CN104968353B - 吉西他滨前药及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I所示的化合物和其药学上可接受的盐。对于式I所示的化合物，R1和R2独立地选自下组：H、‑C(＝O)‑(CH2)2‑芳基和‑C(＝O)‑(CH2)n‑C(＝O)‑NH‑芳基。下标n为2‑6。R3选自下组：H和‑C(＝O)‑O‑R4；R4选自下组：烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基和取代杂烷基。提供的化合物，其中R1和R2中至少一个不是H。本发明还提供药物组合物、抑制癌细胞生长的方法和治疗癌症的方法。

Description

吉西他滨前药及其用途
相关申请交叉引用
本申请要求2012年11月13日提交的申请号为61/725,643的美国临时专利申请的优先权，该申请通过引用整体并入本文。
联邦政府资助研发作出的发明的权利声明
不适用
关于光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件
不适用
发明背景
吉西他滨是一种核苷类似物，已被有效地用于癌症，包括非小细胞肺癌，胰腺癌，膀胱癌，卵巢癌和乳腺癌的治疗。尽管吉西他滨在若干临床情况下表现出疗效，但该药物也有副作用，如流感样症状，腹泻，虚弱，口疮，和呼吸急促。为了最大限度地提高吉西他滨为基础的化疗方案的益处和改善安全性及耐受性，需要新形式的吉西他滨。本发明提供出乎预料有效的吉西他滨衍生物，满足了这个和其它需要。
发明概要
在一方面，本发明提供式I所示的化合物：
及其药学上可接受的盐。对于式I所示的化合物，R1和R2独立地选自：H、-C(＝O)-(CH2)2-芳基和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-NH-芳基，且R1和R2中至少一个不是H。下标n为2-6。R3选自H和-C(＝O)-O-R4；且R4选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂烷基和取代杂烷基。
在第二方面，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和上述一种或多种式I所示的化合物，其前药，或所述化合物和前药的药学上可接受的盐。
在第三方面，本发明提供用于抑制癌细胞生长的方法。该方法包括用有效量的本发明化合物接触细胞。
在第四方面，本发明提供用于治疗癌症的方法。所述方法包括给对象施用有效量的本发明的药物组合物。
附图说明
图1为制备5′O-衍生吉西他滨前药的合成路线图。
图2为制备N4-5′O-衍生吉西他滨前药的合成路线图。
图3为制备3′O-N4-衍生吉西他滨前药的合成路线图。
具体实施方式
I.定义
如本文所用，术语“前药”是指在给药后通过化学或生理过程在体内释放生物活性化合物的前体化合物(例如，在达到生理pH时或通过酶作用前药转化为生物活性化合物)。前药本身可以或者缺乏或具有所需的生物活性。
如本文所用，术语“盐”是指本发明化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的代表性的例子是无机酸盐(使用盐酸，氢溴酸，磷酸等制备)，有机酸盐(使用乙酸，丙酸，谷氨酸，柠檬酸，甲磺酸，马来酸等制备)，和季铵盐(使用甲基碘，乙基碘等制备)。药学上可接受的盐应理解为无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在《雷明顿：药学科学和实践》“Remington:The Science&Practice of Pharmacy”,第20版,利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版社,费城,宾夕法尼亚州.,2000中找到，其通过引用并入本文。
酸性化合物的盐是用碱，即阳离子物质如碱金属和碱土金属阳离子(例如，钠，锂，钾，钙和镁离子)，以及铵阳离子(如，铵，三甲基铵，二乙铵和三-(羟甲基)-甲基-铵离子)形成。碱性化合物的盐是与无机酸，有机羧酸，有机磺酸等形成的盐。中性形式的化合物可通过接触碱或酸，并以常规方式分离母体化合物再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其他方面，盐等同于母体形式化合物用于本发明的目的。
如本文所用，术语“芳基”是指具有任何合适数量环原子和任何合适数量环的芳香环系统。芳基可以包括任何合适数量的环原子，例如，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或16个环原子，以及6至10个，6至12，或6至14个环成员。芳基可以是单环，稠合以形成二环或三环基团，或由键连接以形成联芳基。代表性的芳基包括苯基，萘基和联苯基。其它芳基包括苄基，具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环成员，如苯基，萘基或联苯基。其它芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其它芳基具有6个环成员，如苯基。“取代芳基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。
芳基也包括杂芳基。“杂芳基”是指含5至16个环原子的单环或稠合双环或三环集合体，其中1至5个环原子是杂原子，例如N，O或S。其他杂原子也可以是有用的，包括，但不限于，B，Al，Si和P。杂原子也可被氧化，例如在基团，包括但不限于，-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，例如，3至6个，4至6个，5至6，3至8，4至8，5至8，6至8，3至9，3至10，3至11，或3至12个环成员。任何适当数量的杂原子可被包括在杂芳基内，如1，2，3，4，或5，或1至2，1至3个，1至4个，1至5个，2至3个，2至4个，2至5个，3至4个，或3至5个。杂芳基可具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或者5至8个环成员和1至3个杂原子，或从5到6个环成员和1至4个杂原子，或从5至6环成员和1至3个杂原子。杂芳基可包括基团，如吡咯基，吡啶基(2-、3-和4-异构体)，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基(1,2,3-、1,2-、4-和1,3,5-异构体)，苯硫基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，和异噁唑基。杂芳基也可以稠合于芳环系统，例如苯基环，以形成以下成员，包括但不限于，苯并吡咯，如吲哚基和异吲哚基、苯并吡啶，如喹啉基和异喹啉基、苯并吡嗪基(喹喔啉)、苯并嘧啶基(喹唑啉)、苯并哒嗪，如酞嗪基和噌啉基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。其它杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，例如联吡啶。“取代杂芳基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至约10个碳原子的直链或支链的、饱和的脂族基团。烷基可以包括任何数量的碳，如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基等。烷基也可以指具有至多20个碳原子的烷基，包括但不限于，庚基，辛基，壬基，癸基，等等。“取代烷基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基可以具有任何合适数量的双键，包括，但不限于，1，2，3，4，5个或更多。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基(乙烯基)，丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，异丁烯基，丁二烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，异戊烯基，1,3-戊二烯基，1,4-戊二烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1,3-己二烯基，1,4-己二烯基，1,5-己二烯基，2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。“取代烯基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。炔基可包括任何数量的碳，如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，异丁炔基，仲丁炔基，丁二炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，异戊炔基，1,3-戊二炔基，1,4-戊二炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，1,3-己二炔基，1,4-己二炔基，1,5-己二炔基，2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。“取代炔基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。
如本文所使用的，术语“芳烷基”是指具有烷基部分和芳基部分的基团，其中烷基部分连接芳基组分到连接点。烷基部分如上所定义，所不同的是烷基部分是至少二价的(即亚烷基)，以连接芳基部分到连接点。烷基部分可包括任何数量的碳，如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。芳基部分如上定义。芳烷基的实例包括，但不限于，苄基和乙苯基。“取代芳烷基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。
如本文所用，术语“环杂烷基”是指具有3至12个环成员和1-4个选自N，O和S的杂原子的饱和环系。其他杂原子也可以是有用的，包括但不限于，B，Al，Si和P。杂原子也可被氧化，例如是基团，包括但不限于-S(O)-和-S(O)2-。环杂烷基可包括任何数量的环原子，例如，3至6个，4至6个，5至6个，3至8个，4至8个，5至8个，6至8个，3至9个，3至10个，3至11个或3至12个环成员。任何合适数量的杂原子可以包括在环杂烷基内，如1，2，3，或4个，或1至2个，1至3个，1至4个，2至3个，2至4个，或3至4个。杂环烷基可包括基团，如氮杂环丙烯基，氮杂啶基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，氮杂环辛基(azocanyl)，奎宁环基，吡唑烷基，咪唑烷基，哌嗪基(1,2-、1,3-和1,4-异构体)，环氧乙烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，环氧戊烷基(oxanyl，四氢吡喃基)，环氧己烷基，环硫乙烷基，硫杂环丁基，四氢硫杂茂基(四氢噻吩基)，硫杂环戊基(thianyl，四氢噻喃基)，噁唑烷基，异噁唑烷基(isoxalidinyl)，四氢噻唑基，异噻唑烷基，二氧戊环基，二硫戊环基，吗啉代，硫代吗啉代，二氧六环基或二噻烷基。环杂烷基还可以稠合于芳香或非芳香环系统，以形成以下成员，包括但不限于，二氢吲哚基。环杂烷基可以是未取代或取代的。“取代环杂烷基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基，烷氧基和氧代基中的一个或多个基团取代。
如本文所用，术语“杂烷基”是指任何合适长度并具有1至3个杂原子如N，O和S的烷基。其他杂原子也可以是有用的，包括但不限于，B、Al、Si和P。杂原子也可被氧化，例如在以下基团中，包括，但不限于，-S(O)-和-S(O)2-。例如，杂烷基可包括醚，硫醚和烷基胺。杂烷基的杂原子部分可以取代烷基的氢而形成羟基，巯基或氨基。或者，杂原子部分可以是连接原子，或者被插入到两个碳原子之间。“取代杂烷基”基团可以用选自卤素，羟基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，硝基，氰基和烷氧基中的一个或多个基团取代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有连接烷基到连接点的氧原子的如本文定义的烷基(即，烷基-O-)。烷氧基可以具有任何合适数目的碳原子，如C1-6。烷氧基包括，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，2-丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
如本文所用，术语“酰基”本身或作为另一取代基的部分，是指包含结合到羰基碳原子的如本文定义的烷基的基团，且羰基碳原子还为基团的连接点。
如本文所用，术语“氨基”本身或作为另一取代基的部分，是指包含结合到两个或三个选自氢和碳的原子的氮原子的基团，且该氮原子还为基团的连接点。
如本文所用，术语“酰氨基”本身或作为另一取代基的部分，是指包含结合到氨基氮原子的如本文定义的酰基的基团，羰基碳原子或氮原子还为基团的连接点。
如本文所用，术语“组合物”意在指涵盖包括特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定成分以特定量组合得到的任何产品。“药学上可接受的”是指组合物中的载体，稀释剂或赋形剂必须与其它成分相容并且对接受者无害。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指有助于活性剂给药给对象并被对象吸收的物质。在本发明中有用的药物载体包括但不限于，粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和色素。本领域技术人员将认识到，其他的药物载体是本发明中有用。
如本文所用，术语“治疗”，“治疗”和“治疗”是指癌症或与癌症相关的损伤，病理，病症或症状(例如疼痛)的治疗或改善中成功的标识，包括任何客观或主观的参数，如症状的减轻、缓解或减少，或使患者更易忍受症状、损伤、病理或病症；降低症状或病症的频率或持续时间；或者，在某些情况下，预防症状或病症的发作。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数，包括，例如，体检结果。
如本文所使用的，术语“癌症”指的是包括实体癌，淋巴瘤和白血病的病症。不同类型癌症的实例包括，但不限于，肺癌(例如，非小细胞肺癌或NSCLC)，卵巢癌，前列腺癌，结肠直肠癌，肝癌(即肝肿瘤)，肾癌(即肾细胞癌)，膀胱癌，乳腺癌，甲状腺癌，胸膜癌，胰腺癌，子宫癌，子宫颈癌，睾丸癌，肛门癌，胆管癌，胃肠道类癌肿瘤，食管癌，胆囊癌，阑尾癌，小肠肿瘤，胃(胃部)癌，中枢神经系统癌，皮肤癌，绒毛膜癌，头颈癌，血癌，骨肉瘤，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤，黑色素瘤，B细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，小细胞淋巴瘤，大细胞淋巴瘤，单核细胞白血病，髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病，和多发性骨髓瘤。
如本文所使用的，术语“对象”是指动物例如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类(例如，人)，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等。在某些实施方式中，对象是人。
如本文所用，术语“给药”是指将本发明的化合物或组合物经口服，局部，肠胃外，腹膜内，肌内，病灶内，鼻内，皮下，或鞘内给药于对象，以及通过栓剂或植入缓释装置，例如，微型渗透泵给药。
如本文所用，术语“有效量”指的对给药的对象产生治疗效果的化合物或组合物的剂量。确切的剂量将取决于治疗目的，且将由本领域技术人员使用已知的技术确定(参见，例如，Lieberman,药物剂型“Pharmaceutical Dosage Forms”(卷1-3,1992)；Lloyd,药物组合的技艺、科学和技术“The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding”(1999)；Pickar,剂量计算“Dosage Calculations”(1999)和Remington:药学科学和实践“The Science and Practice of Pharmacy”,第20版,2003,Gennaro编辑，利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版社)。在致敏细胞中，治疗有效剂量通常可以比用于非致敏细胞的传统治疗有效剂量低。
II.吉西他滨前药
在一方面，本发明提供式I所示的化合物：
及其药学上可接受的盐。对于式I所示的化合物，R1和R2独立地选自：H、-C(＝O)-(CH2)2-Ar和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-NH-Ar，其中Ar是芳基或杂芳基，且R1和R2中至少一个不是H。下标n为2-6。R3选自H和-C(＝O)-O-R4；且R4选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂烷基和取代杂烷基。在一些实施方式中，本发明提供式I所示的化合物的前药和前药的药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，R1和R2独立地选自：H、-C(＝O)-(CH2)2-Ar和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-NH-苯基，其中Ar为苯基或3-吡啶基；下标n为2、4或6。在一些实施方式中，R2和R3为H。在一些实施方式中，R2是H且R1和R3不是H。在一些实施方式中，R1是H且R2和R3不是H。在一些实施方式中，当R3不是H时，R4选自烷基和取代烷基。在一些实施方式中，当R3不是H时，R4是C1-C8烷基。在一些实施方式中，当R3不是H时，R4是C3-C8杂烷基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是C1-8烷氧羰基或C3-8杂烷氧羰基。在该实施方式中，R1可以是芳基-酰基，杂芳基-酰基，芳基酰氨基-酰基或杂芳基酰氨基-酰基。在一些实施方式中，R1选自(3-芳基)丙酰基，(3-杂芳基)丙酰基，4-芳基氨基-4-氧-丁酰基，6-芳基氨基-6-氧-己酰基，8-芳基氨基-8-氧-辛酰基，4-杂芳基氨基-4-氧-丁酰基，6-杂芳基氨基-6-氧-己酰基和8-杂芳基氨基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是烷氧羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是乙氧基羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是正丁氧基羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是异丁氧基羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是正戊氧基羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是正己氧基羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是正庚氧基羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是C3-8杂烷基羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R2是H且R3是(2-甲氧基)乙氧基羰基。在该实施方式中，R1可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是C1-8烷氧羰基或C3-8杂烷氧羰基。在该实施方式中，R2可以是芳基-酰基、杂芳基-酰基、芳基酰氨基-酰基或杂芳基酰氨基-酰基。在一些实施方式中，R2选自(3-芳基)丙酰基，(3-杂芳基)丙酰基，4-芳基氨基-4-氧-丁酰基，6-芳基氨基-6-氧-己酰基，8-芳基氨基-8-氧-辛酰基，4-杂芳基氨基-4-氧-丁酰基，6-杂芳基氨基-6-氧-己酰基，和8-杂芳基氨基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是C1-8烷氧羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是乙氧基羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是正丁氧基羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是异丁氧基羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是正戊氧基羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是正己氧基羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是正庚氧基羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是C3-8杂烷基羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
在一些实施方式中，R1是H且R3是(2-甲氧基)乙氧基羰基。在该实施方式中，R2可以是3-苯基-丙酰基，3-(3-吡啶基)-丙酰基，4-苯胺基-4-氧-丁酰基，6-苯胺基-6-氧-己酰基，或8-苯胺基-8-氧-辛酰基。
本发明的化合物可以通过图1、2和3描述的方法制备。这些方案仅是合成本发明化合物的一些方法的示例，可以对这些方案作出各种修改且将建议给参考本发明的本领域技术人员。
用于制备这些化合物的原料和试剂即可购买也可通过本领域技术人员已知的方法参考文献中给出的步骤制备，如Fieser和Fieser的用于有机合成的斐氏试剂“Reagentsfor Organic Synthesis”,卷1-17(约翰·威利父子出版公司,1991)；Rodd的碳化合物化学“Chemistry of Carbon Compounds”,卷1-5和附录(埃尔塞维尔科学出版公司,1989)；有机反应“Organic Reactions”,卷1-40(约翰·威利父子出版公司,1991),March的高等有机化学“Advanced Organic Chemistry”,(约翰·威利父子出版公司,第4版)和Larock的综合有机官能团转化“Comprehensive Organic Transformations”(VCH出版公司,1989)。
如果需要，可以使用常规技术分离和纯化原料和反应中间体，包括但不限于，过滤，蒸馏，结晶，色谱法等。这样的材料可以使用常规手段表征，包括测量物理常数和获得光谱数据。
除非有相反的规定，本文所描述的反应在大气压下，在约-78℃到约150℃的温度范围内进行。例如，反应可以在约0℃至约125℃，或在约室温(或环境温度)，例如约20℃下进行。
在下文描述的反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基，氨基，亚氨基，硫代或羧基，这些基团在终产物中是期望的，以避免它们不必要地参与反应。常规保护基团可以根据标准实践使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有机化学中的保护基“Protective Groups in Organic Chemistry”，约翰·威利父子出版公司，1999。
III.药物组合物
在第二方面，本发明提供药物组合物，其包含如上所述式I所示的一种或多种化合物，其前药，或所述化合物和前药的药学上可接受的盐。
因此，本发明的一些实施方式提供药物组合物，其包含本文描述的任何式I所示的化合物或其药用盐，以及药学上可接受的载体。组合物还可以包括式I所示的化合物的前药或前药的药学上可接受的盐。对于包含式(I)所示化合物的组合物，R1和R2独立地选自：H、-C(＝O)-(CH2)2-Ar和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-NH-Ar，其中Ar为芳基或杂芳基，且R1和R2中至少一个不是H。下标n为2-6。R3选自H和-C(＝O)-O-R4；R4选自烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，芳烷基，取代芳烷基，杂环烷基，取代杂环烷基，杂烷基和取代杂烷基。
在一些实施方式中，R1和R2独立地选自：H、-C(＝O)-(CH2)2-Ar和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-NH-苯基，其中Ar为苯基或3-吡啶基；下标n为2、4或6。在一些实施方式中，R2和R3为H。在一些实施方式中，R2为H且R1和R3不是H。在一些实施方式中，R1为H且R2和R3不是H。在一些实施方式中，当R3不是H时，R4选自烷基和取代烷基。
可以通过药学和药物递送领域众所周知的任何方法制备用于本发明化合物给药的药物组合物。该组合物可以方便地制备和/或以单位剂量形式被包装。制备组合物的方法包括将活性成分与含有一种或多种辅助成分的载体联合的步骤。在一般情况下，药物组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者联合均匀且紧密地制备，然后，如果需要，将产物成形为所需制剂。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可以根据已知技术使用如上所述那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制这种悬浮液。无菌注射制剂还可以是无菌可注射溶液或悬浮液，在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌，不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于注射剂的制备。
水性混悬液含有活性物质以及混合有适于制备水性混悬剂的赋形剂。这样的赋形剂包括但不限于：悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，油性-丙甲基纤维素(oleagino-propylmethylcellulose)，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂，聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙烯山梨糖醇单油酸酯；和防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯和正丙酯。
可以通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中配制油性混悬液。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以通过加入抗氧化剂，例如抗坏血酸来保存这些组合物。
适合于通过加入水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供活性组份，与分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂混合物。合适的分散或润湿剂和悬浮剂由上文已提及的举例说明。也可以存在其他赋形剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如单油酸脱水山梨醇酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合制品，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如为片剂，糖锭，锭剂，水性或油性混悬液，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊，糖浆剂，酏剂，溶液，颊贴剂，口服凝胶，咀嚼胶，咀嚼片剂，泡腾粉末和泡腾片。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备用于口服使用的组合物，这种组合物可以含有甜味剂，调味剂，着色剂，抗氧化剂和防腐剂中的一种或多种添加剂，以便提供药学美观和可口的制剂。片剂含有活性成分，混合有无毒的药学上可接受的赋形剂，其适合于制造片剂。这些赋形剂包括但不限于：惰性稀释剂，例如纤维素，二氧化硅，氧化铝，碳酸钙，碳酸钠，葡萄糖，甘露醇，山梨醇，乳糖，磷酸钙和磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉和海藻酸；结合剂如PVP，纤维素，PEG，淀粉，明胶和阿拉伯胶；和润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸和滑石。片剂可以是未包衣或包衣，肠溶或以其他方式，通过已知的技术以延迟崩解和在胃肠道中吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可采用时间延迟材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以通过在美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(如花生油，液体石蜡或橄榄油)混合。另外，可以用例如油的非水混溶成分制备乳剂，并用如单-二甘油酯，聚乙二醇酯等的表面活性剂稳定。
本发明的化合物也可以栓剂形式用于药物的直肠给药。可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液态，因此将在直肠内融化从而释放药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。此外，该组合物可通过溶液或软膏的方式由眼递送给药。更进一步地，本发明化合物的经皮递送可通过离子电渗贴剂等方式来实现。对于局部使用，可以使用包含本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。如本文所用，局部应用还旨在包括使用漱口水和漱口剂，以及为眼科用途的滴眼剂。
可以配制本发明的化合物用于沉积到医疗器械，其可包括任何各种常规移植物，支架，包括可以在体腔内配置或永久植入的支架移植物，导管，气球，篮子或其他器械。作为特定的例子，优选可以将本发明化合物提供到通过介入技术治疗的身体区域的器械和方法。术语“沉积”是指通过本领域已知的方法将抑制剂涂布，吸附，放置，或以其它方式结合到器械。例如，抑制剂可以是嵌入式的并从内部(“基质型”)或周围释放，通过涂覆或跨越医疗装置的聚合物材料释放(“贮库型”)。在后一实例中，使用一种或多种用于产生本领域中公知的这类材料的技术，将抑制剂包埋在聚合物材料内或耦合到高分子材料。在其它制剂中，抑制剂可以通过可去除键连接到医疗装置的表面，而不需要涂层，并随时间释放，可以通过主动机械或化学方法去除，或者在植入部位呈现抑制剂的永久固定形式。
IV.抑制癌症的方法
在第三方面，本发明提供用于在对象中治疗癌症的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物或药物组合物给药于对象。在治疗癌症的治疗用途中，可以给药本发明的化合物和组合物，使得吉西他滨前药的初始剂量为约0.001毫克/千克至约1000毫克/千克每天。每日剂量约为0.01-500毫克/千克，或约0.1-200毫克/千克，或约1-100毫克/千克，或约10-50毫克/千克，或约10毫克/千克，或约5毫克/千克，或约2.5毫克/千克，或约1毫克/千克都可以使用。
该剂量可以变化，这取决于患者的要求，正治疗的癌症的严重程度，以及正使用的吉西他滨前药。例如，考虑特定患者诊断的癌症的类型和阶段可以凭经验确定剂量。给药于患者的剂量应足以致使患者随时间产生有益的治疗反应。剂量的大小还将由伴随对特定患者给药特定吉西他滨前药的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。特定情形的适当剂量的确定在标准医师的技术范围内。通常，治疗开始时采用较小的剂量，它小于吉西他滨前药的最佳剂量。此后，剂量以小的增量增加，直至达到在该情况下的最佳效果。总的日剂量可以在一天内分份给药。
组合物可以在本发明的方法中单独给药，或与其它治疗剂组合给药。在一些实施方式中，方法还包括将抗癌剂给药于对象。在某些情况下，方法包括抗癌剂的组合。任何合适的抗肿瘤剂可以用在本发明的方法中。在一些实施方式中，抗癌剂选自：常规的化疗剂，靶向治疗剂和放疗剂。
合适的常规化疗剂包括，但不限于，蒽环类抗生素，DNA合成抑制剂，烷基化试剂，抗叶酸剂，代谢抑制剂和它们的组合。蒽环类抗生素的实例包括，但不限于，阿霉素，表阿霉素，米托蒽醌等。DNA合成抑制剂的实例包括，但不限于，丝裂霉素C，5FU(5-氟尿嘧啶)，卡培他滨，伊立替康盐酸盐，胸腺嘧啶(thymitaq)等。烷基化试剂的实例包括，但不限于，顺铂，卡铂，奥沙利铂，米托蒽醌等。代谢抑制剂的实例包括，但不限于，依托泊苷，咖马林等。抗叶酸剂的实例包括，但不限于，洛拉曲克等。
靶向癌症疗法是药物治疗，通过干扰癌变和癌生长所需的特定目标分子，而不是简单干扰快速分裂的细胞来抑制癌细胞的生长(例如，用传统的治疗剂)。靶向癌症治疗可包括激酶抑制剂，血管生成抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，HER2/neu受体，或它们的组合。激酶抑制剂的实例包括，但不限于，拉帕替尼，索拉菲尼(sorefenib)，舒尼替尼，厄洛替尼(erotinib)，ABT-869，ARQ 197等。血管生成抑制剂的例子包括，但不限于，阿瓦斯汀，布立尼布(Brivanib)，贝伐单抗，雷莫卢单抗(Ramucirumab)等。EGFR抑制剂的实例包括，但不限于，西妥昔单抗，吉非替尼等。HER2/neu受体包括，但不限于曲妥单抗等。
放疗剂是在癌症治疗的治疗领域中常规采用的那些，包括具有足够能量为化学键电离的光子，例如，举例来说，来自放射性细胞核的阿尔法(α)中，贝塔(β)和伽玛(γ)射线以及X射线。辐射可以是高LET(线性能量传输)或低LET。LET是每距离的单位长度传送的能量。高LET是密集电离辐射，低LET是贫乏电离辐射。高LET的代表性例子是中子和α粒子。低LET的代表性例子是X射线和伽马射线。包括X射线和γ射线的低LET辐射最常用于癌症患者的放射治疗。辐射可以用于外部放射治疗，通常在门诊使用或用于内部放射疗法，使用放置于非常靠近或在肿瘤内的辐射。在内部放射疗法的情况下，辐射源通常密封在称作植入物的小支架内。植入物可以是以下形式：细线，称为导管的塑料管，带状物，胶囊剂，或种子。植入物直接放入体内。内部放射治疗可能需要住院。提供电离辐射源为辐射的单位剂量，优选为x射线管，因为它提供许多益处，如方便调整剂量，其中源可以容易地打开和关闭，最小的处置问题，等等。辐射的剂量单位一般是以戈瑞(Gy)测量。电离辐射源还可以包括放射性同位素，例如固体放射性同位素源(例如，线，带，球团，种子，珠，或类似物)，或液体放射性同位素填充气囊。在后一种情况下，气囊被专门配置以防止放射性同位素材料从该气囊泄漏进入体腔或血流。更进一步地，电离辐射源可以包括在导管主体内的容器，用于接收放射性同位素材料如颗粒或液体。可以为发射α、β和γ选择放射性同位素材料。通常，α和β辐射是优选的，因为它们可以通过周围组织迅速吸收，并且基本上不会穿透超出正在接受治疗的体腔的壁。因此，心脏和邻近治疗区域的其他器官的附带照射可基本上消除。提供的单位的总数量将是由本领域技术人员在使用电离放射治疗中确定的治疗有效量。该量将随对象和正治疗的恶性肿瘤或肿瘤的类型变化。量可以改变，但病人可以在几个星期期间接收的剂量为约30-75Gy。
其他抗肿瘤剂可以包括，但不限于，20-表-1,25二羟维生素D3,4-甘薯苦醇(ipomeanol)，5-乙炔基尿嘧啶，9-二氢紫杉酚，阿比特龙，阿西维辛，阿克拉霉素，盐酸阿考达唑，阿克罗宁，阿弗韦恩(acylfulvene)，腺环戊醇(adecypenol)，阿多来新，阿地白介素，全TK拮抗剂，六甲蜜胺，氨莫司汀，安波霉素，乙酸阿美蒽醌，美沙酮(amidox)，氨磷汀，氨鲁米特，氨基乙酰丙酸，氨柔比星，安吖啶，阿那格雷，阿那曲唑，穿心莲内酯，血管生成抑制剂，拮抗剂D，拮抗剂G，安雷利克斯，安曲霉素，抗背部化形态发生蛋白1，抗雌激素，抗瘤酮，反义寡核苷酸，甘氨酸阿非迪霉素，细胞凋亡基因调节剂，细胞凋亡调节剂，无嘌呤酸，ARA-CDP-DL-PTBA，精氨酸脱氨酶，门冬酰胺酶，曲林霉素，阿拉克林(asulacrine)，阿他美坦，阿莫司汀，阿那他汀(axinastatin)1，阿那他汀2，阿那他汀3，阿扎胞苷，阿扎司琼，重氮毒素(azatoxin)，重氮酪氨酸，阿扎替派，阿佐霉素，巴卡亭III衍生物，巴拉诺(balanol)，巴马司他，苯并卟吩(benzochlorins)，苯佐替派，苯甲酰十字孢碱，β-内酰胺衍生物，β-艾森(alethine)，β-阿克拉霉素B，桦木酸，BFGF抑制剂，比卡鲁胺，蒽双咪腙，盐酸蒽双咪腙，双吖丙啶基精胺，双萘法德，二甲磺酸双萘法德，比斯塔亭(bistratene)A，比折来辛新(bizelesin)，博来霉素，硫酸博来霉素，BRC/ABL拮抗剂，贝弗雷(breflate)，布喹那钠，溴匹立明，布朵替坦，白消安，丁硫氨酸亚砜胺，放线菌素，卡泊三醇，卡弗他丁C，卡普睾酮，喜树碱衍生物，金丝雀痘IL-2，卡培他滨，卡醋胺，卡贝替姆，卡铂，甲酰胺-氨基-三唑，羧酰氨基三唑，卡斯特(carest)M3，卡莫司汀，cam 700，软骨衍生抑制剂，盐酸卡柔比星，卡折来新(carzelesin)，酪蛋白激酶抑制剂，粟树精胺，天蚕抗菌肽B，西地芬戈，西曲瑞克，苯丁酸氮芥，二氢卟酚，氯喹喔啉，西卡前列素(cicaprost)，西罗霉素，顺铂，顺卟啉，克拉屈滨，氯米芬类似物，克霉唑，科利斯霉素(collismycin)A，科利斯霉素B，考布他汀A4，考布他汀类似物，康革宁(conagenin)，科拜丁(crambescidin)816，克雷斯托(crisnatol)，甲磺酸克雷斯托，念珠藻素8，念珠藻素A衍生物，库拉辛(curacin)A，茂稠蒽醌，环磷酰胺，环铂(cycloplatam)，西配霉素(cypemycin)，阿糖胞苷，阿糖胞苷十八烷基磷酸盐，溶细胞因子，细胞抑制素(cytostatin)，达卡巴嗪，达昔单抗，更生霉素，盐酸柔红霉素，地西他滨，脱氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B，地洛瑞林，右异环磷酰胺(dexifosfamide)，右奥马铂(dexormaplatin)，右雷佐生，右维拉派米(dexverapamil)，地扎胍宁(dezaguanine)，甲磺酸地扎胍宁，亚丝醌(diaziquone)，膜海鞘素B，迪朵克斯(didox)，二乙基去甲精胺，二氢-5-氮胞苷，二氧霉素(dioxamycin)，二苯基螺莫司汀，多西他赛，二十二烷醇，多拉司琼，去氧氟尿苷，阿霉素，盐酸阿霉素，屈洛昔芬，柠檬酸屈洛昔芬，丙酸屈他雄酮，屈大麻酚，达佐霉素，多卡霉素(duocarmycin)SA，依布硒啉，依考莫司汀，依达曲沙，依地福新，依决洛单抗，依氟鸟氨酸，盐酸依氟鸟氨酸，榄香烯，依沙芦星，乙嘧替氟，恩洛铂(enloplatin)，恩普氨酯(enpromate)，依匹哌啶，表阿霉素，盐酸表阿霉素，爱普列特，厄布洛唑，红细胞基因疗法载体系统，盐酸依索比星，雌莫司汀，雌莫司汀类似物，雌氮芥磷酸钠，雌激素激动剂，雌激素拮抗剂，依他硝唑，依托泊苷，磷酸依托泊苷，艾托卜宁，依西美坦，法倔唑，盐酸法倔唑，法扎拉滨，芬维A胺，非格司亭，非那雄胺，夫拉平度，氟卓斯汀，氟尿苷，氟海星酮(fluasterone)，氟达拉滨，磷酸氟达拉滨，盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicin)，氟尿嘧啶，氟卡他滨(fluorocitabine)，福酚美克(forfenimex)，福美司坦，磷喹铜(fosquidone)，福司曲星，福司曲星钠，福莫司汀，特沙弗林钆，硝酸镓，加洛他滨，加尼瑞克，白明胶酶抑制剂，谷胱甘肽抑制剂，赫苏方(hepsulfam)，调蛋白，六亚甲基二乙酰胺，羟基脲，金丝桃素，伊班膦酸，伊达比星，盐酸伊达比星，碘昔芬，伊决孟酮，异环磷酰胺，伊莫福新，伊洛马司他，咪唑并吖啶酮，咪喹莫特，免疫刺激剂肽，胰岛素样生长因子-1受体抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α-2A，干扰素α-2B，干扰素α-N1，干扰素α-N3，干扰素β-IA，干扰素γ-1B，干扰素，白细胞介素，碘苄胍，碘阿霉素，异丙铂，伊立替康，盐酸伊立替康，伊罗普拉，依索拉定，伊索本唑(isobengazole)，伊索高软海绵素(isohomohalicondrin)B，伊他司琼，雅拉利德(jasplakinolide)，卡拉利德(kahalalide)F，三乙酸片螺素-N，兰瑞肽，醋酸兰瑞肽，莱那霉素(leinamycin)，来格司亭，香菇多糖硫酸酯，雷托他汀(leptolstatin)，来曲唑，白血病抑制因子，白细胞α干扰素，醋酸亮丙瑞林，亮丙瑞林/雌激素/孕酮，亮丙瑞林，左旋咪唑，利阿唑，利阿唑盐酸盐，线性多胺类似物，亲脂二糖肽，亲脂铂化合物，利索迈德(lissoclinamide)7，洛铂，蚯吲磷脂，洛美曲索，洛美曲索钠，洛莫司汀，氯尼达明，洛索蒽醌，洛索蒽醌盐酸盐，洛伐他汀，洛索立宾，勒托替康，泰克萨菲瑞镥，利夫林(lysofylline)，裂解肽，美坦辛，马诺他汀(mannostatin)A，马立马司他，马索罗酚，乳腺丝抑蛋白，基质溶解因子抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，美登素，盐酸氮芥，醋酸甲地孕酮，醋酸美伦孕酮，美法仑，美诺立尔，美巴龙(merbarone)，巯嘌呤，阿伏瑞林，蛋氨酸酶，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤钠，胃复安，氯苯氨啶，美图迪巴(meturedepa)，微藻蛋白激酶C抑制剂，MIF抑制剂，米非司酮，米替福新，米立司亭，错配双链RNA，米丁度胺，米托卡辛(mitocarcin)，米托克罗宁(mitocromin)，米托洁林，米托胍腙，二溴卫矛醇(mitolactol)，米托马星(mitomalcin)，丝裂霉素，丝裂霉素类似物，米托萘胺，丝裂帕菌素，米托坦，迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素，米托蒽醌，盐酸米托蒽醌，莫法罗汀，莫拉司亭，单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素，单磷酰脂质a/分支杆菌(mycobacterium)细胞壁SK，莫哌达醇，多重抗药性基因抑制剂，基于多肿瘤抑制基因1的疗法，芥子抗癌剂，迈佩昔德(mycaperoxide)B，分枝杆菌细胞壁提取物，霉酚酸，迈泼龙(myriaporone)，正乙酰地那林，那法瑞林，那雷蒂普(nagrestip)，纳洛酮/喷他佐辛，那帕文(napavin)，那非特平(naphterpin)，那革斯蒂(nartograstim)，奈达铂，奈莫柔比星，奈立膦酸，中性内肽酶，尼鲁米特，尼萨霉素(nisamycin)，一氧化氮调节剂，硝基氧抗氧化剂，尼图林(nitrullyn)，诺考达唑，诺加霉素，正-取代的苯甲酰胺，06-苄基鸟嘌呤，奥曲肽，奥森温(okicenone)，寡核苷酸，奥那司酮，昂丹司琼，奥拉星(oracin)，口服细胞因子诱导剂，奥马铂，奥沙特隆，奥沙利铂，奥诺霉素(oxaunomycin)，奥昔舒仑，紫杉醇，紫杉醇类似物，紫杉醇衍生物，帕劳民(palauamine)，帕米佐星(palmitoylrhizoxin)，帕米膦酸，人参炔三醇，巴洛米芬，帕巴亭(parabactin)，泊泽尼普定，培门冬酶，佩德星(peldesine)，培利霉素，戊氮芥，多硫酸戊聚糖钠，喷司他丁，朋曲唑(pentrozole)，硫酸培洛霉素，全氟溴烷，培磷酰胺，紫苏醇，非那霉素(phenazinomycin)，苯乙酸，磷酸酶抑制剂，溶链菌制剂，盐酸匹鲁卡品，哌泊溴烷，嗪消安，吡柔比星，吡曲克辛，盐酸吡咯蒽醌，帕瑟亭(placetin)A，帕瑟亭B，纤溶酶原激活物抑制剂，铂络合物，铂化合物，铂三胺复合物，普卡霉素，普洛美坦，卟吩姆钠，紫莱霉素，泼尼氮芥，盐酸丙卡巴肼，丙基双-吖啶酮，前列腺素J2，前列腺癌抗雄激素，蛋白酶体抑制剂，基于蛋白A的免疫调节剂，蛋白激酶C抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂，嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，嘌呤霉素，盐酸嘌呤霉素，红紫素，吡唑呋喃菌素，甲氧基吡唑啉吖啶，吡哆血红蛋白聚氧乙烯共轭物，RAF拮抗剂，雷替曲塞，雷莫司琼，RAS法呢基蛋白质转移酶抑制剂，RAS抑制剂，RAS-GAP抑制剂，去甲基化瑞替普汀，RE 186依替膦酸铼，根霉素，异戊烯腺苷，核糖酶，RII维甲酰胺，RNAi，罗谷亚胺，罗希吐碱，罗莫肽，罗喹美克，鲁比农(rubiginone)BL，鲁波西(ruboxyl)，沙芬戈，盐酸沙芬戈，森托平(saintopin)，亚硝脲，肌肉叶绿醇A，沙格司亭，SDI 1类似物，司莫司汀，衰老衍生抑制剂1，有义寡核苷酸，信号转导抑制剂，信号转导调制剂，辛曲秦，单链抗原结合蛋白，西佐呋喃(sizofuran)，索布佐生，硼卡它钠(borocaptatesodium)，苯乙酸钠，索维洛(solverol)，生长调节素结合蛋白，索纳明，斯帕磷酸钠，斯帕磷酸，稀疏霉素，穗霉素D，盐酸螺环锗，螺莫司汀，螺铂，斯耐潘定，斯邦他汀(spongistatin)1，角鲨胺，干细胞抑制剂，干细胞分裂抑制剂，斯皮迈德(stipiamide)，链黑菌素，链脲菌素，基质溶素抑制剂，苏诺星(sulfinosine)，磺氯苯脲，超活性血管活性肠肽拮抗剂，苏迪塔(suradista)，苏拉明，苦马豆素，合成糖胺聚糖，他利霉素，他莫司汀，他莫昔芬甲碘化物，牛磺莫司汀，他扎罗汀，替可加兰钠，替加氟，特鲁皮留(tellurapyrylium)，端粒酶抑制剂，盐酸替洛蒽醌，替莫卟吩，替莫唑胺，替尼泊苷，替罗昔隆，睾内酯，四氯十氧化物，四唑明(tetrazomine)，沙利拉亭(thaliblastine)，沙利度胺，硫咪嘌呤，硫考拉林(thiocoraline)，硫鸟嘌呤，噻替派，促血小板生成素，促血小板生成素模拟物，胸腺法新，胸腺生成素受体激动剂，胸腺曲南，甲状腺刺激素，噻唑呋林(tiazofurin)，乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)，替拉扎明，二氯二茂钛，拓扑替康盐酸盐，托森亭(topsentin)，托瑞米芬，柠檬酸托瑞米芬，全能干细胞因子，翻译抑制剂，乙酸曲托龙，维甲酸，三乙酰尿苷，曲西立滨，磷酸曲西立滨，三甲曲沙，三甲曲沙葡糖醛，曲普瑞林，托烷司琼，盐酸妥布氯唑，妥罗雄脲，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂，UBC抑制剂，乌苯美司，尿嘧啶氮芥，乌瑞替哌，泌尿生殖窦-衍生的生长抑制因子，尿激酶受体拮抗剂，伐普肽，瓦利林(variolin)B，维拉雷琐，藜芦胺，维尔丁(verdins)，维替泊芬，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，长春地辛，硫酸长春地辛，硫酸长春匹定，硫酸长春甘酯，硫酸长春罗新，长春瑞滨，长春瑞滨酒石酸盐，长春罗定硫酸盐，维卡亭(vinxaltine)，长春利定硫酸盐，维他新(vitaxin)，伏氯唑，扎诺特隆，折尼铂，亚苄维(zilascorb)，净司他丁，净司他丁斯酯，或盐酸佐柔比星。在一些实施方式中，抗肿瘤剂选自选自：甲氨蝶呤，紫杉酚，L-天冬酰胺酶，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷，环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝基脲，顺铂，卡铂，丝裂霉素，达卡巴嗪，甲苄肼(procarbizine)，拓扑替康，氮芥，环磷酰胺，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，BCNU，伊立替康，喜树碱，博莱霉素，阿霉素，伊达比星，柔红霉素，更生霉素，普卡霉素，米托蒽醌，天冬酰胺酶，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇，以及多西他赛。在一些实施方式中，抗肿瘤剂选自：顺铂，奥沙利铂，卡铂，埃罗替尼，吉非替尼，拉帕替尼，西妥昔单抗，扎妥木单抗，米诺托姆单抗(minotuzumab)，和马妥珠单抗。
当用于本发明的方法时，如上所述的化合物和组合物可以通过任何合适的途径给药。在一些实施方式中，化合物和组合物给药是经口进行。在一些实施方式中，化合物和组合物给药是经胃肠外进行。其它给药途径可以用于本发明方法中。
根据本发明的方法可以治疗许多癌症。预期使用本发明方法治疗的癌症包括实体肿瘤，如纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮肉瘤，滑膜瘤，间皮瘤，尤因氏瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，非小细胞肺癌，结肠癌，结肠直肠癌，肾癌，胰腺癌，骨癌，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，口腔癌，鼻腔癌，喉头癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管癌，肾细胞癌，肝细胞瘤，胆管癌，绒毛膜癌，精原细胞瘤，胚胎性癌，肾母细胞瘤，子宫颈癌，子宫癌，睾丸癌，小细胞肺癌，膀胱癌，肺癌，上皮癌，神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，髓母细胞瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤，松果体瘤，成血管细胞瘤，听神经瘤，少突神经胶质瘤，脑膜瘤，皮肤癌，黑色素瘤，神经母细胞瘤，以及视网膜母细胞瘤。癌症还包括血源性癌症，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性成淋巴细胞B细胞白血病，急性成淋巴细胞T细胞白血病，急性成髓细胞性白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，急性单核细胞性白血病，急性红白血病性白血病，急性巨核细胞白血病，急性髓单核细胞白血病，急性非淋巴细胞性白血病，急性未分化性白血病，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，毛细胞白血病和多发性骨髓瘤。癌症还包括急性和慢性白血病，例如成淋巴细胞性，骨髓性，淋巴细胞性，和髓细胞性白血病。癌症还包括淋巴瘤，如霍奇金病，非何杰金氏淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，重链病，和真性红细胞增多症。本发明的一些实施方案提供治疗如上所述的癌症的方法，其中所述癌症选自：胰腺癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，卵巢癌和膀胱癌。
在相关的方面，本发明提供用于抑制癌细胞生长的方法。方法包括用有效量的本发明任何化合物接触细胞。在一些实施方式中，方法进一步包括用抗肿瘤剂接触细胞。在一些实施方式中，抗肿瘤剂选自：常规的化疗剂，靶向治疗剂，放疗剂和它们的混合物。在一些实施方式中，抗肿瘤剂选自：顺铂，奥沙利铂，卡铂，埃罗替尼，吉非替尼，拉帕替尼，西妥昔单抗，扎妥木单抗，米诺托姆单抗(minotuzumab)和马妥珠单抗。在一些实施方式中，所述癌细胞选自下组：胰腺癌细胞，非小细胞肺癌细胞，乳腺癌细胞，卵巢癌细胞和膀胱癌细胞。
V.实施例
实施例1
根据图1可以制备5′O-衍生吉西他滨前药。
方法A：4-烯丙氧基羰基氨基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(1)的制备.在0℃，向12毫升吡啶中的吉西他滨盐酸盐(1.2g,4mmol)溶液中，加入三甲基氯硅烷(2.54mL,20mmol)，搅拌2h后，在0℃加入氯甲酸烯丙酯(0.43mL,4mmol)。将反应混合物回温至室温，在45℃加热过夜，然后冷却至30-35℃，此时加入12mL无水EtOH。将反应混合物于45℃再加热0.5h，随后加入6mL H2O，于45℃加热5h，然后冷却到室温并真空浓缩。在EtOAc和水之间分配残留物。分离有机层，并采用EtOAc再次萃取水层。合并有机萃取物并用饱和CuSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(5:1→10:1EtOAc/己烷)纯化得到1(白色固体，70％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.26-8.28(d,1H),7.13-7.15(d,1H),6.34-6.37(d,1H),6.18-6.22(t,1H),5.95-6.02(m,1H),5.38-5.43(d,1H),5.34(t,1H),5.27-5.30(d,1H),4.67-4.69(d,2H),4.20-4.25(m,1H),3.90-3.95(m,1H),3.82-3.86(m,1H),3.66-3.72(m,1H)；MS(HR-ESI):m/z 346.0857[M-H]-.
方法B：4-烯丙氧基羰基氨基-1-[(2R,4R,5R)-4-烯丙氧基羰氧基-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(2)的制备.在0℃，将氯甲酸烯丙酯(0.23mL,2.2mmol)加入到20mL MeCN中的1(694mg,2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.7mL,4mmol)的溶液中。在0℃搅拌反应混合物4h并真空浓缩。通过快速柱色谱(2:1→4:1EtOAc/己烷)纯化粗残留物从而得到2(白色固体，65％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.19-8.22(d,1H),7.16-7.18(d,1H),6.32-6.37(t,1H),5.93-6.05(m,2H),5.43(s,1H),5.27-5.39(m,5H),4.74-4.75(d,2H),4.67-4.69(d,2H),4.31-4.33(m,1H),3.82-3.84(m,1H),3.73-3.76(m,1H).
方法C：4-氨基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(3)的制备.
3-苯基丙酸((2R,3R,5R)-5-(4-(烯丙氧基羰基氨基)-2-氧-嘧啶-1(2H)-基)-3-(烯丙氧基羰氧基)-4,4-二氟四氢呋喃-2-基)甲酯(3a).
在0℃加入4mL二甲氧基乙烷和N,N'-二环己基碳二亚胺(158mg,0.77mmol)中的2(150mg,0.35mmol)、3-苯基丙酸(57mg,0.38mmol)和4-二甲氨基吡啶(8mg,0.07mmol)的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，过滤掉得到的沉淀物后真空浓缩。通过快速柱色谱(1:2→1:1EtOAc/己烷)纯化得到3a(无色油，51％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.06-8.08(d,1H),7.16-7.33(m,6H),6.35(t,1H),5.95-6.02(m,2H),5.43-5.44(dd,2H),5.38-5.40(dd,1H),5.27-5.33(t,2H),4.73-4.74(d,2H),4.68-4.70(d,2H),4.47-4.51(d,2H),4.43-4.45(m,1H),2.87-2.92(t,2H),2.70-2.75(t,2H).
4-氨基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(3).在氮气下通过鼓泡将5mL的2:2:1THF/MeCN/H2O内的3a(100mg,0.18mmol)、三苯基膦(19mg,0.07mmol)、乙醇胺(0.02mL,0.36mmol)和甲酸(0.03mL,0.67mmol)的溶液进行脱气1分钟，加入四(三苯基膦)化钯(41mg,0.04mmol)。然后在室温搅拌得到的反应混合物1h，真空浓缩，采用EtOAc萃取。采用盐水洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥，浓缩然后通过快速柱色谱(1:1丙酮/CH2Cl2)纯化得到3(无色固体，33％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.55(d,1H),7.42-7.45(d,2H),7.22-7.31(m,5H),6.41-6.44(d,1H),6.19-6.23(t,1H),5.80-5.84(d,1H),4.34-4.43(m,1H),4.29-4.33(m,1H),4.22(s,1H),3.99-4.05(m,1H),2.89-2.91(t,2H),2.72-2.75(t,2H)；MS(HR-ESI):m/z396.1373[M+H]+.
实施例2
4-氨基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(4)的制备.采用方法C和3-(3-吡啶基)丙酸，2转化为4(白色固体，53％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.43-8.44(d,1H),7.69-7.71(d,1H),7.53-7.55(d,1H),7.45-7.47(d,2H),7.31-7.34(m,1H),6.46(s,1H),6.20(s,1H),5.82-5.84(d,1H),4.39-4.42(d,1H),4.30-4.34(m,1H),4.21(m,1H),4.00-4.03(t,1H),2.90-2.93(t,2H),2.76-2.80(t,2H).
实施例3
4-氧-4-(苯基氨基)-丁酸((2R,3R,5R)-5-(4-(烯丙氧基羰基氨基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-3-(烯丙氧基羰氧基)-4,4-二氟四氢呋喃-2-基)甲酯(5a)的制备.采用方法C和N-苯基-琥珀酰胺酸，2转化为5a(无色油，84％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.02(s,1H),8.09-8.11(d,1H),7.59-7.61(d,2H),7.28-7.32(t,2H),7.04(t,1H),5.96-6.00(m,4H),5.30-5.43(m,5H),4.73-4.75(m,2H),4.67-4.69(d,2H),4.54(s,2H),4.40-4.42(m,1H),2.69(s,4H).
4-氨基-1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(5)的制备.采用方法C，5a转化为5(黄色固体，10％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.48-7.53(t,3H),7.42-7.45(d,2H),7.29-7.37(t,2H),7.03-7.08(t,1H),6.42-6.45(d,1H),6.20-6.23(t,1H),5.80-5.85(d,1H),4.42-4.47(dd,1H),4.30-4.35(m,1H),4.23(s,1H),4.01-4.06(m,1H),2.67-2.69(m,4H)；MS(HR-ESI):m/z461.1248[M+Na]+.
实施例4
6-氧-6-(苯基氨基)己酸((2R,3R,5R)-5-(4-(烯丙氧基羰基氨基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-3-(烯丙氧基羰氧基)-4,4-二氟四氢呋喃-2-基)甲酯(6a)的制备.采用方法C和6-氧-6-(苯基氨基)己酸(adipanilic acid)，2转化为6a(无色油，61％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.87(s,1H),8.08-8.10(d,1H),7.59-7.62(d,2H),7.28-7.33(t,2H),7.17-7.19(d,1H),7.02-7.04(t,1H),6.35-6.39(t,1H),5.94-6.02(m,2H),5.38-5.43(d,3H),5.26-5.34(dd,2H),4.72-4.75(d,2H),4.67-4.69(d,2H),4.52-4.54(d.2H),4.43-4.50(m,1H),2.41-2.45(t,2H),2.32-2.36(t,2H),1.63(s,4H).
4-氨基-1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(6)的制备.采用方法C，6a转化为6(白色固体，38％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.60-7.63(d,2H),7.54-7.57(d,1H),7.41-7.44(d,2H),7.29-7.34(t,2H),7.03-7.07(t,1H),6.42-6.44(d,1H),6.19-6.21(t,1H),5.83-5.85(d,1H),4.40-4.45(dd,1H),4.30-4.35(m,1H),4.22(s,1H),4.01-4.07(m,1H),2.43-2.47(t,2H),2.33-2.37(t,2H),1.62-1.65(t,4H)；MS(HR-ESI):m/z 489.1558[M+Na]+.
实施例5
4-氨基-1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(7)的制备.采用方法C和8-苯胺基-8-氧-辛酸，2转化为7(白色固体，53％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.59-7.64(d,2H),7.53-7.57(d,1H),7.45(s,2H),7.27-7.35(t,2H),7.01-7.08(t,1H),6.44-6.47(d,1H),6.16-6.25(t,1H),5.81-5.85(d,1H),4.38-4.40(d,1H),4.33-4.36(d,1H),4.26(s,1H),4.01-4.08(m,1H),2.36-2.44(t,2H),2.29-2.36(t,2H)1.58-1.61(d,4H),1.34(s,4H).
实施例6
根据图2可以合成N4-5′O-衍生吉西他滨前药。
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基-甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)嘧啶-2-酮(8)的制备.采用方法A和氯甲酸乙酯，吉西他滨盐酸盐转化为8(白色固体，64％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.24-8.27(d,1H),7.13-7.16(d,1H),6.34-6.37(d,1H),6.18-6.22(t,1H),5.32-5.36(t,1H),4.17-4.23(m,3H),3.90-3.94(m,1H),3.82-3.86(m,1H),3.65-3.72(m,1H),1.25-1.29(t,3H)；MS(HR-ESI):m/z 334.0853[M-H]-.
方法D:1-[(2R,4R,5R)-4-叔丁氧基羰氧基-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(9)的制备.向20mL MeCN中的8(2g,5.97mmol)的溶液中加入Et3N(2.5mL,17.90mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.51mL,6.56mmol)。在室温搅拌得到的反应混合物6h并真空浓缩。通过快速柱色谱(1:2→2:1EtOAc/己烷)纯化粗残留物从而得到1.84g 9(白色固体，70％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.17-8.19(d,1H),7.16-7.18(d,1H),6.29-6.34(t,1H),5.34-5.37(t,1H),5.23-5.25(m,1H),4.27-4.29(m,1H),4.20-4.23(m,2H),3.81-3.84(m,1H),3.68-3.73(m,1H),1.50(s,9H),1.26-1.29(t,3H).
方法E:1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(10)的制备.在0℃向9(150mg,0.35mmol)、3-苯基丙酸(57mg,0.38mmol)、4-二甲氨基吡啶(8mg,0.07mmol)和4mL二甲氧基乙烷的混合物中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(158mg,0.77mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，过滤掉得到的沉淀物后真空浓缩。通过快速柱色谱(1:1EtOAc/己烷)纯化得到109mg无色油。向该无色油(109mg,0.19mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液中加入2mL三氟乙酸。然后在室温搅拌得到的反应混合物1h，真空浓缩并用EtOAc萃取。采用盐水洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥，浓缩，然后通过快速柱色谱(2:1EtOAc/己烷)纯化从而得到83mg10(无色油，92％产率):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.99-8.02(d,1H),7.15-7.33(m,6H),6.49-6.52(d,1H),6.21-6.26(t,1H),4.34-4.46(m,2H),4.17-4.28(m,3H),4.04-4.13(m,1H),2.88-2.93(t,2H),2.74-2.77(t,2H),1.26-1.29(t,3H)；MS(HR-ESI)m/z 490.1405[M+H]+.
实施例7
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(11)的制备.采用方法E和3-(3-吡啶基)丙酸，9转化为11(黄色固体，73％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.50(s,1H),8.42-8.45(m,1H),7.99-8.02(d,1H),7.69-7.72(d,1H),7.31-7.35(m,1H),7.15-7.18(d,1H),6.50-6.52(d,1H),6.21-6.26(t,1H),4.34-4.46(m,2H),4.17-4.24(m,3H),4.04-4.12(m,1H),2.90-2.95(t,2H),2.78-2.82(t,2H),1.25-1.29(t,3H)；MS(FAB)m/z469.1528[M+H]+.
实施例8
1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(12)的制备.采用方法E和4-苯胺基-4-氧-丁酸，9转化为12(白色固体，88％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),10.03(s,1H),8.04-8.06(d,1H),7.59-7.61(d,2H),7.28-7.32(t,2H),7.18-7.21(d,1H),7.02-7.06(t,1H),6.52-6.54(d,1H),6.21-6.26(t,1H),4.47-4.51(d,1H),4.37-4.40(m,1H),4.34(s,1H),4.11-4.23(m,3H),2.66-2.73(m,4H),1.24-1.29(t,3H).
实施例9
1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(13)的制备.采用方法E和6-苯胺基-6-氧-己酸，9转化为13(白色固体，56％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.88(s,1H),8.02-8.05(d,1H),7.59-7.65(d,2H),7.29-7.35(t,2H),7.16-7.19(d,1H),7.03-7.07(t,1H),6.50-6.53(d,1H),6.23-6.26(t,1H),4.35-4.47(m,2H),4.18-4.35(m,3H),4.05-4.08(d,1H),2.44-2.46(t,2H),2.34-2.36(t,2H),1.63(s,4H),1.24-1.28(t,3H)；MS(HR-ESI)m/z 561.1762[M+Na]+.
实施例10
1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(14)的制备.采用方法E和8-苯胺基-8-氧-辛酸，9转化为14(白色固体，66％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.85(s,1H),8.02-8.04(d,1H),7.60-7.63(d,2H),7.28-7.33(t,2H),7.16-7.19(d,1H),7.02-7.07(t,1H),6.50-6.53(d,1H),6.22-6.27(t,1H),4.34-4.47(m,2H),4.11-4.30(m,4H),2.39-2.44(t,2H),2.30-2.34(t,2H),1.57-1.64(m,4H),1.33-1.36(t,4H),1.24-1.28(t,3H)；MS(HR-ESI)m/z 565.2112[M-H]-.
实施例11
4-(丁氧基羰基氨基)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(15)的制备.采用方法A和氯甲酸丁酯，吉西他滨盐酸盐转化为15(白色固体，91％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.23-8.27(d,1H),7.11-7.15(d,1H),6.37(s,1H),6.16-6.23(t,1H),5.33(s,1H),4.12-4.18(t,2H),3.65-3.95(m,4H),1.44-1.66(m,2H),1.33-1.40(m,2H),0.93-0.97(t,3H).
4-(丁氧基羰基氨基)-1-[(2R,4R,5R)-4-叔丁氧基羰氧基-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(16)的制备.采用方法D，15转化为16(白色固体，62％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.16-8.20(d,1H),7.14-7.19(d,1H),6.27-6.36(t,1H),5.33-5.40(t,1H),5.17-5.30(m,1H),4.24-4.31(m,1H),4.12-4.19(t,2H),3.64-3.88(m,2H),1.54-1.70(m,2H),1.49(s,9H),1.33-1.48(m,2H),0.90-0.98(t,3H).
4-(丁氧基羰基氨基)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(17)的制备.采用方法E和3-苯基丙酸，16转化为17(黄色油，72％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.99-8.03(d,1H),7.25-7.31(t,5H),7.14-7.18(d,1H),6.51(s,1H),6.19-6.28(t,1H),4.38-4.40(d,2H),4.01-4.19(m,4H),2.87-2.94(t,2H),2.71-2.78(t,2H),1.59-1.66(m,2H),1.33-1.45(m,2H),0.90-0.97(t,3H).
实施例12
4-(丁氧基羰基氨基)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-嘧啶-2-酮(18)的制备.采用方法E和3-(3-吡啶基)丙酸，16转化为18(白色固体，77％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.50-8.51(d,1H),8.41-8.45(m,1H),7.99-8.03(d,1H),7.67-7.74(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.13-7.17(d,1H),6.51-6.54(d,1H),6.19-6.27(t,1H),4.40(s,2H),4.12-4.19(t,4H),2.89-2.92(d,2H),2.80-2.83(d,2H),1.56-1.66(m,2H),1.33-1.45(m,2H),0.90-0.97(t,3H).
实施例13
1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-4-(丁氧基羰基氨基)-1,2-二氢-嘧啶-2-酮(19)的制备.采用方法E和4-苯胺基-4-氧-丁酸，16转化为19(白色固体，90％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),10.03(s,1H),8.03-8.07(d,1H),7.58-7.62(d,2H),7.26-7.34(t,2H),7.17-7.20(d,1H),7.00-7.08(t,1H),6.51(s,1H),6.19-6.28(t,1H),4.27-4.53(m,3H),4.12-4.19(t,3H),2.70(s,4H),1.59-1.67(t,2H),1.33-1.44(t,2H),0.90-0.97(t,3H).
实施例14
1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-4-(丁氧基羰基氨基)-1,2-二氢-嘧啶-2-酮(20)的制备.采用方法E和6-苯胺基-6-氧-己酸，16转化为20(黄色油，93％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.90(s,1H),8.01-8.05(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.26-7.34(t,2H),7.15-7.18(d,1H),7.01-7.08(t,1H),6.51(s,1H),6.20-6.29(t,1H),4.39-4.42(s,2H),4.08-4.18(m,4H),2.46(s,2H),2.35(s,2H),1.62(s,8H),0.89-0.96(t,3H).
实施例15
1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-4-(丁氧基羰基氨基)-1,2-二氢-嘧啶-2-酮(21)的制备.采用方法E和8-苯胺基-8-氧-辛酸，16转化为21(无色油，90％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.87(s,1H),8.01-8.05(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.27-7.34(t,2H),7.15-7.19(d,1H),7.00-7.08(t,1H),6.51(s,1H),6.21-6.29(t,1H),4.32-4.49(m,2H),4.08-4.18(m,4H),2.36-2.45(t,2H),2.24-2.32(t,2H),1.58-1.62(d,4H),1.36(s,4H),0.89-0.96(t,3H).
实施例16
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基-甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基氨基)嘧啶-2-酮(22)的制备.采用方法A和氯甲酸异丁酯，吉西他滨盐酸盐转化为22(白色固体，97％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.25-8.26(d,1H),7.12-7.14(d,1H),6.35(s,1H),6.19-6.22(t,1H),5.33(s,1H),4.22-4.24(d,1H),3.91-3.96(m,3H),3.83-3.85(d,1H),3.68-3.70(d,1H),1.91-1.97(m,1H),0.94-0.95(d,6H).
1-[(2R,4R,5R)-4-叔-丁氧基羰氧基-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基-羰基氨基)嘧啶-2-酮(23)的制备.采用方法D，22转化为23(白色固体，61％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.18-8.19(d,1H),7.16-7.17(d,1H),6.30-6.34(t,1H),5.34-5.37(t,1H),5.21-5.25(m,1H),4.26-4.29(m,1H),3.94-3.96(d,2H),3.81-3.83(d,1H),3.69-3.74(d,1H),1.92-1.98(m,1H),1.49(s,9H),0.94-0.96(d,6H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(24).采用方法E和3-苯基丙酸，23转化为24(无色油，61％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.00-8.02(d,1H),7.15-7.31(m,5H),6.52(m,1H),6.22-6.25(t,1H),4.35-4.44(m,2H),4.25-4.27(d,1H),4.05-4.10(m,2H),3.94-3.96(d,2H),2.89-2.92(t,2H),2.74-2.77(t,2H),1.92-1.97(m,1H),0.94-0.96(d,6H).
实施例17
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(25)的制备.采用方法E和3-(3-吡啶基)丙酸，23转化为25(白色固体，78％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.50(s,1H),8.42-8.44(d,1H),7.99-8.03(d,1H),7.69-7.73(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.13-7.17(d,1H),6.51-6.54(d,1H),6.19-6.28(t,1H),4.40(s,2H),4.12-4.19(t,4H),2.89-2.92(d,2H),2.79-2.83(d,2H),1.91-1.98(t,1H),0.93-0.96(d,6H).
实施例18
1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(26)的制备.采用方法E和4-苯胺基-4-氧-丁酸，23转化为26(白色固体，78％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),10.03(s,1H),8.03-8.07(d,1H),7.58-7.62(d,2H),7.26-7.34(t,2H),7.16-7.18(d,1H),7.00-7.08(t,1H),6.51-6.54(d,1H),6.20-6.28(t,1H),4.10-4.52(m,4H),3.92-3.96(d,2H),2.69(s,4H),1.91-1.98(t,1H),0.93-0.96(d,6H).
实施例19
1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(27)的制备.采用方法E和6-苯胺基-6-氧-己酸，23转化为27(白色固体，83％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.89(s,1H),8.02-8.06(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.27-7.34(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.01-7.08(t,1H),6.51-6.54(d,1H),6.21-6.29(t,1H),4.12-4.48(m,4H),3.91-3.95(d,2H),2.43-2.49(t,2H),2.32-2.38(t,2H),1.90-1.97(t,1H),1.63(s,4H),0.92-0.95(d,6H).
实施例20
1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(28)的制备.采用方法E和8-苯胺基-8-氧-辛酸，23转化为28(白色固体，45％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.86(s,1H),8.02-8.04(d,1H),7.60-7.62(d,2H),7.29-7.32(t,2H),7.15-7.17(d,1H),7.03-7.06(t,1H),6.52(m,1H),6.23-6.26(t,1H),4.43-4.45(d,1H),4.35-4.39(m,1H),4.26-4.28(m,1H),4.12-4.14(t,1H),3.93-3.94(d,2H),2.40-2.43(t,2H),2.30-2.33(t,2H),1.92-1.96(m,1H),1.57-1.59(m,4H),1.34(m,4H),0.93-0.94(d,6H).
实施例21
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基-甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)嘧啶-2-酮(29)的制备.采用方法A和氯甲酸戊酯，吉西他滨盐酸盐转化为29(白色固体，95％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.23-8.27(d,1H),7.11-7.15(d,1H),6.34-6.37(d,1H),6.16-6.24(t,1H),5.34(s,1H),4.11-4.18(t,3H),3.82-3.94(m,2H),3.57-3.72(m,1H),1.61-1.68(t,2H),1.34-1.38(t,4H),0.88-0.95(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-4-叔-丁氧基羰氧基-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(30)的制备.采用方法D，29转化为30(白色固体，73％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.16-8.20(d,1H),7.14-7.18(d,1H),6.27-6.36(t,1H),5.34-5.39(t,1H),5.17-5.30(m,1H),4.26-4.29(m,1H),4.12-4.18(t,2H),3.71-3.79(m,2H),1.61-1.68(t,2H),1.49(s,9H),1.34-1.38(t,4H),0.88-0.95(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(31)的制备.采用方法E和3-苯基丙酸，30转化为31(黄色油，97％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.98-8.02(d,1H),7.20-7.30(m,5H),7.13-7.17(d,1H),6.54(m,1H),6.19-6.27(t,1H),4.08-4.40(m,6H),2.87-2.94(t,2H),2.71-2.78(t,2H),1.61-1.67(t,2H),1.33-1.37(t,4H),0.88-0.94(t,3H).
实施例22
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(32)的制备.采用方法E和3-(3-吡啶基)丙酸，30转化为32(白色固体，97％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.50-8.51(d,1H),8.42-8.45(m,1H),7.99-8.03(d,1H),7.68-7.74(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.14-7.17(d,1H),6.51-6.54(d,1H),6.19-6.28(t,1H),4.23-4.41(m,3H),4.07-4.08(t,3H),2.89-2.97(t,2H),2.75-2.83(t,2H),1.61-1.68(t,2H),1.30-1.37(t,4H),0.88-0.95(t,3H).
实施例23
1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(33)的制备.采用方法E和4-苯胺基-4-氧-丁酸，30转化为33(黄色固体，87％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.03(s,1H),8.03-8.07(d,1H),7.58-7.62(d,2H),7.26-7.34(t,2H),7.17-7.20(d,1H),7.00-7.08(t,1H),6.52(m,1H),6.20-6.28(t,1H),4.21-4.52(m,3H),4.11-4.17(t,3H),2.70(s,4H),1.61-1.67(t,2H),1.34-1.37(t,4H),0.88-0.95(t,3H).
实施例24
1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(34)的制备.采用方法E和6-苯胺基-6-氧-己酸，30转化为34(白色固体，81％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.89(s,1H),8.02-8.05(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.27-7.34(t,2H),7.15-7.18(d,1H),7.01-7.08(t,1H),6.53(m,1H),6.21-6.29(t,1H),4.26-4.48(m,3H),4.08-4.17(t,3H),2.46-2.53(t,2H),2.32-2.35(t,2H),1.63(s,6H),1.33-1.36(t,4H),0.87-0.94(t,3H).
实施例25
1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(35)的制备.采用方法E和8-苯胺基-8-氧-辛酸，30转化为35(白色固体，86％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.87(s,1H),8.01-8.05(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.27-7.34(t,2H),7.15-7.19(d,1H),7.01-7.08(t,1H),6.51-6.54(d,1H),6.21-6.29(t,1H),4.24-4.48(m,3H),4.08-4.17(t,3H),2.38-2.45(t,2H),2.28-2.36(t,2H),1.60-1.61(d,6H),1.33-1.36(t,8H),0.87-0.94(t,3H).
实施例26
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基-甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)嘧啶-2-酮(36)的制备.采用方法A和氯甲酸己酯，吉西他滨盐酸盐转化为36(白色固体，99％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.23-8.28(d,1H),7.11-7.15(d,1H),6.34-6.37(d,1H),6.16-6.24(t,1H),5.34(s,1H),4.21-4.26(m,1H),4.10-4.18(t,2H),3.65-3.94(m,3H),1.60-1.67(t,2H),1.31-1.33(t,6H),0.87-0.94(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-4-叔丁氧基羰氧基-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(37)的制备.采用方法D，36转化为37(白色固体，76％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.15-8.20(d,1H),7.14-7.18(d,1H),6.27-6.36(t,1H),5.36(s,1H),5.17-5.26(m,1H),4.24-4.31(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.66-3.86(m,2H),1.60-1.67(t,2H),1.49(s,9H),1.31-1.33(d,6H),0.87-0.94(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(38)的制备.采用方法E和3-苯基丙酸，37转化为38(黄色油，82％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.98-8.03(d,1H),7.20-7.31(m,5H),7.13-7.17(d,1H),6.51(s,1H),6.19-6.27(t,1H),4.24-4.48(m,3H),4.11-4.18(t,3H),2.87-2.95(t,2H),2.70-2.78(t,2H),1.60-1.67(t,2H),1.31-1.33(d,6H),0.87-0.94(t,3H).
实施例27
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(39)的制备.采用方法E和3-(3-吡啶基)丙酸，37转化为39(白色固体，86％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.49-8.51(d,1H),8.41-8.45(m,1H),7.99-8.03(d,1H),7.67-7.74(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.13-7.17(d,1H),6.53(s,1H),6.19-6.27(t,1H),4.24-4.48(m,3H),4.04-4.18(t,3H),2.88-2.97(t,2H),2.75-2.83(t,2H),1.60-1.67(t,2H),1.31-1.32(d,6H),0.87-0.94(t,3H).
实施例28
1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(40)的制备.采用方法E和4-苯胺基-4-氧-丁酸，37转化为40(白色固体，81％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),10.03(s,1H),8.03-8.07(d,1H),7.58-7.62(d,2H),7.26-7.34(t,2H),7.17-7.20(d,1H),7.00-7.08(t,1H),6.51-6.54(d,1H),6.19-6.27(t,1H),4.47-4.52(d,1H),4.22-4.40(m,2H),4.11-4.17(t,3H),2.70(s,4H),1.60-1.67(t,2H),1.31-1.32(d,6H),0.87-0.94(t,3H).
实施例29
1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(41)的制备.采用方法E和6-苯胺基-6-氧-己酸，37转化为41(黄色固体，73％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.90(s,1H),8.01-8.05(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.27-7.34(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.01-7.08(t,1H),6.53(m,1H),6.20-6.29(t,1H),4.38-4.48(d,2H),4.26-4.32(d,1H),4.10-4.17(t,3H),2.42-2.49(t,2H),2.31-2.39(t,2H),1.63(s,6H),1.31-1.32(d,6H),0.87-0.93(t,3H).
实施例30
1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(42)的制备.采用方法E和8-苯胺基-8-氧-辛酸，37转化为42(白色固体，85％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.86(s,1H),8.01-8.05(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.27-7.34(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.00-7.08(t,1H),6.53(m,1H),6.21-6.29(t,1H),4.26-4.39(m,3H),4.08-4.17(t,3H),2.38-2.45(t,2H),2.28-2.35(t,2H),1.59-1.62(d,6H),1.31-1.32(d,10H),0.86-0.93(t,3H).
实施例31
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基-甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)嘧啶-2-酮(43)的制备.采用方法A和氯甲酸庚酯，吉西他滨盐酸盐转化为43(白色固体，93％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.24-8.28(d,1H),7.12-7.16(d,1H),6.33-6.37(d,1H),6.16-6.24(t,1H),5.31-5.36(t,1H),4.19-4.33(m,1H),4.10-4.17(t,2H),3.63-3.94(m,3H),1.60-1.66(t,2H),1.29-1.31(t,8H),0.86-0.92(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-4-叔丁氧基羰氧基-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(44)的制备.采用方法D，43转化为44(白色固体，72％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.16-8.20(d,1H),7.14-7.18(d,1H),6.27-6.36(t,1H),5.34-5.39(t,1H),5.17-5.30(m,1H),4.26-4.29(t,1H),4.11-4.18(t,2H),3.64-3.86(m,2H),1.61-1.67(t,2H),1.49(s,9H),1.29-1.31(t,8H),0.86-0.93(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(45)的制备.采用方法E和3-苯基丙酸，44转化为45(黄色油，96％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.99-8.03(d,1H),7.20-7.31(m,5H),7.14-7.18(d,1H),6.52(s,1H),6.20-6.28(t,1H),4.25-4.48(m,3H),4.12-4.18(t,3H),2.87-2.95(t,2H),2.70-2.78(t,2H),1.60-1.67(t,2H),1.30-1.33(d,8H),0.86-0.93(t,3H).
实施例32
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(46)的制备.采用方法E和3-(3-吡啶基)丙酸，44转化为46(白色固体，47％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.50-8.51(d,1H),8.42-8.45(m,1H),7.99-8.03(d,1H),7.68-7.73(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.14-7.17(d,1H),6.50-6.53(d,1H),6.19-6.28(t,1H),4.24-4.47(m,3H),4.10-4.18(t,3H),2.89-2.97(t,2H),2.75-2.83(t,2H),1.60-1.67(t,2H),1.30-1.33(d,8H),0.86-0.93(t,3H).
实施例33
1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(47)的制备.采用方法E和4-苯胺基-4-氧-丁酸，44转化为47(白色固体，92％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),10.02(s,1H),8.03-8.06(d,1H),7.58-7.62(d,2H),7.26-7.34(t,2H),7.17-7.20(d,1H),7.00-7.07(t,1H),6.50-6.54(d,1H),6.20-6.28(t,1H),4.22-4.53(m,3H),4.11-4.17(t,3H),2.70(s,4H),1.60-1.67(t,2H),1.30-1.31(d,8H),0.86-0.93(t,3H).
实施例34
1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(48)的制备.采用方法E和6-苯胺基-6-氧-己酸，44转化为48(白色固体，90％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.89(s,1H),8.01-8.05(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.27-7.34(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.01-7.08(t,1H),6.51-6.54(d,1H),6.21-6.29(t,1H),4.25-4.48(d,3H),4.10-4.17(t,3H),2.42-2.49(t,2H),2.32-2.39(t,2H),1.64(s,6H),1.31(s,8H),0.86-0.93(t,3H).
实施例35
1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(49)的制备.采用方法E和8-苯胺基-8-氧-辛酸，44转化为49(白色固体，90％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.86(s,1H),8.01-8.05(d,1H),7.59-7.63(d,2H),7.27-7.34(t,2H),7.15-7.19(d,1H),7.00-7.08(t,1H),6.51-6.54(d,1H),6.21-6.29(t,1H),4.21-4.48(m,3H),4.10-4.17(t,3H),2.38-2.45(t,2H),2.28-2.36(t,2H),1.59-1.62(d,6H),1.30-1.34(d,12H),0.86-0.92(t,3H).
实施例36
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟基-甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(50)的制备.采用方法A和2-甲氧基氯甲酸乙酯,吉西他滨盐酸盐转化为50(白色固体，60％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.25-8.27(d,1H),7.11-7.13(d,1H),6.30-6.32(t,1H),6.18-6.22(t,1H),5.32-5.35(t,1H),4.23-4.26(m,2H),4.13-4.22(m,1H),3.86-3.90(m,1H),3.78-3.81(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.54-3.57(m,2H),3.32(s,3H).
1-[(2R,4R,5R)-4-叔丁氧基羰氧基-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基-羰基氨基)嘧啶-2-酮(51)的制备.采用方法D，50转化为51(白色固体，62％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.18-8.19(d,1H),7.15-7.16(d,1H),6.30-6.33(t,1H),5.35-5.37(t,1H),5.21-5.26(m,1H),4.27-4.30(m,3H),3.81-3.83(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.59-3.61(t,2H),3.31(s,3H),1.50(s,9H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(52)的制备.采用方法E和3-苯基丙酸，51转化为52(白色固体，88％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.00-8.01(d,1H),7.26-7.32(m,4H),7.20-7.23(t,1H),7.14-7.15(d,1H),6.52(s,1H),6.22-6.25(t,1H),4.37-4.44(m,2H),4.28-4.30(m,3H),4.10-4.12(m,1H),3.59-3.60(t,2H),3.31(s,3H),2.89-2.92(t,2H),2.73-2.76(t,2H).
实施例37
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(53)的制备.采用方法E和3-(3-吡啶基)丙酸，51转化为53(白色固体，13％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.51(s,1H),8.44(s,1H),8.00-8.02(d,1H),7.70-7.71(d,1H),7.32-7.33(t,1H),7.13-7.15(d,1H),6.51-6.52(d,1H),6.22-6.25(t,1H),4.35-4.44(m,2H),4.28-4.30(m,3H),4.06-4.11(m,1H),3.59-3.60(t,2H),3.31(s,3H),2.91-2.94(t,2H),2.78-2.81(t,2H).
实施例38
1-[(2R,4R,5R)-5-((4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(54)的制备.采用方法E和4-苯胺基-4-氧-丁酸，51转化为54(白色固体，84％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),10.03(s,1H),8.04-8.06(d,1H),7.59-7.61(d,2H),7.28-7.32(t,2H),7.17-7.19(d,1H),7.02-7.06(t,1H),6.52-6.54(d,1H),6.22-6.26(t,1H),4.47-4.51(m,1H),4.34-4.39(m,1H),4.27-4.30(t,3H),4.11-4.15(m,1H),3.58-3.60(m,2H),3.31(s,3H),2.68-2.73(m,4H).
实施例39
1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(55)的制备.采用方法E和6-苯胺基-6-氧-己酸,51转化为55(无色油，86％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.84(s,1H),7.98-8.00(d,1H),7.56-7.58(d,2H),7.25-7.29(t,2H),7.10-7.12(d,1H),6.99-7.03(t,1H),6.48(m,1H),6.18-6.22(t,1H),4.32-4.43(m,2H),4.23-4.25(m,3H),4.07-4.11(m,1H),3.54-3.56(m,2H),3.27(s,3H),2.40-2.44(t,2H),2.29-2.33(t,2H),1.59-1.61(t,4H).
实施例40
1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(56)的制备.采用方法E和8-苯胺基-8-氧-辛酸，51转化为56(无色油，80％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.87(s,1H),8.03-8.05(d,1H),7.61-7.63(d,2H),7.29-7.33(t,2H),7.15-7.17(d,1H),7.04-7.08(t,1H),6.54(m,1H),6.24-6.28(t,1H),4.36-4.47(m,2H),4.28-4.30(m,3H),4.12-4.16(m,1H),3.58-3.61(m,2H),3.32(s,3H),2.41-2.44(t,2H),2.31-2.35(t,2H),1.58-1.64(t,4H),1.34-1.37(m,4H).
根据图3可以合成N4-3′O-衍生吉西他滨前药。
实施例41
方法F:1-[(2R,4R,5R)-5-叔丁基二甲基甲硅氧基-甲基-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(57)的制备.在0℃在氮气下将叔丁基二甲基氯硅烷(737mg,4.89mmol)加入到8(1.367g,4.08mmol)在8mL吡啶中的溶液内。室温搅拌反应混合物过夜，采用水稀释，然后用EtOAc萃取。采用饱和CuSO4水溶液和盐水洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(1:1→3:1EtOAc/己烷)纯化残留物从而得到1.4g 57(白色固体，76％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.14-8.16(d,1H),7.14-7.16(d,1H),6.42-6.43(d,1H),6.20-6.23(t,1H),4.17-4.23(m,3H),3.98-4.08(m,2H),3.87-3.90(m,1H),1.25-1.28(t,3H),0.94(s,9H),0.14(s,6H).
方法G:1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-苯基丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(58)的制备.在0℃向57(143mg,0.32mmol)、3-苯基丙酸(853mg,0.35mmol)、4-二甲氨基吡啶(8mg,0.06mmol)和4mL二甲氧基乙烷的混合物中加入N,N'-二环己基碳二亚胺(144mg,0.70mmol)。室温搅拌反应混合物过夜，过滤掉得到的沉淀物后真空浓缩。通过快速柱色谱(1:2EtOAc/己烷)纯化得到112mg无色油。在0℃，向该无色油(112mg,0.19mmol)在2.5mL THF中的溶液中加入三氟乙酸(0.27mL,3.47mmol)和0.27mL水的混合物。在0℃搅拌反应混合物5h，采用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。采用水和盐水洗涤萃取物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(2:1EtOAc/己烷)纯化得到58(白色固体，48％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.20-8.22(d,1H),7.21-7.35(m,5H),7.16-7.19(d,1H),6.29-6.34(t,1H),5.37-5.44(m,1H),5.31-5.34(t,1H),4.18-4.25(m,3H),3.76-3.80(m,1H),3.59-3.66(m,1H),2.92-2.97(t,2H),2.82-2.86(t,2H),1.27-1.30(t,3H)；MS(HR-ESI)m/z 490.1402[M+Na]+.
实施例42
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(59)的制备.采用方法G和3-(3-吡啶基)丙酸，57转化为59(白色固体，73％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.52(s,1H),8.44-8.46(d,1H),8.19-8.22(d,1H),7.71-7.74(d,1H),7.33-7.37(t,1H),7.15-7.18(d,1H),6.29-6.32(t,1H),5.34-5.42(m,1H),5.31-5.33(t,1H),4.17-4.26(m,3H),3.77-3.81(d,1H),3.62-3.66(m,1H),2.93-2.96(t,2H),2.90-2.91(t,2H),1.25-1.29(t,3H).
实施例43
1-[(2R,4R,5R)-4-(4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(60)的制备.采用方法G和4-苯胺基-4-氧-丁酸，57转化为60(白色固体，87％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),10.06(s,1H),8.22-8.23(d,1H),7.60-7.61(d,2H),7.29-7.34(t,2H),7.14-7.18(t,1H),7.04-7.08(t,1H),6.33-6.37(t,1H),5.40-5.47(m,1H),5.34-5.37(t,1H),4.26-4.29(m,1H),4.18-4.23(m,2H),3.80-3.86(m,1H),3.66-3.72(m,1H),2.78-2.82(t,2H),2.69-2.72(t,2H),1.25-1.29(t,3H).
实施例44
1-[(2R,4R,5R)-4-(6-苯胺基-6-氧-己酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(61)的制备.采用方法G和6-苯胺基-6-氧-己酸，57转化为61(白色固体，32％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.90(s,1H),8.20-8.22(d,1H),7.60-7.63(d,2H),7.30-7.33(t,2H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.07(t,1H),6.30-6.34(t,1H),5.39-5.45(m,1H),5.34(s,1H),4.26-4.28(t,1H),4.18-4.23(m,2H),3.81-3.83(d,1H),3.68-3.71(m,1H),2.54(s,2H),2.37(s,2H),1.65(s,4H),1.25-1.29(t,3H).
实施例45
1-[(2R,4R,5R)-4-(8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(62)的制备.采用方法G和8-苯胺基-8-氧-辛酸，57转化为62(白色固体，47％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.87(s,1H),8.20-8.23(d,1H),7.60-7.63(d,2H),7.29-7.34(t,2H),7.16-7.19(d,1H),7.03-7.07(t,1H),6.29-6.35(t,1H),5.38-5.44(m,1H),5.34(s,1H),4.25-4.29(m,1H),4.18-4.24(m,2H),3.80-3.84(m,1H),3.67-3.71(m,1H),2.47-2.52(t,2H),2.31-2.35(t,2H),1.60-1.64(t,4H),1.36(s,4H),1.25-1.30(t,3H)；MS(HR-ESI)m/z 567.2266[M+H]+.
实施例46
1-[(2R,4R,5R)-5-叔丁基二甲基甲硅氧基甲基-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-4-丁氧基羰基氨基-1,2-二氢-嘧啶-2-酮(63)的制备.采用方法F，15转化为63(无色油，88％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.14-8.15(d,1H),7.13-7.15(d,1H),6.43-6.44(d,1H),6.20-6.23(t,1H),4.18(m,1H),4.14-4.17(t,2H),3.98-4.04(m,2H),3.87-3.90(m,1H),1.60-1.65(m,2H),1.37-1.41(m,2H),0.94(s,9H),0.94(t,3H),0.14(s,6H).
4-丁氧基羰基氨基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-苯基丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢嘧啶-2-酮(64)的制备.采用方法G和3-苯基丙酸，63转化为64(白色固体，69％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.20-8.22(d,1H),7.23-7.34(m,5H),7.15-7.17(d,1H),6.29-6.33(t,1H),5.37-5.43(m,1H),5.33-5.35(t,1H),4.22-4.25(m,1H),4.14-4.17(t,2H),3.77-3.79(d,1H),3.60-3.65(m,1H),2.92-2.96(m,2H),2.82-2.85(t,2H),1.62-1.64(m,2H),1.38-1.42(m,2H),0.92-0.95(t,3H).
实施例47
4-丁氧基羰基氨基-1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-嘧啶-2-酮(65)的制备.采用方法G和3-(3-吡啶基)丙酸，63转化为65(白色固体，44％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.52(s,1H),8.46(s,1H),8.20-8.21(d,1H),7.72-7.73(d,1H),7.34-7.36(m,1H),7.15-7.17(d,1H),6.29-6.33(t,1H),5.40-5.42(m,1H),5.33-5.35(t,1H),4.24-4.25(t,1H),4.15-4.17(t,2H),3.78-3.80(m,1H),3.62-3.66(m,1H),2.94-2.97(t,2H),2.88-2.91(t,2H),1.61-1.64(t,2H),1.39-1.42(t,2H),0.92-0.95(t,3H).
实施例48
1-[(2R,4R,5R)-4-(4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-4-丁氧基羰基氨基-1,2-二氢-嘧啶-2-酮的制备(66).采用方法G和4-苯胺基-4-氧-丁酸，63转化为66(白色固体，87％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.06(s,1H),8.20-8.24(d,1H),7.59-7.62(d,2H),7.28-7.36(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.02-7.09(t,1H),6.29-6.37(t,1H),5.32-5.59(m,2H),4.25-4.29(m,1H),4.12-4.19(t,2H),3.79-3.88(m,1H),3.66-3.74(m,1H),2.77-2.79(d,2H),2.71-2.73(d,2H),1.59-1.66(t,2H),1.33-1.44(m,2H),0.90-0.97(t,3H).
实施例49
1-[(2R,4R,5R)-4-(6-苯胺基-6-氧-己酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-4-丁氧基羰基氨基-1,2-二氢-嘧啶-2-酮(67)的制备.采用方法G和6-苯胺基-6-氧-己酸，63转化为67(白色固体，63％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.91(s,1H),8.21-8.22(d,1H),7.61-7.63(d,2H),7.30-7.33(t,2H),7.16-7.18(d,1H),7.04-7.07(t,1H),6.31-6.34(t,1H),5.39-5.45(m,1H),5.34-5.36(t,1H),4.27-4.28(t,1H),4.15-4.17(t,2H),3.80-3.83(m,1H),3.68-3.72(m,1H),2.35-2.38(t,2H),1.64-1.66(m,8H),1.40-1.42(m,2H),0.92-0.95(t,3H).
实施例50
1-[(2R,4R,5R)-4-(8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-4-丁氧基羰基氨基-1,2-二氢-嘧啶-2-酮(68)的制备.采用方法G和8-苯胺基-8-氧-辛酸，63转化为68(白色固体，53％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.88(s,1H),8.21-8.22(d,1H),7.61-7.63(d,2H),7.29-7.33(t,2H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.06(t,1H),6.30-6.34(t,1H),5.39-5.45(m,1H),5.34-5.35(t,1H),4.26-4.28(t,1H),4.15-4.17(t,2H),3.80-3.83(m,1H),3.66-3.71(m,1H),2.48-2.51(t,2H),2.31-2.34(t,2H),1.60-1.64(m,6H),1.40-1.42(m,6H),0.92-0.95(t,3H).
实施例51
1-[(2R,4R,5R)-5-叔丁基二甲基甲硅氧基甲基-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(69)的制备.采用方法F，22转化为69(白色固体，77％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.14-8.16(d,1H),7.12-7.14(d,1H),6.43-6.45(d,1H),6.20-6.23(t,1H),4.19-4.21(m,1H),3.98-4.02(m,2H),3.94-3.95(d,2H),3.87-3.90(m,1H),1.90-1.98(m,1H),0.95(d,6H),0.94(s,9H),0.14(s,6H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-苯基丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(70)的制备.采用方法G和3-苯基丙酸，69转化为70(白色固体，71％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.20-8.22(d,1H),7.22-7.34(m,5H),7.15-7.16(d,1H),6.30-6.33(t,1H),5.38-5.41(m,1H),5.27-5.33(m,1H),4.22-4.24(m,1H),3.94-3.95(d,2H),3.77-3.79(d,1H),3.61-3.64(d,1H),2.92-2.94(d,2H),2.82-2.85(t,2H),1.92-1.97(m,1H),0.94-0.96(d,6H).
实施例52
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(71)的制备.采用方法G和3-(3-吡啶基)丙酸，69转化为71(白色固体，74％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.52(s,1H),8.45-8.46(d,1H),8.20-8.21(d,1H),7.72-7.73(d,1H),7.34-7.36(m,1H),7.15-7.16(d,1H),6.29-6.33(t,1H),5.38-5.41(m,1H),5.34(s,1H),4.24-4.25(m,1H),3.94-3.95(d,2H),3.78-3.80(d,1H),3.63-3.65(d,1H),2.94-2.95(d,2H),2.89-2.91(d,1H),1.92-1.97(m,2H),0.94-0.96(d,6H).
实施例53
1-[(2R,4R,5R)-4-(4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基-羰基氨基)嘧啶-2-酮(72)的制备.采用方法G和4-苯胺基-4-氧-丁酸，69转化为72(白色固体，88％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),10.06(s,1H),8.21-8.25(d,1H),7.58-7.62(d,2H),7.28-7.36(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.02-7.09(t,1H),6.29-6.37(t,1H),5.32-5.51(m,2H),4.25-4.29(m,1H),3.93-3.96(d,2H),3.79-3.88(m,1H),3.64-3.74(m,1H),2.77-2.79(d,2H),2.71-2.73(d,2H),1.88-2.01(m,1H),0.93-0.96(d,6H).
实施例54
1-[(2R,4R,5R)-4-(6-苯胺基-6-氧-己酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基羰基氨基)嘧啶-2-酮(73)的制备.采用方法G和6-苯胺基-6-氧-己酸，69转化为73(白色固体，39％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.92(s,1H),8.21-8.23(d,1H),7.61-7.63(d,2H),7.30-7.34(t,2H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.07(t,1H),6.30-6.35(t,1H),5.60-5.62(d,1H),5.39-5.46(m,1H),5.34-5.37(t,1H),4.26-4.29(m,1H),3.94-3.95(d,1H),3.81-3.84(d,1H),3.67-3.72(m,1H),2.37(s,2H),1.91-1.98(m,1H),1.65(s,6H),0.94-0.96(d,6H).
实施例55
1-[(2R,4R,5R)-4-(8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲基丙氧基-羰基氨基)嘧啶-2-酮(74)的制备.采用方法G和8-苯胺基-8-氧-辛酸，69转化为74(白色固体，53％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.88(s,1H),8.21-8.22(d,1H),7.61-7.62(d,2H),7.30-7.33(t,2H),7.15-7.17(d,1H),7.03-7.06(t,1H),6.30-6.34(t,1H),5.39-5.43(m,1H),5.35(m,1H),4.26-4.28(m,1H),3.94-3.95(d,2H),3.80-3.83(d,1H),3.68-3.69(d,1H),2.48-2.51(t,2H),2.31-2.34(t,2H),1.92-1.96(m,1H),1.60-1.62(d,4H),1.35(s,4H),0.94-0.96(d,6H).
实施例56
1-[(2R,4R,5R)-5-叔丁基二甲基甲硅氧基甲基-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(75)的制备.采用方法F，29转化为75(无色油，68％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.13-8.17(d,1H),7.12-7.16(d,1H),6.42-6.44(d,1H),6.18-6.25(t,1H),4.11-4.18(m,3H),3.96-4.08(m,2H),3.84-3.92(m,1H),1.61-1.67(t,2H),1.30-1.39(t,4H),0.94(s,9H),0.94(t,3H),0.14(s,6H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-苯基丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(76)的制备.采用方法G和3-苯基丙酸，75转化为76(无色油，90％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.19-8.23(d,1H),7.21-7.37(m,5H),7.14-7.18(d,1H),6.27-6.36(t,1H),5.31-5.48(m,2H),4.22-4.25(m,1H),4.12-4.18(t,2H),3.76-3.82(d,1H),3.57-3.68(m,1H),2.91-2.99(t,2H),2.79-2.87(t,2H),1.61-1.68(t,2H),1.30-1.38(t,4H),0.89-0.95(t,3H).
实施例57
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(77)的制备.采用方法G和3-(3-吡啶基)丙酸，75转化为77(白色固体，51％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.52(s,1H),8.44-8.46(d,1H),8.18-8.22(d,1H),7.70-7.74(d,1H),7.31-7.38(m,1H),7.14-7.18(d,1H),6.27-6.35(t,1H),5.31-5.43(m,2H),4.21-4.26(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.76-3.82(d,1H),3.58-3.69(m,1H),2.89-2.95(t,4H),1.61-1.68(t,2H),1.30-1.39(t,4H),0.88-0.95(t,3H).
实施例58
1-[(2R,4R,5R)-4-(4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(78)的制备.采用方法G和4-苯胺基-4-氧-丁酸，75转化为78(白色固体，59％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),10.06(s,1H),8.20-8.24(d,1H),7.59-7.62(d,2H),7.28-7.36(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.02-7.10(t,1H),6.29-6.37(t,1H),5.32-5.51(m,2H),4.25-4.29(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.80-3.95(m,1H),3.69-3.72(m,1H),2.77-2.79(d,2H),2.71-2.73(d,2H),1.61-1.68(t,2H),1.31-1.37(t,4H),0.88-0.95(t,3H).
实施例59
1-[(2R,4R,5R)-4-(6-苯胺基-6-氧-己酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(79)的制备.采用方法G和6-苯胺基-6-氧-己酸，75转化为79(白色固体，88％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.91(s,1H),8.20-8.23(d,1H),7.60-7.64(d,2H),7.28-7.36(t,2H),7.15-7.19(d,1H),7.01-7.09(t,1H),6.28-6.37(t,1H),5.32-5.49(m,2H),4.26-4.29(m,1H),4.12-4.18(t,2H),3.79-3.87(m,1H),3.70-3.75(m,1H),2.54(s,2H),2.37(s,2H),1.66(s,6H),1.32-1.37(t,4H),0.88-0.95(t,3H).
实施例60
1-[(2R,4R,5R)-4-(8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(戊氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(80)的制备.采用方法G和8-苯胺基-8-氧-辛酸，75转化为80(白色固体，79％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.88(s,1H),8.19-8.23(d,1H),7.60-7.64(d,2H),7.27-7.35(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.01-7.08(t,1H),6.28-6.36(t,1H),5.35-5.49(m,2H),4.25-4.29(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.65-3.85(m,2H),2.46-2.53(t,2H),2.29-2.36(t,2H),1.66(s,6H),1.31-1.35(t,8H),0.88-0.95(t,3H).
实施例61
1-[(2R,4R,5R)-5-叔丁基二甲基甲硅氧基甲基-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(81)的制备.采用方法F，36转化为81(无色油，70％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.14-8.16(d,1H),7.13-7.15(d,1H),6.44-6.46(d,1H),6.19-6.23(t,1H),4.18-4.25(m,1H),4.12-4.16(t,2H),3.98-4.04(m,2H),3.86-3.90(m,1H),1.61-1.65(t,2H),1.31-1.34(d,6H),0.94(s,9H),0.94(t,3H),0.14(s,6H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-苯基丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(82)的制备.采用方法G和3-苯基丙酸，81转化为82(白色固体，92％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.20-8.22(d,1H),7.27-7.32(m,5H),7.15-7.17(d,1H),6.29-6.31(t,1H),5.37-5.44(m,1H),5.34(s,1H),4.23-4.24(t,1H),4.13-4.16(t,2H),3.77-3.80(d,1H),3.61-3.64(d,1H),2.92-2.94(d,2H),2.84-2.86(d,2H),1.62-1.65(t,2H),1.27-1.37(d,6H),0.89-0.91(t,3H).
实施例62
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(83)的制备.采用方法G和3-(3-吡啶基)丙酸，81转化为83(白色固体，46％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.52(s.1H),8.45-8.46(d,1H),8.20-8.21(d,1H),7.71-7.73(d,1H),7.33-7.36(t,1H),7.15-7.17(d,1H),6.29-6.33(t,1H),5.38-5.44(m,1H),5.33-5.36(t,1H),4.24-4.25(t,1H),4.13-4.16(t,2H),3.77-3.80(d,1H),3.61-3.66(d,1H),2.94-2.95(d,2H),2.89-2.91(d,2H),1.62-1.65(t,2H),1.32-1.37(t,6H),0.89-0.90(t,3H).
实施例63
1-[(2R,4R,5R)-4-(4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(84)的制备.采用方法G和4-苯胺基-4-氧-丁酸，81转化为84(白色固体，61％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.06(s,1H),8.21-8.23(d,1H),7.60-7.61(d,2H),7.30-7.34(t,2H),7.15-7.17(d,1H),7.04-7.08(t,1H),6.31-6.35(t,1H),5.40-5.47(m,1H),5.34-5.37(t,1H),4.26-4.29(m,1H),4.13-4.16(t,2H),3.80-3.83(d,1H),3.66-3.72(m,1H),2.78-2.82(t,2H),2.69-2.72(t,2H),1.60-1.67(m,2H),1.31-1.39(m,6H),0.89-0.92(t,3H).
实施例64
1-[(2R,4R,5R)-4-(6-苯胺基-6-氧-己酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(85)的制备.采用方法G和6-苯胺基-6-氧-己酸，81转化为85(白色固体，80％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.92(s,1H),8.21-8.23(d,1H),7.61-7.63(d,2H),7.30-7.34(t,2H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.07(t,1H),6.30-6.35(t,1H),5.39-5.46(m,1H),5.34-5.37(t,1H),4.28-4.29(t,1H),4.13-4.16(t,2H),3.81-3.84(d,1H),3.67-3.72(m,1H),2.54(s,2H),2.37(s,2H),1.65(s,6H),1.32(s,6H),0.89-0.91(t,3H).
实施例65
1-[(2R,4R,5R)-4-(8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(己氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(86)的制备.采用方法G和8-苯胺基-8-氧-辛酸，81转化为86(白色固体，57％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.98(s,1H),8.21-8.22(d,1H),7.61-7.63(d,2H),7.29-7.33(t,2H),7.16-7.18(d,1H),7.03-7.06(t,1H),6.30-6.34(t,1H),5.39-5.46(m,1H),5.34-5.37(t,1H),4.26-4.28(t,1H),4.13-4.16(t,2H),3.80-3.84(d,1H),3.66-3.71(m,1H),2.48-2.51(t,2H),2.31-2.35(t,2H),1.60-1.65(m,6H),1.31-1.36(m,10H),0.89-0.92(t,3H).
实施例66
1-[(2R,4R,5R)-5-叔丁基二甲基甲硅氧基甲基-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(87)的制备.采用方法F，43转化为87(白色固体，70％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.13-8.16(d,1H),7.12-7.16(d,1H),6.42-6.44(d,1H),6.18-6.25(t,1H),4.11-4.23(m,3H),3.86-4.08(m,3H),1.60-1.67(t,2H),1.31(s,8H),0.94(s,9H),0.94(t,3H),0.14(s,6H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-苯基-丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(88)的制备.采用方法G和3-苯基丙酸，87转化为88(白色固体，57％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.19-8.23(d,1H),7.27-7.32(m,5H),7.14-7.18(d,1H),6.27-6.36(t,1H),5.25-5.48(m,2H),4.22-4.27(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.76-3.82(d,1H),3.57-3.68(m,1H),2.91-2.97(t,2H),2.80-2.87(t,2H),1.61-1.67(t,2H),1.27-1.37(t,8H),0.87-0.93(t,3H).
实施例67
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-(3-吡啶基)丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(89)的制备.采用方法G和3-(3-吡啶基)丙酸，87转化为89(白色固体，76％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.51-8.52(d,1H),8.43-8.47(m,1H),8.18-8.21(d,1H),7.70-7.75(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.14-7.18(d,1H),6.27-6.35(t,1H),5.31-5.48(m,2H),4.23-4.26(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.76-3.82(d,1H),3.58-3.69(m,1H),2.89-2.95(t,4H),1.61-1.67(t,2H),1.30-1.31(t,8H),0.87-0.93(t,3H).
实施例68
1-[(2R,4R,5R)-4-(4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(90)的制备.采用方法G和4-苯胺基-4-氧-丁酸，87转化为90(白色固体，47％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.05(s,1H),8.20-8.24(d,1H),7.59-7.62(d,2H),7.28-7.36(t,2H),7.14-7.18(d,1H),7.02-7.09(t,1H),6.29-6.37(t,1H),5.36-5.51(m,2H),4.25-4.29(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.79-3.86(d,1H),3.64-3.72(d,1H),2.77-2.82(t,2H),2.69-2.73(t,2H),1.60-1.67(t,2H),1.30-1.31(d,8H),0.86-0.93(t,3H).
实施例69
1-[(2R,4R,5R)-4-(6-苯胺基-6-氧-己酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(91)的制备.采用方法G和6-苯胺基-6-氧-己酸，87转化为91(白色固体，77％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.91(s,1H),8.20-8.23(d,1H),7.60-7.64(d,2H),7.28-7.36(t,2H),7.15-7.19(d,1H),7.01-7.09(t,1H),6.28-6.37(t,1H),5.35-5.49(m,2H),4.26-4.29(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.66-3.94(m,2H),2.54(s,2H),2.37(s,2H),1.66(s,6H),1.32(s,8H),0.87-0.93(t,3H).
实施例70
1-[(2R,4R,5R)-4-(8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(庚氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(92)的制备.采用方法G和8-苯胺基-8-氧-辛酸，87转化为92(白色固体，36％产率):1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.88(s,1H),8.19-8.23(d,1H),7.60-7.64(d,2H),7.27-7.35(t,2H),7.15-7.18(d,1H),7.01-7.09(t,1H),6.28-6.36(t,1H),5.35-5.49(m,2H),4.25-4.29(m,1H),4.11-4.18(t,2H),3.64-3.85(m,2H),2.46-2.52(t,2H),2.29-2.36(t,2H),1.58-1.64(t,6H),1.30-1.35(t,12H),0.86-0.93(t,3H).
实施例71
1-[(2R,4R,5R)-5-叔丁基二甲基甲硅氧基甲基-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(93)的制备.采用方法F，50转化为93(无色固体，82％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.14-8.16(d,1H),7.12-7.14(d,1H),6.42-6.44(d,1H),6.20-6.23(t,1H),4.28-4.30(t,2H),4.19-4.21(m,1H),3.98-4.02(m,2H),3.87-3.90(m,1H),3.58-3.60(t,2H),3.31(s,3H),0.94(s,9H),0.14(s,6H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-5-羟甲基-4-(3-苯基丙酰氧基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-2-酮(94)的制备.采用方法G和3-苯基丙酸,93转化为94(白色固体，66％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.20-8.22(d,1H),7.22-7.34(m,5H),7.14-7.16(d,1H),6.30-6.33(t,1H),5.38-5.41(m,1H),5.33(s,1H),4.28-4.30(t,2H),4.23-4.24(m,1H),3.77-3.79(d,1H),3.64(s,1H),3.59-3.61(t,2H),3.31(s,3H),2.93-2.95(t,2H),2.82-2.85(t,2H).
实施例72
1-[(2R,4R,5R)-4-(4-苯胺基-4-氧-丁酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基-羰基氨基)嘧啶-2-酮(95)的制备.采用方法G和4-苯胺基-4-氧-丁酸，93转化为95(白色固体，88％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),10.01(s,1H),8.31-8.33(d,1H),7.60-7.62(d,2H),7.28-7.36(t,2H),7.11-7.13(d,1H),7.03-7.07(t,1H),6.38-6.39(d,1H),5.36-5.38(t,2H),4.27-4.30(m,2H),4.8-4.25(m,1H),3.82-3.86(d,1H),3.67-3.71(d,1H),3.58-3.60(m,2H),3.31(s,3H),2.61-2.67(m,4H).
实施例73
1-[(2R,4R,5R)-4-(6-苯胺基-6-氧-己酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基-羰基氨基)嘧啶-2-酮(96)的制备.采用方法G和6-苯胺基-6-氧-己酸，93转化为96(白色固体，91％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.93(s,1H),8.21-8.23(d,1H),7.61-7.62(d,2H),7.30-7.34(t,2H),7.15-7.17(d,1H),7.03-7.07(t,1H),6.30-6.34(t,1H),5.36-5.45(m,2H),4.27-4.30(m,3H),3.80-3.84(m,1H),3.66-3.71(m,1H),3.58-3.61(m,2H),3.31(s,3H),2.53-2.55(t,2H),2.35-2.38(t,2H),1.64-1.66(t,4H).
实施例74
1-[(2R,4R,5R)-4-(8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)-3,3-二氟-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(2-甲氧基乙氧基-羰基氨基)嘧啶-2-酮(97)的制备.采用方法G和8-苯胺基-8-氧-辛酸，93转化为97(白色固体，97％产率):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.88(s,1H),8.21-8.22(d,1H),7.61-7.62(d,2H),7.30-7.33(t,2H),7.15-7.16(d,1H),7.03-7.06(t,1H),6.30-6.33(t,1H),5.39-5.43(m,2H),4.27-4.30(t,3H),3.80-3.83(d,1H),3.68-3.69(d,1H),3.59-3.61(t,2H),3.31(s,3H),2.48-2.51(t,2H),2.31-2.34(t,2H),1.60-1.63(t,4H),1.35(s,4H).
实施例75
1-((2R,4R,5R)-4-(烯丙氧基羰氧基)-3,3-二氟-5-(羟基l甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基氨基甲酸乙酯(98)的制备.采用方法B和氯甲酸烯丙酯，8转化为98(白色固体，54％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.18-8.20(d,1H),7.16-7.19(d,1H),6.31-6.36(t,1H),5.96-6.03(m,1H),5.31-5.39(m,3H),5.43(s,1H),4.73-4.76(t,2H),4.30-4.33(dd,1H),4.17-4.23(dd,2H),3.81-3.87(m,1H),3.70-3.76(m,1H),1.26-1.29(t,3H)；MS(HR-ESI):m/z 442.1035[M+Na]+.
3-苯基丙酸((2R,3R,5R)-3-(烯丙氧基羰氧基)-5-(4-(乙氧基羰基氨基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟四氢呋喃-2-基)甲酯(99).采用方法C和3-苯基丙酸，98转化为99(无色油，54％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.05-8.07(d,1H),7.17-7.33(m,6H),6.34(t,1H),5.95-6.00(m,1H),5.38-5.43(d,2H),5.30-5.34(d,1H),4.72-4.75(t,2H),4.47-4.51(d,2H),4.41-4.44(m,1H),4.18-4.23(dd,2H),2.87-2.92(t,2H),2.70-2.75(t,2H),1.25-1.29(t,3H)；m/z 550.1629[M-H]-.
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-苯基丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(10)的制备.采用方法C，99转化为10(无色固体，98％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.99-8.02(d,1H),7.15-7.33(m,6H),6.49-6.52(d,1H),6.21-6.26(t,1H),4.34-4.46(m,2H),4.17-4.28(m,3H),4.04-4.13(m,1H),2.88-2.93(t,2H),2.74-2.77(t,2H),1.26-1.29(t,3H)；MS(HR-ESI):m/z 490.1405[M+H]+.
实施例76
3-(吡啶-3-基)-丙酸((2R,3R,5R)-3-(烯丙氧基羰氧基)-5-(4-(乙氧基羰基氨基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟四氢呋喃-2-基)甲酯(100)的制备.采用方法C和3-(3-吡啶基)丙酸，98转化为100(无色油，63％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.49-8.50(d,1H),8.42-8.44(d,1H),8.05-8.07(d,1H),7.69-7.71(d,1H),7.31-7.34(m,1H),7.17-7.19(d,1H),6.34(t,1H),5.95-6.02(m,1H),5.38-5.43(dd,2H),5.30-5.34(d,1H),4.73-4.74(d,2H),4.49-4.53(m,2H),4.40-4.48(m,1H),4.20-4.22(m,2H),2.89-2.93(t,2H),2.75-2.79(t,2H),1.25-1.29(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(3-(3-吡啶基)-丙酰氧基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(11)的制备.采用方法C，100转化为11(黄色固体，73％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.50(s,1H),8.42-8.45(dd,1H),7.99-8.02(d,1H),7.69-7.72(d,1H),7.31-7.35(m,1H),7.15-7.18(d,1H),6.50-6.52(d,1H),6.21-6.26(t,1H),4.34-4.46(m,2H),4.17-4.24(m,3H),4.04-4.12(m,1H),2.90-2.95(t,2H),2.78-2.82(t,2H),1.25-1.29(t,3H)；MS(FAB):m/z 469.1528[M+H]+
实施例77
6-氧-6-(苯基氨基)己酸((2R,3R,5R)-3-(烯丙氧基羰氧基)-5-(4-(乙氧基羰基氨基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟四氢呋喃-2-基)甲酯(101)的制备.采用方法C和6-氧-6-(苯基氨基)己酸，98转化为101(无色油，84％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.89(s,1H),8.07-8.10(d,1H),7.59-7.62(d,2H),7.28-7.33(t,2H),7.18-7.20(d,1H),7.02-7.07(t,1H),6.33-6.38(t,1H),5.94-6.04(m,1H),5.31-5.43(m,3H),4.72-4.75(m,2H),4.49-4.53(d,2H),4.40-4.45(m,1H),4.19-4.21(dd,2H),2.42-2.45(t,2H),2.32-2.36(t,2H),1.62(s,4H),1.27-1.29(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-5-((6-苯胺基-6-氧-己酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(13)的制备.采用方法C，101转化为13(白色固体，56％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.88(s,1H),8.02-8.05(d,1H),7.59-7.65(d,2H),7.29-7.35(t,2H),7.16-7.19(d,1H),7.03-7.07(t,1H),6.50-6.53(d,1H),6.23-6.26(t,1H),4.35-4.47(m,2H),4.18-4.35(m,3H),4.05-4.08(d,1H),2.44-2.46(t,2H),2.34-2.36(t,2H),1.63(s,4H),1.24-1.28(t,3H)；MS(HR-ESI):m/z561.1762[M+Na]+.
实施例78
8-氧-8-(苯基氨基)辛酸((2R,3R,5R)-3-(烯丙氧基羰氧基)-5-(4-(乙氧基羰基氨基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟四氢呋喃-2-基)甲酯(102)的制备.采用方法C和辛酰苯胺酸，98转化为102(无色油，34％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.86(s,1H),8.07-8.10(d,1H),7.60-7.63(d,2H),7.28-7.32(t,2H),7.18-7.20(d,1H),7.02-7.06(t,1H),6.34-6.36(m,1H),5.95-6.03(m,1H),5.31-5.43(m,3H),4.73(s,2H),4.49-4.52(d,2H),4.41-4.45(m,1H),4.17-4.22(dd,2H),2.37-2.41(t,2H),2.30-2.34(t,2H),1.55-1.63(dd,4H),1.34(s,4H),1.24-1.28(t,3H).
1-[(2R,4R,5R)-5-((8-苯胺基-8-氧-辛酰氧)甲基)-3,3-二氟-4-羟基-四氢呋喃-2-基]-1,2-二氢-4-(乙氧基羰基氨基)-嘧啶-2-酮(14)的制备.采用方法C，102转化为14(白色固体，66％产率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.85(s,1H),8.02-8.04(d,1H),7.60-7.63(d,2H),7.28-7.33(t,2H),7.16-7.19(d,1H),7.02-7.07(t,1H),6.50-6.53(d,1H),6.22-6.27(t,1H),4.34-4.47(m,2H),4.11-4.30(m,4H),2.39-2.44(t,2H),2.30-2.34(t,2H),1.57-1.64(m,4H),1.33-1.36(t,4H),1.24-1.28(t,3H)；MS(HR-ESI):m/z 565.2112[M-H]-.
实施例79
方法H：使用人肝S9组分进行体外代谢转化试验.前药化合物的代表性样本与人肝S9组分(生命技术公司)以10μM孵育，一式两份。孵育在37℃振荡器水浴中进行。在0分钟和60分钟取样。阴性对照(无S9组分)和阳性对照(7-乙氧基香豆素和7-羟基香豆素)与测试样本同时进行，一式两份。采用LC/MS/MS分析全部样本，监控母体化合物的消耗和吉西他滨的形成，尽管后者未定量监测。测试结果列于表1。
表1
测试样本 化合物 ％母体残留 吉西他滨形成
1 3 1％ √
2 6 8％ √
3 10 0％ √
4 11 0％ √
5 13 13％ √
6 14 0％ √
7 58 0％ √
8 59 1％ √
9 62 2％ √
在与人肝S9组分孵育60分钟后，观察到各测试化合物的损耗连同作为代谢物的吉西他滨的形成。
实施例80
方法I：裸鼠HCT116肿瘤细胞异种移植模型中的疗效评价.在雌性裸鼠内评价化合物17、18、19和32抗人HCT116结直肠癌的口服活性。对于治疗组，经口给予15％吐温80配制的以上化合物，每天一次，剂量为20mg/kg，共14天。作为参照组，腹腔内给药吉西他滨，160mg/kg，每三天一次，给药4个剂量。对照组仅接受运载体，与治疗组相同的口服时间表。全部组的雌性裸鼠(n＝8)具有～180mm3皮下肿瘤，在第一天开始治疗，研究时间为14天。治疗结果以肿瘤生长抑制(TGI)表示，即，与第14天对照组未治疗小鼠的平均肿瘤尺寸的百分比例。与作为参照的吉西他滨的TGI为85.6％相比，化合物17、18、19和32的TGI分别为77.3％、81.1％、75.8％和86.7％。
虽然为清楚和理解的目的已经通过说明和举例详细描述上文，但本领域技术人员将理解在所附权利要求的范围内可以实施某些改变和修改。此外，本文中提供的各参考文献通过引用全部并入本文，与各参考文献通过引用单独并入程度相同。

Claims (27)

1.一种式I所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2独立地选自下组：H和-C(＝O)-(CH2)2-Ar，R1和R2中至少一个不是H，且Ar是3-吡啶基；
R3选自下组：H和-C(＝O)-O-R4；和
R4选自下组：烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基和取代杂烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3是H。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是H，R1和R3不是H。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是H，R2和R3不是H。
5.如权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，R4选自下组：烷基和取代烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R4是C1-C8烷基。
7.如权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，R4是C3-C8杂烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
9.一种药物组合物，包含式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，其中，
R1和R2独立地选自下组：H和-C(＝O)-(CH2)2-Ar，R1和R2中至少一个不是H，且Ar是3-吡啶基；
R3选自下组：H和-C(＝O)-O-R4；和
R4选自下组：烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳烷基、取代芳烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基和取代杂烷基。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，R2和R3是H。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，R2是H，R1和R3不是H。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，R1是H，R2和R3不是H。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，R4选自下组：烷基和取代烷基。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，R4是C1-C8烷基。
15.如权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，R4是C3-C8杂烷基。
16.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的式(I)化合物选自下组：
17.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的给药是经口进行。
18.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的给药是胃肠外进行。
19.如权利要求1-8任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备抑制癌细胞生长的药物组合物。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物还包括抗癌剂。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述抗癌剂选自下组：常规化疗剂，靶向治疗剂，放射治疗剂，和它们的混合物。
22.如权利要求20所述的用途，其特征在于，所述抗癌剂选自下组：顺铂，奥沙利铂，卡铂，埃罗替尼，吉非替尼，拉帕替尼，西妥昔单抗，扎妥木单抗，米诺托姆单抗，和马妥珠单抗。
23.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述癌细胞选自下组：胰腺癌细胞，非小细胞肺癌细胞，乳腺癌细胞，卵巢癌细胞和膀胱癌细胞。
24.权利要求9-18任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述组合物的给药是经口进行。
26.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述组合物的给药是胃肠外进行。
27.如权利要求24所述的用途，其特征在于，所述癌症选自下组：胰腺癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，卵巢癌和膀胱癌。
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