KR20150082606A

KR20150082606A - 겜시타빈 전구약물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20150082606A
Application number: KR1020157015453A
Authority: KR
Inventors: 로렌스 아이. 우
Original assignee: 보옌 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2013-11-12
Publication date: 2015-07-15
Also published as: CA2891124A1; US9890189B2; BR112015010941A2; EP2919790A4; AU2013345007B2; EP2919790A1; US9540410B2; US20170107245A1; US20150132298A1; EP2919790B1; WO2014078295A8; WO2014078295A1; JP6420247B2; JP2016503414A; US8956613B2; SG11201503773SA; US20140134160A1; AU2013345007A1; CN104968353A; CN104968353B

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 경우, R¹ 및 R²는 H, -C(=O)-(CH₂)₂-아릴 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 아래첨자 n은 2 내지 6이다. R³은 H 및 -C(=O)-O-R⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬 및 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 H가 아닌 것인 화합물이 제공된다. 제약 조성물, 암 세포의 성장을 억제하는 방법 및 암을 치료하는 방법도 또한 제공된다.
<화학식 I>

Description

겜시타빈 전구약물 및 그의 용도 {GEMCITABINE PRODRUGS AND USES THEREOF}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 2012년 11월 13일자로 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/725,643을 우선권 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

연방정부가 지원한 연구 및 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술

해당 사항 없음

컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 관한 참조

해당 사항 없음

겜시타빈은 비-소세포 폐암, 췌장암, 방광암, 난소암 및 유방암을 비롯한 암의 치료에 효과적으로 사용되는 뉴클레오시드 유사체이다. 다수의 임상적 상황에서 겜시타빈이 나타낸 효능에도 불구하고, 그 약물은 또한 독감 유사 증상, 설사, 쇠약, 구내염 및 숨가쁨 등의 부작용과 연관되어 있다. 겜시타빈계 화학치료 요법의 이익을 최대로 하고 안전성 및 내약성을 향상시키기 위하여, 새로운 형태의 겜시타빈이 요구된다. 본 발명은 놀랍게도 유효한 겜시타빈 유도체를 제공함으로써 이러한 요구 및 기타의 요구를 충족시킨다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

<화학식 I>

화학식 I의 화합물의 경우, R¹ 및 R²는 H, -C(=O)-(CH₂)₂-아릴 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-아릴로부터 독립적으로 선택되고, R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 H가 아니다. 아래첨자 n은 2 내지 6이다. R³은 H 및 -C(=O)-O-R⁴로부터 선택되고; R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬 및 치환된 헤테로알킬로부터 선택된다.

제2 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 및 전구약물의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

제3 측면에서, 본 발명은 암 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.

제4 측면에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

도 1은 5'O-유도체화된 겜시타빈 전구약물의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.
도 2는 N4-5'O-유도체화된 겜시타빈 전구약물의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.
도 3은 3'O-N4-유도체화된 겜시타빈 전구약물의 제조를 위한 합성 경로를 도시한다.

I. 정의

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "전구약물"은 투여후 화학적 또는 생리학적 과정을 경유하여 생물학적 활성 화합물을 생체내 배출하는 전구체 화합물을 지칭한다 (예, 생리학적 pH에 도달시 또는 효소 작용에 의하여 전구약물이 생물학적 활성 화합물로 전환된다). 전구약물 그 자체는 원하는 생물학적 활성이 결여되거나 또는 이를 가질 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예시적인 예는 무기 산 염 (염산, 브로민화수소산, 인산 등을 사용하여 제조됨), 유기 산 염 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산, 메탄술폰산, 말레산 등을 사용하여 제조됨) 및 4급 암모늄 염 (메틸 아이오오다이드, 에틸 아이오다이드 등을 사용하여 제조됨)이다. 제약상 허용되는 염은 비독성인 것으로 이해하여야 한다. 적합한 제약상 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 문헌 [Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000]에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다.

산성 화합물의 염은 염기, 이른바 양이온 종, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토 금속 양이온 (예, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 이온), 뿐만 아니라 암모늄 양이온 (예, 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸-암모늄 이온)으로 형성된다. 염기성 화합물의 염은 무기 산, 유기 카르복실산, 유기 술폰산 등으로 형성된 염이다. 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상의 방식으로 분리시켜 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 중의 용해도 등의 특정한 물리적 성질에서 각종 염 형태와는 상이하지만, 그렇지 않다면 염은 본 발명의 목적을 위하여 화합물의 모 형태에 해당한다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 수의 고리 원자, 예컨대 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 뿐만 아니라 6 내지 10, 6 내지 12 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노시클릭이거나, 융합되어 비시클릭 또는 트리시클릭 기를 형성하거나 또는 결합에 의하여 연결되어 비아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기로는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 들 수 있다. 기타 아릴 기로는 메틸렌 결합 기를 갖는 벤질을 들 수 있다. 일부 아릴 기는 6 내지 12개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 들 수 있다. 기타 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 들 수 있다. 일부 기타 아릴 기는 6개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐을 들 수 있다. "치환된 아릴" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

또한, 아릴 기로는 헤테로아릴 기를 들 수 있다. "헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭, 또는 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭하며, 여기서 1 내지 5개의 고리 원자는 헤테로원자 예컨대 N, O 또는 S이다. B, Al, Si 및 P를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 추가의 헤테로원자도 또한 유용할 수 있다. 또한 예컨대 -S(O)- 및 -S(O)₂-를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 기에서 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기에서 헤테로원자의 임의의 적합한 수는 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4 또는 3 내지 5를 들 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4 헤테로원자 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기로는 피롤릴, 피리디닐 (2-, 3- 및 4-이성질체), 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이지닐 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴 등의 기를 들 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계, 예컨대 페닐 고리에 융합되어 벤조피롤, 예컨대 인돌릴 및 이소인돌릴, 벤조피리딘, 예컨대 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐, 벤조피라지닐 (퀴녹살린), 벤조피리미디닐 (퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대 프탈라지닐 및 신놀리닐, 벤조티오페닐 및 벤조푸라닐을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 구성원을 형성할 수 있다. 기타 헤테로아릴 기로는 결합에 의하여 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 비피리디닐을 들 수 있다. "치환된 헤테로아릴" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화, 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C₁ _-2, C₁ _-3, C₁ _-4, C₁ _-5, C₁ _-6, C₁ _-7, C₁ _-8, C₁ _-9, C₁ _-10, C₂ _-3, C₂ _-4, C₂ _-5, C₂ _-6, C_3-4, C₃ _-5, C₃ _-6, C₄ _-5, C₄ _-6 및 C₅ _-6을 들 수 있다. 예를 들어, C₁ _-6 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 알킬은 또한 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭할 수 있다. "치환된 알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C₂, C₂ _-3, C₂ _-4, C₂ _-5, C₂ _-6, C₂ _-7, C₂ _-8, C₂ _-9, C₂ _-10, C₃, C₃ _-4, C₃ _-5, C₃ _-6, C₄, C₄ _-5, C₄ _-6, C₅, C₅ _-6 및 C₆을 포함할 수 있다. 알케닐 기는 1, 2, 3, 4, 5개 이상을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐 기의 예로는 비닐 (에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. "치환된 알케닐" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알키닐로는 C₂, C₂ _-3, C₂ _-4, C₂ _-5, C₂ _-6, C₂ _-7, C₂ _-8, C₂ _-9, C₂ _-10, C₃, C₃ _-4, C₃ _-5, C₃ _-6, C₄, C₄ _-5, C_4-6, C₅, C₅ _-6 및 C₆ 등의 임의의 수의 탄소를 포함할 수 있다. 알키닐 기의 예로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 이소부티닐, sec-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. "치환된 알키닐" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 알킬 성분 및 아릴 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 성분은 아릴 성분을 부착 지점으로 연결한다. 알킬 성분은 알킬 성분이 아릴 성분을 부착 지점으로 연결하는 2가 이상 (즉, 알킬렌)인 것을 제외하고, 상기 정의된 바와 같다. 알킬 성분으로는 C₁ _-6, C₁ _-2, C₁ _-3, C₁ _-4, C₁ _-5, C₁ _-6, C₂ _-3, C₂ _-4, C₂ _-5, C₂ _-6, C₃ _-4, C₃ _-5, C₃ _-6, C₄ _-5, C₄ _-6 및 C₅ _-6 등의 임의의 수의 탄소를 포함할 수 있다. 아릴 성분은 상기 정의된 바와 같다. 아릴알킬 기의 예로는 벤질 및 에틸-벤젠을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. "치환된 아릴알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "시클로헤테로알킬"은 고리원 3 내지 12개 및 N, O 및 S의 헤테로원자 1 내지 4개를 갖는 포화 고리계를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 추가의 헤테로원자도 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 산화될 수 있으며, 예컨대 -S(O)- 및 -S(O)₂-를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 기이다. 시클로헤테로알킬 기는 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11 또는 3 내지 12개의 고리원 등의 임의의 수의 고리 원자를 포함할 수 있다. 시클로헤테로알킬 기에서 헤테로원자의 임의의 적합한 수로는 예컨대 1, 2, 3 또는 4 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4 또는 3 내지 4가 포함될 수 있다. 시클로헤테로알킬 기로는 예컨대 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 퀴누클리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사닐 (테트라히드로피라닐), 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 티올라닐 (테트라히드로티오페닐), 티아닐 (테트라히드로티오피라닐), 옥사졸리디닐, 이속살리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 디옥사닐 또는 디티아닐을 들 수 있다. 시클로헤테로알킬 기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리계에 융합되어 인돌리닐을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 구성원을 형성할 수 있다. 시클로헤테로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. "치환된 시클로헤테로알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 알콕시 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 임의의 적합한 길이 및 1 내지 3 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S를 갖는 알킬 기를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 추가의 헤테로원자가 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 예컨대 -S(O)- 및 -S(O)₂-를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 기에서와 같이 산화될 수 있다. 예를 들어, 헤테로알킬로는 에테르, 티오에테르 및 알킬-아민을 들 수 있다. 헤테로알킬의 헤테로원자 부분은 알킬 기의 수소를 치환시켜 히드록시, 티오 또는 아미노 기를 형성할 수 있다. 대안적으로, 헤테로원자 부분은 연결하는 원자일 수 있거나 또는 2개의 탄소 원자 사이에 삽입될 수 있다. "치환된 헤테로알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알콕시"는 알킬 기를 부착 지점에 연결시키는 산소 원자를 갖는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기 (즉, 알킬-O-)를 지칭한다. 알콕시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 예컨대 C₁ _-6이다. 알콕시 기로는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 들 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서의 용어 "아실"은 카르보닐 기의 탄소 원자에 결합된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 함유하는 라디칼을 지칭하며, 카르보닐 탄소 원자는 추가로 라디칼의 부착 지점이 된다.

본원에서 사용한 바와 같이, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서의 용어 "아미노"는 수소 및 탄소로부터 선택된 원자 2 또는 3개에 결합된 질소 원자를 함유하는 라디칼을 지칭하며, 질소 원자는 추가로 라디칼의 부착 지점이 된다.

본원에서 사용한 바와 같이, 그 자체 또는 또다른 치환기의 일부로서의 용어 "아미도"는 아미노 기의 질소 원자에 결합된 본원에서 정의된 바와 같은 아실 기를 함유하는 라디칼을 지칭하며, 카르보닐 탄소 원자 또는 질소 원자는 추가로 라디칼의 부착 지점이 된다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 함유하는 생성물, 뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로, 명시된 양으로 명시된 성분의 조합으로부터 생성되는 임의의 생성물을 포함시키고자 한다. "제약상 허용되는"은 조성물 중의 담체, 희석제 또는 부형제가 다른 성분과 상용성을 지녀야만 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 활성화제를 대상체에게 투여하고 대상체에 의하여 흡수되는 것을 돕는 물질을 지칭한다. 본 발명에 유용한 제약 담체로는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제 및 착색제를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기타 제약 담체가 본 발명에 유용한 것을 인지할 것이다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예컨대 차도; 완화; 증상을 약화시키거나 또는 증상, 손상, 병리학 또는 병태를 환자가 더 잘 견딜 수 있게 만드는 것; 증상 또는 병태의 빈도 또는 지속기간의 감소; 또는 일부 상황에서는 증상 또는 병태의 발병의 예방을 비롯하여, 암 또는 암과 관련된 손상, 병리학, 병태 또는 증상 (예, 통증)의 치료 또는 개선에 있어서의 성공의 임의의 표시를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 예를 들어 건강 진단의 결과를 비롯한 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "암"은 고형암, 림프종 및 백혈병을 비롯한 병태를 지칭한다. 각종 유형의 암의 예로는 폐암 (예, 비-소세포 폐암 또는 NSCLC), 난소암, 전립선암, 결장직장암, 간암 (즉, 간암종), 신장암 (즉, 신세포 암종), 방광암, 유방암, 갑상선암, 흉막암, 췌장암, 자궁암, 자궁경부암, 고환암, 항문암, 담도암, 위장 카르시노이드 종양, 식도암, 담낭암, 충수암, 소장암, 위(위장)암, 중추신경계암, 피부암, 융모막암종, 두경부암, 혈액암, 골원성 육종, 섬유육종, 신경모세포종, 신경교종, 흑색종, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소세포 림프종, 대세포 림프종, 단핵구성 백혈병, 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병 및 다발성 골수종을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "대상체"는 영장류 (예, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 비롯한 포유동물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 대상체에게 경구, 국소, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 비강내, 피하 또는 척수강내 투여하는 것, 뿐만 아니라 좌제에 의한 투여 또는 서방 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 들 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "유효량"은 투여되어 치료적 효과를 생성하는 화합물 또는 조성물의 용량을 지칭한다. 정확한 용량은 치료의 목적에 의존할 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 공지의 기술을 사용하여 확인할 수 있을 것이다 (예를 들어 문헌 [Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins]을 참조한다). 감작 세포에서, 치료 유효 용량은 종종 비-감작 세포에 대한 통상의 치료 유효 용량보다 더 적을 수 있다.

II. 겜시타빈 전구약물

<화학식 I>

화학식 I의 화합물의 경우, R¹ 및 R²는 H, -C(=O)-(CH₂)₂-Ar 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-Ar로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 H가 아니다. 아래첨자 n은 2 내지 6이다. R³은 H 및 -C(=O)-O-R⁴로부터 선택되고; R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬 및 치환된 헤테로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물 및 전구약물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

일부 실시양태에서, R¹ 및 R²는 H, -C(=O)-(CH₂)₂-Ar 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ar은 페닐 또는 3-피리딜이고; 아래첨자 n은 2, 4 또는 6이다. 일부 실시양태에서, R² 및 R³은 H이다. 일부 실시양태에서, R²는 H이고, R¹ 및 R³은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R² 및 R³은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R³이 H가 아닌 경우 R⁴는 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R³이 H가 아닌 경우 R⁴는 C₁-C₈ 알킬이다. 일부 실시양태에서, R³이 H가 아닌 경우 R⁴는 C₃-C₈ 헤테로알킬이다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 C₁ _-8 알킬옥시카르보닐 또는 C₃ _-8 헤테로알킬옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 아릴-아실, 헤테로아릴-아실, 아릴아미도-아실 또는 헤테로아릴아미도-아실일 수 있다. 일부 실시양태에서, R¹은 (3-아릴)프로파노일, (3-헤테로아릴)프로파노일, 4-아릴아미노-4-옥소-부타노일, 6-아릴아미노-6-옥소-헥사노일, 8-아릴아미노-8-옥소-옥타노일, 4-헤테로아릴아미노-4-옥소-부타노일, 6-헤테로아릴아미노-6-옥소-헥사노일 및 8-헤테로아릴아미노-8-옥소-옥타노일로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 알킬옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 에톡시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 n-부틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 이소부틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 n-펜틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 n-헥실옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 n-헵틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 C₃ _-8 헤테로알킬카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R²는 H이고, R³은 (2-메톡시)에틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R¹은 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 C₁ _-8 알킬옥시카르보닐 또는 C₃ _-8 헤테로알킬옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 아릴-아실, 헤테로아릴-아실, 아릴아미도-아실 또는 헤테로아릴아미도-아실일 수 있다. 일부 실시양태에서, R²는 (3-아릴)프로파노일, (3-헤테로아릴)프로파노일, 4-아릴아미노-4-옥소-부타노일, 6-아릴아미노-6-옥소-헥사노일, 8-아릴아미노-8-옥소-옥타노일, 4-헤테로아릴아미노-4-옥소-부타노일, 6-헤테로아릴아미노-6-옥소-헥사노일 및 8-헤테로아릴아미노-8-옥소-옥타노일로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 C₁ _-8 알킬옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 에톡시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 n-부틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 이소부틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 n-펜틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 n-헥실옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 n-헵틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 C₃ _-8 헤테로알킬카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R³은 (2-메톡시)에틸옥시카르보닐이다. 상기 실시양태에서, R²는 3-페닐-프로파노일, 3-(3-피리딜)-프로파노일, 4-아닐리노-4-옥소-부타노일, 6-아닐리노-6-옥소-헥사노일 또는 8-아닐리노-8-옥소-옥타노일일 수 있다.

본 발명의 화합물은 도 1, 2 및 3에 도시된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이들 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐 이며, 이들 반응식의 다양한 변형예가 이루어질 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용을 참조할 것을 시사할 것이다.

이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 통상의 공급업자로부터 입수가능하거나 또는 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 명시된 절차에 따른 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의하여 제조된다.

반응의 출발 물질 및 중간체는 필요할 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 통상의 기법을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수의 측정 및 스펙트럼 데이터의 입수를 비롯한 통상의 수단을 사용하는 것을 특징으로 한다.

반대의 의미로 명시하지 않는다면, 본원에 기재된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에 걸쳐 대기압에서 실시된다. 예를 들어, 반응은 약 0℃ 내지 약 125℃에서 또는 약 실온 (또는 상온), 예를 들어 약 20℃에서 실시될 수 있다.

하기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 최종 생성물에서 원할 경우 반응에 원치 않는 참여를 방지하기 위하여 보호하여야 한다. 통상의 보호기는 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999]을 참조한다.

III. 제약 조성물

제2의 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 및 전구약물의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 일부 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 임의의 화합물 또는 그의 제약 염, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물의 경우, R¹ 및 R²는 H, -C(=O)-(CH₂)₂-Ar 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-Ar로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 H가 아니다. 아래첨자 n은 2 내지 6이다. R³은 H 및 -C(=O)-O-R⁴로부터 선택되고; R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬 및 치환된 헤테로알킬로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹ 및 R²는 H, -C(=O)-(CH₂)₂-Ar 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-페닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 Ar은 페닐 또는 3-피리딜이고; 아래첨자 n은 2, 4 또는 6이다. 일부 실시양태에서, R² 및 R³은 H이다. 일부 실시양태에서, R²는 H이고, R¹ 및 R³은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R¹은 H이고, R² 및 R³은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R³이 H가 아닌 경우 R⁴는 알킬 및 치환된 알킬로부터 선택된다.

본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 제약 업계 및 약물 전달의 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 조성물은 단위 투여 형태로 간편하게 제조 및/또는 포장될 수 있다. 조성물의 제조 방법은 활성 성분이 1종 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분이 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 후, 필요할 경우 생성물을 소정의 제제로 성형하여 제조된다.

제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 관련 기술분야에 따라 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일을 사용할 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용될 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합한 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제로는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 올레아기노-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트; 및 보존제, 예컨대 에틸, n-프로필 및 p-히드록시벤조에이트를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의하여 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합한 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것에 의하여 예시된다. 추가의 부형제도 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래하는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구 겔, 츄잉 검, 츄어블 정제, 발포성 분말제 및 발포성 정제로 존재할 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조를 위하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 제약상 보기 좋으며 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제로는 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 정제는 미코팅일 수 있거나 또는 장용 코팅되거나 또는 그렇지 않으면 공지의 기법에 의하여 코팅시켜 위장관내에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸쳐 지연된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 번호 4,256,108, 4,166,452 및 4,265,874에 기재된 기법에 의하여 코팅되어 방출 조절을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.

경구 용도를 위한 제제는 또한 활성 성분을 불활성 고체 희석제 (예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합한 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분을 물 또는 오일 매질 (예컨대 아라키스 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일)과 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 비-수혼화성 성분, 예컨대 오일로 제조되며, 계면활성화제, 예컨대 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등으로 안정화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 생성될 수 있다. 상기 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 추가로, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안내 전달을 경유하여 투여될 수 있다. 여전히 추가로, 대상 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의하여 달성될 수 있다. 국소 용도의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 국소 적용예는 또한 구강 세척제 및 가글의 용도, 뿐만 아니라 안과 용도를 위한 점안액을 포함시키고자 한다.

임의의 각종 통상의 이식편, 스텐트 이식편을 비롯한 스텐트, 카테터, 벌룬, 바스켓, 또는 체강내에 배치되거나 또는 영구 이식될 수 있는 기타 장치를 비롯한 의료 장치에 침착시키기 위하여 본 발명의 화합물을 제제화할 수 있다. 특정한 예로서, 장치 및 방법이 개입 기술에 의하여 치료하고자 하는 신체의 부위에 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 것이 바람직하다. 용어 "침착된"은 억제 약물이 관련 기술분야에 공지된 방법에 의하여 장치에 코팅, 흡착, 배치 또는 그렇지 않을 경우 혼입되는 것을 의미한다. 예를 들어, 억제 약물은 의료 장치를 코팅 또는 가로지르는 중합체 물질의 내부에 포매되고 이로부터 배출되거나 ("매트릭스 유형") 또는 중합체 물질에 의하여 둘러싸이고 이를 통하여 배출될 수 있다 ("저장소 유형"). 하기의 예에서, 억제 약물은 중합체 물질 내부에 포획되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 상기 물질을 생성하기 위한 기법 1종 이상을 사용하여 중합체 물질에 커플링될 수 있다. 기타 제제에서, 억제 약물은 분리 가능한 결합에 의해 코팅의 필요 없이 의료 장치의 표면에 연결되어 시간 경과에 따라 방출될 수 있으며, 활성 기계적 또는 화학적 과정에 의하여 제거될 수 있거나 또는 이식 부위에서 억제 약물을 제시하는 영구 고정된 형태로 존재한다.

IV. 암을 억제하는 방법

제3 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 암의 치료를 위한 치료 용도에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 겜시타빈 전구약물의 초기 투여량이 1일 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 1,000 ㎎/㎏ 범위내가 되도록 투여될 수 있다. 약 0.01-500 ㎎/㎏ 또는 약 0.1-200 ㎎/㎏ 또는 약 1-100 ㎎/㎏ 또는 약 10-50 ㎎/㎏ 또는 약 10 ㎎/㎏ 또는 약 5 ㎎/㎏ 또는 약 2.5 ㎎/㎏ 또는 약 1 ㎎/㎏의 1일 투여량을 사용할 수 있다.

투여량은 환자의 요구량, 치료되는 암의 중증도 및 사용되는 겜시타빈 전구약물에 의존하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 특정 환자에게 진단된 암의 유형 및 단계를 고려하여 실험에 의하여 결정될 수 있다. 환자에게 투여된 투여량은 시간이 경과함에 따라 환자에게서 이로운 치료 반응을 생성하기에 충분하여야 한다. 투여량의 크기는 또한 특정 환자에게서 특정한 겜시타빈 전구약물의 투여를 수반하는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의하여 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 통상의 의사의 기술 범위내에 포함된다. 일반적으로, 치료는 겜시타빈 전구약물의 최적의 투여량보다 적은 더 작은 투여량으로 개시된다. 그후, 투여량은 그러한 상황하에서 최적의 효과가 도달될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 총 1일 투여량은 분할될 수 있으며, 1일 동안 분량으로 나누어 투여될 수 있다.

조성물은 본 발명의 방법에서 단독으로 또는 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 방법은 대상체에게 항암제를 투여하는 것을 더 포함한다. 특정 경우에서, 그러한 방법은 항암제의 조합을 포함한다. 임의의 적합한 항암제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항암제는 통상의 화학요법제, 표적 치료제 및 방사선치료제로부터 선택된다.

적합한 통상의 화학요법제로는 안트라시클린 항생제, DNA 합성 억제제, 알킬화제, 항폴레이트제, 대사 억제제 및 그의 조합을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 안트라시클린 항생제의 예로는 독소루비신, 에피루비신, 미톡산트론 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. DNA 합성 억제제의 예로는 미토마이신 C, 5FU (5-플루오로우라실), 카페시타빈, 이리노테칸 히드로클로라이드, 티미탁 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 알킬화제의 예로는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 미톡산트론 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 대사 억제제의 예로는 에토포시드, 로틀레린 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 항폴레이트제의 예로는 놀라트렉세드 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

표적 암 요법은 (예를 들어 통상의 화학요법제를 사용하여) 세포의 신속한 분열을 단순히 방해하기보다는 암형성 및 암 성장에 필요한 특정한 표적 분자를 방해하여 암 세포의 성장을 억제하는 약물치료이다. 표적 암 요법은 키나제 억제제, 혈관형성 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, HER2/neu 수용체 또는 그의 조합을 들 수 있다. 키나제 억제제의 예로는 라파티닙, 소레페닙, 수니티닙, 에로티닙, ABT-869, ARQ 197 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 혈관형성 억제제의 예로는 아바스틴, 브리바닙, 베바시주맙, 라무시루맙 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. EGFR 억제제의 예로는 세툭시맙, 게피티닙 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. HER2/neu 수용체의 예로는 트라스투주맙 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

방사선치료제는 암 치료의 치료 분야에서 통상적으로 채택된 것이며, 예를 들어 방사성 핵으로부터의 알파 (α), 베타 (β) 및 감마 (γ) 선, 뿐만 아니라 X선 등의 화학적 결합 이온화에 충분한 에너지를 갖는 광자를 들 수 있다. 방사선은 고-LET (선형 에너지 전달) 또는 저-LET일 수 있다. LET는 거리의 단위 길이당 전달되는 에너지이다. 고 LET는 조밀 이온화 방사선을 지칭하며, 저 LET는 성긴 이온화 방사를 지칭한다. 고-LET의 대표적인 예로는 중성자 및 알파 입자가 있다. 저-LET의 대표적인 예로는 X선 및 감마선이 있다. X선 및 γ선을 포함한 저 LET 방사선이 암 환자의 방사선요법에 가장 흔하게 사용된다. 방사선은 외래환자에게 일반적으로 제공되는 외부 방사선 요법, 또는 종양에 매우 근접하게 또는 종양의 내부에 배치되는 방사선을 사용하는 내부 방사선 요법에 사용될 수 있다. 내부 방사선 요법의 경우, 방사선 공급원은 일반적으로 이식편으로 지칭되는 작은 홀더에 밀봉된다. 이식편은 얇은 와이어, 카테터로 지칭되는 플라스틱 튜브, 리본, 캡슐 또는 시드의 형태로 존재할 수 있다. 이식편을 체내에 직접 넣는다. 내부 방사선 요법은 입원을 필요로 할 수 있다. 이온화 방사선 공급원은 방사선의 단위 선량으로 제공되며, 바람직하게는 X선 튜브인데, 이는 다수의 잇점, 예컨대 공급원을 쉽게 켜고 끌 수 있는 간편한 조절 가능한 투약, 최소의 폐기 문제 등을 제공할 수 있기 때문이다. 방사선의 단위 선량은 일반적으로 그레이 (Gy)로 측정된다. 이온화 방사선 공급원은 또한 방사선동위원소, 예컨대 고체 방사성동위원소 공급원 (예, 와이어, 스트립, 펠릿, 시드, 비드 등) 또는 액체 방사성동위원소가 채워진 벌룬을 포함할 수 있다. 후자의 경우에서, 벌룬은 벌룬으로부터의 방사성동위원소 물질을 체강 또는 혈류로 누출되는 것을 방지하도록 특수하게 제작된다. 추가로, 이온화 방사선 공급원은 펠릿 또는 액체와 같은 방사성동위원소 물질을 수용하기 위한 카테터 바디내에 용기를 포함할 수 있다. 방사성동위원소 물질은 α, β 및 γ를 방출하도록 선택된다. 일반적으로, α 및 β 방사선이 바람직한데, 이들은 주변 조직에 의하여 신속하게 흡수될 수 있으며, 치료되는 체강의 벽을 넘어서 실질적으로 투과되지 않을 것이기 때문이다. 따라서, 심장 및 치료 구역에 인접한 기타 기관의 부수적인 조사가 실질적으로 배제될 수 있다. 제공되는 단위의 총수는 이온화 방사선을 사용한 치료에서 통상의 기술자에 의하여 치료적으로 유효한 것으로 결정된 양이 될 수 있다. 이러한 양은 대상체 및 치료되는 악성 또는 신생물의 유형에 따라 변경될 것이다. 그러한 양은 변경될 수 있으나, 환자는 수 주간에 걸쳐 약 30-75 Gy의 투여량을 받을 수 있다.

추가의 항암제의 예로는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3,4-이포메아놀, 5-에티닐우라실, 9-디히드로탁솔, 아비라테론, 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 히드로클로라이드, 아크로닌, 아실풀벤, 아데시페놀, 아도젤레신, 알데스류킨, 올-tk 길항제, 알트레타민, 암바무스틴, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미독스, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안드로그라폴리드, 혈관신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스, 안트라마이신, 항배방화 형태발생 단백질-1, 항에스트로겐, 항네오플라스톤, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아피디콜린 글리시네이트, 아폽토시스 유전자 조절제, 아폽토시스 조절제, 아퓨린산, ARA-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 데아미나제, 아스파라기나제, 아스페를린, 아술라크린, 아타메스탄, 아트리무스틴, 악시나스타틴 1, 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자시티딘, 아자세트론, 아자톡신, 아자티로신, 아제테파, 아조토마이신, 바카틴 III 유도체, 발라놀, 바티마스타트, 벤조클로린, 벤조데파, 벤조일스타우로스포린, 베타 락탐 유도체, 베타-알레틴, 베타클라마이신 B, 베툴린산, BFGF 억제제, 비칼루타미드, 비산트렌, 비산트렌 히드로클로라이드, 비스아지리디닐스페르민, 비스나피드, 비스나피드 디메실레이트, 비스트라텐 A, 비젤레신, 블레오마이신, 블레오마이신 술페이트, BRC/ABL 길항제, 브레플레이트, 브레퀴나르 소듐, 브로피리민, 부도티탄, 부술판, 부티오닌 술폭시민, 칵티노마이신, 칼시포트리올, 칼포스틴 C, 칼루스테론, 캄프토테신 유도체, 카나리폭스 IL-2, 카페시타빈, 카라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸, 카레스트 M3, 카르무스틴, 캄 700, 연골 유래 억제제, 카루비신 히드로클로라이드, 카르젤레신, 카세인 키나제 억제제, 카스타노스페르민, 세크로핀 B, 세데핀골, 세트로렐릭스, 클로람부실, 클로린, 클로로퀴녹살린 술폰아미드, 시카프로스트, 시롤레마이신, 시스플라틴, 시스-포르피린, 클라드리빈, 클로미펜 유사체, 클로트리마졸, 콜리스마이신 A, 콜리스마이신 B, 콤브레타스타틴 A4, 콤브레타스타틴 유사체, 코나게닌, 크람베시딘 816, 크리스나톨, 크리스나톨 메실레이트, 크립토피신 8, 크립토피신 A 유도체, 쿠라신 A, 시클로펜트안트라퀴논, 시클로포스파미드, 시클로플라탐, 시페마이신, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 세포용해 인자, 시토스타틴, 다카르바진, 다클릭시맙, 닥티노마이신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 데시타빈, 데히드로디뎀닌 B, 데슬로렐린, 덱스이포스파미드, 덱스오르마플라틴, 덱스라족산, 덱스베라파밀, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지쿠온, 디뎀닌 B, 디독스, 디에틸노르스페르민, 디히드로-5-아자시티딘, 디옥사마이신, 디페닐 스피로무스틴, 도세탁셀, 도코산올, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, 드롤록시펜, 드롤록시펜 시트레이트, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 드로나비놀 두아조마이신, 두오카르마이신 SA, 에브셀렌, 에코무스틴, 에다트렉세이트, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로미틴, 에플로미틴 히드로클로라이드, 엘레멘, 엘사미트루신, 에미테푸르, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에피루비신 히드로클로라이드, 에프리스테리드, 에르불로졸, 적혈구 유전자 요법 벡터 시스템, 에소루비신 히드로클로라이드, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 유사체, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에스트로겐 효능제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에토프린, 엑세메스탄, 파드로졸, 파드로졸 히드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티니드, 필그라스팀, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플레젤라스틴, 플록수리딘, 플루아스테론, 플루다라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드, 플루오로우라실, 플루오로시타빈, 포르페니멕스, 포르메스탄, 포스퀴돈, 포스트리에신, 포스트리에신 소듐, 포테무스틴, 가돌리늄 텍사피린, 질산갈륨, 갈로시타빈, 가니렐릭스, 젤라티나제 억제제, 글루타티온 억제제, 헵술팜, 헤레귤린, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 히드록시우레아, 히페리신, 이반드론산, 이다루비신, 이다루비신 히드로클로라이드, 이독시펜, 이드라만톤, 이포스파미드, 일모포신, 일로마스타트, 이미다조아크리돈, 이미퀴모드, 면역자극 펩티드, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 효능제, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-IA, 인터페론 감마-IB, 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안, 아이오도독소루비신, 이프로플라틴, 이리노테칸, 이리노테칸 히드로클로라이드, 이로플락트, 이르소글라딘, 이소벤가졸, 이소호모할리콘드린 B, 이타세트론, 자스플라키놀리드, 카할랄리드 F, 라멜라린-N 트리아세테이트, 란레오티드, 란레오티드 아세테이트, 레이나마이신, 레노그라스팀, 렌티난 술페이트, 렙톨스타틴, 레트로졸, 백혈병 억제 인자, 백혈구 알파 인터페론, 류프롤리드 아세테이트, 류프롤리드/에스트로겐/프로게스테론, 류프로렐린, 레바미솔, 리아로졸, 리아로졸 히드로클로라이드, 선형 폴리아민 유사체, 친지성 디사카라이드 펩티드, 친지성 백금 화합물, 리소클리나미드 7, 로바플라틴, 롬브리신, 로메트렉솔, 로메트렉솔 소듐, 로무스틴, 로니다민, 로속산트론, 로속산트론 히드로클로라이드, 로바스타틴, 록소리빈, 루르토테칸, 루테튬 텍사피린, 리소필린, 용해 펩티드, 마이탄신, 만노스타틴 A, 마리마스타트, 마소프로콜, 마스핀, 마트릴리신 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메이탄신, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 메르캅토퓨린, 메테렐린, 메티오니나제, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메토클로프라미드, 메토프린, 메투레데파, 미세조류 단백질 키나제 C 억제제, MIF 억제제, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치된 이중 가닥 RNA, 미틴도미드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토구아존, 미토락톨, 미토말신, 미토마이신, 미토마이신 유사체, 미토나피드, 미토스퍼, 미토탄, 미토톡신, 섬유모세포 성장 인자-사포린, 미톡산트론, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모파로텐, 몰그라모스팀, 모노클로날 항체, 인간 융모성 고나도트로핀, 모노포스포릴 지질 a/미오박테리움 세포벽 SK, 모피다몰, 다중 약물 내성 유전자 억제제, 다중 종양 억제자 1 기반 요법, 머스타트 항암제, 미카퍼옥시드 B, 미코박테리아 세포벽 추출물, 미코페놀산, 미리아포론, n-아세틸디날린, 나파렐린, 나그레스팁, 날록손/펜타조신, 나파빈, 나프테르핀, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 네모루비신, 네리드론산, 중성 엔도펩티다제, 닐루타미드 니사마이신, 산화질소 조절인자, 니트록시드 항산화제, 니트룰린, 노코다졸, 노갈라마이신, n-치환된 벤즈아미드, 06-벤질구아닌, 옥트레오티드, 오키세논, 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤, 온단세트론, 오라신, 경구 시토카인 유도제, 오르마플라틴, 오사테론, 옥살리플라틴, 옥사우노마이신, 옥시수란, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유사체, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민, 팔미토일리족신, 파미드론산, 파낙시트리올, 파노미펜, 파라박틴, 파젤립틴, 페가스파르가제, 펠데신, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜토스타틴 펜트로졸, 페플로마이신 술페이트, 퍼플루브론, 퍼포스파미드, 페릴릴 알콜, 페나지노마이신, 페닐아세테이트, 포스파타제 억제제, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피포브로만, 피포술판, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 히드로클로라이드, 플라세틴 A, 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 백금-트리아민 착물, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피머 소듐, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로필 비스-아크리돈, 프로스타글란딘 J2, 전립선 암종 항안드로겐, 프로테아솜 억제제, 단백질 A 기반 면역 조절제, 단백질 키나제 C 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 퓨로마이신, 퓨로마이신 히드로클로라이드, 푸르푸린, 피라조푸린, 피라졸로아크리딘, 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체, RAF 길항제, 랄티트렉세드, 라모세트론, RAS 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, RAS 억제제, RAS-GAP 억제제, 레텔립틴 탈메틸화, 레늄 RE 186 에티드로네이트, 리족신, 리보프린, 리보자임, RII 레틴아미드, RNAi, 로글레티미드, 로히투킨, 로무르티드, 로퀴니멕스, 루비기논 B1, 루복실, 사핀골, 사핀골 히드로클로라이드, 사인토핀, 사르크누, 사르코피톨 A, 사르그라모스팀, SDI 1 모방체, 세무스틴, 노화 유래 억제제 1, 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 전달 억제제, 신호 전달 조절인자, 심트라젠, 단일 쇄 항원 결합 단백질, 시조푸란, 소부족산, 소듐 보로캅테이트, 소듐 페닐아세테이트, 솔베롤, 소마토메딘 결합 단백질, 소네르민, 스파르포세이트 소듐, 스파르포스산, 스파르소마이신, 스피카마이신 D, 스피로게르마늄 히드로클로라이드, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스플레노펜틴, 스폰지스타틴 1, 스쿠알라민, 줄기 세포 억제제, 줄기-세포 분열 억제제, 스티피아미드, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 스트로멜리신 억제제, 술피노신, 술로페누르, 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제, 수라디스타, 수라민, 스와인소닌, 합성 글리코사미노글리칸, 탈리소마이신, 탈리무스틴, 타목시펜 메티오디드, 타우로무스틴, 타자로텐, 테코갈란 소듐, 테가푸르, 텔루라피릴륨, 텔로머라제 억제제, 텔록산트론 히드로클로라이드, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테록시론, 테스토락톤, 테트라클로로데카옥시드, 테트라조민, 탈리블라스틴, 탈리도미드, 티아미프린, 티오코랄린, 티오구아닌, 티오테파, 트롬보포이에틴, 트롬보포이에틴 모방체, 티말파신, 티모포이에틴 수용체 효능제, 티모트리난, 갑상선 자극 호르몬, 티아조푸린, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸 히드로클로라이드, 톱센틴, 토레미펜, 토레미펜 시트레이트, 전능 줄기 세포 인자, 번역 억제제, 트레스톨론 아세테이트, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리시리빈, 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트립토렐린, 트로피세트론, 투불로졸 히드로클로라이드, 투로스테리드, 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴, UBC 억제제, 우베니멕스, 우라실 머스타드, 우레데파, 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자, 우로키나제 수용체 길항제, 바프레오티드, 바리올린 B, 벨라레솔, 베라민, 베르딘, 베르테포르핀, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신, 빈데신 술페이트, 비네피딘 술페이트, 빈글리시네이트 술페이트, 빈류로신 술페이트, 비노렐빈, 비노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 술페이트, 빈크살틴, 빈졸리딘 술페이트, 비탁신, 보로졸, 자노테론, 제니플라틴 질라스코르브, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머 또는 조루비신 히드로클로라이드를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항암제는 메토트렉세이트, 탁솔, L-아스파라기나제, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시우레아, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 토포테칸, 질소 머스타드, 시톡산, 에토포시드, 5-플루오로우라실, BCNU, 이리노테칸, 캄프토테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 잘루투무맙, 미노투주맙 및 마투주맙으로부터 선택된다.

상기 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물은 본 발명의 방법에 사용시 임의의 적합한 경로를 경유하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물의 투여는 경구로 실시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물의 투여는 비경구로 실시된다. 기타 투여 경로는 본 발명의 방법에서 유용할 수 있다.

다수의 암은 본 발명의 방법에 의하여 치료될 수 있다. 본 발명의 방법을 사용한 치료에 고려되는 암으로는 고형암, 예컨대 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 후복막 평활근육종, 횡문근육종, 비-소세포 폐암, 결장암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비강암, 인후암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지 선암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아성 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 폐암, 상피 암종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 피부암, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종을 들 수 있다. 또한, 암으로는 혈액 매개 암, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 림프모구성 B-세포 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 급성 단핵모구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 단핵구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발상 세포 백혈병 및 다발성 골수종을 들 수 있다. 또한, 암으로는 급성 및 만성 백혈병, 예컨대 림프모구성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병을 들 수 있다. 또한, 암으로는 림프종, 예컨대 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병 및 진성 다혈구혈증을 들 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태는 상기 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암은 췌장암, 비-소세포 폐암, 유방암, 난소암 및 방광암으로부터 선택된다.

관련 측면에서, 본 발명은 암 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 세포를 유효량의 본 발명의 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그러한 방법은 세포를 항암제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항암제는 통상의 화학요법제, 표적 치료제, 방사선치료제 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 잘루투무맙, 미노투주맙 및 마투주맙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 췌장암 세포, 비-소세포 폐암 세포, 유방암 세포, 난소암 세포 및 방광암 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.

V. 실시예

실시예 1

5'O-유도체화된 겜시타빈 전구약물은 도 1에 따라 제조될 수 있다.

방법 A: 4- 알릴옥시카르보닐아미노 -1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 1 )의 제조

12 ㎖ 피리딘 중의 겜시타빈 히드로클로라이드 (1.2 g, 4 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (2.54 ㎖, 20 mmol)을 0℃에서 첨가하고; 2 시간 동안 교반한 후, 알릴 클로로포르메이트 (0.43 ㎖, 4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 45℃에서 밤새 가열한 후, 12 ㎖의 무수 EtOH를 첨가하였을 때 30-35℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 0.5 시간 동안 재가열하고, 6 ㎖의 H₂O의 첨가 후, 45℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 CuSO₄ 수용액, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (5:1→10:1 EtOAc/헥산)에 의한 정제로 1 을 얻었다 (백색 고체, 70% 수율):

방법 B: 4- 알릴옥시카르보닐아미노 -1-[(2R,4R,5R)-4- 알릴옥시카르보닐옥시 -3,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 2 )의 제조

알릴 클로로포르메이트 (0.23 ㎖, 2.2 mmol)를 20 ㎖ MeCN 중의 1 (694 ㎎, 2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 ㎖, 4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (2:1→4:1 EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 2 를 얻었다 (백색 고체, 65% 수율):

방법 C: 4-아미노-1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3- 페닐프로파노일옥시메틸 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 3 )의 제조

((2R,3R,5R)-5-(4-( 알릴옥시카르보닐아미노 )-2-옥소-피리미딘-1(2H)-일)-3-(알릴옥시카르보닐옥시)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 3- 페닐프로파노에이트 ( 3a )

4 ㎖ 디메톡시에탄 중의 2 (150 ㎎, 0.35 mmol), 3-페닐프로판산 (57 ㎎, 0.38 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (8 ㎎, 0.07 mmol)의 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (158 ㎎, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:2→1:1 EtOAc/헥산)에 의한 정제로 3a 를 제공하였다 (무색 오일, 51% 수율):

4-아미노-1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3- 페닐프로파노일옥 시메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 3 )

5 ㎖의 2:2:1 THF/MeCN/H₂O 중의 3a (100 ㎎, 0.18 mmol), 트리페닐포스핀 (19 ㎎, 0.07 mmol), 에탄올아민 (0.02 ㎖, 0.36 mmol) 및 포름산 (0.03 ㎖, 0.67 mmol)의 용액을 N₂ 하에 1 분 동안 버블링시켜 탈기하고, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (41 ㎎, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 그후, 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:1 아세톤/CH₂Cl₂)에 의하여 정제하여 3 을 얻었다 (무색 고체, 33% 수율):

실시예 2

4-아미노-1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3- 피리딜 ) 프로파노일옥시메틸 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 4 )의 제조

방법 C 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 2 를 4 로 전환시켰다 (백색 고체, 53% 수율):

실시예 3

((2R,3R,5R)-5-(4-( 알릴옥시카르보닐아미노 )-2- 옥소피리미딘 -1(2H)-일)-3-(알릴옥시카르보닐옥시)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸-4-옥소-4-(페닐아미노)-부타노에이트 ( 5a )의 제조

방법 C 및 N-페닐-숙신암산을 사용하여 2 를 5a 로 전환시켰다 (무색 오일, 84% 수율):

4-아미노-1-[(2R,4R,5R)-5-((4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디 플루오로-4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 5 )의 제조

방법 C를 사용하여 5a 를 5 로 전환시켰다 (황색 고체, 10% 수율):

실시예 4

((2R,3R,5R)-5-(4-( 알릴옥시카르보닐아미노 )-2- 옥소피리미딘 -1(2H)-일)-3-(알릴옥시카르보닐옥시)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 6-옥소-6-( 페닐아미노 )헥사노에이트 ( 6a )의 제조

방법 C 및 아디파닐산을 사용하여 2 를 6a 로 전환시켰다 (무색 오일, 61% 수율):

4-아미노-1-[(2R,4R,5R)-5-((6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 6 )의 제조

방법 C를 사용하여 6a 를 6 으로 전환시켰다 (백색 고체, 38% 수율):

실시예 5

4-아미노-1-[(2R,4R,5R)-5-((8- 아닐리노 -8-옥소- 옥타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디 플루오로-4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 7 )의 제조

방법 C 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 2 를 7 로 전환시켰다 (백색 고체, 53% 수율):

실시예 6

N4-5'O-유도체화된 겜시타빈 전구약물은 도 2에 따라 합성될 수 있다.

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 8 )의 제조

방법 A 및 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 겜시타빈 히드로클로라이드를 8 로 전환시켰다 (백색 고체, 64% 수율):

방법 D: 1-[(2R,4R,5R)-4- tert - 부틸옥시카르보닐옥시 -3,3- 디플루오로 -5-( 히 드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 9 )의 제조

20 ㎖의 MeCN 중의 8 (2 g, 5.97 mmol)의 용액에 Et₃N (2.5 ㎖, 17.90 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.51 ㎖, 6.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:2→2:1 EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 1.84 g의 9 를 얻었다 (백색 고체, 70% 수율):

방법 E: 1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3- 페닐프로파노일옥시 메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 10 )의 제조

9 (150 ㎎, 0.35 mmol), 3-페닐프로판산 (57 ㎎, 0.38 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (8 ㎎, 0.07 mmol) 및 4 ㎖의 디메톡시에탄의 혼합물에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (158 ㎎, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과한 후, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산)에 의한 정제로 109 ㎎의 무색 오일을 제공하였다. 2 ㎖의 CH₂Cl₂ 중의 상기 무색 오일 (109 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 2 ㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 그후, 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨 후, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (2:1 EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 83 ㎎의 10 을 얻었다 (무색 오일, 92% 수율):

실시예 7

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3- 피리딜 )- 프로파노일옥시메틸 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 11 )의 제조

방법 E 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 9 를 11 로 전환시켰다 (황색 고체, 73% 수율):

실시예 8

1-[(2R,4R,5R)-5-((4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 12 )의 제조

방법 E 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 9 를 12 로 전환시켰다 (백색 고체, 88% 수율):

실시예 9

1-[(2R,4R,5R)-5-((6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 13 )의 제조

방법 E 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 9 를 13 으로 전환시켰다 (백색 고체, 56% 수율):

실시예 10

1-[(2R,4R,5R)-5-((8- 아닐리노 -8-옥소- 옥타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 14 )의 제조

방법 E 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 9 를 14 로 전환시켰다 (백색 고체, 66% 수율):

실시예 11

4-( 부틸옥시카르보닐아미노 )-1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 15 )의 제조

방법 A 및 부틸 클로로포르메이트를 사용하여 겜시타빈 히드로클로라이드를 15 로 전환시켰다 (백색 고체, 91% 수율):

4-( 부틸옥시카르보닐아미노 )-1-[(2R,4R,5R)-4- tert - 부틸옥시카르보닐옥시 -3,3-디플루오로-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 16 )의 제조

방법 D를 사용하여 15 를 16 으로 전환시켰다 (백색 고체, 62% 수율):

4-( 부틸옥시카르보닐아미노 )-1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-페닐프로파노일옥시메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 17 )의 제조

방법 E 및 3-페닐프로판산을 사용하여 16 을 17 로 전환시켰다 (황색 오일, 72% 수율):

실시예 12

4-( 부틸옥시카르보닐아미노 )-1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3-피리딜)프로파노일옥시메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 18 )의 제조

방법 E 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 16 을 18 로 전환시켰다 (백색 고체, 77% 수율):

실시예 13

1-[(2R,4R,5R)-5-((4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-4-(부틸옥시카르보닐아미노)-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 19 )의 제조

방법 E 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 16 을 19 로 전환시켰다 (백색 고체, 90% 수율):

실시예 14

1-[(2R,4R,5R)-5-((6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-4-(부틸옥시카르보닐아미노)-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 20) 의 제조

방법 E 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 16 을 20 으로 전환시켰다 (황색 오일, 93% 수율):

실시예 15

1-[(2R,4R,5R)-5-((8- 아닐리노 -8-옥소- 옥타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-4-(부틸옥시카르보닐아미노)-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 21 )의 제조

방법 E 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 16 을 21 로 전환시켰다 (무색 오일, 90% 수율):

실시예 16

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-( 히드록시메틸 ) 옥솔란 -2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 22 )의 제조

방법 A 및 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 겜시타빈 히드로클로라이드를 22 로 전환시켰다 (백색 고체, 97% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-4- tert - 부틸옥시카르보닐옥시 -3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메틸 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 23 )의 제조

방법 D를 사용하여 22 를 23 으로 전환시켰다 (백색 고체, 61% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-페닐프 로파노일옥시메틸 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 24 )의 제조

방법 E 및 3-페닐프로판산을 사용하여 23 을 24 로 전환시켰다 (무색 오일, 61% 수율):

실시예 17

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3- 피리딜 )- 프로파노일옥시 메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 25 )의 제조

방법 E 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 23 을 25 로 전환시켰다 (백색 고체, 78% 수율):

실시예 18

1-[(2R,4R,5R)-5-((4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 26 )의 제조

방법 E 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 23 을 26 으로 전환시켰다 (백색 고체, 78% 수율):

실시예 19

1-[(2R,4R,5R)-5-((6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 27 )의 제조

방법 E 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 23 을 27 로 전환시켰다 (백색 고체, 83% 수율):

실시예 20

1-[(2R,4R,5R)-5-((8- 아닐리노 -8-옥소-옥타노일옥시) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 28 )의 제조

방법 E 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 23 을 28 로 전환시켰다 (백색 고체, 45% 수율):

실시예 21

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(히드록시메틸) 옥솔란 -2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 29 )의 제조

방법 A 및 펜틸 클로로포르메이트를 사용하여 겜시타빈 히드로클로라이드를 29 로 전환시켰다 (백색 고체, 95% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-4- tert - 부틸옥시카르보닐옥시 -3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메 틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 30 )의 제조

방법 D를 사용하여 29 를 30 으로 전환시켰다 (백색 고체, 73% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-페닐프 로파노일옥시메틸 ) 옥솔란 -2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 31 )의 제조

방법 E 및 3-페닐프로판산을 사용하여 30 을 31 로 전환시켰다 (황색 오일, 97% 수율):

실시예 22

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3- 피리딜 )- 프로파노일옥시 메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 32 )의 제조

방법 E 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 30 을 32 로 전환시켰다 (백색 고체, 97% 수율):

실시예 23

1-[(2R,4R,5R)-5-((4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 33 )의 제조

방법 E 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 30 을 33 으로 전환시켰다 (황색 고체, 87% 수율):

실시예 24

1-[(2R,4R,5R)-5-((6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 34 )의 제조

방법 E 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 30 을 34 로 전환시켰다 (백색 고체, 81% 수율):

실시예 25

1-[(2R,4R,5R)-5-((8- 아닐리노 -8-옥소- 옥타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 35 )의 제조

방법 E 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 30 을 35 로 전환시켰다 (백색 고체, 86% 수율):

실시예 26

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(히드록시메틸) 옥솔란 -2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 36 )의 제조

방법 A 및 헥실 클로로포르메이트를 사용하여 겜시타빈 히드로클로라이드를 36 으로 전환시켰다 (백색 고체, 99% 수율):

1-[( 2R,4R,5R )-4- tert - 부틸옥시카르보닐옥시 -3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메틸 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 37 )의 제조

방법 D를 사용하여 36 을 37 로 전환시켰다 (백색 고체, 76% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-페닐프 로파노일옥시메틸 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 38 )의 제조

방법 E 및 3-페닐프로판산을 사용하여 37 을 38 로 전환시켰다 (황색 오일, 82% 수율):

실시예 27

1-[( 2R,4R,5R )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3- 피리딜 )- 프로파노일옥시메틸 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 39 )의 제조

방법 E 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 37 을 39 로 전환시켰다 (백색 고체, 86% 수율):

실시예 28

1-[(2R,4R,5R)-5-((4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 40 )의 제조

방법 E 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 37 을 40 으로 전환시켰다 (백색 고체, 81% 수율):

실시예 29

1-[(2R,4R,5R)-5-((6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 41) 의 제조

방법 E 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 37 을 41 로 전환시켰다 (황색 고체, 73% 수율):

실시예 30

1-[(2R,4R,5R)-5-((8- 아닐리노 -8-옥소-옥타노일옥시) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 42 )의 제조

방법 E 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 37 을 42 로 전환시켰다 (백색 고체, 85% 수율):

실시예 31

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(히드록시메틸) 옥솔란 -2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 43 )의 제조

방법 A 및 헵틸 클로로포르메이트를 사용하여 겜시타빈 히드로클로라이드를 43 으로 전환시켰다 (백색 고체, 93% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-4- tert - 부틸옥시카르보닐옥시 -3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메 틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 44 )의 제조

방법 D를 사용하여 43 을 44 로 전환시켰다 (백색 고체, 72% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-페닐프 로파노일옥시메틸 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 45 )의 제조

방법 E 및 3-페닐프로판산을 사용하여 44 를 45 로 전환시켰다 (황색 오일, 96% 수율):

실시예 32

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3- 피리딜 )- 프로파노일옥시 메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 46 )의 제조

방법 E 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 44 를 46 으로 전환시켰다 (백색 고체, 47% 수율):

실시예 33

1-[(2R,4R,5R)-5-((4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 47 )의 제조

방법 E 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 44 를 47 로 전환시켰다 (백색 고체, 92% 수율):

실시예 34

1-[(2R,4R,5R)-5-((6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 48 )의 제조

방법 E 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 44 를 48 로 전환시켰다 (백색 고체, 90% 수율):

실시예 35

1-[(2R,4R,5R)-5-((8- 아닐리노 -8-옥소- 옥타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 49 )의 제조

방법 E 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 44 를 49 로 전환시켰다 (백색 고체, 90% 수율):

실시예 36

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(히드록시메틸) 옥솔란 -2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 50 )의 제조

방법 A 및 2-메톡시에틸 클로로포르메이트를 사용하여 겜시타빈 히드로클로라이드를 50 으로 전환시켰다 (백색 고체, 60% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-4- tert - 부틸옥시카르보닐옥시 -3,3- 디플루오로 -5-( 히드록시메틸 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 51 )의 제조

방법 D를 사용하여 50 을 51 로 전환시켰다 (백색 고체, 62% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-페닐프 로파노일옥시메틸 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 52 )의 제조

방법 E 및 3-페닐프로판산을 사용하여 51 을 52 로 전환시켰다 (백색 고체, 88% 수율):

실시예 37

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3- 피리딜 )- 프로파노일옥시메틸 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 53 )의 제조

방법 E 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 51 을 53 으로 전환시켰다 (백색 고체, 13% 수율):

실시예 38

1-[(2R,4R,5R)-5-((4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 54 )의 제조

방법 E 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 51 을 54 로 전환시켰다 (백색 고체, 84% 수율):

실시예 39

1-[(2R,4R,5R)-5-((6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 ) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 55 )의 제조

방법 E 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 51 을 55 로 전환시켰다 (무색 오일, 86% 수율):

실시예 40

1-[(2R,4R,5R)-5-((8- 아닐리노 -8-옥소-옥타노일옥시) 메틸 )-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 56 )의 제조

방법 E 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 51 을 56 으로 전환시켰다 (무색 오일, 80% 수율):

N4-3'O-유도체화된 겜시타빈 전구약물은 도 3에 의하여 합성될 수 있다.

실시예 41

방법 F: 1-[(2R,4R,5R)-5- tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 -3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 57 )의 제조

tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (737 ㎎, 4.89 mmol)를 8 ㎖의 피리딘 중의 8 (1.367 g, 4.08 mmol)의 용액에 0℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, H₂O로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 CuSO₄ 수용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:1→3:1 EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 1.4 g의 57 을 얻었다 (백색 고체, 76% 수율):

방법 G: 1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3- 페닐프로파노일옥시 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 58 )의 제조

57 (143 ㎎, 0.32 mmol), 3-페닐프로판산 (853 ㎎, 0.35 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (8 ㎎, 0.06 mmol) 및 4 ㎖의 디메톡시에탄의 혼합물에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (144 ㎎, 0.70 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과한 후, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:2 EtOAc/헥산)에 의한 정제로 112 ㎎의 무색 오일을 제공하였다. 2.5 ㎖의 THF 중의 상기 무색 오일 (112 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (0.27 ㎖, 3.47 mmol) 및 0.27 ㎖의 물의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (2:1 EtOAc/헥산)에 의한 정제로 58 을 얻었다 (백색 고체, 48% 수율):

실시예 42

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3-(3- 피리딜 ) 프로파노일옥시 )옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 59 )의 제조

방법 G 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 57 을 59 로 전환시켰다 (백색 고체, 73% 수율):

실시예 43

1-[(2R,4R,5R)-4-(4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 60 )의 제조

방법 G 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 57 을 60 으로 전환시켰다 (백색 고체, 87% 수율):

실시예 44

1-[(2R,4R,5R)-4-(6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 61 )의 제조

방법 G 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 57 을 61 로 전환시켰다 (백색 고체, 32% 수율):

실시예 45

1-[(2R,4R,5R)-4-(8- 아닐리노 -8-옥소-옥타노일옥시)-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 62 )의 제조

방법 G 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 57 을 62 로 전환시켰다 (백색 고체, 47% 수율):

실시예 46

1-[(2R,4R,5R)-5- tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 -3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-4-부틸옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 63 )의 제조

방법 F를 사용하여 15 를 63 으로 전환시켰다 (무색 오일, 88% 수율):

4- 부틸옥시카르보닐아미노 -1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3-페닐프로파노일옥시)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 64 )의 제조

방법 G 및 3-페닐프로판산을 사용하여 63 을 64 로 전환시켰다 (백색 고체, 69% 수율):

실시예 47

4- 부틸옥시카르보닐아미노 -1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3-(3-피리딜)프로파노일옥시)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 65 )의 제조

방법 G 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 63 을 65 로 전환시켰다 (백색 고체, 44% 수율):

실시예 48

1-[(2R,4R,5R)-4-(4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-4-부틸옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 66 )의 제조

방법 G 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 63 을 66 으로 전환시켰다 (백색 고체, 87% 수율):

실시예 49

1-[(2R,4R,5R)-4-(6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-4-부틸옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로피리미딘-2-온 ( 67 )의 제조

방법 G 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 63 을 67 로 전환시켰다 (백색 고체, 63% 수율):

실시예 50

1-[(2R,4R,5R)-4-(8- 아닐리노 -8-옥소-옥타노일옥시)-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-4-부틸옥시카르보닐아미노-1,2-디히드로피리미딘-2-온 (68)의 제조

방법 G 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 63 을 68 로 전환시켰다 (백색 고체, 53% 수율):

실시예 51

1-[(2R,4R,5R)-5- tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 -3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 69 )의 제조

방법 F를 사용하여 22 를 69 로 전환시켰다 (백색 고체, 77% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3- 페닐프로파노일옥시 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 70 )의 제조

방법 G 및 3-페닐프로판산을 사용하여 69 를 70 으로 전환시켰다 (백색 고체, 71% 수율):

실시예 52

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3-(3- 피리딜 ) 프로파노일옥 시)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 71 )의 제조

방법 G 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 69 를 71 로 전환시켰다 (백색 고체, 74% 수율):

실시예 53

1-[(2R,4R,5R)-4-(4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 72 )의 제조

방법 G 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 69 를 72 로 전환시켰다 (백색 고체, 88% 수율):

실시예 54

1-[(2R,4R,5R)-4-(6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 73 )의 제조

방법 G 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 69 를 73 으로 전환시켰다 (백색 고체, 39% 수율):

실시예 55

1-[(2R,4R,5R)-4-(8- 아닐리노 -8-옥소-옥타노일옥시)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메틸프로필옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 74) 의 제조

방법 G 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 69 를 74 로 전환시켰다 (백색 고체, 53% 수율):

실시예 56

1-[(2R,4R,5R)-5- tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 -3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 75 )의 제조

방법 F를 사용하여 29 를 75 로 전환시켰다 (무색 오일, 68% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3- 페닐프로파노일옥시 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 76 )의 제조

방법 G 및 3-페닐프로판산을 사용하여 75 를 76 으로 전환시켰다 (무색 오일, 90% 수율):

실시예 57

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3-(3- 피리딜 ) 프로파노일옥 시)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 77 )의 제조

방법 G 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 75 를 77 로 전환시켰다 (백색 고체, 51% 수율):

실시예 58

1-[(2R,4R,5R)-4-(4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 78 )의 제조

방법 G 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 75 를 78 로 전환시켰다 (백색 고체, 59% 수율):

실시예 59

1-[(2R,4R,5R)-4-(6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 79 )의 제조

방법 G 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 75 를 79 로 전환시켰다 (백색 고체, 88% 수율):

실시예 60

1-[(2R,4R,5R)-4-(8- 아닐리노 -8-옥소- 옥타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(펜틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 80 )의 제조

방법 G 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 75 를 80 으로 전환시켰다 (백색 고체, 79% 수율):

실시예 61

1-[(2R,4R,5R)-5- tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 -3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 81 )의 제조

방법 F를 사용하여 36 을 81 로 전환시켰다 (무색 오일, 70% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3- 페닐프로파노일옥시 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 82 )의 제조

방법 G 및 3-페닐프로판산을 사용하여 81 을 82 로 전환시켰다 (백색 고체, 92% 수율):

실시예 62

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3-(3- 피리딜 ) 프로파노일옥 시)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 83 )의 제조

방법 G 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 81 을 83 으로 전환시켰다 (백색 고체, 46% 수율):

실시예 63

1-[(2R,4R,5R)-4-(4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 84 )의 제조

방법 G 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 81 을 84 로 전환시켰다 (백색 고체, 61% 수율):

실시예 64

1-[(2R,4R,5R)-4-(6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 85 )의 제조

방법 G 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 81 을 85 로 전환시켰다 (백색 고체, 80% 수율):

실시예 65

1-[(2R,4R,5R)-4-(8- 아닐리노 -8-옥소- 옥타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헥실옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 86) 의 제조

방법 G 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 81 을 86 으로 전환시켰다 (백색 고체, 57% 수율):

실시예 66

1-[(2R,4R,5R)-5- tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 -3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 87 )의 제조

방법 F를 사용하여 43 을 87 로 전환시켰다 (백색 고체, 70% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3- 페닐프로파노일옥시 ) 옥솔란 -2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 88 )의 제조

방법 G 및 3-페닐프로판산을 사용하여 87 을 88 로 전환시켰다 (백색 고체, 57% 수율):

실시예 67

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3-(3- 피리딜 ) 프로파노일옥 시)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 89 )의 제조

방법 G 및 3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여 87 을 89 로 전환시켰다 (백색 고체, 76% 수율):

실시예 68

1-[(2R,4R,5R)-4-(4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 90 )의 제조

방법 G 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 87 을 90 으로 전환시켰다 (백색 고체, 47% 수율):

실시예 69

1-[(2R,4R,5R)-4-(6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드 록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 91 )의 제조

방법 G 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 87 을 91 로 전환시켰다 (백색 고체, 77% 수율):

실시예 70

1-[(2R,4R,5R)-4-(8- 아닐리노 -8-옥소-옥타노일옥시)-3,3-디플루오로-5-히드록시메틸-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(헵틸옥시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 92 )의 제조

방법 G 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 87 을 92 로 전환시켰다 (백색 고체, 36% 수율):

실시예 71

1-[(2R,4R,5R)-5- tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 -3,3- 디플루오로 -4-히드록시-옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 93 )의 제조

방법 F를 사용하여 50 을 93 으로 전환시켰다 (무색 고체, 82% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -4-(3- 페닐프로파노일옥시 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 94 )의 제조

방법 G 및 3-페닐프로판산을 사용하여 93 을 94 로 전환시켰다 (백색 고체, 66% 수율):

실시예 72

1-[(2R,4R,5R)-4-(4- 아닐리노 -4-옥소- 부타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 95 )의 제조

방법 G 및 4-아닐리노-4-옥소-부탄산을 사용하여 93 을 95 로 전환시켰다 (백색 고체, 88% 수율):

실시예 73

1-[(2R,4R,5R)-4-(6- 아닐리노 -6-옥소- 헥사노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 96 )의 제조

방법 G 및 6-아닐리노-6-옥소-헥산산을 사용하여 93 을 96 으로 전환시켰다 (백색 고체, 91% 수율):

실시예 74

1-[(2R,4R,5R)-4-(8- 아닐리노 -8-옥소- 옥타노일옥시 )-3,3- 디플루오로 -5- 히드록시메틸 -옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(2-메톡시에틸옥시카르보닐아미노)피리미딘-2-온 ( 97 )의 제조

방법 G 및 8-아닐리노-8-옥소-옥탄산을 사용하여 93 을 97 로 전환시켰다 (백색 고체, 97% 수율):

실시예 75

에틸 1-((2R,4R,5R)-4-( 알릴옥시카르보닐옥시 )-3,3- 디플루오로 -5-(히드록실메틸)테트라히드로푸란-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-4-일카르바메이트 ( 98 )의 제조

방법 B 및 알릴 클로로포르메이트를 사용하여 8 을 98 로 전환시켰다 (백색 고체, 54% 수율):

((2R,3R,5R)-3-( 알릴옥시카르보닐옥시 )-5-(4-( 에톡시카르보닐아미노 )-2- 옥소피리미딘 -1(2H)-일)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 3- 페닐프로파노에 이트 ( 99 )의 제조

방법 C 및 3-페닐프로판산을 사용하여 98 을 99 로 전환시켰다 (무색 오일, 54% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3- 페닐프로파노일옥시메틸 ) 옥 솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 10 )의 제조

방법 C를 사용하여 99 를 10 으로 전환시켰다 (무색 고체, 98% 수율):

실시예 76

(( 2R,3R,5R )-3-( 알릴옥시카르보닐옥시 )-5-(4-( 에톡시카르보닐아미노 )-2- 옥소피리미딘 -1(2H)-일)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 3-(피리딘-3-일)-프로파노에이트 ( 100 )의 제조

방법 C 및 3-(3-피리딜)프로피온산을 사용하여 98 을 100 으로 전환시켰다 (무색 오일, 63% 수율):

1-[(2R,4R,5R)-3,3- 디플루오로 -4-히드록시-5-(3-(3- 피리딜 )- 프로파노일옥시 메틸)옥솔란-2-일]-1,2-디히드로-4-(에톡시카르보닐아미노)-피리미딘-2-온 ( 11 )의 제조

방법 C를 사용하여 100 을 11 로 전환시켰다 (황색 고체, 73% 수율):

실시예 77

((2R,3R,5R)-3-( 알릴옥시카르보닐옥시 )-5-(4-( 에톡시카르보닐아미노 )-2- 옥소 피리미딘-1(2H)-일)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 6-옥소-6-( 페닐 아미노)헥사노에이트 ( 101 )의 제조

방법 C 및 아디파닐산을 사용하여 98 을 101 로 전환시켰다 (무색 오일, 84% 수율):

방법 C를 사용하여 101 을 13 으로 전환시켰다 (백색 고체, 56% 수율):

실시예 78

((2R,3R,5R)-3-( 알릴옥시카르보닐옥시 )-5-(4-( 에톡시카르보닐아미노 )-2- 옥소피리미딘 -1(2H)-일)-4,4-디플루오로테트라히드로푸란-2-일)메틸 8-옥소-8-( 페닐아 미노)옥타노에이트 ( 102 )의 제조

방법 C 및 수베라닐산을 사용하여 98 을 102 로 전환시켰다 (무색 오일, 34% 수율):

방법 C를 사용하여 102 를 14 로 전환시켰다 (백색 고체, 66% 수율):

실시예 79

방법 H: 인간 간 S9 분획을 사용한 시험관내 대사 전환 검정

전구약물 화합물의 대표적인 샘플링을 10 μM의 인간 간 S9 분획 (라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corporation))과 함께 이중으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 진탕기 수조내 37℃에서 실시하였다. 샘플을 0 및 60 분에서 취하였다. 음성 대조군 (S9 분획 없음) 및 양성 대조군 (7-에톡시쿠마린 및 7-히드록시쿠마린)을 시험 물품과 함께 동시에 이중으로 실시하였다. 모든 샘플은 LC/MS/MS를 사용하여 분석하였으며; 모 화합물의 고갈 및 겜시타빈의 형성을 모니터링하고, 후자를 정량적으로 모니터링하지는 않았다. 시험 결과는 하기 표 1에 제시한다.

<표 1>

60 분 동안 인간 간 S9 분획과 함께 인큐베이션한 후, 각각의 시험 화합물의 고갈이 대사물로서의 겜시타빈의 형성과 함께 관찰되었다.

실시예 80

방법 I: 누드 마우스에서의 HCT116 종양 세포 이종이식편 모델에서의 효능 평가

화합물 17, 18, 19 및 32를 암컷 누드 마우스에서 인간 HCT116 결장직장 선암종에 대한 경구 활성에 대하여 평가하였다. 치료군의 경우, 상기 화합물을 15% 트윈(Tween) 80 중에서 20 ㎎/㎏의 투여량으로 1일 1회 14 일 동안 경구 투여하였다. 참조군으로서, 겜시타빈은 160 ㎎/㎏으로 3일에 1회로 4회 투여에 대하여 복강내 투여하였다. 대조군은 치료군의 것과 동일한 경구 스케쥴로 비히클만을 투여하였다. 치료는 제1일에 크기가 약 180 ㎣인 피하 종양을 갖는 암컷 누드 마우스의 모든 군 (n=8)에서 시작하였으며; 연구 기간은 14 일이었다. 치료 결과는 제14일에 대조군에서 비치료 마우스의 평균 종양 크기에 대한 백분율로서 종양 성장 억제 (TGI)로 제시하였다. 화합물 17, 18, 19 및 32는 참조로서 겜시타빈의 경우 85.6%의 TGI에 비하여 각각 77.3%, 81.1%, 75.8% 및 86.7%의 TGI를 나타냈다.

상기는 명확성 및 이해를 위하여 예시 및 실시예에 의하여 일부 상세하게 기재하였으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 변경예 및 수정예가 첨부한 청구범위의 범주내에서 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 추가로, 본원에서 제공된 각각의 참고문헌은 마치 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함되는 바와 동일한 정도로 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims

하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 H, -C(=O)-(CH₂)₂-Ar 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-Ar로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 H가 아니고, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R³은 H 및 -C(=O)-O-R⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬 및 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
아래첨자 n은 2 내지 6의 정수이다.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²가 H, -C(=O)-(CH₂)₂-Ar 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 H가 아니고, Ar이 페닐 또는 3-피리딜이고; 아래첨자 n이 2, 4 또는 6인 화합물.
제2항에 있어서, R² 및 R³이 H인 화합물.
제2항에 있어서, R²가 H이고, R¹ 및 R³이 H가 아닌 것인 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 H이고, R² 및 R³이 H가 아닌 것인 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R⁴가 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제6항에 있어서, R⁴가 C₁-C₈ 알킬인 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R⁴가 C₃-C₈ 헤테로알킬인 화합물.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 H, -C(=O)-(CH₂)₂-Ar 및 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-Ar로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R¹ 및 R² 중 적어도 하나는 H가 아니고, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R³은 H 및 -C(=O)-O-R⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬 및 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
아래첨자 n은 2-6이다.
제9항에 있어서, R¹ 및 R²가 H, -C(=O)-(CH₂)₂-Ar 또는 -C(=O)-(CH₂)_n-C(=O)-NH-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 H가 아니고, Ar이 페닐 또는 3-피리딜이고; 아래첨자 n이 2, 4 또는 6인 제약 조성물.
제10항에 있어서, R² 및 R³이 H인 제약 조성물.
제10항에 있어서, R²가 H이고, R¹ 및 R³이 H가 아닌 것인 제약 조성물.
제10항에 있어서, R¹이 H이고, R² 및 R³이 H가 아닌 것인 제약 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, R⁴가 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제14항에 있어서, R⁴가 C₁-C₈ 알킬인 제약 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, R⁴가 C₃-C₈ 헤테로알킬인 제약 조성물.
암 세포를 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포의 성장을 억제하는 방법.
제17항에 있어서, 세포를 항암제와 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제18항에 있어서, 항암제가 통상의 화학요법제, 표적 치료제, 방사선치료제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 항암제가 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 잘루투무맙, 미노투주맙 및 마투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 암 세포가 췌장암 세포, 비-소세포 폐암 세포, 유방암 세포, 난소암 세포 및 방광암 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
대상체에게 유효량의 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
제22항에 있어서, 대상체에게 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 항암제가 통상의 화학요법제, 표적 치료제, 방사선치료제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 항암제가 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 잘루투무맙, 미노투주맙 및 마투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 조성물의 투여가 경구로 실시되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 조성물의 투여가 비경구로 실시되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 암이 췌장암, 비-소세포 폐암, 유방암, 난소암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.