ES2328855T3 - Homogemcitabinas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la Fórmula general 2, **(Ver fórmula)** en la que R1, R3 y R5 se refieren a hidrógeno o un grupo protector hidroxi adecuado, particularmente un grupo benzoilo, R2 y R4 se refieren respectivamente a hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de C y R6 y R7 se refieren respectivamente a hidrógeno o un grupo protector amino adecuado, y la línea ondulada se refiere respectivamente a las dos posibles configuraciones de -OR3 o -OR5 con referencia al cuerpo básico.
Description
Homogemcitabinas.
La presente invención se refiere a
homogemcitabinas, a métodos para su producción, su uso para la
producción del principio activo gemcitabina y su uso para la
producción de fármacos para el tratamiento de enfermedades
proliferativas. Además, la presente invención se refiere a nuevos
compuestos intermedios, como se usan en el método de acuerdo con la
invención.
El principio activo gemcitabina de la Fórmula
1
entretanto está establecido de
forma exitosa como antimetabolito para el tratamiento de
enfermedades cancerosas (Hertel et al., Cancer Research, 50,
1990, 4417-4422). Ya que la producción de este
nucleósido doblemente fluorado en la parte de azúcar está asociada
con una considerable complejidad de síntesis, entretanto ya se han
conocido diversos trabajos que tratan sobre todo de la mejora de la
síntesis publicada originalmente, que parte del gliceraldehído
protegido. La etapa central en esta síntesis es la nucleosidación de
un derivado de pentosa fluorado con la base nucleotídica activada
citosina (Chou et al., Synthesis, Nº 6, 1992,
565-570; documento
US-A-5 744
597).
Un primero objeto de la presente invención son
homólogos de la gemcitabina de la Fórmula general 2,
en la que R_{1}, R_{3} y
R_{5} se refieren a hidrógeno o un grupo protector hidroxi
adecuado, como se conocen en el estado de la técnica, por ejemplo,
de Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts), 3ª
Edición, John Wiley & Sons, Inc., páginas 17 a 245,
particularmente un grupo benzoilo, R_{2} y R_{4} se refieren
respectivamente a hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de C y
R_{6} y R_{7} se refieren respectivamente a hidrógeno o un
grupo protector amino adecuado, como se conocen en el estado de la
técnica, por ejemplo, a partir de Protective Groups in Organic
Synthesis (Greene, Wuts), 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.,
páginas 494 a 653, particularmente acetilo, alquilsilanilo o
arilalquilsilanilo con 1 a 6 átomos de C en la parte de alquilo y
la línea ondulada se refiere respectivamente a las dos posibles
configuraciones de -OR_{3} o -OR_{5} con referencia al cuerpo
básico.
Los compuestos de la Fórmula general 2,
particularmente en las que R_{1} a R_{7} se refieren
respectivamente a hidrógeno, son candidatos interesantes como
terapéuticos para enfermedades proliferativas, donde el uso de las
homogemcitabinas de la Fórmula general 2 para la producción de
fármacos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
representa un objeto adicional de la presente invención.
Particularmente se supone que los compuestos de la Fórmula general
2 son adecuados para la producción de fármacos para el tratamiento
de NSCLC (non-small cell lung cancer, carcinoma
pulmonar no microcítico), carcinoma de mama, carcinoma ovárico,
carcinoma de páncreas y carcinoma de vejiga y, de hecho, solos o en
combinación con otros principios activos/medicamentos. Los esquemas
de terapia establecidos prevén la mayoría de las veces combinaciones
de diferentes citostáticos, por ejemplo, en carcinoma de vejiga se
combinan con cisplatino, en carcinoma ovárico, con carboplatino.
Un objeto adicional de la presente invención es
un método para la producción de tales homólogos de la gemcitabina
de la Fórmula general 2. Estos compuestos pueden producirse, a modo
de ejemplo, por nucleosidación de hexosas fluoradas y en un caso
dado protegidas adecuadas de la Fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} a R_{5} tienen
el significado que se ha indicado anteriormente, X representa
hidrógeno o un grupo de activación en sí conocido, preferiblemente
un resto alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de C en la parte de
alquilo y la línea ondulada se refiere respectivamente a las dos
posibles configuraciones de OX, -OR_{3} o -OR_{5} con
referencia al cuerpo básico, con una citosina provista de grupos
protectores de la Fórmula general
4
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} y R_{7} tienen
los significados que se han indicado anteriormente, donde
preferiblemente al menos uno de los dos grupos se refiere a
trialquilsilanilo o triarilalquilsilanilo con respectivamente 1 a 6
átomos de C en la parte de alquilo y R_{8} es un grupo de salida
adecuado, preferiblemente igual a R_{6} y R_{7}, donde a
continuación en un caso dado se escinden grupos protectores
posiblemente todavía presentes para obtener compuestos de la
Fórmula general (2), en la que R_{1} a R_{7} se refieren
respectivamente a
hidrógeno.
Las hexosas fluoradas que se han mencionado
anteriormente de la Fórmula general 3 son compuestos nuevos y
también representan un objeto adicional de la presente invención. Se
pueden producir a su vez por adición de un componente difluorado en
un elemento constitutivo C4 puro de enantiómeros, que proporciona
con uno de sus centros de quiralidad la configuración D de acuerdo
con la nomenclatura de los hidratos de carbono, preferiblemente por
adición de un derivado de ácido acético difluorado de la Fórmula
general 5
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y se refiere a un grupo
de salida adecuado como bromo, cloro o yodo, o hidrógeno y Z, a
alquilo con 1 a 6 átomos de C en un derivado protegido de una
L-treosa o D-eritrosa de la Fórmula
general
6
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{4} son como se ha definido anteriormente y R_{9} y R_{10}
se refieren respectivamente a hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 3
átomos de C o
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de adición se cicla a continuación
hasta la lactona de la Fórmula general 3
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} tienen el significado que se ha indicado anteriormente,
R_{3} representa hidrógeno y la línea ondulada junto con OX
significa un grupo
ceto.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la producción de homogemcitabinas se
vuelven a proteger entonces grupos hidroxilo libres presentes de
los compuestos de la Fórmula general 3 mediante uso de un grupo
protector hidroxi adecuado, como se conocen en el estado de la
técnica, por ejemplo, a partir de Protective Groups in Organic
Synthesis (Greene, Wuts), 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc.,
páginas 17 a 245, preferiblemente con un grupo benzoilo en un caso
dado sustituido. La lactona protegida se hidrata, a modo de
ejemplo, con ayuda de un hidruro complejo y de este modo se
transforma en el lactol de la Fórmula general 3, en la que R_{1},
R_{3} y R_{5} representan respectivamente grupos protectores
hidroxi adecuados, preferiblemente grupos benzoilo en un caso dado
sustituidos y X se refiere a hidrógeno, lactol que se activa para
la reacción de nucleosidación posterior, donde esta activación se
realiza preferiblemente por introducción de un resto alquilsulfonilo
con 1 a 6 átomos de C en la parte de alquilo. El lactol activado se
mezcla entonces con una citosina provista de grupos protectores de
la Fórmula general 4, a continuación se escinden en un caso dado
grupos protectores posiblemente todavía presentes para obtener
compuestos de la Fórmula general (2), en la que R_{1} a R_{7} se
refieren respectivamente a hidrógeno.
Particularmente, los nuevos compuestos de la
Fórmula general 3 también se adecuan bien como productos de partida
para la producción de gemcitabina. Como este propósito, el compuesto
de la Fórmula general 3, como ya se ha descrito, se nucleosida con
una citosina provista de grupos protectores de la Fórmula general 4
hasta formar un compuesto de la Fórmula general 2, en un caso dado
se retiran los grupos protectores en los grupos hidroxilo de la
parte de azúcar y en la citosina y se obtiene un compuesto de la
Fórmula 2
en la que R_{1} a R_{7} se
refieren respectivamente a hidrógeno y la línea ondulada se refiere
respectivamente a las dos posibles configuraciones de -OR_{3} o
-OR_{5} con referencia al cuerpo básico, ésta se somete después a
una escisión de glicol hasta el aldehído de la Fórmula
7
donde en la escisión de glicol se
pueden utilizar tanto \beta-anómeros puros de
compuestos de la Fórmula general 2 en la que R_{1} a R_{7}
significan respectivamente hidrógeno como la mezcla que se produce
durante la nucleosidación de los \alpha y \beta anómeros. La
escisión de glicol se realiza a este respecto con los reactivos
habituales, preferiblemente con un peryodato, después de lo cual, el
grupo aldehído del aldehído 7 se reduce con un hidruro complejo,
preferiblemente con borhidruro sódico, hasta el grupo hidroxi. La
reducción se realiza del mejor modo en una reacción de un solo
recipiente después de la escisión de glicol, por lo que se obtiene
directamente gemcitabina de la Fórmula
1
y se puede transformar por
recristalización en un producto de calidad
farmacéutica.
Un objeto adicional de la presente invención lo
forma un método para la producción de compuestos de la Fórmula
general 2 por fluoración de nucleósidos de cetohexosa de la Fórmula
general 12
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de fluoración
adecuado, preferiblemente con DAST (tricloruro de dietilaminoazufre)
en combinación con
HF.
También los nucleósidos de cetohexosa de la
Fórmula general 12 son nuevos compuestos y representan un objeto
adicional más de la presente invención. Se pueden producir
proporcionando un compuesto de la Fórmula general 8
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} se refieren a un grupo protector hidroxi adecuado, como se
conocen en el estado de la técnica, por ejemplo, de Protective
Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts), 3ª Edición, John Wiley
& Sons, Inc., páginas 17 a 245, particularmente un grupo
benzoilo o acetilo, R_{2} y R_{4} se refieren respectivamente a
hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de C y la línea ondulada
significa respectivamente las dos configuraciones posibles de
-OR_{3} o -OR_{5} con referencia al cuerpo básico, en las
posiciones 1 y 2 con grupos protectores en sí conocidos, adecuados
para la activación del grupo lactol, preferiblemente con grupos
fenoxiacetilo, acetilo o benzoilo, por lo que el grupo lactol del
compuesto obtenido de este modo de la Fórmula general
9
en la que
R_{1}-R_{5} tienen el significado indicado en la
Fórmula 8 y X e Y representan respectivamente un grupo protector en
sí conocido, adecuado para la activación del grupo lactol,
preferiblemente un grupo fenoxiacetilo, acetilo o benzoilo, se
activa para la nucleosidación. A continuación, el compuesto de la
Fórmula general 9 se transforma con un derivado de citosina
protegido de la Fórmula general 4 como se ha descrito al principio
con obtención de un compuesto de la Fórmula general
10
donde los respectivos sustituyentes
tienen los significados que se han indicado en la Fórmula 9 o la
Fórmula 4. La realización de la reacción se puede realizar de forma
análoga a la nucleosidación que ya se ha descrito anteriormente.
Una etapa esencial consiste como consecuencia en la escisión
selectiva del grupo protector o de activación en la posición 2 del
compuesto de la Fórmula general 10, que se realiza preferiblemente
como hidrazinolisis con obtención de un compuesto de la Fórmula
general
11
donde los sustituyentes tienen los
significados indicados en la Fórmula 10. Por oxidación del grupo
hidroxilo en la posición 2 del compuesto de la Fórmula general 11,
que se puede realizar de acuerdo con diferentes métodos conocidos,
como oxidación con compuestos de cromo o reacción de Swern,
preferiblemente, sin embargo, con ayuda del catalizador TEMPO, se
obtiene un compuesto de la Fórmula general
12
en la que los sustituyentes tienen
los significados indicados en la Fórmula 10. A continuación se
realiza finalmente la difluoración del compuesto de la Fórmula
general 12, a modo de ejemplo, con ayuda de DAST hasta el compuesto
de la Fórmula general
2,
donde los sustituyentes, en un caso
dado después de retirada de los grupos protectores en los grupos
hidroxilo de la parte de azúcar y en el resto citosina, tienen los
significados que ya se han indicado al principio en la Fórmula 2.
Se entiende que también se puede transformar el compuesto obtenido
de este modo de la Fórmula general 2 como ya se ha descrito
anteriormente en gemcitabina de la Fórmula
1
después de lo cual se obtiene por
recristalización gemcitabina de calidad
farmacéutica.
La presente invención se explica a continuación
con más detalle mediante los siguientes ejemplos. En las Figuras
adjuntas, las Figuras 1a, 1b y 1c representan los espectros de
^{1}H RMN de la mezcla anomérica del compuesto
(XI-II), una homogemcitabina de la Fórmula general 2
en la que R_{1} a R_{6} se refieren a hidrógeno y la Figura 2,
el espectro de ^{1}H RMN de la mezcla anomérica del compuesto
(XII), de un compuesto de la Fórmula general 2, en la que R_{1},
R_{3} y R_{5} se refieren a un grupo benzoilo y R_{2} y
R_{4} son respectivamente hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de 17 g de
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol
en 34 ml de piridina se añaden rápidamente a 0ºC 14,76 g de cloruro
de benzoilo. Después de agitación durante 2 horas con enfriamiento
se mezcla la mezcla de reacción con MTBE y H_{2}O. Las fases se
separan, la fase acuosa se extrae con MTBE. Las fases orgánicas
aunadas se lavan con solución semisaturada de NaHCO_{3}, se secan
y se evaporan. El residuo se separa mediante VFC (cromatografía
instantánea al vacío) por gel de sílice con tolueno/EtOAc (10+1),
después (1+1). Se obtienen 13,7 g de monobenzoato y 10,5 g de
dibenzoato.
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol-4-monobenzoato:
Bp: 113-117ºC (0,05 mm Hg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta(ppm)
= 8,05-7,38 (m, 5H, Ar-H),
4,55-4,37 (m, 2H, CH_{2}),
4,29-4,20 (m, 1H, H-3),
4,08-4,00 (m, 1H, H-2),
3,84-3,74 (dd, 2H, CH_{2}OH)
2,47-2,32 (s, 1H, OH), 1,43 (s, 6H, 2 x
CH_{3}).
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol-4-dibenzoatoato;
Fp: 85-86ºC; ^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta
(ppm): 8,08-7,39 (m, 10 H, Ar-H),
4,63-4,51 (m, 4 H, 2 x CH_{2}),
4,38-4,28 (m, 2 H, H-2,
H-3), 1,48 (s, 6 H, 2 x CH_{3});
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución de 1,86 g de cloruro de oxalilo
en 13 ml de diclorometano sin agua se añaden a -70ºC 1,76 g de DMSO
en 10 ml de diclorometano, de tal forma que la temperatura permanece
por debajo de -60ºC. Después de 15 min se añade una solución de 8,3
g de
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol-4-benzoato
(V) en 25 ml de diclorometano sin agua a la misma temperatura y la
solución se agita durante 1 hora a -70ºC. Se añaden 8,52 ml de
trietilamina/diclorometano (1:1) a una temperatura por debajo de
-60ºC. Después de 15 min se retira el enfriamiento y la mezcla de
reacción, después de alcanzar la temperatura ambiente, se mezcla con
40 ml de H_{2}O. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae
con diclorometano. Las fases orgánicas aunadas se lavan con HCl 1N,
solución de NaHCO_{3} al 5% y solución de NaCl saturada, se secan
y se evaporan. Se obtienen 2,73 g (91,7%) de
5-benzoximetil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldehído
en forma de aceite amarillo.
Bp.: 107-109ºC (0,05 mm Hg).
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta(ppm)
= 9,83-9,82 (s, 1H, HC=0), 8,06-7,26
(m, 5H, Ar-H), 4,60-4,56 (m, 2H,
CH_{2}), 4,47-4,34 (m, 1H, CH), 4,33 (m, 1H, CH),
1,51-1,49 (s, 3H, CH_{3}),
1,45-142 (s, 3H, CH_{3}).
Una solución de 1,5 g de
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4,5-dimetanol-4-benzoato
(V) en diclorometano seco se mezcla con 5,6 g de piridina y 2,6 g
de trióxido de cromo. Después de 3 horas de agitación a RT se diluye
la mezcla de reacción con MTBE, se filtra por Celite, se evapora y
se seca. Se obtienen 0,7 g de
5-benzoxi-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldehído
en forma de aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una solución de 18,9 g de
5-benzoximetil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldehído
(VI) y 13 g de éster etílico de ácido bromodifluoroacético en 240
ml de THF/dietiléter sin agua (1:1) se añaden 4,2 g de polvo de cinc
activado. La mezcla de reacción se calienta en un baño de
ultrasonidos durante 4 horas hasta temperatura de reflujo. A
continuación se añaden 240 ml de HCl 0,5 N y la fase acuosa se
extrae tres veces con MTBE. Las fases orgánicas acumuladas se lavan
con una solución de NaHCO_{3} al 5%, se secan por
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. Se obtienen 7,85 g de
producto oleoso.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) =
8,07-7,42 (m, 5H, Ar-H),
4,69-4,67/4,50-4,62 (m, 2H,
CH_{2}), 4, 44-4, 41 (m, 1H, CH),
4,40-4,23 (m, 3H, CH_{2}, CH),
4,09-4,05 (t, 1H, CH), 1,40-1,38 (d,
6H, 2 x CH_{3}), 1,37-134 (m, 3H, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una solución de 5,9 g de éster etílico de ácido
5-benzoximetil-\alpha,\alpha-difluor-\beta-hidroxi-2,2-dimetil-4-[1,3]-dioxolanpropanoico
(VII) en 30 ml de acetonitrilo se mezcla con 1,5 g de H_{2}O y
0,4 g de TFA y se calienta durante 3 horas con reflujo. El
acetonitrilo se elimina por destilación y se añade tolueno. Se
calienta durante 14 h con reflujo y separación de agua. El
disolvente se elimina por destilación al vacío y el residuo de
diclorometano se recristaliza. Se obtienen 2,4 g de cristales
incoloros (Fp. 110ºC). ^{1}H RMN: (d4-MeOH):
\delta (ppm) = 8,08-7,48 (m, 5H,
Ar-H), 4,61-4,54 (m, 1H,
H-3), 4,50-4,42 (m, 3H, 2 x
H-6, H-4), 4,22-4,19
(m, 1H, H-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una solución de 1,95 g de
1-(4,4-difluoro-tetrahidro-3-hidroxi-5-oxo-2-furil)-1,2-etanodiol-2-benzoato
(VIII), 1,95 de piridina y 0,16 g de dimetilaminopiridina (DMAP) en
acetato de etilo se añaden gota a gota 2,13 g de cloruro de
benzoilo en acetato de etilo a temperatura de reflujo. Después de
otras 3 horas de calentamiento con reflujo, la mezcla de reacción
se enfría a RT, se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua.
La fase acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo, las fases
orgánicas aunadas se extraen sucesivamente con solución diluida de
HCl 1 N y con solución de bicarbonato sódico saturada, se secan y se
evaporan. Se obtienen 3 g de aceite.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) =
8,04-7,39 (m, 15H, 3 x Ar-H), 5,
99-5, 98 (m, 1H, H-5),
5,76-5,73 (m, 1H, H-3),
5,15-5,14 (s, 1H, H-4),
4,79-4,76 (m, 2H, 2 x H-6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A una solución de 3 g de
1-(4,4-difluoro-tetra-hidro-3-hidroxi-5-oxo-2-furil)-1,2-etanodiol-1,2,3'-tribenzoato
(IX) en 10 ml de THF y 40 ml de dietiléter se añaden gota a gota a
0ºC 2,1 g de hidruro de
tri-terc-butil-aluminio
y litio (solución 1 M en THF). Después de agitación durante dos
horas, se acidifica con enfriamiento con HCl 1 N. La solución se
diluye con MTBE y las fases se separan. La fase acuosa se extrae de
nuevo con MTBE, las fases orgánicas aunadas se neutralizan con
solución de NaHCO_{3} al 5%, se secan y se evaporan. Se obtienen
2,71 g de aceite amarillo claro.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) =
7,61-7,26 (m, 15H, 3 x Ar-H),
6,01-4,95/5,47-5,43 (m, 1H,
H-3),
5,93-5,91/5,70-5,67 (m, 1H,
H-5), 5, 42/5, 28 (d, 1H, H-1),
4,79-4,58 (m, 3H, H-4, 2 x
H-6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una solución de 3,3 g de
5-{[1,2-bis(benzoiloxi)]etil}-3,3-difluor-tetrahidrofuran-2,4-diol-4-benzoato
(X) en diclorometano sin agua se mezcla lentamente a 0ºC con 0,98 g
de trietilamina y a continuación con 0,89 g de cloruro de
metansulfonilo y se agita durante treinta minutos con enfriamiento y
después durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluye con diclorometano y se extrae sucesivamente con
HCl 1 N y solución de NaHCO_{3} al 5%. La fase orgánica se seca y
se evapora. Se obtienen 3,44 g de producto oleoso.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) =
8,14-7,34 (m, 15H, 3 x Ar-H),
6,19-6,18/6,08-6,06 (d, 1H,
H-1), 5,99-5,79 (m, 2H,
H-3, H-5), 5,75-5,73
(c, 1H, H-1), 5,57-5,47 (m, 1H,
H-3),
4,93-4,92/4,79-4,76 (m, 1H,
H-4), 4,69/4,64 (m, 2H, 2 x H-6),
3,16/3,15 (s, 3H, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una suspensión de
N-acetilcitosina, hexametildisilazano y sulfato de
amonio se calienta durante 5 horas con reflujo. A continuación se
elimina por destilación el exceso de hexametildisilazano y se
destila el producto en bruto. Se obtienen 0,7 g de producto en
forma de aceite amarillo claro, Bp: 150ºC/0,16 mm Hg.
Una solución de 0,54 g de
bis(trimetilsilil)-N-acetilcitosina
en dicloroetano se agita con 0,41 g de trimetilsililester de ácido
trifluorometansulfónico durante 1 h a temperatura ambiente, se
mezcla con 0,72 g de
5-{[1,2-bis(benzoiloxi)]etil}-3,3-difluor-tetrahidrofuran-2,4-diol-2-metansulfonat-4-benzoato
(XI) y se calienta durante 16 h con reflujo. La mezcla de reacción
se diluye con dicloroetano y en primer lugar se extrae con agua, a
continuación con una solución al 5% de bicarbonato sódico. La fase
orgánica se seca y se evapora. El producto en bruto se separa por
VFC. Se obtienen 48 mg de
4-acetilamino-1-{5-{[1,2-bis(benzoiloxi)]-etil}-4-(benzoiloxi)-3,3-difluor-tetrahidro-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona
y 287 mg de
4-amino-1-{5-{[1,2-bis(benzoiloxi)]etil}-4-(benzoiloxi)-3,3-difluor-tetrahidro-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona
como mezcla anomérica. La mezcla se puede utilizar de forma no
separada en la siguiente reacción.
^{1}H RMN (mezcla anomérica v. XII):
(CDCl_{3}): \delta (ppm) = 8,10-7,85 (m, 6H, 3 x
benzoil-H-2,6);
7,62-7,35 (m, 10H,
benzoil-H-3,4,5,
H-6), 6,77-6,59 (m, 1H,
H-1'), 5,94-5,
92/5,89-5,86 (m, 2H, H-5,
H-5'),5,82-5,77/5,67 (m, 1H,
H-3'), 4,86 (m, 1H, H-4'),
4,78-4,64 (m, 3H, H-4', 2 x
H-6'), compárese también con la Fig. 1a, 1b y
1c.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
87 mg de una mezcla de
4-amino-{5-{[1,2-bis(benzoiloxi)]etil}-4-(benzoiloxi)-3,3-difluor-tetrahidro-2-furanil}-2(1H)-pirimidona
(XII) y
4-acetilamino-1-{5-{[1,2-bis(benzoiloxi)]-etil}-4-(benzoiloxi)-3,3-difluor-tetrahidro-2-fu-
ranil}-2-(1H)-pirimidona (XIIa) se mezclan con NH_{3} 7 N en metanol durante 16 horas a RT y a continuación se evaporan a sequedad. El residuo se añade a agua y se extrae con dietiléter. La fase acuosa se evapora al vacío. Se obtienen 49 mg de aceite marrón claro.
ranil}-2-(1H)-pirimidona (XIIa) se mezclan con NH_{3} 7 N en metanol durante 16 horas a RT y a continuación se evaporan a sequedad. El residuo se añade a agua y se extrae con dietiléter. La fase acuosa se evapora al vacío. Se obtienen 49 mg de aceite marrón claro.
^{1}H RMN (mezcla anomérica): (MeOD): \delta
(ppm) = 8,00-7, 98/7, 63-7, 61 (m,
1H, H-6), 6, 39-6, 36/6,
20-6, 17 (m, 1H, H-1'),
5,96-5,90 (m, 1H, H-5),
4,58-4,52/4,36-4,30 (m, 1H,
H-3'),
4,29-4,26/3,99-3,97 (m, 1H,
H-4'),
3,86-3,83/3,76-3,73 (m, 1H,
H-5'), 3,72-3,65 (m, 2H, 2 x
H-6'), compárese también con la Fig. 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una solución de 0,08 g de una mezcla de
4-amino-1-{5-[(1,2-dihidroxi)]etil]-3,3-difluor-tetrahidro-4-hidroxi-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona
(XIII) y
4-acetilmino-1-{5-[(1,2-dihidroxi)]etil]-3,3-difluor-tetrahidro-4-hidroxi-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona
(XIIIa) en metanol se añade gota a gota con enfriamiento con hielo
una solución de 0,1 g de peryodato sódico en agua y se agita otros
15 min con enfriamiento con hielo, después durante 1 h a temperatura
ambiente. A continuación se añaden con enfriamiento con hielo 0,02
g de borhidruro sódico y después de 15 min se sigue agitando otra
hora más a temperatura ambiente. El sólido se elimina por
filtración, el filtrado se neutraliza con HCl 5N en
i-propanol y se evapora a sequedad, se añade a
DCM/MeOH(4+1) y se filtra por gel de sílice. Se obtienen
0,06 g de gemcitabina x HCl. Para la purificación adicional se
recristaliza desde acetona/agua.
Fp: (271-76, dec.) ^{1}H RMN:
(MeOD): \delta (ppm) =
8,09-8,07/7,68-7,85 (m, 1H,
H-6),
6,35-6,32/6,22-6,19 (m, 1H,
H-1'), 6,09-6,05 (m, 1H,
H-5),
4,46-4,38/4,33-4, (m, 1H,
H-3'),
3,96-3,93/3,81-3,78 (m, 1H,
H-4'), 3,72-3,61 (m, 1H,
H-5').
A continuación se describe de forma detallada la
síntesis alternativa del compuesto
4-amino-1-{5-{[1,2-bis(ben-
zoiloxi)]etil}-4-(benzoiloxi)-3,3-difluor-tetrahidro-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona (XII), compárese con el Ejemplo 8:
zoiloxi)]etil}-4-(benzoiloxi)-3,3-difluor-tetrahidro-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona (XII), compárese con el Ejemplo 8:
8,04 g de
1,2-isopropiliden-3-benzoil-alofuranosa
(XIV) se disuelven con 0,25 g de DMAP en 90 ml de
diclorometano/piridina 2:1 v/v. En atmósfera de argón se añaden
gota a gota 6,6 ml de cloruro de benzoilo y se agita durante 24
horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene con 20 ml de
MeOH. La mezcla se diluye con agua. La fase orgánica se lava dos
veces con 40 ml de agua y se seca por
Na_{2}-SO_{4} y se evapora. El residuo se
disuelve en 60 ml de diclorometano, se lava 2 veces con 40 ml de
H_{2}SO_{4} y 2 veces con 40 ml de NaHCO_{3} saturado. La
fase orgánica se seca con Na_{2}SO_{4} y el disolvente se
elimina con el evaporador rotatorio. Se obtienen 12,2 g de producto
en forma de polvo blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 8,01
-7,77 (m, 6H, 3 x benzoil-H-2,6);
7,35-7,20 (m, 9H, 3 x
benzoil-H-3,4,5); 5,82 (d, 1H,
H-1); 5,72 (m, 1H, H-2); 5,09 (m,
1H, H-3); 4,95 (m, 1H, H-5);
4,60-4,56 (m, 3H, 2x H-6,
H-4); 1,49 y 1,25 (s, 6 H, 2x
isopropiliden-CH_{3}).
1,34 g de
1,2-isorpropiliden-3,5,6-tribenzoil-alofuranosa
(XV) (2,52 mmol) producido de acuerdo con el anterior ejemplo se
disuelve en 10 ml de HCl 0,1N/acetonitrilo y se agitan a 50ºC
durante 2,5 horas. El disolvente se elimina por evaporación, el
residuo se añade a diclorometano y se lava 2x con agua. La fase
orgánica se seca por Na_{2}SO_{4}, se elimina por filtración y
se evapora el disolvente. La mezcla obtenida se separa
cromatográficamente (fase móvil DFM/EtOAc 3:1). Se obtienen 600 mg
de producto en forma de sólido blanco.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) =
8,01-7,91 (m, 6H, 3 x
benzoil-H-2, 6);
7,70-7,23 (m, 9H, 3 x
benzoil-H-3,4,5);
5,70-5,61 (m, 1H, H-1);
5,56-5,45 (m, 2H, H-3,
H-5); 4,71-4,38 (m, 3H, 2 x
H-6, H-2); 4,36 (t, 1H,
H-4).
\newpage
Ejemplo
11
Una solución de 184 mg de
3,5,6-tribenzoilalofuranosa (XVI) en 4 ml de
piridina se mezcla a 0ºC en atmósfera de argón gota a gota con 127
mg de cloruro de fenoxiacetilo y se agita durante una hora. La
reacción se detiene con 0,5 ml de metanol. Después de la adición de
19 ml de tolueno se evapora al vacío. El residuo se cromatografía
con éter de petróleo/acetato de etilo 3:1 - 1:1 sobre 15 g de gel de
sílice. Se obtienen 225 mg de aceite amarillento.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) =
8,03-7,96 (m, 6H, 3 x
benzoil-H-2,6),
7,60-6,40 (m, 19H, 3 x
benzoil-H-3,4,5, 2 x
fenoxiacetil-H-2,3,4,5,6), 6,77 (m,
1 H, H-1'), 5,92-5,70 (3H, m,
H-2', H-3', H-5');
4,70-4,32 (m, 7H, H-4', 2 x
fenoxiacetil-CH_{2}, 2 x
H-6').
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Para la producción de un derivado de citosina
protegido se mezcla una suspensión de 30,5 mg de
N-acetilcitosina en 3 ml de dicloroetano sin agua
con 152,5 mg de bistrimetilsililacetamida y se calienta en atmósfera
de argón con agitación hasta el aclaramiento completo de la
solución con reflujo. A continuación se añade gota a gota una
suspensión de 200 mg de
3,5,6-tribenzoil-1,2-di(fenoxiacetil)-alofuranosa
(XVII) en 3 ml de dicloroetano seco a la solución enfriada hasta
50ºC. Después de la adición gota a gota de 100 mg de
trifluorometilsililtrifluorometanosulfonato se agita durante 16
horas a 80ºC. La mezcla de reacción se distribuye entre
diclorometano y solución de NaHCO_{3} acuosa saturada. Después,
la fase orgánica se lava varias veces con agua y solución de NaCl.
Las fases orgánicas aunadas se secan por Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se concentra al vacío. La mezcla de reacción se continúa
purificando mediante cromatografía instantánea al vacío
(DCM-MeOH 9:1). Se obtienen 185 mg de la mezcla
anomérica. El producto se puede utilizar sin purificación adicional
en la siguiente reacción.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) = 9,76
(s, 1H, NH); 8,13-7,85 (m, 6H, 3 x
benzoil-H-2,6);
7,58-6,89 (m, 13H, 3 x
benzoil-H-3,4,5;
fenoxiacetil-H-2,4,6,
H-6); 6,86 (m, 1H, H-1'); 6,74 (m,
2H, fenoxiacetil-H-3,5);
6,15-5,80 (m, 4H, H-5,
H-5', H-3', H-2');
4,91-4,43 (m, 5H, fenoxiacetil-CH2,
H-4', 2 x H-6'); 2,42 (s, 3H,
N-acetil-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
A una solución de 80 mg de
1-[3,5,6-Tribenzoil-2-fenoxiacetil-alofuranosil]-N-acetil-citosina
(XVIII) en una mezcla de 1,5 ml de ácido acético
glacial-piridina (1:4 v/v) se añaden gota a gota con
una atmósfera de argón 17 mg de hidrazina monohidrato como solución
al 5 por ciento en ácido acético glacial-piridina.
La solución se agita durante 15 horas a 70-75ºC. A
continuación se añaden gota a gota 2 ml de acetona, la mezcla de
reacción se diluye con diclorometano y se lava varias veces con
agua. Las fases orgánicas aunadas se secan por sulfato sódico, se
filtran y se evaporan. Después de cromatografía instantánea al vacío
(eluyente: diclorometano con MeOH del 1% al 4%) se obtienen 53 mg
de producto en forma de aceite.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) =
8,14-7,96 (m, 6H, 3 x
benzoil-H-2,6),
7,64-7,26 (m, 10H, 3 x
benzoil-H-3,4,5,
H-6); 6,91-6,77 (m, 1H,
H-1'); 5,89-5,61 (m, 3H,
H-5, H-3', H-5');
4,97-4,43 (m, 4H, H-2',
H-4', 2 x H-6').
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
80 mg de
1-[3,5,6-tribenzoil-alofuranosil]-citosina
(XIX) se mezclan con 1,2 mg de TEMPO
(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo)
y se disuelven en 5 ml de diclorometano. La solución se enfría en
un baño de agua helada a 0-5ºC. 1,8 mg de bromuro
potásico en 0,25 ml de H_{2}O se disuelven y se añaden gota a gota
a la mezcla. El NaOCl se ajusta con NaHCO_{3} hasta pH 9,5 y 0,26
ml de esto se añaden gota a gota lentamente con control de
temperatura. Se agitan otros 10 minutos más en el baño de agua
helada. Por el control de DC (DCM/MeOH 9:1) se observa la
transformación completa. La fase orgánica se evapora, se obtienen 70
mg de producto en forma de aceite.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}): \delta (ppm) =
8,02-7,82 (m, 6H, 3 x
benzoil-H-2,6);
7,83-7,30 (m, 10H, 3 x
benzoil-3,4,5, H-6,
H-5); 6,90-6,59 (m, 1H,
H-1'); 6,08-5,56 (m, 3H,
H-5, H-5', H-3');
4,87-4,71 (m, 3H, 2x H-6',
H-4').
\newpage
Ejemplo
15
100 mg de
4-amino-1-{5-{[1,2-bis(benzoiloxi)]etil}-4-(benzoiloxi)-tetrahidro-3-oxo-2-furanil}-2(1H)-pirimidinona
(XX) se disuelven en 1 ml de diclorometano. Se agitan a temperatura
ambiente, a continuación se añaden gota a gota 20 mg de DAST
(tricloruro de dietilaminoazufre). Después de la adición completa se
añade piridina-HF (aproximadamente 30 \mul). La
mezcla se agita durante 48 horas a temperatura ambiente, después de
lo cual se obtienen 39 mg de producto en forma de aceite. El
^{1}H RMN (CDCl_{3}) del compuesto (XII) producido de acuerdo
con el Ejemplo 15 se correspondía al del compuesto (XII) producido
de acuerdo con el Ejemplo 8, compárese también con la Figura 2.
Claims (28)
1. Compuestos de la Fórmula general 2,
en la que R_{1}, R_{3} y
R_{5} se refieren a hidrógeno o un grupo protector hidroxi
adecuado, particularmente un grupo benzoilo, R_{2} y R_{4} se
refieren respectivamente a hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de
C y R_{6} y R_{7} se refieren respectivamente a hidrógeno o un
grupo protector amino adecuado, y la línea ondulada se refiere
respectivamente a las dos posibles configuraciones de -OR_{3} o
-OR_{5} con referencia al cuerpo
básico.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado por que R_{1}, R_{3} y R_{5} se refieren
a hidrógeno o un grupo benzoilo, R_{2} y R_{4} se refieren
respectivamente a hidrógeno y R_{6} y R_{7} se refieren
respectivamente a hidrógeno, acetilo, alquilsilanilo o
arilalquilsilanilo con 1 a 6 átomos de C en la parte de
alquilo.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizado por que R_{1} a R_{7} se refieren
respectivamente a hidrógeno.
4. Método para la producción de compuestos de la
Fórmula general 2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado por que un compuesto de la Fórmula general
3
en la que R_{1} a R_{5} tienen
el significado indicado en la reivindicación 1, X representa
hidrógeno o un grupo de activación en sí conocido y la línea
ondulada se refiere respectivamente a las dos posibles
configuraciones de OX, -OR_{3} o -OR_{5} con referencia al
cuerpo
básico,
se hace reaccionar con una citosina provista de
grupos protectores de la Fórmula general 4
en la que R_{6} y R_{7} tienen
los significados que se han indicado en la reivindicación 1 y
R_{8} es un grupo de salida
adecuado,
donde a continuación se escinden en un caso dado
grupos protectores posiblemente todavía presentes para obtener
compuestos de la Fórmula general (2), en la que R_{1} a R_{7} se
refieren respectivamente a hidrógeno.
5. Método de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado por que X se refiere a un resto alquilsulfonilo
con 1 a 6 átomos de C en la parte de alquilo y al menos uno de
R_{6} y R_{7} se refiere a trialquilsilanilo o
triarilalquilsilanilo con respectivamente 1 a 6 átomos de C en la
parte de alquilo.
6. Método de acuerdo con la reivindicación 4 ó
5, caracterizado por que R_{8} es igual a R_{6} y
R_{7}.
7. Compuestos de la Fórmula general 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} a R_{5} tienen
el significado indicado en la reivindicación 1, X representa
hidrógeno o un grupo de activación en sí conocido y la línea
ondulada se refiere respectivamente a las dos posibles
configuraciones de OX, -OR_{3} o -OR_{5} con referencia al
cuerpo básico, o la línea ondulada junto con OX representa un grupo
ceto.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizado por que R_{1} se refiere a un grupo protector
hidroxi adecuado, R_{2} a R_{5} representan hidrógeno y la
línea ondulada junto OX representa un grupo ceto.
9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8,
caracterizado por que R_{1} se refiere a un grupo
benzoilo.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizado por que R_{1}, R_{3} y R_{5} se
refieren a un grupo protector hidroxi adecuado y la línea ondulada
junto con OX representa un grupo ceto.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizado por que R_{1}, R_{3} y R_{5} se
refieren a un grupo protector hidroxi adecuado y X representa
hidrógeno.
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, caracterizado por que R_{1}, R_{3} y R_{5} se
refieren a un grupo benzoilo.
13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizado por que R_{1}, R_{3} y R_{5} se
refieren a un grupo protector hidroxi adecuado y X representa un
grupo de activación.
14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizado por que R_{1}, R_{3} y R_{5} se
refieren a un grupo benzoilo y X representa un resto
alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de C en la parte de alquilo.
\newpage
15. Método para la producción de compuestos de
la Fórmula general 2 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado por que un compuesto de la Fórmula general
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} a R_{7} tienen
el significado indicado en la reivindicación 1 y la línea ondulada
se refiere respectivamente a las dos posibles configuraciones de
OX, -OR_{3} o -OR_{5} con referencia al cuerpo
básico,
se fluora con un agente de fluoración adecuado,
donde a continuación se escinden en un caso dado grupos protectores
posiblemente todavía presentes para obtener compuestos de la Fórmula
general (2), en la R_{1} a R_{7} se refieren respectivamente a
hidrógeno.
16. Método de acuerdo con la reivindicación 15,
caracterizado por que la fluoración se realiza con DAST
(tricloruro de dietilaminoazufre) en combinación con HF.
17. Método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 15 y 16, caracterizado por que R_{1},
R_{3} y R_{5} se refieren a un grupo benzoilo y R_{2},
R_{4}, R_{6} y R_{7} se refieren respectivamente a
hidrógeno.
18. Compuesto de la Fórmula general 12
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} a R_{7} tienen
el significado indicado en la reivindicación 1 y la línea ondulada
se refiere respectivamente a las dos posibles configuraciones de
OX, -OR_{3} o -OR_{5} con referencia al cuerpo
básico.
19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
18, caracterizado por que R_{1}, R_{3} y R_{5} se
refieren a un grupo benzoilo y R_{2}, R_{4}, R_{6} y R_{7}
se refieren respectivamente a hidrógeno y al menos uno de R_{6} y
R_{7} se refiere a hidrógeno, trialquilsilanilo o
triarilalquilsilanilo con respectivamente 1 a 6 átomos de C en la
parte de alquilo.
20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación
19, caracterizado por que R_{6} y R_{7} se refieren ambos
a hidrógeno.
21. Método para la producción de gemcitabina,
caracterizado por que un compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3 en un caso dado se desprotege y se somete a
una escisión de glicol conocida hasta el aldehído de la Fórmula
general 7
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\vskip1.000000\baselineskip
después de lo cual, el grupo
aldehído del aldehído 7 se reduce con un hidruro complejo, por lo
que se obtiene gemcitabina de la Fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22. Método de acuerdo con la reivindicación 21,
caracterizado por que la escisión de glicol se realiza con
un peryodato.
23. Método de acuerdo una de las
reivindicaciones 21 a 22, caracterizado por que se reduce con
borhidruro sódico.
24. Método de acuerdo una de las
reivindicaciones 21 a 23, caracterizado por que en la
escisión de glicol se utiliza el \beta-anómero
puro de compuestos de la Fórmula general 2, en la R_{1} y R_{7}
se refieren respectivamente a hidrógeno.
25. Método de acuerdo una de las
reivindicaciones 21 a 23, caracterizado por que en la
escisión de glicol se utiliza una mezcla de los \alpha- y
\beta-anómeros de compuestos de la Fórmula general
2, en la R_{1} a R_{7} se refieren respectivamente a
hidrógeno.
26. Método de acuerdo una de las
reivindicaciones 21 a 25, caracterizado por que la reducción
se realiza en una reacción de un solo recipiente después de la
escisión de glicol.
\newpage
27. Uso de un compuesto de la Fórmula general
2
en la que R_{1}, R_{3} y
R_{5} se refieren a hidrógeno, R_{2} y R_{4} se refieren
respectivamente a hidrógeno o alquilo un 1 a 6 átomos de C y
R_{6} y R_{7} se refieren respectivamente a hidrógeno o acetilo
y la línea ondulada se refiere respectivamente a las dos posibles
configuraciones de -OR_{3} o -OR_{5} con referencia al cuerpo
básico, para la producción un fármaco para el tratamiento de
enfermedades proliferativas, particularmente para el tratamiento de
NSCLC (non-small cell lung cancer, carcinoma
pulmonar no microcítico), carcinoma de mama, carcinoma ovárico,
carcinoma de páncreas y carcinoma de vejiga, solo o en combinación
con otros principios
activos/medicamentos.
28. Uso de un compuesto de la Fórmula general
2,
en la que R_{1} a R_{7} se
refieren respectivamente a hidrógeno y la línea ondulada se refiere
respectivamente a las dos posibles configuraciones de -OR_{3} o
-OR_{5} con referencia al cuerpo básico, para la producción de un
fármaco para el tratamiento de enfermedades proliferativas,
particularmente para el tratamiento de NSCLC
(non-small cell lung cancer, carcinoma pulmonar no
microcítico), carcinoma de mama, carcinoma ovárico, carcinoma de
páncreas y carcinoma de vejiga, solo o en combinación con otros
principios
activos/medicamentos.
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