexo, e, desse modo, trans-formado no Iactol da fórmula geral 3, na qual Ri, Ree R5, representam, emcada caso, grupos de proteção hidróxi apropriados, de preferência, gruposbenzoíla, opcionalmente substituídos, e X significa hidrogênio, Iactol esseque é ativado para a reação de nucleosidação subseqüente, sendo que essaativação dá-se, de preferência, por introdução de um radical de alquilsulfoni-la, com 1 a 6 átomos na parte de alquila. O Iactol ativado é então reagidocom uma citosina da fórmula geral 4, dotada de grupos de proteção, subse-qüentemente, opcionalmente, grupos de proteção eventualmente ainda exis-tentes são dissociados para obter compostos da fórmula geral (2), sendoque R1 a R7 significam, em cada caso, hidrogênio.

Particularmente, os novos compostos da fórmula geral 3 tambémsão bem apropriados como produtos de partida para produção de gencitabi-na. Para esse fim, o composto da fórmula geral 3, tal como já descrito, é nu-cleosidada com uma citosina da fórmula geral 4, dotada de grupos de prote-ção, para um composto da fórmula geral 2, opcionalmente, os grupos de pro-teção nos grupos hidroxila da parte de açúcar e na citosina são removidos eé obtido um composto da fórmula 2

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onde Ri a R7 significa, em cada caso, hidrogênio e a linha ondulada signifi-ca, em cada caso, as duas configurações possíveis de -OR3 ou -OR5, comrelação ao corpo básico, o mesmo é então submetido a uma dissociação deglicol para aldeído da fórmula 7

<formula>formula see original document page 6</formula>

sendo que na dissociação de glicol podem ser usados tanto o β-anômero decompostos da fórmula geral 2, na qual Ri a R7 significam, em cada caso,hidrogênio, como também a mistura formada na nucleosidação do a- e β-anômero. A dissociação de glicol é realizada, nesse caso, com os reagentesusuais, de preferência, com um periodato, após o que o grupo aldeído doaldeído 7 é reduzido com um hidreto complexo, de preferência, com boridre-to de sódio, para o grupo hidróxi. A redução é realizada do melhor modo emuma reação de um recipiente, subseqüentemente à dissociação de glicol,com o que é obtida diretamente gencitabina da fórmula 1

<formula>formula see original document page 7</formula>

e por recristalização pode ser transformado em um produto de qualidadefarmacêutica.

Um outro objeto da presente invenção é formado por um proces-so para produção de compostos da fórmula geral 2 por fluoração de nucleo-sídeos de cetoexose da fórmula geral 12

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com um agente de fluoração apropriado, de preferência, com DAST (triclore-to sulfúrico de dietilamino), em combinação com HF.

Também os nucleosídeos de cetoexose da fórmula geral 12 sãocompostos novos e representam ainda um outro objeto da presente inven-ção. Os mesmos podem ser produzidos pelo fato de que um composto dafórmula geral 8

<formula>formula see original document page 7</formula>

na qual R1, R3 e R5 significam um grupo de proteção hidróxi, tais como sãoconhecidos, por exemplo, de Protective Groups in Organic Synthesis (Gree-ne, Wuts), 3â edição, John Wiley & Sons, Inc., páginas 17 a 245, particular-mente, um grupo benzoíla ou acetila, R2 e R4 significam, em cada caso, hi-drogênio ou alquila, com 1 a 6 átomos de C, e a linha ondulada significa, emcada caso, as duas configurações possíveis de -OR3 ou -OR5, com relaçãoao corpo básico, é dotado nas posições 1 e 2 com grupos de proteção, em siconhecidos, para ativação do grupo lactol, de preferência, com grupos feno-xiacetila, acetila ou benzoíla, com o que o grupo lactol do composto obtidodesse modo da fórmula geral 9

<formula>formula see original document page 8</formula>

na qual RrR5 têm o significado indicado na fórmula 8 e X e Y representamum grupo de proteção, em si conhecido, apropriado para ativação do grupolactol, de preferência, um grupo fenoxiacetila, acetila ou benzoíla, é ativadopara a nucleosidação. Subseqüentemente, o composto da fórmula geral 9 éreagido com um derivado de citosina da fórmula geral 4, tal como descritoinicialmente, sob obtenção de um composto da fórmula geral 10

<formula>formula see original document page 8</formula>

sendo que os respectivos substituintes têm os significados indicados na fór-mula 9 ou na fórmula 4. A realização da reação pode dar-se em analogia ànucleosidação já descrita acima. Uma etapa essencial consiste, na seqüên-cia, na dissociação seletiva do grupo de proteção ou de ativação na posição2 do composto da fórmula geral 10, que é realizada, de preferência, comohidrazinólise, sob obtenção de um composto da fórmula geral 11

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual os substituintes têm os significados indicados na fórmula 10. Poroxidação do grupo hidroxila na posição 2 do composto da fórmula geral 11,que pode ser realizada de acordo com diversos processos conhecidos, talcomo oxidação com compostos de cromo ou reação de Swern, mas, de pre-ferência, com ajuda do catalisador TEMPO, é obtido um composto da fórmu-la geral 12

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual os substituintes têm os significados indicados na fórmula 10. Subse-qüentemente, dá-se, finalmente, a difluoração do composto da fórmula geral12, por exemplo, com ajuda de DAST, para o composto da fórmula geral 2

<formula>formula see original document page 9</formula>na qual os substituintes, opcionalmente, após remoção dos grupos de prote-ção nos grupos hidroxila da parte de açúcar e no radical citosina, têm os sig-nificados indicados inicialmente. Entende-se que também o composto dafórmula geral 2 obtido desse modo, tal como já descrito acima, pode sertransformado em gencitabina da fórmula 1

<formula>formula see original document page 10</formula>

após isto é obtida, por recristalização, gencitabina de qualidade farmacêutica.

A presente invenção é explicada agora por meio dos exemplosabaixo. Nas figuras anexas, as figuras 1a, 1b e 1c representam os espectrosde 1H-RMN da mistura de anômeros do composto (XIII), de uma homogenci-tabina da fórmula geral 2, na qual Ri a R6 representam hidrogênio, e figura 2representa o espectro de 1H-RMN da mistura de anômeros do composto (XI-I), de um composto da fórmula geral 2, na qual R1, R3 e R5 significam umgrupo benzoíla e R2 e R4 são, em cada caso, hidrogênio.

Exemplo 1:

2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol-4-benzoato (V)

A uma solução de 17 g de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanolem 34 ml de piridina são adicionados rapidamente a O0C, 14,76 g de cloretode benzoíla. Após agitação por 2 horas sob refrigeração, a mistura de rea-ção é misturada com MTBE e H2O. As fases são separadas, a fase aquosa émisturada com MTBE. As fases orgânicas combinadas são lavadas com so-lução de NaHCO3 semi-saturada, lavadas, secadas e concentradas por eva-poração. O resíduo é separado por meio de VPC (cromatografia instantâneapor vácuo) através de sílica-gel com tolueno/EtOAc (10+1), depois, (1+1).São obtidos 13,7 g de monobenzoato e 10,5 g de dibenzoato.

2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol-4-monozenzoato: Pf: 113-117°C (0,05 mm Hg).

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 8,05-7,38 (m, 5H, Ar-H), 4,55-4,37(m,2H, CH2), 4,29-4,20 (m, 1H, H-3), 4,08-4,00 (m, 1H, H-2), 3,84-3,74 (dd,2H, CH2OH), 2,47-2,32 (s, 1 Η, OH), 1,43 (s, 6H, 2 χ CH3).

2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol-4-dibenzoato: Pf: 85-86°C;1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 8,08-7,39 (m, 10H, Ar-H), 4,63-4,51 (m, 4H, 2 χCH2), 4,38-4,28 (m, 2H, H-2, H-3), 1,48 (s, 6H, 2 χ CH3).

Exemplo 2:

5-Benzoximetil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldeído (VI)a. por meio de reação de Swern

A uma solução de 1,86 g de cloreto de oxalila em 13 ml de diclo-rometano anidro são adicionados, a -70°C, 1,76 g de DMSO em 10 ml dediclorometano, de tal modo que a temperatura permanece abaixo de -60°C.Após 15 min, é adicionada uma solução de 8,3 g de 2,2-dimetil-1,3-dixoxolan-4,5-dimetanol-4-benzoato (V) em 25 ml de diclorometano anidro, àmesma temperatura, e a solução é agitada por 1 hora a -70°C. São adicio-nados 8,52 ml de trietilamina/diclorometano (1:1), a uma temperatura abaixode -60°C. Após 15 min, a refrigeração é removida e a mistura de reação,depois de atingir a temperatura ambiente, é misturada com 40 ml de H2O. Asfases são separadas, a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas são lavadas com HCI de 1N, solução de NaHCO3 de5% e solução de NaCI saturada, secadas e concentradas por evaporação.São obtidos 2,73 g (91,7%) de 5-benzóxi-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldeído como óleo amarelo.

Pf: 107-109°C (0,05 mm Hg).

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 9,83-9,82 (s, 1H, HC=O), 8,06-7,26 (m,5H, Ar-H), 4,60-4,56 (m, 2H, CH2), 4,47-4,34 (m, 1H, CH), 4,33 (m, 1H, CH),1,51 -1,49 (s, 3H, CH3), 1,45-1,42 (s, 3H, CH3).

b. por meio de cromoxidação

Uma solução de 1,5 g de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol-4-benzoato (V) em diclorometano seco é misturada com 5,6 g de piridina e2,6 g de trióxido de cromo. Após 3 horas de agitação à TA, a mistura de rea-ção é diluída com MTBE, filtrada através de Celite, concentrada por evapo-ração e secada. São obtidos 0,7 g de 5-benzoximetil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldeído como óleo amarelo-claro.

Exemplo 3:

5-Benzoximetil-a,a-diflúor-B-hidróxi-2,2-dimetil-4-[1.31-dioxolano-éster etílicode ácido propânico (VII)

<formula>formula see original document page 12</formula>

A uma solução de 18,9 g de 5-benzoximetil-2,2-dimetil-1,3-dioxo-lan-4-carbaldeído (VI) e 13 g de bromo-éster etílico de ácido difluoracéticoem 240 ml de THF anidro/éter dietílico (1:1), são adicionados 4,2 g de pó dezinco ativado. A mistura de reação é aquecida no banho de ultra-som por 4horas para temperatura de refluxo. Subseqüentemente, são adicionados 240ml de HCI a 0,5 N e a fase aquosa é extraída três vezes com MTBE. As fa-ses orgânicas combinadas são lavadas com solução de NaHCO3 de 5%, se-cadas através de NaS04, filtradas e concentradas por evaporação. São obti-dos 7,85 g de produto oleoso.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 8,07-7,42 (m, 5H, Ar-H), 4,69-4,67/4,50-4,62 (m,2H, CH2), 4,44-4,41 (m, 1H, CH), 4,40-4,23 (m, 3H, CH2, CH), 4,09-4,05 (t,1H, CH), 1,40-1,38 (d, 6H, 2 χ CH3), 1,37-1,34 (m, 3H, CH3).

Exemplo 4:

1 -(4.4-Diflúor-tetraidro-3-hidróxi-5-oxo-2-furil)-1,2-etandiol-2-benzoato (VIII)

Uma solução de 5,9 g de 5-benzoximetil-a,a-diflúor-p-hidróxi-2,2-dimetil-4-[1,3]-dioxolano-éster etílico de ácido propânico (VII) em 30 mlde acetonitrila é misturada com 1,5 g de H2O e 0,4 g de TFA e aquecida por3 horas sob refluxo. A acetonitrila é removida por destilação e tolueno é adi-cionado. Aquece-se por 14 h sob refluxo e separação de água. O solvente éremovido por destilação no vácuo e o resíduo é recristalizado de diclorome-tano. São obtidos 2,4 g de cristais incolores (Pf. 110°C).

1H-RMN (d4-MeOH): δ ppm: 8,08-7,48 (m, 5H, Ar-H), 4,61-4,54 (m, 1H, H-3),4,50-4,42 (m, 3H, 2 χ H-6, H-4), 4,22-4,19 (m, 1H, H-5).Exemplo 5:

1 -(4.4-Diflúor-tetraidro-3-hidróxi-5-oxo-2-furil)-1,2-etandiol-1.2,3'-tribenzoato(IX)

A uma solução de 1,95 g de 1-(4,4-diflúor-tetraidro-3-hidróxi-5-oxo-2-furil)-1,2-etandiol-2-benzoato (VIII), 1,95 g de piridina e 0,16 g de di-metilaminopiridina (DMAP) em acetato etílico são adicionados, em gotas2,13 g de cloreto de benzoíla em acetato etílico, à temperatura de refluxo.Após mais 3 horas de aquecimento sob refluxo, a mistura de reação é resfri-ada para TA, diluída com acetato etílico e extraída com água. A fase aquosaé reextraída com acetato etílico, as fases orgânicas combinadas com extraí-das, sucessivamente, com solução de HCI a 1N diluída e com solução debicarbonato de sódio saturada, secadas e concentradas por evaporação.

São obtidos 3 g de óleo.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 8,04-7,39 (m, 15H, 3 χ Ar-H), 5,99-5,98 (m, 1H, H-5), 5,76-5,73 (m, 1H, H-3), 5,15-5,14 (s, 1H, H-4), 4,79-4,76 (m, 2H, 2 χ H-6).

Exemplo 6:

5-{í1,2-Bis(benzilóxi)1etil)-3,3-diflúor-tetraidrofuran-2.4-diol-4-benzoato (X)

A uma solução de 3 g de 1-(4,4-diflúor-tetraidro-3-hidróxi-5-oxo-2-furil)-1,2-etandiol-1,2,3'-tribenzoato (IX) em 10 ml de THF e 40 ml de éterdietílico são adicionados, em gotas, a O0C, 2,1 g de lítioalumínio-triterc-butilalumínio-hidreto (solução de 1M em THF). Após agitação por 2 horas,acidifica-se com HCI a 1N, sob refrigeração. A solução é diluída com MTBEe as fases são separadas. A fase aquosa é novamente extraída com MTBE,as fases orgânicas combinadas são neutralizadas com solução de NaHCOsa 5%, secadas e concentradas por evaporação. São obtidos 2,71 g de óleoamarelo-claro.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 7,61-7,26 (m, 15H, 3 χ Ar-H), 6,01-4,95/5,47-5,43(m, 1 Η, H-3), 5,93-5,91/5,70-5,67 (m, 1H, H-5), 5,42/5,28 (d, 1H, H-1), 4,79-4,58 (m, 3H, H-4, 2 χ H-6).Exemplo 7:

5-(f1,2-Bis(benzilóxi)1etil)-3,3-diflúor-tetraidrofuran-2,4-diol-2-metansulfonato-4-benzoato (Xl)

Uma solução de 3,3 g de 5-{[1,2-bis(benzilóxi)]etil}-3,3-diflúor-tetraidrofuran-2,4-diol-4-benzoato (X) em diclorometano anidro é misturadalentamente, a 0°C, com 0,98 g de trietilamina e, subseqüentemente, com0,89 g de cloreto de metansulfonila e, depois, agitada por 2 horas à tempera-tura ambiente. A mistura de reação é diluída com diclorometano e extraída,sucessivamente, com HCI a 1N e solução de NaHCO3 a 5%. A fase orgânica ésecada e concentrada por evaporação. São obtidos 3,44 g de produto oleoso.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 8,14-7,34 (m, 15H, 3 χ Ar-H), 6,19-6,18/6,08-6,06 (d, 1H, H-1), 5,99-5,79 (m, 2H, H-3, H-5), 5,75-5,73 (q, 1H, H-1), 5,57-5,47 (m, 1H, H-3), 4,93-4,92/4,79-4,76 (m, 1H, H-4), 4,69;4,64 (m,2H, 2 χ H-6), 3,16/3,15 (s, 3H, CH3).

Exemplo 8:

4-Amino-1-(5-(f1,2-Bis(benzilóxi)1etil)-4-(benzoilóxi)-3,3-diflúor-tetraidro-2-fu-ranil)-2(1H)-pirimidinona (XII) e

4-Acetilamino-1-(5-(ri.2-bis(benzoilóxi)l-etill-4-(benzoilóxi)-3.3-diflúor-tetrai-dro-2-furanil)-2(1 H)-pirimidinona (XIIa)

a. Bis(trimetilsilil)-N-acetilcitosina

Uma suspensão de N-acetilcitosina, hexametildissilazano e sul-fato de amônio é aquecida por 5 horas sob refluxo. Subseqüentemente, he-xametildissilazano em excesso é removido por destilação e o produto é des-tilado. São obtidos 0,7 g de produto como óleo amarelo-claro, Bp: 150°C/0,16 mm Hg.

b. Nucleosidação

Uma solução de 0,54 g de bis(trimetilsilil)-N-acetilcitosina emdicloroetano é agitada com 0,41 g de ácido trifluormetansulfônico-éster tri-emtilsilílico por 1 hora, à temperatura ambiente, misturada com 5-{[1,2-bis(benzilóxi)]etil}-3,3-diflúor-tetraidrofuran-2,4-diol-2-metansulfonato-4-benzoato(XI) e aquecida por 16 horas sob refluxo. A mistura de reação é diluída comdicloroetano e extraída, inicialmente com água, subseqüentemente, com so-lução de bicarbonato de sódio de 5%. A fase orgânica é secada e concen-trada por evaporação. O produto bruto é separado através de VFC. São ob-tidos 48 mg de 4-acetilamino-1-{5-{[1,2-Bis(benzoilóxi)]etil}-4-(benzoilóxi)-3,3-diflúor-tetraidro-2-furanil)-2(1H)-pirimidinona e 287 mg de 4-amino-1-{5-{[1,2-bis(benzoilóxi)]-etil}-4-(benzoilóxi)-3,3-diflúor-tetraidro-2-furanil}-2(1 H)-pirimidinona como mistura de anômeros. A mistura também pode ser usadanão separada na reação seguinte.

1H-RMN (mistura de anômeros ν. XII): (CDCI3): δ ppm: 8,10-7,85(m, 6H, 3 χ benzoil-H-2,6); 7,62-7,35 (m, 10H, benzoil-H-3,4,5, H-6), 6,77-6,59 (m, 1H, H-1'), 5,94-5,92/5,89-5,86 (m, 2H, H-5, H-5'), 5,82-5,77/5,67 (m,1H, H-3'), 4,86 (m, 1H, H-4'), 4,78-4,64 (m, 3H, H-4'), 2 χ H-6'), comparetambém as figuras 1a, 1b e 1c.

Exemplo 9:

4-Amino-1 -(5-ff1,2-diidróxiletil)-3.3-diflúor-tetraidro-4-hidróxi-2-furanil)-2(1 H)-pirimidinona (XIII) e

4-Acetilamino-1-(5-r(1.2-diidróxi)1-etil)-3,3-diflúor-tetraidro-4-hidróxi-2-furanil)-2(1H)-pirimidinona (XIIIa)

87 mg de uma mistura de 4-amino-1-{5-{[1,2-bis(benzoilóxi)]-etil}-4-(benzoilóxi)-3,3-diflúor-tetraidro-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona (XII) e 4-ace-tilamino-1-{5-{[1,2-Bis(benzilóxi)]etil}-4-(benzoilóxi)-3,3-diflúor-tetraidro-2-furanil)-2(1H)-pirimidinona (XIIa) são agitados com 7n NH3 em metanol por 16 ho-ras, à TA e, subseqüentemente, concentrados por evaporação até a seca-gem. O resíduo é incorporado em água e extraído com éter dietílico. A faseaquosa é concentrada por evaporação no vácuo. São obtidos 49 mg de óleomarrom-claro.

1H-RMN (mistura de anômeros):(MeOD): δ ppm:8,00=7,98/7,63-7,61 (m, 1H, H-6), 6,39-6,36/6,20-6,17 (m, 1H, H-1'), 5,96-5,90 (m, 1H, H-5),4,58-4,52/4,36-4,30 (m, 1H, H-3'), 4,29-4,26/3,99-3,97 (m, 1H, H-4'), 3,86-3,83/3,76-3,73 (m, 1H, H-5'), 3,72-3,65 (m, 2H, 2 χ H-6'), compare também afigura 2.Exemplo 10:

Gencitabina χ HCI

A uma solução de 0,08 g de uma mistura de 4-amino-1-{5-{[1,2-diidróxi]etil}-3,3-diflúor-tetraidro-4-hidróxi-2-furanil)-2(1 H)-pirimidinona (XIII) e4-acetilamino-1 -{5-[(1,2-bis(benzoilóxi)]-etil}-3,3-diflúor-tetraidro-4-hidróxi-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona (XIIIa) em metanol é adicionada, em gotas, sobrefrigeração com gelo, uma solução de 0,1 g de periodato de sódio em águae agitada, ainda, por 15 min sob refrigeração com gelo, depois, 1 h à tempe-ratura ambiente. Subseqüentemente, são adicionados, sob refrigeração comgelo, 0,02 g de boridreto de sódio e, depois de 15 min, agita-se ainda poruma hora, à temperatura ambiente. O sólido é separado por filtração, o pro-duto de filtração é neutralizado com 5n de HCI em i-propanol e concentradopor evaporação até a secagem, incorporado em DCM/MeOH (4+1) e filtradoatravés de sílica-gel. São obtidos 0,06 g de gencitabina χ HCI. Para purifica-ção adicional, recristaliza-se em acetona/água. Fp: (271-76, dec.)

1H-RMN (MeOD): δ ppm: 8,09-8,07/7,68-7,85 (m, 1 Η, H-6), 6,35-6,32/6,22-6,19 (m, 1H, H-1'), 6,09-6,05 (m, 1H, H-5), 4,46-4,38/4,33-4,25 (m,1Η, H-3'), 3,96-3,93/3,81 -3,78 (m, 1 Η, H-4'), 3,72-3,61 (m, 1 Η, H-5').

Agora, é descrita detalhadamente a síntese alternativa do com-posto 4-amino-1-{5-{[1,2-bis(benzoilóxi)]-etil}-4-(benzoilóxi)-3,3-diflúor-tetrai-dro-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona (XII), compare o exemplo 8:1.2-lsopropilideno-3,5,6-tribenzoil-alofuranose (XV)

8,04 g de 1,2-isopropilideno-3-benzoil-alofuranose (XIV) são dis-solvidos com 0,25 g de DMAP em 90 ml de diclorometano/piridina 2:1 v/v.Sob atmosfera de argônio são adicionados, em gotas, 6,6 ml de cloreto debenzoíla e agitados por 24 horas à temperatura ambiente. A reação é resfri-ada bruscamente com 20 ml de MeOH. A mistura é diluída com água. A faseorgânica é lavada 2 vezes com 40 ml de água, secada através de NaSO4 econcentrada por evaporação. O resíduo é dissolvido em 60 ml de diclorome-tano, lavado 2 vezes com H2SO4 a 1N e 2 vezes com 40 ml de NaHCO3 sa-turado. A fase orgânica é secada com NaaSO4 e o solvente é removido porrotação. São obtidos 12,2 de produto como pó branco.1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 8,01-7,77 (m, 6Η, 3 χ benzoíla-H-2,6);7,35-7,20 (m, 9Η, 3 χ benzoíla-H-3,4,5); 5,82 (d, 1H, H-1); 5,72 (m, 1H, H-2);5.09 (m, 1H, H-3); 4,95 (m, 1H, H-5); 4,60-4,56 (m, 3H, 2 χ H-6, H-4); 1,49 e1,25 (s, 6H, 2 χ isopropilideno-CH3).

3,5,6-Tribenzoil-alofuranose (XVI)

(Dissociação de cetal)

1,34 g de 1,2-isopropilen-3,5,6-tribenzoil-alofuranose (XV) (2,52mmols), produzido de acordo com o exemplo acima, são dissolvidos em 10ml a HCI de 0,1 N/acetonitrila e agitados por 2,5 horas a 50°C. O solvente éremovido por evaporação, o resíduo é incorporado em diclorometano e lava-do 2 χ com água. A fase orgânica é secada através de Na2SO4, separadapor filtração e o solvente é evaporado. A mistura obtida é separada cromato-graficamente (agente de extração DCM/EtOAc 3:1). São obtidos 600 mg deproduto como sólido branco.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm = 8,01-7,91 (m, 6H, 3 χ benzoíla-H-2,6);7,70-7,23 (m, 9H, 3 χ benzoíla-H-3,4,5); 5,70-5,61 (m, 1H, H-1); 5,56-5,45(m, 2H, H-3, H-5); 4,71-4,38 (m, 3H, 2 χ H-6, H-2); 4,36 (t, 1H, H-4).

Exemplo 11:

4.5.6-Tribenzoil-1.2-di(fenoxiacetil)-alo-furanose (SVII)

Uma solução de 184 mg de 3,5,6-tribenzoil-alofuranose (XVI) em4 ml de piridina é misturada, em gotas, a 0°C, sob atmosfera de argônio,com 127 mg de cloreto de fenoxiacetil e agitada por uma hora. A reação éresfriada bruscamente com 0,5 ml de metanol. Após a adição de 10 ml detolueno, concentra-se por evaporação no vácuo. O resíduo é cromatografadocom éter de petróleo/acetato etílico 3:1 - 1:1 através de 15 g de sílica-gel.

São obtidos 224 mg de um óleo amarelado.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 8,03-7,96 (m, 6H, 3 χ benzoíla-H-2,6);7,60-6,40 (m, 19H, 3 χ benzoíla-H-3,4,5, 2 χ fenoxiacetila-H-2,3,4,5,6); 6,77(m, 1H, H-1'); 5,92-5,70 (3H, m, H-2', H-3', H-5'); 4,70-4,32 (m, 7H, H-4', 2 χfenoxiacetil-CH2, 2 χ H-6').Exemplo 12:

1 -[3,5,6-Tribenzoil-2-fenoxiacetil-alofuranosil1-N-acetil-citosina (XVIII) (nucle-osidacão)

Para produção de um derivado de citosina protegido, uma sus-pensão de 30,5 mg de N-acetilcitosina em 3 ml de dicloroetano anidro é mis-turada com 152,5 mg de bistrimetilsililacetamida e aquecida sob refluxo, sobatmosfera de argônio, sob agitação, até a clarificação completa da solução.Subseqüentemente, é adicionada, em gotas, uma suspensão de 200 mg de3,5,6,-tribenzoil-1,2-di(fenoxiacetil)-alofuranose (XVII) em 3 ml de dicloroeta-no seco à solução resfriada para 50°C. Após a adição em gotas de 100 mgde trifluormetilsililtrifluormetansulfonato, agita-se por 16 h a 80°C. A misturade reação é distribuída entre diclorometano e solução de NaHCOs aquosa,saturada. Depois, a fase orgânica é lavada várias vezes com água e soluçãode NaCI. As fases orgânicas combinadas são secadas através de NaaSO4,filtradas e concentradas no vácuo. A mistura de reação é purificada adicio-nalmente por meio de cromatografia instantânea por vácuo (DCM-MeOH(9:1). São obtidos 185 g da mistura de anômeros. O produto pode ser usadona reação seguinte, sem purificação adicional.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 9,76 (s, 1H, NH); 8,13-7,85 (m, 6H, 3 χbenzoíla-H-2,6); 7,58-6,89 (m, 13H, 3 χ benzoíla-H-3,4,5; fenoxiacetil-H-2,4,6, H-6); 6,86 (m, 1H, H-1'); 6,74 (m, 2H, fenoxiacetil-H,3,5); 6,15-5,80 (m,4H, H-5, H-5\ H-3, H-2'); 4,91-4,43 (m, 5H, fenoxiacetil-CH2, H-4\ 2 χ H-6');2,42 (s, 3H, N-acetil-CH3).

Exemplo 13:

1-r3,4.5,6-tribenzoil-alofuranosil1-citosina (XIX) (saponificação seletiva)

A uma solução de 80 mg de 1-[3,5,6-tribenzoil-2-fenoxiacetil-alo-furanosil]-N-acetil-citosina (XVIII) em 1,5 ml de uma mistura de ácido acéti-co-piridina (1:4 v/v) são adicionados, em gotas, sob uma atmosfera de argô-nio, 17 mg de monoidrato de hidrazina como solução de 5 por cento em áci-do acético-piridina. A solução é agitada por 15 horas a 70-75°C. Subseqüen-temente, são adicionados, em gotas, 2 ml de acetona, a mistura de reação édiluída com diclorometano e lavada várias vezes com água. As fases orgâni-cas combinadas são secadas através de sulfato de sódio, filtradas e concen-tradas por evaporação. Depois de cromatografia instantânea por vácuo (a-gente de extração: diclorometano com 1% a 4% de MeOH), são obtidos 53mg de produto como óleo.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm - 8,14-7,96 (m, 6H, 3 χ benzoíla-H-2,6);7,64-7,26 (m, 10H, 3 χ benzoíla-H-3,4,5, H-6); 6,91-6,77 (m, 1H, H-1'); 5,89-5,61 (m, 3H, H-5, H-3, H-5'); 4,97-4,43 (m, 4H, H-2', H-4\ 2 χ H-6').

Exemplo 14:

4-Amino-1-(5-(1.2-bis(benzoilóxi)1etil)-4-(benzoilóxi)-tetraidro-3-oxo-2-furanil)-2(1 H)pirimidinona (XX) (oxidacão)

80 mg de 1-[3,5,6-tribenzoil-alofuranosil]-citosina (XIX) são mis-turados com 1,2 mg de TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxila) e dissol-vidos em 5 ml de diclorometano. A solução é refrigerada no banho de águagelada para 0-5°C. 1,8 mg de brometo de potássio são dissolvidos em 0,25ml de H2O e adicionados, em gotas, à mistura. NaOCI é ajustado com NaH-CO3 para pH 9,5 e 0,26 ml do mesmo são adicionados, em gotas, lentamen-te, sob controle de temperatura. Agita-se mais 10 minutos no banho de águagelada. Por controle de DC (DCM/MeOH 9:1) é observada a reação completa.A fase orgânica é concentrada por evaporação, são obtidos 70 mg de produ-to como óleo.

1H-RMN (CDCI3): δ ppm: 8,02-7,82 (m, 6H, 3 χ benzoíla-H-2,6);7,83-7,30 (m, 10H, 3 χ benzoíla-3,4,5, H-6, H-5); 6,90-6,59 (m, 1H, H-1');6,08-5,56 (m, 3H, H-5, H-5', H-3'); 4,87-4,71 (m, 3H, 2 χ H-6', H-4').

Exemplo 15:

4-Amino-1-(5-(í1.2-bis(benzoiloxi)1etil)-4-(benzoiloxi)-3.3-diflúor-tetraidro-2-furanil)-2(1H)-pirimidinona (XII) (fluoracão)

100 mg de 4-amino-1-{5-{[1,2-bis(benzoilóxi)]etil}-4-(benzoilóxi)-tetraidro-3-oxo-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona (XX) são dissolvidos em 1 ml dediclorometano. Agita-se à temperatura ambiente, subseqüentemente, sãoadicionados, em gotas, 20 mg de DAST (tricloreto sulfúrico de dietilamino).Após a adição completa, é adicionado piridin-HF (cerca de 30 μΙ). A misturaé agitada por 48 horas à temperatura ambiente, após isto são obtidos 39 mgde produto como óleo.

O 1H-RMN (CDCI3) do composto (XII) produzido de acordo como exemplo 15 correspondeu ao do composto (XII) produzido de acordo como exemplo 8, compare, também, a figura 2.

Claims

1. Compostos da fórmula geral 2<formula>formula see original document page 21</formula>na qual R1, R3 e R5 significam hidrogênio ou um grupo de proteção hidróxiapropriado, particularmente, um grupo benzoíla, R2 e R4 significam, em cadacaso, hidrogênio ou alquila, com 1 a 6 átomos de C, e R6 e R7 significam, emcada caso, hidrogênio ou um grupo de proteção amino, e a linha onduladasignifica, em cada caso, as duas configurações possíveis de -OR3 ou -OR5,com relação ao corpo básico.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Ri, R3 e R5Significam hidrogênio ou um grupo benzoíla, R2 eR4 significam, em cada caso, hidrogênio, e R6 e R7 significam, em cada ca-so, hidrogênio, acetila, alquilsilanila ou arilalquilsilanila, com 1 a 6 átomos deC na parte de alquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que Ri a R7 significam, em cada caso, hidrogênio.

4. Processo para produção de compostos da fórmula geral 2como definidos em uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato deque um composto da fórmula geral 3<formula>formula see original document page 21</formula>na qual R1 a R5 têm o significado indicado na reivindicação 1, X representahidrogênio ou um grupo de ativação em si conhecido, e a linha onduladasignifica, em cada caso, as duas configurações possíveis de OX, -OR3 ou -OR5, com relação ao corpo básico,é reagido com uma citosina dotada de grupos de proteção dafórmula geral 4 <formula>formula see original document page 22</formula> na qual R6 e R7 têm os significados indicados na reivindicação 1 e Re é umgrupo de saída apropriado, sendo que, subseqüentemente, opcionalmente,grupos de proteção eventualmente ainda existentes são dissociados, paraobter compostos da fórmula geral (2), na qual Ri a R7 significam, em cadacaso, hidrogênio.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que X significa um radical de alquilsulfonila, com 1 a 6 átomos de Cna parte de alquila e pelo menos um de R6 e R7 significam trialquilsilanila outriarilalquilsilanila, com, em cada caso, 1 a 6 átomos de C na parte de alquila.

6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizadopelo fato de que Rs é igual a R6 e R7.

7. Compostos da fórmula geral 3 <formula>formula see original document page 22</formula> na qual R1 a R5 têm o significado indicado na reivindicação 1, X representahidrogênio ou um grupo de ativação em si conhecido, e a linha onduladasignifica, em cada caso, as duas configurações possíveis de OX, -OR3 ou -OR5, com relação ao corpo básico, ou a linha ondulada, junto com OX, re-presenta um grupo ceto.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe-lo fato de que Ri significa um grupo de proteção hidróxi apropriado, R2 a R5representam hidrogênio e a linha ondulada, junto com OX, representa umgrupo ceto.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe-lo fato de que Ri significa um grupo benzoíla.

10. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R1, R3 e R5 significam grupos de proteção hidróxi e a linhaondulada, junto com OX, representa um grupo ceto.

11. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R1, R3 e R5 significam grupos de proteção hidróxi e X repre-senta hidrogênio.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que R1, R3 e R5Significam um grupo benzoíla.

13. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R1, R3 e R5 significam grupos de proteção hidróxi e X repre-senta um grupo de ativação.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que R1, R3 e R5Significam um grupo benzoíla e X representa umradical de alquilsulfonila, com 1 a 6 átomos de C na parte de alquila.

15. Processo para produção de compostos da fórmula geral 2como definidos em uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato deque um composto da fórmula geral 12 <formula>formula see original document page 23</formula> na qual R1 a R7 têm o significado indicado na reivindicação 1, e a linha ondu-lada significa, em cada caso, as duas configurações possíveis de OX1 -OR3ou -OR5, com relação ao corpo básico, é fluorado com um agente de fluora-ção apropriado, sendo que, subseqüentemente, opcionalmente, grupos deproteção eventualmente ainda existentes, são dissociados, para obter com-postos da fórmula geral (2), na qual Ri a R7, significam, em cada caso, hi-drogênio.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a fluoração dá-se com DAST (tricloreto sulfúrico de dietila-mino), em combinação com HF.

17. Processo de acordo com uma das reivindicações 15 e 16,caracterizado pelo fato de que Ri, R3 e R5 significam um grupo benzoíla eR2, R4, Re e R7 significam, em cada caso, hidrogênio.

18. Composto da fórmula geral 12<formula>formula see original document page 24</formula>na qual Ri a R7 têm o significado indicado na reivindicação 1, e a linha ondu-lada significa, em cada caso, as duas configurações possíveis de OX, -OR3ou -OR5, com relação ao corpo básico.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo fato de que R-ι, R3 e R5 significam um grupo benzoíla e R2, R4, Re e R7significam, em cada caso, hidrogênio, e pelo menos um de R6 e R7 significahidrogênio, trialquilsilanila ou triarilalquilsilanila, com, em cada caso, 1 a 6átomos de C na parte de alquila.

20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que R6 e R7 representam, ambos, hidrogênio.

21. Processo para produção de gencitabina, caracterizado pelofato de que um composto como definido em uma das reivindicações 1 a 3,opcionalmente desprotegido, e é submetido a uma dissociação de glicol, emsi conhecida, para o aldeído da fórmula geral 7 <formula>formula see original document page 25</formula> após o que o grupo aldeído do aldeído 7 é reduzido com um hidreto comple-xo, com o que é obtida gencitabina da fórmula 1 <formula>formula see original document page 25</formula>

22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que a dissociação de glicol é realizada com um periodato.

23. Processo de acordo com uma das reivindicações 21 ou 22,caracterizado pelo fato de que a redução é realizada com boridreto de sódio.

24. Processo de acordo com uma das reivindicações 21 a 23,caracterizado pelo fato de que na dissociação de glicol é usado o β-anômeropuro de compostos da fórmula geral 2, na qual Ri a R7 significam, em cadacaso, hidrogênio.

25. Processo de acordo com uma das reivindicações 21 a 23,caracterizado pelo fato de que na dissociação de glicol é usada uma misturados a- e β-anômeros de compostos da fórmula geral 2, na qual Ri a R7 signi-ficam, em cada caso, hidrogênio.

26. Processo de acordo com uma das reivindicações 21 a 23,caracterizado pelo fato de que a redução é realizada em uma reação de umrecipiente, em seguida à dissociação de glicol.

27. Uso de um composto da fórmula geral 2<formula>formula see original document page 26</formula>na qual R1, R3 e R5 significam hidrogênio, R2 e R4 significam, em cada caso,hidrogênio ou alquila, com 1 a 6 átomos de C, e R6 e R7 significam, em cadacaso, hidrogênio ou acetila e a linha ondulada significa, em cada caso, as duasconfigurações possíveis de -OR3 ou -OR5 em relação ao corpo básico, paraprodução de um medicamento para tratamento de doenças proliferativas, parti-cularmente, para tratamento de NSCLC (non-small cell Iung câncer, carcinomade pulmão, não de células pequenas), carcinoma de mama, carcinoma deovário, carcinoma de pâncreas e carcinoma de bexiga, mais precisamente,sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas/medicamentos.

28. Uso de um composto da fórmula geral 2<formula>formula see original document page 26</formula>na qual R1 a R7 significam, em cada caso, hidrogênio e a linha ondulada sig-nifica, em cada caso, as duas configurações possíveis de -OR3 ou -OR5 emrelação ao corpo básico, para produção de um medicamento para tratamen-to de doenças proliferativas, particularmente, para tratamento de NSCLC(non-small cell Iung câncer, carcinoma de pulmão, não de células peque-nas), carcinoma de mama, carcinoma de ovário, carcinoma de pâncreas ecarcinoma de bexiga, mais precisamente, sozinhos ou em combinação comoutras substâncias ativas/medicamentos.