JP6420247B2 - ゲムシタビンプロドラッグ及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第61/725,643号(2012年11月13日)の優先権を主張し、そして当該出願は、その全体について参照として本願明細書において援用される。
該当なし
該当なし
R 1 がH、及びR 2 が-C(=O)-(CH 2 ) 2 −3−ピリジルであるとき、R 3 は、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、2−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、又はヘプチルオキシカルボニルである。
本願明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ(prodrug)」は、投与後、インビボでの、化学的プロセス又は生理的プロセス(例えば、プロドラッグが、生理的pHへの到達又は酵素反応を通じて、生物学的に活性な化合物に変換される)を介して、生物学的に活性な化合物を放出する前駆体化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所望する生物学的活性を失っていても、有していてもよい。
一態様では、本願発明は、以下の式(I):
R 1 がH、及びR 2 が-C(=O)-(CH 2 ) 2 −3−ピリジルであるとき、R 3 は、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、2−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、又はヘプチルオキシカルボニルである。
第二態様では、本願発明は、上記式(I)に従った化合物、そのプロドラッグ、又はその化合物及びプロドラッグの医薬的に許容される塩を1つ以上含む医薬組成物を提供する。
第三態様では、本願発明は、対象において癌を処置するための方法を提供する。本方法は、対象に本願発明の化合物又は医薬組成物の有効量を投与することを含む。癌の処置のための治療上の使用において、本願発明の化合物及び組成物は、ゲムシタビンプロドラッグの初期投与量が1日あたり、約0.001mg/kg〜約1000mg/kgの範囲であるように、投与することができる。0.01〜500mg/kg、約0.1〜200mg/kg、約1〜100mg/kg、約10〜50mg/kg、約10mg/kg、約5mg/kg、約2.5mg/kg、又は1mg/kgの1日投与量を使用することができる。
ノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、塩酸ツブロゾール、ツロステリド、チロシンキナーゼインヒビター、チルホスチン、UBCインヒビター、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、尿生殖洞‐由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、ビンキサルチン、硫酸ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマーまたは塩酸ゾルビシンが挙げられる。いくつかの実施態様では、抗癌剤は、メトトレキサート、タキソール、L‐アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、ミトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、シトキサン、エトポシド、5‐フルオロウラシル、BCNU、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルから選択される。いくつかの実施態様では、抗癌剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ザルツムマブ、ミノツズマブ、及びマツズマブから選択される。
5’O‐誘導体化ゲムシタビンプロドラッグは、図1に従って調製することができる。
12mLのピリミジン中のゲムシタビン塩酸塩(1.2g、4mmol)の溶液に、クロロトリメチルシラン(2.54mL、20mmol)を、0℃で添加し;2時間撹拌後、アリルクロロホルメート(0.43mL、4mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、そして45℃で一晩加熱し、その後、12mLの無水EtOHを添加したときに、30〜35℃に冷却した。反応混合物を、45℃で、0.5時間再度加熱し、続いて6mLのH2Oを添加し、45℃で、5時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして真空で濃縮した。残渣を、EtOAcと水の間で分け;有機層を分離し、そして水層を再度EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、そして飽和CuSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5:1→10:1EtOAc/ヘキサン)で精製し、1を得た(白色固体、収率70%)。
アリルクロロホルメート(0.23mL、2.2mmol)を、20mLのMeCN中の1(694mg、2mmol)、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、4mmol)の溶液に、0℃で添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、そして真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(2:1→4:1EtOAc/ヘキサン)、2を得た(白色固体、収率65%)。
4mLのジメトキシエタン、N,N’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド(158mg、0.77mmol)中の、2(150mg、0.35mmol)、3‐フェニルプロパン酸(57mg、0.38mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(8mg、0.07mmol)の溶液を、0℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして生じた沈殿を濾過した後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製(1:2→1:1EtOAc/ヘキサン)により、3aを得た(無色オイル、収率51%)。
5mLの2:2:1のTHF/MeCN/H2O中の3a(100mg、0.18mmol)、トリフェニルホスフィン(19mg、0.07mmol)、エタノールアミン(0.02mL、0.36mmol)及びギ酸(0.03mL、0.67mmol)を、N2下で、1分間、バブリングにより脱気し、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(41mg、0.04mmol)を添加し;その後、生じた反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(1:1アセトン/CH2Cl2)、3を得た(無色固体、収率33%)。
方法C及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、2を4に変換した(白色固体、収率53%)。
方法C及びN‐フェニル‐スクシンアミド酸を使用して、2を5aに変換した(無色オイル、収率84%)。
方法Cを使用して、5aを5に変換した(黄色固体、収率10%)。
方法C及びアジパニル酸を使用して、2を6aに変換した(無色オイル、収率61%)。
方法Cを使用して、6aを6に変換した(白色固体、収率38%)。
方法C及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、2を7に変換した(白色固体、収率53%)。
N4‐5’O‐誘導体化ゲムシタビンプロドラッグは、図2に従って合成することができる。
方法A及びエチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を8に変換した(白色固体、収率64%)。
20mLのMeCN中の8(2g、5.97mmol)の溶液に、Et3N(2.5mL、17.90mmol)及びジ‐tert‐ブチルジカルボネート(1.51mL、6.56mmol)を添加した。生じた反応混合物を室温で6時間撹拌し、そして真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(1:2→2:1EtOAc/ヘキサン)、1.84gの9を得た(白色固体、収率70%)。
9(150mg、0.35mmol)、3‐フェニルプロパン酸(57mg、0.38mmol)、4‐ジメチルアミノピリミジン(8mg、0.07mmol)及び4mLのジメトキシエタンの混合物に、N,N‐ジシクロヘキシルカルボジイミド(158mg、0.77mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして生じた沈殿を濾過した後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(1:1EtOAc/ヘキサン)、109mgの無色オイルを得た。2mLのCH2Cl2中のこの無色オイル(109mg、0.19mmol)の溶液に、2mLのトリフルオロ酢酸を添加した。その後、生じた反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮し、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(2:1EtOAc/ヘキサン)、83mgの10を得た(無色オイル、収率92%)。
方法E及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、9を11に変換した(黄色固体、収率73%)。
方法E及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、9を12に変換した(白色固体、収率88%)。
方法E及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、9を13に変換した(白色固体、収率56%)。
方法E及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、9を14に変換した(白色固体、収率66%)。
方法A及びブチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を15に変換した(白色固体、収率91%)。
方法Dを使用して、15を16に変換した(白色固体、収率62%)。
方法E及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、16を17に変換した(黄色オイル、収率72%)。
方法E及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、16を18に変換した(白色固体、収率77%)。
方法E及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、16を19に変換した(白色固体、収率90%)。
方法E及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、16を20に変換した(黄色固体、収率93%)。
方法E及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、16を21に変換した(無色オイル、収率90%)。
方法A及びイソブチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビンを22に変換した(白色固体、収率97%)。
方法Dを使用して、22を23に変換した(白色固体、収率61%)。
方法E及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、23を24に変換した(無色オイル、収率61%)。
方法E及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、23を25に変換した(白色固体、収率78%)。
方法E及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、23を26に変換した(白色固体、収率78%)。
方法E及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、23を27に変換した(白色固体、収率83%)。
方法E及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、23を28に変換した(白色固体、収率45%)。
方法A及びペンチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を29に変換した(白色固体、収率95%)。
方法Dを使用して、29を30に変換した(白色固体、収率73%)。
方法E及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、30を31に変換した(黄色オイル、収率97%)。
方法E及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、30を32に変換した(白色固体、収率97%)。
方法E及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、30を33に変換した(黄色固体、収率87%)。
方法E及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、30を34に変換した(白色固体、収率81%)。
方法E及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、30を35に変換した(白色固体、収率86%)。
方法A及びヘキシルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を36に変換した(白色固体、収率99%)。
方法Dを使用して、36を37に変換した(白色固体、収率76%)。
方法E及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、37を38に変換した(黄色オイル、収率82%)。
方法E及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、37を39に変換した(白色固体、収率86%)。
方法E及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、37を40に変換した(白色固体、収率81%)。
方法E及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、37を41に変換した(黄色固体、収率73%)。
方法E及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、37を42に変換した(白色固体、収率85%)。
方法A及びヘプチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を43に変換した(白色固体、収率93%)。
方法Dを使用して、43を44に変換した(白色固体、収率72%)。
方法E及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、44を45に変換した(黄色オイル、収率96%)。
方法E及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、44を46に変換した(白色固体、収率47%)。
方法E及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、44を47に変換した(白色固体、収率92%)。
方法E及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、44を48に変換した(白色固体、収率90%)。
方法E及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、44を49に変換した(白色固体、収率90%)。
方法A及び2‐メトキシエチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を50に変換した(白色固体、収率60%)。
方法Dを使用して、50を51に変換した(白色固体、収率62%)。
方法E及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、51を52に変換した(白色固体、収率88%)。
方法E及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、51を53に変換した(白色固体、収率13%)。
方法E及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、51を54に変換した(白色固体、収率84%)。
方法E及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、51を55に変換した(無色オイル、収率86%)。
方法E及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、51を56に変換した(無色オイル、収率80%)。
tert‐ブチルジメチルシリルクロリド(737mg、4.89mmol)を、8mLのピリジン中の8(1.367g、4.08mmol)の溶液に、N2下、0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oで希釈し、その後、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和CuSO4水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(1:1→3:1EtOAc/ヘキサン)、1.4gの57を得た(白色固体、収率76%)。
57(143mg、0.32mmol)、3‐フェニルプロパン酸(853mg、0.35mmol)、4‐ジメチルアミノピリジン(8mg、0.06mmol)及び4mLのジメトキシエタンの混合物に、N,N’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド(144mg、0.70mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして生じた沈殿を濾過した後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(1:2EtOAc/ヘキサン)、112mgの無色オイルを得た。2.5mLのTHF中のこの無色オイル(112mg、0.19mmol)を、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.27mL、3.47mmol)及び0.27mLの水の混合物を添加した。反応混合物を0℃で5時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(2:1EtOAc/ヘキサン)、58を得た(白色固体、収率48%)。
方法G及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、57を59に変換した(白色固体、収率73%)。
方法G及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、57を60に変換した(白色固体、収率87%)。
方法G及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、57を61に変換した(白色固体、収率32%)。
方法G及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、57を62に変換した(白色固体、収率47%)。
方法Fを使用して、15を63に変換した(無色オイル、収率88%)。
方法G及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、63を64に変換した(白色固体、収率69%)。
方法G及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、63を65に変換した(白色固体、収率44%)。
方法G及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、63を66に変換した(白色固体、収率87%)。
方法G及び6‐アニリノ‐6‐オキシ‐ヘキサン酸を使用して、63を67に変換した(白色固体、収率63%)。
方法G及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、63を68に変換した(白色固体、収率53%)。
方法Fを使用して、22を69に変換した(白色固体、収率77%)。
方法G及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、69を70に変換した(白色固体、収率71%)。
方法G及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、69を71に変換した(白色固体、収率74%)。
方法G及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、69を72に変換した(白色固体、収率88%)。
方法G及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、69を73に変換した(白色固体、収率39%)。
方法G及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、69を74に変換した(白色固体、収率53%)。
方法Fを使用して、29を75に変換した(無色オイル、収率68%)。
方法G及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、75を76に変換した(無色オイル、収率90%)。
方法G及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、75を77に変換した(白色固体、収率51%)。
方法G及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、75を78に変換した(白色固体、収率59%)。
方法G及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、75を79に変換した(白色固体、収率88%)。
方法G及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、75を80に変換した(白色固体、収率79%)。
方法Fを使用して、36を81に変換した(無色オイル、収率70%)。
方法G及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、81を82に変換した(白色固体、収率92%)。
方法G及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、81を83に変換した(白色固体、収率46%)。
方法G及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、81を84に変換した(白色固体、収率61%)。
方法G及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、81を85に変換した(白色固体、収率80%)。
方法G及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、81を86に変換した(白色固体、収率57%)。
方法Fを使用して、43を87に変換した(白色固体、収率70%)。
方法G及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、87を88に変換した(白色固体、収率57%)。
方法G及び3‐(3‐ピリジル)プロパン酸を使用して、87を89に変換した(白色固体、収率76%)。
方法G及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、87を90に変換した(白色固体、収率47%)。
方法G及び6‐アニリノ‐6‐オキシ‐ヘキサン酸を使用して、87を91に変換した(白色固体、収率77%)。
方法G及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、87を92に変換した(白色固体、収率36%)。
方法Fを使用して、50を93に変換した(無色固体、収率82%)。
方法G及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、93を94に変換した(白色固体、収率66%)。
方法G及び4‐アニリノ‐4‐オキソ‐ブタン酸を使用して、93を95に変換した(白色固体、収率88%)。
方法G及び6‐アニリノ‐6‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、93を96に変換した(白色固体、収率91%)。
方法G及び8‐アニリノ‐8‐オキソ‐オクタン酸を使用して、93を97に変換した(白色固体、収率97%)。
方法B及びアリルクロロホルメートを使用して、8を98に変換した(白色固体、収率54%)。
方法C及び3‐フェニルプロパン酸を使用して、98を99に変換した(無色オイル、収率54%)。
方法Cを使用して、99を10に変換した(無色固体、収率98%)。
方法C及び3‐(3‐ピリジル)プロピオン酸を使用して、98を100に変換した(無色オイル、収率63%)。
方法Cを使用して、100を11に変換した(黄色固体、収率73%)。
方法C及びアジピン酸を使用して、98を101に変換した(無色オイル、収率84%)。
方法Cを使用して、101を13に変換した(白色固体、収率56%)。
方法C及びスベラニル酸を使用して、98を102に変換した(無色オイル、収率34%)。
方法Cを使用して、102を14に変換した(白色固体、収率66%)。
方法H:ヒト肝臓S9分画を用いたインビトロ代謝変換アッセイ
プロドラッグ化合物の代表的なサンプルを、ヒト肝臓S9分画(Life Technologies Corporation)と共に、10μM、2連でインキュベートした。インキュベートを、シェーカーウォーターバスで、37℃で行った。サンプルを、0分及び60分で取得した。陰性対照(S9分画なし)及び陽性対照(7‐エトキシクマリン及び7‐ヒドロキシクマリン)を、2連で、試験サンプルと同時に行った。すべてのサンプルを、LC/MS/MSを使用して分析し;化合物の減少(%)及びゲムシタビンの形成を監視した(後者は、定量的には監視されていない)。試験結果を表1に示す。
方法I:ヌードマウスでのHCT116腫瘍細胞異種移植モデルにおける有効性評価
化合物17、18、19及び32を、メスヌードマウスでのヒトHCT116結腸直腸腺癌に対する経口作用について評価した。処置群について、上記化合物を、15%のツイーン80において、20mg/kg/日で、14日間、経口的に与えた。参照群として、ゲムシタビンを腹腔内に4回、3日に1回160mg/kgで与えた。対照群は、処置群と同じ経口のスケジュールでビヒクルのみを与えた。処置を、メスヌードマウス(n=8)(〜180mm3の皮下腫瘍サイズ)のすべての群で1日目から開始し;試験を14日目まで続けた。処置結果を、14日目での、対照群における非処置マウスの平均腫瘍サイズのパーセントとして、腫瘍増殖阻害(TGI)として示す。参照のゲムシタビンの85.6%のTGIと比べて、化合物17、18、19及び32は、それぞれ、77.3%、81.1%、75.8%及び86.7%のTGIを示した。
Claims (13)
- 式(I):
R1が-C(=O)-(CH2)2−3−ピリジル、R 2がH、かつ、R3 が、H、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、2−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、又は2−メトキシエチルオキシカルボニルであるか、あるいは、
R1がH、R 2が-C(=O)-(CH2)2−3−ピリジル、かつ、R3 が、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、2−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、又はヘプチルオキシカルボニルである)
の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩。 - 以下の構造:
- 以下の構造:
- 式(I):
R1が-C(=O)-(CH2)2−3−ピリジル、R 2がH、かつ、R3 が、H、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、2−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、又は2−メトキシエチルオキシカルボニルであるか、あるいは、
R1がH、R 2が-C(=O)-(CH2)2−3−ピリジル、かつ、R3 が、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、2−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、又はヘプチルオキシカルボニルである)
の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩;及び
医薬的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 前記化合物が、以下の構造:
- 前記化合物が、以下の構造:
- 対象における癌を治療するための方法で使用する、請求項4〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、さらに他の抗癌剤を投与することを含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤が、従来の化学療法剤、標的化治療剤、放射線治療剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ザルツムマブ、ミノツズマブ、及びマツズマブ
からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。 - 前記癌が、膵癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、及び膀胱癌からなる群から選択される、請求項7〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の投与が経口で行われる、請求項7〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の投与が非経口で行われる、請求項7〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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