JPH0899990A - アジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents
アジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法Info
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- JPH0899990A JPH0899990A JP7199755A JP19975595A JPH0899990A JP H0899990 A JPH0899990 A JP H0899990A JP 7199755 A JP7199755 A JP 7199755A JP 19975595 A JP19975595 A JP 19975595A JP H0899990 A JPH0899990 A JP H0899990A
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- toluoyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 高収率、高選択的、高純度のアジド化ヌクレ
オシド誘導体の製造方法の提供。 【構成】 ２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸
基を芳香族アシル保護脱離基により保護し、３’−水酸
基にアルキルスルホニルによる保護脱離基を導入し、さ
らに強塩基により２，３’−アンヒドロ化し、これにア
ンモニウム塩の存在下でのアジドイオンによる３’−ア
ジド化の後、上記の５’−水酸基の保護基を温和な条件
で除去することからなる。
オシド誘導体の製造方法の提供。 【構成】 ２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸
基を芳香族アシル保護脱離基により保護し、３’−水酸
基にアルキルスルホニルによる保護脱離基を導入し、さ
らに強塩基により２，３’−アンヒドロ化し、これにア
ンモニウム塩の存在下でのアジドイオンによる３’−ア
ジド化の後、上記の５’−水酸基の保護基を温和な条件
で除去することからなる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアジド化ヌクレオシ
ド誘導体の製造方法に関する。
ド誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アジド化ヌクレオシド誘導体は、ＡＺＴ
（アジドチミジン）に代表されるアジド化ヌクレオシド
化合物製造のための中間体等として重要である。
（アジドチミジン）に代表されるアジド化ヌクレオシド
化合物製造のための中間体等として重要である。
【０００３】従来より、アジド化ヌクレオシド誘導体合
成方法は、一般的に知られているものとしては図１に示
されるように数ステップから構成されている。すなわ
ち、２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸基を適
当な保護基により保護し、３’−水酸基に適当な脱離基
を導入し、強塩基による２，３’−アンヒドロ化し、ア
ジドイオンによる３’−アジド化の後、最後に上記の
５’−水酸基の保護基を除去するというステップである
（例えば、松田等、Nucleosides and Nucleotides,9
(4),587-597,1990 参照）。
成方法は、一般的に知られているものとしては図１に示
されるように数ステップから構成されている。すなわ
ち、２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸基を適
当な保護基により保護し、３’−水酸基に適当な脱離基
を導入し、強塩基による２，３’−アンヒドロ化し、ア
ジドイオンによる３’−アジド化の後、最後に上記の
５’−水酸基の保護基を除去するというステップである
（例えば、松田等、Nucleosides and Nucleotides,9
(4),587-597,1990 参照）。
【０００４】ここで、第一のステップの５’−水酸基を
適用な保護基により保護する反応においては、上記した
従来の方法に用いられている保護基化剤、例えばｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリドやトリチルクロリドは非常
に高価であり、従って３’−アジド−２’，３’−ジデ
オキシウリジン誘導体の製造コストを押し上げる大きな
要因となるという問題点がある。したがって、より安価
な保護基化剤を用いて同様の効果を有する保護基化反応
の開発が切望されている（例えば、松田等、Nucleoside
s and Nucleotides,9(4),587-597,1990 ；Glinski 等、
J. Org. Chem.,1973, 38(25),4299-4305 参照）。
適用な保護基により保護する反応においては、上記した
従来の方法に用いられている保護基化剤、例えばｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリドやトリチルクロリドは非常
に高価であり、従って３’−アジド−２’，３’−ジデ
オキシウリジン誘導体の製造コストを押し上げる大きな
要因となるという問題点がある。したがって、より安価
な保護基化剤を用いて同様の効果を有する保護基化反応
の開発が切望されている（例えば、松田等、Nucleoside
s and Nucleotides,9(4),587-597,1990 ；Glinski 等、
J. Org. Chem.,1973, 38(25),4299-4305 参照）。
【０００５】さらに、５’−水酸基の選択的アシル保護
基化剤として広く用いられているピバロイルクロリド
（トリメチルアセチルクロリド）により導入されるピバ
ロイル基は、脱保護基化のために強い塩基性条件を必要
とし、従って該脱保護基化反応の長時間化をもたらすの
みならず、反応生成物に好ましくない影響（例えば、収
率の減少、光学純度の低下等）を与える可能性があると
いう問題点がある。従って、より温和な反応条件下で脱
保護基化可能な保護基の開発も切望されている。
基化剤として広く用いられているピバロイルクロリド
（トリメチルアセチルクロリド）により導入されるピバ
ロイル基は、脱保護基化のために強い塩基性条件を必要
とし、従って該脱保護基化反応の長時間化をもたらすの
みならず、反応生成物に好ましくない影響（例えば、収
率の減少、光学純度の低下等）を与える可能性があると
いう問題点がある。従って、より温和な反応条件下で脱
保護基化可能な保護基の開発も切望されている。
【０００６】また、第二のステップのアンヒドロ化反応
は、塩基によるアンヒドロ体を合成するための中間体と
してさらに３’−水酸基に脱離基が導入されたものを調
製することを含むものであるが、反応の選択性、収率、
操作の容易性などの点から３’−水酸基への脱離基試薬
等の条件設定が難しいという問題点がある。従って、高
選択的な、かつ高収率で操作容易な脱離基導入反応の開
発が切望されている。
は、塩基によるアンヒドロ体を合成するための中間体と
してさらに３’−水酸基に脱離基が導入されたものを調
製することを含むものであるが、反応の選択性、収率、
操作の容易性などの点から３’−水酸基への脱離基試薬
等の条件設定が難しいという問題点がある。従って、高
選択的な、かつ高収率で操作容易な脱離基導入反応の開
発が切望されている。
【０００７】また、アンヒドロ体のアジド化反応におい
ては以下に示す（以下においては、５´- 水酸基保護基
化−２, ３´- アンヒドロ- チミジンを原料とした方法
のみ記載する）いくつかの方法が知られているが、これ
らの方法では、アジドイオン（Ｎ3 - ）を用いるアジド
化反応における脱離基（アグリコン部）の脱離能力は必
ずしも十分でないため、選択的に反応が進行せず不純物
が生成し易い傾向がありこのような不純物の生成は、合
成収率の向上を阻害するのみならず、該不純物を除去す
るための繁雑な精製工程を必要不可欠のものとするとい
う問題点がある。したがって、より選択的でかつ不純物
の生成の少ないアジド化方法の開発が切望されている。
ては以下に示す（以下においては、５´- 水酸基保護基
化−２, ３´- アンヒドロ- チミジンを原料とした方法
のみ記載する）いくつかの方法が知られているが、これ
らの方法では、アジドイオン（Ｎ3 - ）を用いるアジド
化反応における脱離基（アグリコン部）の脱離能力は必
ずしも十分でないため、選択的に反応が進行せず不純物
が生成し易い傾向がありこのような不純物の生成は、合
成収率の向上を阻害するのみならず、該不純物を除去す
るための繁雑な精製工程を必要不可欠のものとするとい
う問題点がある。したがって、より選択的でかつ不純物
の生成の少ないアジド化方法の開発が切望されている。
【０００８】 ５´-O- トリチル- ２, ３´- アンヒ
ドロチミジンとＮａＮ3 との反応による３´- アジド-
３´- デオキシ- ５´-O- トリチルチミジン合成方法
（J. Org. Chem., 1973, 38(25),4299-4305 (Glinski
等））。
ドロチミジンとＮａＮ3 との反応による３´- アジド-
３´- デオキシ- ５´-O- トリチルチミジン合成方法
（J. Org. Chem., 1973, 38(25),4299-4305 (Glinski
等））。
【０００９】
【化１】
【００１０】 ５´-O- トリチル- ２, ３´- アンヒ
ドロチミジンとＬｉＮ3 との反応による３´- アジド-
３´- デオキシ- ５´-O- トリチルチミジン合成方法
（Nucleosides & Nucleotides, 1990, 9(5), 629-637
(渡辺等））。
ドロチミジンとＬｉＮ3 との反応による３´- アジド-
３´- デオキシ- ５´-O- トリチルチミジン合成方法
（Nucleosides & Nucleotides, 1990, 9(5), 629-637
(渡辺等））。
【００１１】
【化２】
【００１２】 安息香酸存在下、５´- Ｏ-t- ブチル
ジメチルシリル- ２, ３´- アンヒドロチミジンとＬｉ
Ｎ3 との反応により３´- アジド- ５´-0-t- ブチルジ
メチルシリル−３´- デオキシチミジン合成方法（Nucl
eosides & Nucleotides, 1990,9(5), 587-597 (松田
等））
ジメチルシリル- ２, ３´- アンヒドロチミジンとＬｉ
Ｎ3 との反応により３´- アジド- ５´-0-t- ブチルジ
メチルシリル−３´- デオキシチミジン合成方法（Nucl
eosides & Nucleotides, 1990,9(5), 587-597 (松田
等））
【００１３】
【化３】
【００１４】さらに、上記アジド化物の脱保護基反応
は、一般的には温和な条件での加水分解反応であるが、
最適な条件は保護基の種類に大きく依存する。従って、
５’−水酸基に使用される保護基の種類により最適化さ
れた脱保護基反応の開発が切望されている。
は、一般的には温和な条件での加水分解反応であるが、
最適な条件は保護基の種類に大きく依存する。従って、
５’−水酸基に使用される保護基の種類により最適化さ
れた脱保護基反応の開発が切望されている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、アジド化ヌクレオシド誘導体を、高収率、高選択
的、高純度で製造しうる方法を提供することである。
は、アジド化ヌクレオシド誘導体を、高収率、高選択
的、高純度で製造しうる方法を提供することである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の要望
に鑑み、鋭意研究し、上記の従来技術の有する問題点を
解消し、２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸基
を適当な保護基により保護し、３’−水酸基に適当な脱
離基を導入し、強塩基による２，３’−アンヒドロ化
し、アジドイオンによる３’−アジド化の後、最後に上
記の５’−水酸基の保護基を温和な条件で除去すること
により、高収率、高選択的、高純度のアジド化ヌクレオ
シド誘導体の製造方法を見出すことに成功し本発明を完
成するに至った。
に鑑み、鋭意研究し、上記の従来技術の有する問題点を
解消し、２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸基
を適当な保護基により保護し、３’−水酸基に適当な脱
離基を導入し、強塩基による２，３’−アンヒドロ化
し、アジドイオンによる３’−アジド化の後、最後に上
記の５’−水酸基の保護基を温和な条件で除去すること
により、高収率、高選択的、高純度のアジド化ヌクレオ
シド誘導体の製造方法を見出すことに成功し本発明を完
成するに至った。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明者等は鋭意研究の結果、安
価な芳香族アシルハライドを選択的に５’−水酸基の保
護基化剤として用いることが可能であり、従って３’−
アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体の製造
に極めて有効であることを見いだした。
価な芳香族アシルハライドを選択的に５’−水酸基の保
護基化剤として用いることが可能であり、従って３’−
アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体の製造
に極めて有効であることを見いだした。
【００１８】さらに、アンヒドロ化反応中間体調製のた
めにアルキルスルホニルハライドを３’−水酸基の保護
基化剤として用いることが可能であり、従って３’−ア
ジド−２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体の製造に
極めて有効であることを見いだした。
めにアルキルスルホニルハライドを３’−水酸基の保護
基化剤として用いることが可能であり、従って３’−ア
ジド−２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体の製造に
極めて有効であることを見いだした。
【００１９】また、アジド化反応において、触媒として
アンモニウム塩、またはアルキルアミン塩を使用するこ
とが、５´水酸基を保護した２, ３´- アンヒドロデオ
キシウリジン誘導体の高選択的アジド化に極めて効果的
であり、従って３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ
ウリジン誘導体の製造に極めて有効であることを見いだ
した。
アンモニウム塩、またはアルキルアミン塩を使用するこ
とが、５´水酸基を保護した２, ３´- アンヒドロデオ
キシウリジン誘導体の高選択的アジド化に極めて効果的
であり、従って３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ
ウリジン誘導体の製造に極めて有効であることを見いだ
した。
【００２０】また、上記芳香族アシルハライドによる選
択的５’−水酸基の保護基を温和な条件で脱保護基可能
とする条件を見いだし、従って３’−アジド−２’，
３’−ジデオキシウリジン誘導体の製造に極めて有効で
あることも見いだした。
択的５’−水酸基の保護基を温和な条件で脱保護基可能
とする条件を見いだし、従って３’−アジド−２’，
３’−ジデオキシウリジン誘導体の製造に極めて有効で
あることも見いだした。
【００２１】従って、上記知見に基づき、安価な試薬を
使用し、高収率かつ高純度で、操作性の容易なアジド化
ヌクレオシド誘導体の製造が可能となる。
使用し、高収率かつ高純度で、操作性の容易なアジド化
ヌクレオシド誘導体の製造が可能となる。
【００２２】すなわち、本発明は、次式
【００２３】
【化４】
【００２４】（ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、複素
環、アルキル、アリール、アルケニル、またはハロゲン
置換されたアルキル、アリール、アルケニルを表す）で
表される２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸基
の芳香族アシル基によるエステル化反応による５’−芳
香族アシル保護基化−２’−デオキシウリジン誘導体の
製造方法に係るものである。
環、アルキル、アリール、アルケニル、またはハロゲン
置換されたアルキル、アリール、アルケニルを表す）で
表される２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸基
の芳香族アシル基によるエステル化反応による５’−芳
香族アシル保護基化−２’−デオキシウリジン誘導体の
製造方法に係るものである。
【００２５】また、本発明は、その芳香族アシル基が、
ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｏ−トルオイル基、
２、４、６ートリメチルベンゾイル基、ｐ−クロロベン
ゾイル基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベン
ゾイル基、ｏ−メトキシベンゾイル基からなる群から選
ばれることを特徴とするものである。
ベンゾイル基、ｐ−トルオイル基、ｏ−トルオイル基、
２、４、６ートリメチルベンゾイル基、ｐ−クロロベン
ゾイル基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベン
ゾイル基、ｏ−メトキシベンゾイル基からなる群から選
ばれることを特徴とするものである。
【００２６】また、本発明は、５' −水酸基芳香族アシ
ル保護基化−２’−デオキシウリジン誘導体の３’−水
酸基をスルホニル基によるスルホン酸エステル化するス
テップと、塩基触媒によるアンヒドロ化するステップと
を有する、５’−水酸基芳香族アシル保護基化−２，
３’−アンヒドロ−２’−デオキシウリジン誘導体の製
造方法に係るものである。
ル保護基化−２’−デオキシウリジン誘導体の３’−水
酸基をスルホニル基によるスルホン酸エステル化するス
テップと、塩基触媒によるアンヒドロ化するステップと
を有する、５’−水酸基芳香族アシル保護基化−２，
３’−アンヒドロ−２’−デオキシウリジン誘導体の製
造方法に係るものである。
【００２７】
【化５】
【００２８】さらに本発明は、このスルホニル基が、メ
タンスルホニル基、またはｐ−トルエンスルホニル基で
あることを特徴とするものである。
タンスルホニル基、またはｐ−トルエンスルホニル基で
あることを特徴とするものである。
【００２９】また本発明は、その強塩基触媒が、ジアザ
ビシクロウンデセン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、フタル酸ナトリウム、フタル酸カリウムからなる群
より選ばれることを特徴とするものである。
ビシクロウンデセン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、フタル酸ナトリウム、フタル酸カリウムからなる群
より選ばれることを特徴とするものである。
【００３０】また、本発明は、次式
【００３１】
【化６】
【００３２】（ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、複素
環、アルキル、アリール、アルケニル、またはハロゲン
置換されたアルキル、アリール、アルケニルを表し、Ｒ
3 は、アルキルカルボニル基、またはアリールカルボニ
ル基を表す。）で表された５’−水酸基を保護した２，
３’−アンヒドロ−２’−デオキシウリジン誘導体に、
アンモニウム塩の存在下でアジドイオンの反応によるア
ジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法に係るものであ
る。
環、アルキル、アリール、アルケニル、またはハロゲン
置換されたアルキル、アリール、アルケニルを表し、Ｒ
3 は、アルキルカルボニル基、またはアリールカルボニ
ル基を表す。）で表された５’−水酸基を保護した２，
３’−アンヒドロ−２’−デオキシウリジン誘導体に、
アンモニウム塩の存在下でアジドイオンの反応によるア
ジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法に係るものであ
る。
【００３３】さらに本発明は、Ｒ3 がトリチル基、ピバ
ロイル基、１−アダマントイル基、ベンゾイル基、ｐ−
トルオイル基、またはｏ−トルオイル基、２、４、６−
トリメチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｏ
−クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ
−メトキシベンゾイル基から選ばれることを特徴とする
ものである。
ロイル基、１−アダマントイル基、ベンゾイル基、ｐ−
トルオイル基、またはｏ−トルオイル基、２、４、６−
トリメチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｏ
−クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ
−メトキシベンゾイル基から選ばれることを特徴とする
ものである。
【００３４】また本発明は、Ｒ3 がトリチル基であるこ
とを特徴とするものである。
とを特徴とするものである。
【００３５】また本発明は、Ｒ3 がｏーまたはｐ−トル
オイル基であることを特徴とするものである。
オイル基であることを特徴とするものである。
【００３６】また本発明は、そのアンモニウム塩が塩化
アンモニウムであることを特徴とするものである。
アンモニウムであることを特徴とするものである。
【００３７】さらに本発明は、アジドイオンを与えるア
ジド化試薬がアジ化ナトリウムであることを特徴とする
ものである。
ジド化試薬がアジ化ナトリウムであることを特徴とする
ものである。
【００３８】また本発明は、５’−水酸基を保護した
３’ーアジド−２’、３’−ジデオキシウリジン誘導体
の脱保護基反応による３’ーアジド−２’、３’−ジデ
オキシウリジン誘導体の製造方法に係るものである。
３’ーアジド−２’、３’−ジデオキシウリジン誘導体
の脱保護基反応による３’ーアジド−２’、３’−ジデ
オキシウリジン誘導体の製造方法に係るものである。
【００３９】
【化７】
【００４０】以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００４１】ステップ１：本発明において使用する原料
は、下記一般式に示される2'- デオキシウリジン誘導体
である。
は、下記一般式に示される2'- デオキシウリジン誘導体
である。
【００４２】
【化８】
【００４３】ここで、本発明においては、置換基Ｘは、
５’−水酸基保護基化、およびアンヒドロ化、３’−ア
ジド化反応を妨害しない限り特に制限されない。
５’−水酸基保護基化、およびアンヒドロ化、３’−ア
ジド化反応を妨害しない限り特に制限されない。
【００４４】このようなＸとしては、例えば水素原子、
ハロゲン原子、複素環、もしくはハロゲン原子により置
換されることもあるアルキル基またはアリール基または
アルケニル基などが使用可能であり、特に水素原子、ま
たはメチル基のものが好ましく使用可能である。
ハロゲン原子、複素環、もしくはハロゲン原子により置
換されることもあるアルキル基またはアリール基または
アルケニル基などが使用可能であり、特に水素原子、ま
たはメチル基のものが好ましく使用可能である。
【００４５】さらに本発明においては、Ｘとしてのハロ
ゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのものが出発化合物とし
て好適に使用可能である（Bull.Chem.Soc.Jpn.,60,(198
7),2073-2077) 。これらＸがＣｌ，Ｂｒ，Ｉの場合にお
いての本発明においての各ステップでの反応条件は、そ
れぞれの置換基により最適化可能である。
ゲン原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのものが出発化合物とし
て好適に使用可能である（Bull.Chem.Soc.Jpn.,60,(198
7),2073-2077) 。これらＸがＣｌ，Ｂｒ，Ｉの場合にお
いての本発明においての各ステップでの反応条件は、そ
れぞれの置換基により最適化可能である。
【００４６】また本発明では、５’−水酸基の保護基と
して、下に示されるように芳香属アシル基が好適に使用
可能であり、例えばベンゾイル基、p-トルオイル基、o-
トルオイル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル基、p-クロ
ロベンゾイル基、o-クロロベンゾイル基、p-メトキシベ
ンゾイル基、o-メトキシベンゾイル基等が好ましく使用
可能である。特に、安価な面からベンゾイル基が好まし
く、またアジド化反応での安定性の面からはo-またはp-
トルオイル基が好ましく使用可能である。
して、下に示されるように芳香属アシル基が好適に使用
可能であり、例えばベンゾイル基、p-トルオイル基、o-
トルオイル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル基、p-クロ
ロベンゾイル基、o-クロロベンゾイル基、p-メトキシベ
ンゾイル基、o-メトキシベンゾイル基等が好ましく使用
可能である。特に、安価な面からベンゾイル基が好まし
く、またアジド化反応での安定性の面からはo-またはp-
トルオイル基が好ましく使用可能である。
【００４７】特に本発明において、好適に使用可能な出
発化合物としては、上記芳香族を有する酸ハロゲン化物
である。
発化合物としては、上記芳香族を有する酸ハロゲン化物
である。
【００４８】（5'- 水酸基芳香族アシル保護基化-2'-デ
オキシウリジン誘導体）
オキシウリジン誘導体）
【００４９】
【化９】
【００５０】（上記式中、Ｒ1 は芳香族アシル基を現
す。Ｘは前記におけると同義。） 上記芳香族アシルハライドおよび芳香族酸無水物が用い
る保護基化反応において、保護基化試薬の使用量は、5'
- 水酸基選択性の点から、原料たる2'- デオキシウリジ
ン誘導体１モルに対して0.5 〜1.5 モル、好ましくは0.
9 〜1.2 モル程度用いることが可能である。
す。Ｘは前記におけると同義。） 上記芳香族アシルハライドおよび芳香族酸無水物が用い
る保護基化反応において、保護基化試薬の使用量は、5'
- 水酸基選択性の点から、原料たる2'- デオキシウリジ
ン誘導体１モルに対して0.5 〜1.5 モル、好ましくは0.
9 〜1.2 モル程度用いることが可能である。
【００５１】また該反応に使用可能な溶媒としては、ア
シル化反応に実質的に不活性であり、該反応の反応温度
において液状である有機または無機の化合物（ないし、
２種以上の該化合物の混合物）を特に制限なく使用可能
である。特に、原料の溶解性の点からピリジンが好まし
く用いられる。反応性向上の点から、トリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウムのような有機または無機の塩基など
を上記溶媒に混合して用いることも可能である。
シル化反応に実質的に不活性であり、該反応の反応温度
において液状である有機または無機の化合物（ないし、
２種以上の該化合物の混合物）を特に制限なく使用可能
である。特に、原料の溶解性の点からピリジンが好まし
く用いられる。反応性向上の点から、トリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウムのような有機または無機の塩基など
を上記溶媒に混合して用いることも可能である。
【００５２】上記溶媒の使用量は特に制限はされない
が、反応効率および撹拌の容易性を考慮して、原料の2'
- デオキシウリジン誘導体１モルに対して0.5 〜4 ｌ程
度用いることが好ましい。
が、反応効率および撹拌の容易性を考慮して、原料の2'
- デオキシウリジン誘導体１モルに対して0.5 〜4 ｌ程
度用いることが好ましい。
【００５３】本発明において上記反応条件は、原料の2'
- デオキシウリジン誘導体を上記溶媒中に溶解または懸
濁させた後、上記保護基化試薬を滴下反応させることが
5'-水酸基選択性にとって好ましい。また、必要応じ
て、上記保護基化試薬を上記溶媒で希釈した後に滴下反
応させることも可能である。滴下に要する時間は15分〜
2 時間程度が好ましい。反応温度は反応効率および副反
応制御のバランスの点からは、-20 〜50℃程度であるこ
とが好ましい。
- デオキシウリジン誘導体を上記溶媒中に溶解または懸
濁させた後、上記保護基化試薬を滴下反応させることが
5'-水酸基選択性にとって好ましい。また、必要応じ
て、上記保護基化試薬を上記溶媒で希釈した後に滴下反
応させることも可能である。滴下に要する時間は15分〜
2 時間程度が好ましい。反応温度は反応効率および副反
応制御のバランスの点からは、-20 〜50℃程度であるこ
とが好ましい。
【００５４】保護基化反応の進行および終了は、ＴＬＣ
（薄層クロマトグラフィー；シリカゲル、アルミナ
等）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の通常の
手段によって確認することが可能である。さらに、赤外
線吸収スペクトル（ＩＲ）によりエステル基の形成が確
認可能である。反応時間は、上記した反応温度や保護基
化試薬にも依存し、上記の方法による反応進行状態をモ
ニターし、少なくとも９０％以上の反応が進行すること
が望ましい。通常は5 時間以下、更には10分〜3 時間程
度が好ましい。
（薄層クロマトグラフィー；シリカゲル、アルミナ
等）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の通常の
手段によって確認することが可能である。さらに、赤外
線吸収スペクトル（ＩＲ）によりエステル基の形成が確
認可能である。反応時間は、上記した反応温度や保護基
化試薬にも依存し、上記の方法による反応進行状態をモ
ニターし、少なくとも９０％以上の反応が進行すること
が望ましい。通常は5 時間以下、更には10分〜3 時間程
度が好ましい。
【００５５】生成物の単離は、反応混合液から、適当な
溶媒により抽出して行う。例えば酢酸エチル、クロロホ
ルム、トルエン、ヘキサン等が好適に使用可能である。
抽出溶媒を除いた後、粗生成物を得るが、必要な場合
は、さらに精製することが可能である。例えば、シリカ
ゲルカラム、分取用ＨＰＬＣ等が好適に使用可能であ
る。
溶媒により抽出して行う。例えば酢酸エチル、クロロホ
ルム、トルエン、ヘキサン等が好適に使用可能である。
抽出溶媒を除いた後、粗生成物を得るが、必要な場合
は、さらに精製することが可能である。例えば、シリカ
ゲルカラム、分取用ＨＰＬＣ等が好適に使用可能であ
る。
【００５６】精製物の構造は、ＩＲ、核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）、または質量分析（ＭＳ）等により確認可能であ
る。純度は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲ、融点測
定等により確認可能である。
Ｒ）、または質量分析（ＭＳ）等により確認可能であ
る。純度は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲ、融点測
定等により確認可能である。
【００５７】ステップ２：本発明においては、ステップ
２は、３’−水酸基の保護基化により中間体5'-水酸基
芳香族アシル保護基化-3'-スルホニル基化-2'-デオキシ
ウリジン誘導体の生成と、それに続いて強塩基によるア
ンヒドロ化反応によりなる。
２は、３’−水酸基の保護基化により中間体5'-水酸基
芳香族アシル保護基化-3'-スルホニル基化-2'-デオキシ
ウリジン誘導体の生成と、それに続いて強塩基によるア
ンヒドロ化反応によりなる。
【００５８】ステップ１で得られた5'- 水酸基芳香族ア
シル保護基化-2'-デオキシウリジン誘導体の３’−水酸
基の保護基としては下に示されるようにメタンスルホニ
ル基、p-トルエンスルホニル基等に代表されるアルキル
またはアリールスルホニル基が好適に使用可能である。
シル保護基化-2'-デオキシウリジン誘導体の３’−水酸
基の保護基としては下に示されるようにメタンスルホニ
ル基、p-トルエンスルホニル基等に代表されるアルキル
またはアリールスルホニル基が好適に使用可能である。
【００５９】
【化１０】
【００６０】（上記式中、脱離基Ｒ2 はメタンスルホニ
ル基、p-トルエンスルホニル基等に代表されるアルキル
またはアリールスルホニル基を表す。Ｒ1 およびＸは前
記におけると同義。） 上記スルホニルハライドを用いる保護基化反応におい
て、保護基化試薬の使用量は、３'-水酸基選択性の点か
ら、原料たる5'- 水酸基芳香族アシル保護基化-2'-デオ
キシウリジン誘導体１モルに対して０. ８〜４モル、好
ましくは１．２〜２．５モル程度用いることが可能であ
る。
ル基、p-トルエンスルホニル基等に代表されるアルキル
またはアリールスルホニル基を表す。Ｒ1 およびＸは前
記におけると同義。） 上記スルホニルハライドを用いる保護基化反応におい
て、保護基化試薬の使用量は、３'-水酸基選択性の点か
ら、原料たる5'- 水酸基芳香族アシル保護基化-2'-デオ
キシウリジン誘導体１モルに対して０. ８〜４モル、好
ましくは１．２〜２．５モル程度用いることが可能であ
る。
【００６１】また該反応に使用可能な溶媒としては、ア
シル化反応に実質的に不活性であり、該反応の反応温度
において液状である有機または無機の化合物（ないし、
２種以上の該化合物の混合物）を特に制限なく使用可能
である。特に、原料の溶解性の点からピリジンが好まし
く用いられる。反応性向上の点から、トリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウムのような有機または無機の塩基など
を上記溶媒に混合して用いることも可能である。
シル化反応に実質的に不活性であり、該反応の反応温度
において液状である有機または無機の化合物（ないし、
２種以上の該化合物の混合物）を特に制限なく使用可能
である。特に、原料の溶解性の点からピリジンが好まし
く用いられる。反応性向上の点から、トリエチルアミ
ン、炭酸ナトリウムのような有機または無機の塩基など
を上記溶媒に混合して用いることも可能である。
【００６２】上記溶媒の使用量は特に制限はされない
が、反応効率および撹拌の容易性を考慮して、原料の5'
- 水酸基芳香族アシル保護基化-2'-デオキシウリジン誘
導体１モルに対して0.5 〜4 ｌ程度用いることが好まし
い。
が、反応効率および撹拌の容易性を考慮して、原料の5'
- 水酸基芳香族アシル保護基化-2'-デオキシウリジン誘
導体１モルに対して0.5 〜4 ｌ程度用いることが好まし
い。
【００６３】本発明において上記反応条件は、原料の5'
- 水酸基芳香族アシル保護基化-2'-デオキシウリジン誘
導体を上記溶媒中に溶解または懸濁させた後、上記保護
基化試薬を滴下反応させることが３'-水酸基選択性にと
って好ましい。また、必要に応じて、上記保護基化試薬
を上記溶媒で希釈した後に滴下反応させることも可能で
ある。滴下に要する時間は15分〜2 時間程度が好まし
い。反応温度は反応効率および副反応制御のバランスの
点からは、-20 〜50℃程度であることが好ましい。
- 水酸基芳香族アシル保護基化-2'-デオキシウリジン誘
導体を上記溶媒中に溶解または懸濁させた後、上記保護
基化試薬を滴下反応させることが３'-水酸基選択性にと
って好ましい。また、必要に応じて、上記保護基化試薬
を上記溶媒で希釈した後に滴下反応させることも可能で
ある。滴下に要する時間は15分〜2 時間程度が好まし
い。反応温度は反応効率および副反応制御のバランスの
点からは、-20 〜50℃程度であることが好ましい。
【００６４】保護基化反応の進行および終了は、ＴＬＣ
（薄層クロマトグラフィー；シリカゲル、アルミナ
等）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の通常の
手段によって確認することが可能である。さらに、赤外
線吸収スペクトル（ＩＲ）によりスルホン酸エステル基
の形成が確認可能である。反応時間は、上記した反応温
度や保護基化試薬にも依存し、上記の方法による反応進
行状態をモニターし、少なくとも９０％以上の反応が進
行することが望ましい。通常は5 時間以下、更には10分
〜3 時間程度が好ましい。
（薄層クロマトグラフィー；シリカゲル、アルミナ
等）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の通常の
手段によって確認することが可能である。さらに、赤外
線吸収スペクトル（ＩＲ）によりスルホン酸エステル基
の形成が確認可能である。反応時間は、上記した反応温
度や保護基化試薬にも依存し、上記の方法による反応進
行状態をモニターし、少なくとも９０％以上の反応が進
行することが望ましい。通常は5 時間以下、更には10分
〜3 時間程度が好ましい。
【００６５】生成物の単離は行わず、反応混合液から、
適当な溶媒（例えばトルエン、酢酸エチル、クロロホル
ム、ヘキサン等が好適に使用可能である）により抽出
し、ついで抽出溶媒を除いた後、粗生成物5'- 水酸基芳
香族アシル保護基化-3'-スルホニル基化-2'-デオキシウ
リジン誘導体を得る。
適当な溶媒（例えばトルエン、酢酸エチル、クロロホル
ム、ヘキサン等が好適に使用可能である）により抽出
し、ついで抽出溶媒を除いた後、粗生成物5'- 水酸基芳
香族アシル保護基化-3'-スルホニル基化-2'-デオキシウ
リジン誘導体を得る。
【００６６】さらに、この粗生成物を適当な溶媒（アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノ
ール、エタノール、２−プロパノール等）に溶解または
懸濁させ、加熱、撹拌の条件下で強塩基（１、８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、フタル酸ナトリウム、フ
タル酸カリウム等）を反応させてアンヒドロ化する。
トニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノ
ール、エタノール、２−プロパノール等）に溶解または
懸濁させ、加熱、撹拌の条件下で強塩基（１、８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、フタル酸ナトリウム、フ
タル酸カリウム等）を反応させてアンヒドロ化する。
【００６７】上記溶媒の使用量は特に制限はされない
が、反応効率および撹拌の容易性を考慮して、原料の粗
生成物5'- 水酸基芳香族アシル保護基化-3'-スルホニル
基化-2'-デオキシウリジン誘導体１モルに対して0.5 〜
4 ｌ程度用いることが好ましい。
が、反応効率および撹拌の容易性を考慮して、原料の粗
生成物5'- 水酸基芳香族アシル保護基化-3'-スルホニル
基化-2'-デオキシウリジン誘導体１モルに対して0.5 〜
4 ｌ程度用いることが好ましい。
【００６８】本発明において上記反応条件は、原料の5'
- 水酸基芳香族アシル保護基化-3'-スルホニル基化-2'-
デオキシウリジン誘導体を上記溶媒中に溶解または懸濁
させた後、上記強塩基を滴下反応させることが３'-水酸
基選択性にとって好ましい。また、必要応じて、上記保
護基化試薬を上記溶媒で希釈した後に滴下反応させるこ
とも可能である。滴下に要する時間は15分〜2 時間程度
が好ましい。反応温度は反応効率および副反応制御のバ
ランスの点からは、１０〜８０℃程度であることが好ま
しい。
- 水酸基芳香族アシル保護基化-3'-スルホニル基化-2'-
デオキシウリジン誘導体を上記溶媒中に溶解または懸濁
させた後、上記強塩基を滴下反応させることが３'-水酸
基選択性にとって好ましい。また、必要応じて、上記保
護基化試薬を上記溶媒で希釈した後に滴下反応させるこ
とも可能である。滴下に要する時間は15分〜2 時間程度
が好ましい。反応温度は反応効率および副反応制御のバ
ランスの点からは、１０〜８０℃程度であることが好ま
しい。
【００６９】本発明においては、上記強塩基の使用量
は、原料の5'- 水酸基芳香族アシル保護基化-3'-スルホ
ニル基化-2'-デオキシウリジン誘導体１モルに対し０．
８モルから１．５モル程度が望ましい。
は、原料の5'- 水酸基芳香族アシル保護基化-3'-スルホ
ニル基化-2'-デオキシウリジン誘導体１モルに対し０．
８モルから１．５モル程度が望ましい。
【００７０】アンヒドロ化反応の進行および終了は、Ｔ
ＬＣ（薄層クロマトグラフィー；シリカゲル、アルミナ
等）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の通常の
手段によって確認することが可能である。反応時間は、
上記した反応温度や強塩基にも依存し、上記の方法によ
る反応進行状態をモニターし、少なくとも９０％以上の
反応が進行することが望ましい。通常は5 時間以下、更
には10分〜3 時間程度が好ましい。
ＬＣ（薄層クロマトグラフィー；シリカゲル、アルミナ
等）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の通常の
手段によって確認することが可能である。反応時間は、
上記した反応温度や強塩基にも依存し、上記の方法によ
る反応進行状態をモニターし、少なくとも９０％以上の
反応が進行することが望ましい。通常は5 時間以下、更
には10分〜3 時間程度が好ましい。
【００７１】生成物の単離は、反応混合液から、適当な
溶媒により抽出して行う。例えばトルエン、クロロホル
ム、ヘキサン等が好適に使用可能である。抽出溶媒を除
いた後、粗生成物を得るが、必要な場合は、さらに精製
することが可能である。例えば、シリカゲルカラム、分
取用ＨＰＬＣ等が好適に使用可能である。
溶媒により抽出して行う。例えばトルエン、クロロホル
ム、ヘキサン等が好適に使用可能である。抽出溶媒を除
いた後、粗生成物を得るが、必要な場合は、さらに精製
することが可能である。例えば、シリカゲルカラム、分
取用ＨＰＬＣ等が好適に使用可能である。
【００７２】精製物の構造は、ＩＲ、核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）、または質量分析（ＭＳ）等により確認可能であ
る。純度は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲ、融点測
定等により確認可能である。
Ｒ）、または質量分析（ＭＳ）等により確認可能であ
る。純度は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲ、融点測
定等により確認可能である。
【００７３】ステップ３：本発明において使用可能なア
ンヒドロ化物は、下に示される５’- 水酸基保護基化-
２, ３´- アンヒドロ- ２´- デオキシウリジン誘導体
である。
ンヒドロ化物は、下に示される５’- 水酸基保護基化-
２, ３´- アンヒドロ- ２´- デオキシウリジン誘導体
である。
【００７４】
【化１１】
【００７５】（上記式中、Ｒ3 は５’−水酸基の保護基
を表す。Ｘは前記おけると同義。） 本ステップにおいて、保護基Ｒ3 は、５´- 水酸基の保
護が可能な基である限り特に制限されない。生成物たる
アジド化ヌクレオシド誘導体の脱保護の容易性の点から
は、Ｒ3 は弱酸性（ｐＨ＝１〜４程度）または弱塩基性
（ｐＨ＝９〜１３程度）で脱離可能な基であることが好
ましい。
を表す。Ｘは前記おけると同義。） 本ステップにおいて、保護基Ｒ3 は、５´- 水酸基の保
護が可能な基である限り特に制限されない。生成物たる
アジド化ヌクレオシド誘導体の脱保護の容易性の点から
は、Ｒ3 は弱酸性（ｐＨ＝１〜４程度）または弱塩基性
（ｐＨ＝９〜１３程度）で脱離可能な基であることが好
ましい。
【００７６】
【化１２】
【００７７】（上記式中、Ｒ3 は前記（化４）における
と同義。） このような保護基としては、例えば、トリチル基（Ｃ6
Ｈ5 ）3 Ｃー 、ピバロイル基（ＣＨ3 ）3 Ｃ- ＣＯ- 、
１- アダマントイル基、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル
基、ｏ−トルオイル基、２，４，６−トリメチルベンゾ
イル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｏ−クロロベンゾイ
ル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ−メトキシベンゾ
イル基等が好ましく使用可能である。中でも、弱酸性条
件下における脱保護の容易性の点からは、トリチル基が
特に好ましく、また弱塩基性条件下における脱保護の容
易性の点からは、ｏ−またはｐ−トルオイル基が特に好
ましく用いられる。
と同義。） このような保護基としては、例えば、トリチル基（Ｃ6
Ｈ5 ）3 Ｃー 、ピバロイル基（ＣＨ3 ）3 Ｃ- ＣＯ- 、
１- アダマントイル基、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル
基、ｏ−トルオイル基、２，４，６−トリメチルベンゾ
イル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｏ−クロロベンゾイ
ル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ−メトキシベンゾ
イル基等が好ましく使用可能である。中でも、弱酸性条
件下における脱保護の容易性の点からは、トリチル基が
特に好ましく、また弱塩基性条件下における脱保護の容
易性の点からは、ｏ−またはｐ−トルオイル基が特に好
ましく用いられる。
【００７８】本発明において触媒として使用するアンモ
ニウム塩としては、無機アンモニウム塩または有機アン
モニウム塩（例えば、炭素数１〜４の低級アルキル基を
含むテトラアルキルアンモニウム塩）のいずれも使用可
能であるが、操作性の点からは、無機アンモニウム塩が
好ましく用いられる。
ニウム塩としては、無機アンモニウム塩または有機アン
モニウム塩（例えば、炭素数１〜４の低級アルキル基を
含むテトラアルキルアンモニウム塩）のいずれも使用可
能であるが、操作性の点からは、無機アンモニウム塩が
好ましく用いられる。
【００７９】本発明においては、上記した無機アンモニ
ウム塩として、例えば、塩化アンモニウムＮＨ4 Ｃｌ、
硫酸アンモニウム（ＮＨ4 ）2 ＳＯ4 、臭化アンモニウ
ムＮＨ4 Ｂｒ等が使用可能であるが、反応収率の点から
は、塩化アンモニウムが特に好ましく用いられる。
ウム塩として、例えば、塩化アンモニウムＮＨ4 Ｃｌ、
硫酸アンモニウム（ＮＨ4 ）2 ＳＯ4 、臭化アンモニウ
ムＮＨ4 Ｂｒ等が使用可能であるが、反応収率の点から
は、塩化アンモニウムが特に好ましく用いられる。
【００８０】反応効率および後処理の容易性のバランス
の点からは、上記触媒たるアンモニウム塩は、原料たる
５´- 水酸基保護基化- ２, ３´- アンヒドロ- ２´-
デオキシウリジン誘導体（化４）１モルに対して、０．
２モル以上、更には１〜２モル程度用いることが好まし
い。
の点からは、上記触媒たるアンモニウム塩は、原料たる
５´- 水酸基保護基化- ２, ３´- アンヒドロ- ２´-
デオキシウリジン誘導体（化４）１モルに対して、０．
２モル以上、更には１〜２モル程度用いることが好まし
い。
【００８１】本発明においてアジドイオンを与えるアジ
ド化試薬としては、アジド基（Ｎ3 - ）を有する試薬を
特に制限なく使用可能であるが、反応性の点からは、例
えばアジ化ナトリウムＮａＮ3 、アジ化リチウムＬｉＮ
3 、アジ化トリメチルシリル（ＣＨ3 ）3 Ｓｉ- Ｎ
3 （すなわちＴＭＳ- Ｎ3 ）等が好適に使用可能であ
る。中でも、操作性の点からは、アジ化ナトリウムが特
に好ましく用いられる。
ド化試薬としては、アジド基（Ｎ3 - ）を有する試薬を
特に制限なく使用可能であるが、反応性の点からは、例
えばアジ化ナトリウムＮａＮ3 、アジ化リチウムＬｉＮ
3 、アジ化トリメチルシリル（ＣＨ3 ）3 Ｓｉ- Ｎ
3 （すなわちＴＭＳ- Ｎ3 ）等が好適に使用可能であ
る。中でも、操作性の点からは、アジ化ナトリウムが特
に好ましく用いられる。
【００８２】反応効率および後処理の容易性のバランス
の点からは、上記アジド化試薬は、原料たる５´- 水酸
基保護基化- ２, ３´- アンヒドロ- ２´- デオキシウ
リジン誘導体（化４）１モルに対して、０．８モル以
上、更には１．２〜６モル程度用いることが好ましい。
の点からは、上記アジド化試薬は、原料たる５´- 水酸
基保護基化- ２, ３´- アンヒドロ- ２´- デオキシウ
リジン誘導体（化４）１モルに対して、０．８モル以
上、更には１．２〜６モル程度用いることが好ましい。
【００８３】本発明においては、必要に応じて溶媒を用
いてもよい。このような溶媒としては、本発明における
アジド化反応に実質的に不活性であり、且つ、該反応の
反応温度において液状である有機または無機の化合物
（ないし、２種以上の該化合物の混合物）を特に制限な
く使用可能である。原料およびアジド化試薬の溶解性の
点からは、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ジオキサ
ン、ジグリム、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホラス・ト
リアミド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＩ
（１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン）、ＤＭＳＯ
（ジメチルスルホキシド）、１−メチル−２−ピロリド
ン等が好ましく用いられる。中でも、反応収率の点から
は、ＤＭＦが特に好ましく用いられる。また、アジド化
試薬の溶解性の改善のため、原料の溶解性を損なわない
範囲で前記の溶媒に水を混合してもよい。
いてもよい。このような溶媒としては、本発明における
アジド化反応に実質的に不活性であり、且つ、該反応の
反応温度において液状である有機または無機の化合物
（ないし、２種以上の該化合物の混合物）を特に制限な
く使用可能である。原料およびアジド化試薬の溶解性の
点からは、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ジオキサ
ン、ジグリム、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホラス・ト
リアミド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＩ
（１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン）、ＤＭＳＯ
（ジメチルスルホキシド）、１−メチル−２−ピロリド
ン等が好ましく用いられる。中でも、反応収率の点から
は、ＤＭＦが特に好ましく用いられる。また、アジド化
試薬の溶解性の改善のため、原料の溶解性を損なわない
範囲で前記の溶媒に水を混合してもよい。
【００８４】上記溶媒の使用量は特に制限されないが、
反応効率および攪拌の容易性のバランスの点からは、原
料たる５´- 水酸基保護基化- ２, ３´- アンヒドロ-
２´- デオキシウリジン誘導体（化４）７．５ミリモル
スケールで、３．５ｍｌ以上、更には５〜５０ｍｌ程度
用いることが好ましい。
反応効率および攪拌の容易性のバランスの点からは、原
料たる５´- 水酸基保護基化- ２, ３´- アンヒドロ-
２´- デオキシウリジン誘導体（化４）７．５ミリモル
スケールで、３．５ｍｌ以上、更には５〜５０ｍｌ程度
用いることが好ましい。
【００８５】本発明において、上記アンモニウム塩の存
在下で、原料の２, ３´- アンヒドロ- ２´- デオキシ
ウリジン誘導体にアジドイオンを反応させてアジド化ヌ
クレオシド誘導体（化５）を得る反応条件は、液相での
反応が可能である限り特に制限されない。反応効率およ
び副反応抑制のバランスの点からは、反応温度は、８０
℃以上、更には１００〜１５０℃程度であることが好ま
しい。
在下で、原料の２, ３´- アンヒドロ- ２´- デオキシ
ウリジン誘導体にアジドイオンを反応させてアジド化ヌ
クレオシド誘導体（化５）を得る反応条件は、液相での
反応が可能である限り特に制限されない。反応効率およ
び副反応抑制のバランスの点からは、反応温度は、８０
℃以上、更には１００〜１５０℃程度であることが好ま
しい。
【００８６】上記アジド化反応の終了は、ＩＲ，ＮＭ
Ｒ、ＴＬＣ，ＨＰＬＣ等の通常の手段によって確認する
ことが可能である。反応時間は、上記した反応温度にも
よるが、通常は３０時間以下、更には３０分〜１５時間
程度であることが好ましい。
Ｒ、ＴＬＣ，ＨＰＬＣ等の通常の手段によって確認する
ことが可能である。反応時間は、上記した反応温度にも
よるが、通常は３０時間以下、更には３０分〜１５時間
程度であることが好ましい。
【００８７】生成物の単離は、反応混合液から、適当な
溶媒により抽出して行う。例えばトルエン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ヘキサン等が好適に使用可能であ
る。抽出溶媒を除いた後、粗生成物を得るが、必要な場
合は、さらに精製することが可能である。例えば、シリ
カゲルカラム（例えば酢酸エチル／ヘキサン（1vol/1vo
l））、分取用ＨＰＬＣ等が好適に使用可能である。
溶媒により抽出して行う。例えばトルエン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ヘキサン等が好適に使用可能であ
る。抽出溶媒を除いた後、粗生成物を得るが、必要な場
合は、さらに精製することが可能である。例えば、シリ
カゲルカラム（例えば酢酸エチル／ヘキサン（1vol/1vo
l））、分取用ＨＰＬＣ等が好適に使用可能である。
【００８８】精製物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、またはＭ
Ｓ等により確認可能である。純度は、ＴＬＣ、ＨＰＬ
Ｃ、ＩＲ、ＮＭＲ測定等により確認可能である。
Ｓ等により確認可能である。純度は、ＴＬＣ、ＨＰＬ
Ｃ、ＩＲ、ＮＭＲ測定等により確認可能である。
【００８９】ステップ４：５’- 水酸基保護基化- ３´
- アジド−２’、３’−ジデオキシウリジン誘導体の
５’−水酸基保護基の脱保護基化反応においては、塩基
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニ
ア、アルキルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド等が好適に使用可能である。特に、本発明
においては、反応操作が容易なために、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が好適に使用可能である。
- アジド−２’、３’−ジデオキシウリジン誘導体の
５’−水酸基保護基の脱保護基化反応においては、塩基
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニ
ア、アルキルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド等が好適に使用可能である。特に、本発明
においては、反応操作が容易なために、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が好適に使用可能である。
【００９０】上記脱保護基反応において、塩基の使用量
は、反応副生成物抑制の点からは、原料たる５’- 水酸
基保護基化- ３´- アジド−２’、３’−ジデオキシウ
リジン誘導体の１モルに対し、０．０５〜２．０モル、
好ましくは０．２〜１．０モル程度用いることが可能で
ある。
は、反応副生成物抑制の点からは、原料たる５’- 水酸
基保護基化- ３´- アジド−２’、３’−ジデオキシウ
リジン誘導体の１モルに対し、０．０５〜２．０モル、
好ましくは０．２〜１．０モル程度用いることが可能で
ある。
【００９１】また該反応に使用可能な溶媒としては、該
加水分解反応に実質的に不活性であり、該反応の反応温
度において液状である有機または無機の化合物（ない
し、２種以上の該化合物の混合物）を特に制限なく使用
可能である。特に、原料の溶解性の点からメタノールが
好ましく用いられる。上記溶媒の使用量は特に制限はさ
れないが、反応効率および撹拌の容易性を考慮して、原
料の５’- 水酸基保護基化- ３´- アジド−２’、３’
−ジデオキシウリジン誘導体１モルに対して０．５〜４
ｌ程度用いることが好ましい。
加水分解反応に実質的に不活性であり、該反応の反応温
度において液状である有機または無機の化合物（ない
し、２種以上の該化合物の混合物）を特に制限なく使用
可能である。特に、原料の溶解性の点からメタノールが
好ましく用いられる。上記溶媒の使用量は特に制限はさ
れないが、反応効率および撹拌の容易性を考慮して、原
料の５’- 水酸基保護基化- ３´- アジド−２’、３’
−ジデオキシウリジン誘導体１モルに対して０．５〜４
ｌ程度用いることが好ましい。
【００９２】本発明において上記反応条件は、原料の
５’- 水酸基保護基化- ３´- アジド−２’、３’−ジ
デオキシウリジン誘導体を上記溶媒中に溶解または懸濁
させた後、上記塩基を加えて反応させることが好まし
い。温度は反応効率および副反応制御のバランスの点か
らは、４０〜８０℃程度（例えばメタノールの還流）で
あることが好ましい。
５’- 水酸基保護基化- ３´- アジド−２’、３’−ジ
デオキシウリジン誘導体を上記溶媒中に溶解または懸濁
させた後、上記塩基を加えて反応させることが好まし
い。温度は反応効率および副反応制御のバランスの点か
らは、４０〜８０℃程度（例えばメタノールの還流）で
あることが好ましい。
【００９３】脱保護基化反応の進行および終了は、ＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー；シリカゲル、アルミナ
等）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の通常の
手段によって確認することが可能である。反応時間は、
上記した脱保護基化試薬や反応温度、および保護基の種
類にも依存し、上記の方法による反応進行状態をモニタ
ーし、少なくとも９０％以上の反応が進行することが望
ましい。通常は5 時間以下、更には10分〜3 時間程度が
好ましい。
Ｃ（薄層クロマトグラフィー；シリカゲル、アルミナ
等）、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の通常の
手段によって確認することが可能である。反応時間は、
上記した脱保護基化試薬や反応温度、および保護基の種
類にも依存し、上記の方法による反応進行状態をモニタ
ーし、少なくとも９０％以上の反応が進行することが望
ましい。通常は5 時間以下、更には10分〜3 時間程度が
好ましい。
【００９４】生成物の単離は次のように行う。反応混合
液を冷却後、適当な酸（塩酸等）により中和した後、溶
媒を除き、得られた水溶液をエーテルで洗浄し、水溶液
を濃縮する。この濃縮された水溶液を冷却（約１０℃）
し、３’−アジド−２’、３’−ジデオキシウリジン誘
導体の白色結晶が析出する。
液を冷却後、適当な酸（塩酸等）により中和した後、溶
媒を除き、得られた水溶液をエーテルで洗浄し、水溶液
を濃縮する。この濃縮された水溶液を冷却（約１０℃）
し、３’−アジド−２’、３’−ジデオキシウリジン誘
導体の白色結晶が析出する。
【００９５】精製物の構造は、ＩＲ、核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）、または質量分析（ＭＳ）等により確認可能であ
る。純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測
定等により確認可能である。
Ｒ）、または質量分析（ＭＳ）等により確認可能であ
る。純度は、ＴＬＣ、ＩＲ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、融点測
定等により確認可能である。
【００９６】
【実施例】以下実施例に基づき本発明を具体的に説明す
るが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に
限定されるものではない。
るが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に
限定されるものではない。
【００９７】ステップ１ 実施例（１−１） （チミジンから5'- Ｏ-o- トルオイルチミジンの合成）
ピリジン４０ｍｌ中にチミジン（１０．０ｇ、４１．３
ミリモル）を溶解した溶液に、０〜５℃に冷却下に撹拌
しながらｏ−トルオイルクロリド（７．０２ｇ、４５．
４ミリモル）を１時間で滴下した。その後さらに０〜５
℃で２時間撹はんして上記保護基化反応を完結させた。
ピリジン４０ｍｌ中にチミジン（１０．０ｇ、４１．３
ミリモル）を溶解した溶液に、０〜５℃に冷却下に撹拌
しながらｏ−トルオイルクロリド（７．０２ｇ、４５．
４ミリモル）を１時間で滴下した。その後さらに０〜５
℃で２時間撹はんして上記保護基化反応を完結させた。
【００９８】ＴＬＣでモニターし、原料のチミジンがほ
ぼ消失した時点で反応の終了を確認した。
ぼ消失した時点で反応の終了を確認した。
【００９９】上記保護基化反応の終了後、反応混合物を
炭酸水素ナトリウム（４．２０ｇ、４９．９ミリモル）
を含む水４０ｍｌ中に投入した。これにトルエン４０ｍ
ｌを加え、分液ロートを用いて抽出を行った。このトル
エン抽出操作を２回行いトルエン有機層を集めた。
炭酸水素ナトリウム（４．２０ｇ、４９．９ミリモル）
を含む水４０ｍｌ中に投入した。これにトルエン４０ｍ
ｌを加え、分液ロートを用いて抽出を行った。このトル
エン抽出操作を２回行いトルエン有機層を集めた。
【０１００】得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、トルエンをロータリーエバポレータを用いて除き
白色の固体残さを得た。
燥し、トルエンをロータリーエバポレータを用いて除き
白色の固体残さを得た。
【０１０１】得られた固体残さを酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン＝２／１の混合溶媒で３０ｍｌに溶解し、シリカゲ
ルカラム（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１の混合溶
媒）を用いて精製した。上記シリカゲルカラム溶出液か
ら溶媒を減圧下で除き、白色結晶として、５’−Ｏ−ｏ
−トルオイルチミジンが得られた（収量１２．０８ｇ、
収率８５．０％）。この固体の融点は１１５℃（塩化メ
チレンより再結晶）であった。ＴＬＣ（シリカゲル、酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示
し、Ｒｆ値は０．３であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6 、テトラメチルシラン）データは：δ１．５７
（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．２８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２’）， δ２．５７（ｓ，
３Ｈ、ｏ−トルオイルＣＨ3 ）， δ４．００〜４．３
３（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’）， δ４．３５〜４．７５
（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’，Ｈ−５’）， δ５．５５
（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｈ−３’ＯＨ）， δ
６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１’），
δ７．２０〜７．６５（ｍ，４Ｈ、ｏ−トルオイル、Ｈ
−６）， δ７．８０〜８．１５（ｍ，１Ｈ、ｏ−トル
オイル）， δ１１．３２（ｓ，１Ｈ、３−ＮＨ）であ
った。
サン＝２／１の混合溶媒で３０ｍｌに溶解し、シリカゲ
ルカラム（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１の混合溶
媒）を用いて精製した。上記シリカゲルカラム溶出液か
ら溶媒を減圧下で除き、白色結晶として、５’−Ｏ−ｏ
−トルオイルチミジンが得られた（収量１２．０８ｇ、
収率８５．０％）。この固体の融点は１１５℃（塩化メ
チレンより再結晶）であった。ＴＬＣ（シリカゲル、酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示
し、Ｒｆ値は０．３であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6 、テトラメチルシラン）データは：δ１．５７
（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．２８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２’）， δ２．５７（ｓ，
３Ｈ、ｏ−トルオイルＣＨ3 ）， δ４．００〜４．３
３（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’）， δ４．３５〜４．７５
（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’，Ｈ−５’）， δ５．５５
（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｈ−３’ＯＨ）， δ
６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１’），
δ７．２０〜７．６５（ｍ，４Ｈ、ｏ−トルオイル、Ｈ
−６）， δ７．８０〜８．１５（ｍ，１Ｈ、ｏ−トル
オイル）， δ１１．３２（ｓ，１Ｈ、３−ＮＨ）であ
った。
【０１０２】本実施例で説明した反応条件と実質的に同
様にして、Ｘが水素、アルキル、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，
Ｂｒ，Ｉ）である場合においても好適に対応する生成物
５’−Ｏ−ｏ−トルオイル−２’−デオキシウリジン誘
導体を得ることが可能である。
様にして、Ｘが水素、アルキル、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，
Ｂｒ，Ｉ）である場合においても好適に対応する生成物
５’−Ｏ−ｏ−トルオイル−２’−デオキシウリジン誘
導体を得ることが可能である。
【０１０３】実施例（１−２） （チミジンから5'-O-p- トルオイルチミジンの合成）芳
香族アシルハライドとしてｏ−トルオイルクロリドの代
りに、ｐ−トルオイルクロリド（７．０２ｇ、４５．４
ミリモル）を用い、実施例（１−１）と同様にして、
５’−Ｏ−ｐ−トルオイルチミジンの白色結晶固体が得
られた（収量１２．０８ｇ、収率８５．０％）。この固
体の融点は１８５℃（塩化メチレンから再結晶）であっ
た。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
５：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ値は０．３０であ
った。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、テトラメチルシ
ラン）データは：δ１．５７（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ
3）， δ２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−
２’）， δ２．５７（ｓ，３Ｈ、ｐ−トルオイルＣＨ
3 ）， δ４．００〜４．３３（ｍ，１Ｈ、Ｈ−
３’）， δ４．３５〜４．７５（ｍ，３Ｈ、Ｈ−
４’，Ｈ−５’）， δ５．５５ （ｄ，１Ｈ、Ｊ＝
５．０Ｈｚ、Ｈ−３’ＯＨ）， δ６．３５（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１’）， δ７．２２（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−トルオイル）， δ７．５
１（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ、ｐ−トルオイル）， δ１１．３０
（ｓ，１Ｈ、３−ＮＨ） 実施例（１−３） （チミジンから5'-O-p- クロロベンゾイルチミジンの合
成）芳香族アシルハライドとしてｏ−トルオイルクロリ
ドの代りに、ｐ−クロロベンゾイルクロリド（７．９４
ｇ、４５．４ミリモル）を用い、実施例（１−１）と同
様にして、５’−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルチミジンの
白色結晶固体が得られた（収量１１．１７ｇ、収率７
３．７％）。この固体の融点は１８４℃（塩化メチレン
から再結晶）であった。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒ
ｆ値は０．３０であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 、テトラメチルシラン）データは； δ１．７０
（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．２０（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２’），δ４．００〜４．３
０（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’）， δ４．３５〜４．７５
（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’，Ｈ−５’）， δ５．５５
（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｈ−３’ＯＨ）， δ
６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１’），
δ７．２０（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ７．３５（ｄ、
２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−クロロベンゾイル）， δ
７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−クロロベン
ゾイル）， δ１１．００（ｓ，１Ｈ、３−ＮＨ） ステップ２ 実施例（２−１） （5'-O-o- トルオイルチミジンから5'-O-o- トルオイル
-2,3'-アンヒドロチミジンの合成）ピリジン４０ｍｌに
５’−０−ｏ−トルオイルチミジン（１２．０８ｇ、３
５．１ミリモル）を溶解し、得られた溶液に０〜５℃に
冷却下に撹拌し、メタンスルホニルクロリド（１３．５
ｇ、１２１ミリモル）を３０分間で滴下した。さらに０
〜５℃で２時間撹拌してスルホニル基化反応を完結させ
た。反応はＴＬＣでモニターし、原料の５’−０−ｏ−
トルオイルチミジンのスポットがほぼ消失することを確
認した。
香族アシルハライドとしてｏ−トルオイルクロリドの代
りに、ｐ−トルオイルクロリド（７．０２ｇ、４５．４
ミリモル）を用い、実施例（１−１）と同様にして、
５’−Ｏ−ｐ−トルオイルチミジンの白色結晶固体が得
られた（収量１２．０８ｇ、収率８５．０％）。この固
体の融点は１８５℃（塩化メチレンから再結晶）であっ
た。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
５：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ値は０．３０であ
った。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、テトラメチルシ
ラン）データは：δ１．５７（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ
3）， δ２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−
２’）， δ２．５７（ｓ，３Ｈ、ｐ−トルオイルＣＨ
3 ）， δ４．００〜４．３３（ｍ，１Ｈ、Ｈ−
３’）， δ４．３５〜４．７５（ｍ，３Ｈ、Ｈ−
４’，Ｈ−５’）， δ５．５５ （ｄ，１Ｈ、Ｊ＝
５．０Ｈｚ、Ｈ−３’ＯＨ）， δ６．３５（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１’）， δ７．２２（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−トルオイル）， δ７．５
１（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ、ｐ−トルオイル）， δ１１．３０
（ｓ，１Ｈ、３−ＮＨ） 実施例（１−３） （チミジンから5'-O-p- クロロベンゾイルチミジンの合
成）芳香族アシルハライドとしてｏ−トルオイルクロリ
ドの代りに、ｐ−クロロベンゾイルクロリド（７．９４
ｇ、４５．４ミリモル）を用い、実施例（１−１）と同
様にして、５’−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルチミジンの
白色結晶固体が得られた（収量１１．１７ｇ、収率７
３．７％）。この固体の融点は１８４℃（塩化メチレン
から再結晶）であった。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒ
ｆ値は０．３０であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 、テトラメチルシラン）データは； δ１．７０
（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．２０（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２’），δ４．００〜４．３
０（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’）， δ４．３５〜４．７５
（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’，Ｈ−５’）， δ５．５５
（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｈ−３’ＯＨ）， δ
６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１’），
δ７．２０（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ７．３５（ｄ、
２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−クロロベンゾイル）， δ
７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−クロロベン
ゾイル）， δ１１．００（ｓ，１Ｈ、３−ＮＨ） ステップ２ 実施例（２−１） （5'-O-o- トルオイルチミジンから5'-O-o- トルオイル
-2,3'-アンヒドロチミジンの合成）ピリジン４０ｍｌに
５’−０−ｏ−トルオイルチミジン（１２．０８ｇ、３
５．１ミリモル）を溶解し、得られた溶液に０〜５℃に
冷却下に撹拌し、メタンスルホニルクロリド（１３．５
ｇ、１２１ミリモル）を３０分間で滴下した。さらに０
〜５℃で２時間撹拌してスルホニル基化反応を完結させ
た。反応はＴＬＣでモニターし、原料の５’−０−ｏ−
トルオイルチミジンのスポットがほぼ消失することを確
認した。
【０１０４】上記スルホニル基化反応の終了後、反応混
合物を炭酸水素ナトリウム（１６．６ｇ、１９８ミリモ
ル）を含む水４０ｍｌ中に投入する。これにトルエン４
０ｍｌを加えて抽出し、有機層を分離した。この抽出操
作を２回繰り返し有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ロータリーエバポレータを用いて、溶媒を除
き、白色固体残さを得た。
合物を炭酸水素ナトリウム（１６．６ｇ、１９８ミリモ
ル）を含む水４０ｍｌ中に投入する。これにトルエン４
０ｍｌを加えて抽出し、有機層を分離した。この抽出操
作を２回繰り返し有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ロータリーエバポレータを用いて、溶媒を除
き、白色固体残さを得た。
【０１０５】得られた固体残さをアセトニトリル１００
ｍｌに溶解し、得られた溶液を５０℃に加熱保持し、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）（７．５ｇ、４９．２ミリモル）をゆっく
りと滴加した。さらに５０℃で２時間撹拌を続けアンヒ
ドロ化反応を完結させた。
ｍｌに溶解し、得られた溶液を５０℃に加熱保持し、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）（７．５ｇ、４９．２ミリモル）をゆっく
りと滴加した。さらに５０℃で２時間撹拌を続けアンヒ
ドロ化反応を完結させた。
【０１０６】反応はＴＬＣでモニターし、該中間体のス
ポットがほぼ完全に消失することを確認した。
ポットがほぼ完全に消失することを確認した。
【０１０７】上記アンヒドロ化反応の終了後、ロータリ
ーエバポレータを用いて溶媒を除き白色固体残さを得
た。
ーエバポレータを用いて溶媒を除き白色固体残さを得
た。
【０１０８】この残さにクロロホルム５０ｍｌと水５０
ｍｌを加えて溶解し、クロロホルム抽出を行い有機層を
分離した。この抽出操作を２回行い、有機層を合せて、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータ
を用いて、溶媒を除いた。
ｍｌを加えて溶解し、クロロホルム抽出を行い有機層を
分離した。この抽出操作を２回行い、有機層を合せて、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータ
を用いて、溶媒を除いた。
【０１０９】得られた残さをアセトニトリル１００ｍｌ
から再結晶することにより、５’−Ｏ−ｏ−トルオイル
−２，３’−アンヒドロチミジンの白色結晶が得られた
（収量１０．６０ｇ、収率８８．２％）。この固体の融
点は１９４℃であった。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール７：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ
値は０．３５であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 、テトラメチルシラン）データは；δ１．５３
（ｓ，３Ｈ、ヘテロＣＨ3 ）， δ２．３５〜２．７０
（ｍ，５Ｈ、Ｈ−２’；ｏ−トルオイルＣＨ3 ）， δ
４．３０〜４．７５（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’；Ｈ−
５’）， δ５．３５〜５．６５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−
３’）， δ５．９０〜６．０５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−
１’）， δ７．３５〜７．５５（ｍ，３Ｈ、ｏ−トル
オイル）， δ７．６３（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ
７．７５〜７．９５（ｍ，１Ｈ、ｏ−トルオイル） 本実施例で説明した反応条件と実質的に同様にして、Ｘ
が水素、アルキル、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）で
ある場合においても好適に対応する生成物５’−Ｏ−ｏ
−トルオイル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒドロ
ウリジン誘導体を得ることが可能である。
から再結晶することにより、５’−Ｏ−ｏ−トルオイル
−２，３’−アンヒドロチミジンの白色結晶が得られた
（収量１０．６０ｇ、収率８８．２％）。この固体の融
点は１９４℃であった。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホ
ルム／メタノール７：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ
値は０．３５であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 、テトラメチルシラン）データは；δ１．５３
（ｓ，３Ｈ、ヘテロＣＨ3 ）， δ２．３５〜２．７０
（ｍ，５Ｈ、Ｈ−２’；ｏ−トルオイルＣＨ3 ）， δ
４．３０〜４．７５（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’；Ｈ−
５’）， δ５．３５〜５．６５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−
３’）， δ５．９０〜６．０５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−
１’）， δ７．３５〜７．５５（ｍ，３Ｈ、ｏ−トル
オイル）， δ７．６３（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ
７．７５〜７．９５（ｍ，１Ｈ、ｏ−トルオイル） 本実施例で説明した反応条件と実質的に同様にして、Ｘ
が水素、アルキル、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）で
ある場合においても好適に対応する生成物５’−Ｏ−ｏ
−トルオイル−２’−デオキシ−２，３’−アンヒドロ
ウリジン誘導体を得ることが可能である。
【０１１０】実施例（２−２） （5'-O-p- トルオイルチミジンから5'-O-p- トルオイル
-2,3'-アンヒドロチミジンの合成）５’−０−ｏ−トル
オイルチミジンの代りに５’−Ｏ−ｐ−トルオイルチミ
ジン（１２．０８ｇ）を原料として、実施例（２−１）
と同様にして、５’−Ｏ−ｐ−トルオイル−２，３’−
アンヒドロチミジンの結晶が得られた（収量１０．８８
ｇ、収率９０．０％）。この固体の融点は２１７℃であ
った。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール
７：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ値は０．３５であ
った。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、テトラメチルシ
ラン）データは；δ１．５３（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ
3 ）， δ２．３５〜２．７０（ｍ，５Ｈ、Ｈ−２’；
ｐ−トルオイルＣＨ3 ）， δ４．３０〜４．７５
（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’；Ｈ−５’）， δ５．３５〜
５．６５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’），δ５．９０〜６．０
５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−１’）， δ７．２２（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−トルオイル）， δ７．５１
（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ７．７６ （ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ、ｐ−トルオイル） 実施例（２−３） （5'-O-p- クロロベンゾイルチミジンから5'-O-p- クロ
ロベンゾイル-2,3'-アンヒドロチミジンの合成）５’−
０−ｏ−トルオイルチミジンの代りに５’−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイルチミジン（１１．１７ｇ）を原料とし
て、実施例（２−１）と同様にして、５’−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイル−２，３’−アンヒドロチミジンの結晶
が得られた（収量１０．１１ｇ、収率９１．０％）。こ
の固体の融点は２１３℃であった。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール７：１）で単一スポット
を示し、Ｒｆ値は０．３であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 、テトラメチルシラン）データは；δ１．７
０（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．３５〜２．
７０（ｍ，２Ｈ、Ｈ−２’）， δ４．３０〜４．７５
（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’；Ｈ−５’）， δ５．３５〜
５．６５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’）， δ５．９０〜６．
０５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−１’）， δ７．２０（ｓ，１
Ｈ、Ｈ−６）， δ７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、ｐ−クロロベンゾイル）， δ７．９５（ｄ，２
Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−クロロベンゾイル） ステップ３ 実施例（３−１） （５´-O- トリチル- ２, ３´- アンヒドロチミジンか
ら３´- アジド- ３´-デオキシ- ５´-O- トリチルチ
ミジンの合成）ジメチルホルムアミド３５ｍｌに、５´
- Ｏ−トリチル- ２, ３´- アンヒドロチミジン（３．
５０ｇ、７．５ミリモル）を溶解し、得られた混合溶液
にアジド化試薬としてアジ化ナトリウム（１．７５ｇ、
２７ミリモル）、および触媒として塩化アンモニウム
（０．６０ｇ、１１．３ミリモル）を加え、１１５℃で
加熱しながら約１１時間攪拌する。上記アジド化反応の
進行は、ＴＬＣ等でモニターし、５´-O- トリチル-
２, ３´- アンヒドロチミジンによるスポットがほぼ完
全に消失することにより確認した。
-2,3'-アンヒドロチミジンの合成）５’−０−ｏ−トル
オイルチミジンの代りに５’−Ｏ−ｐ−トルオイルチミ
ジン（１２．０８ｇ）を原料として、実施例（２−１）
と同様にして、５’−Ｏ−ｐ−トルオイル−２，３’−
アンヒドロチミジンの結晶が得られた（収量１０．８８
ｇ、収率９０．０％）。この固体の融点は２１７℃であ
った。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール
７：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ値は０．３５であ
った。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、テトラメチルシ
ラン）データは；δ１．５３（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ
3 ）， δ２．３５〜２．７０（ｍ，５Ｈ、Ｈ−２’；
ｐ−トルオイルＣＨ3 ）， δ４．３０〜４．７５
（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’；Ｈ−５’）， δ５．３５〜
５．６５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’），δ５．９０〜６．０
５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−１’）， δ７．２２（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−トルオイル）， δ７．５１
（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ７．７６ （ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ、ｐ−トルオイル） 実施例（２−３） （5'-O-p- クロロベンゾイルチミジンから5'-O-p- クロ
ロベンゾイル-2,3'-アンヒドロチミジンの合成）５’−
０−ｏ−トルオイルチミジンの代りに５’−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイルチミジン（１１．１７ｇ）を原料とし
て、実施例（２−１）と同様にして、５’−Ｏ−ｐ−ク
ロロベンゾイル−２，３’−アンヒドロチミジンの結晶
が得られた（収量１０．１１ｇ、収率９１．０％）。こ
の固体の融点は２１３℃であった。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール７：１）で単一スポット
を示し、Ｒｆ値は０．３であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 、テトラメチルシラン）データは；δ１．７
０（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．３５〜２．
７０（ｍ，２Ｈ、Ｈ−２’）， δ４．３０〜４．７５
（ｍ，３Ｈ、Ｈ−４’；Ｈ−５’）， δ５．３５〜
５．６５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’）， δ５．９０〜６．
０５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−１’）， δ７．２０（ｓ，１
Ｈ、Ｈ−６）， δ７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、ｐ−クロロベンゾイル）， δ７．９５（ｄ，２
Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−クロロベンゾイル） ステップ３ 実施例（３−１） （５´-O- トリチル- ２, ３´- アンヒドロチミジンか
ら３´- アジド- ３´-デオキシ- ５´-O- トリチルチ
ミジンの合成）ジメチルホルムアミド３５ｍｌに、５´
- Ｏ−トリチル- ２, ３´- アンヒドロチミジン（３．
５０ｇ、７．５ミリモル）を溶解し、得られた混合溶液
にアジド化試薬としてアジ化ナトリウム（１．７５ｇ、
２７ミリモル）、および触媒として塩化アンモニウム
（０．６０ｇ、１１．３ミリモル）を加え、１１５℃で
加熱しながら約１１時間攪拌する。上記アジド化反応の
進行は、ＴＬＣ等でモニターし、５´-O- トリチル-
２, ３´- アンヒドロチミジンによるスポットがほぼ完
全に消失することにより確認した。
【０１１１】上記アジド化反応の終了後、得られた反応
混合物を室温まで冷却し、これに水３０ｍｌを加えた
後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により抽出した。抽出は
２回行い、有機溶媒層を合せて、水３０ｍｌを用いて３
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、ロ
ータリーエバポレータを用いて、有機溶媒を除き、残渣
を得た。
混合物を室温まで冷却し、これに水３０ｍｌを加えた
後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により抽出した。抽出は
２回行い、有機溶媒層を合せて、水３０ｍｌを用いて３
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、ロ
ータリーエバポレータを用いて、有機溶媒を除き、残渣
を得た。
【０１１２】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフ（溶媒：酢酸エチル／ｎ- ヘキサン＝１／１）に
より精製した。上記シリカゲルカラムクロマトグラフに
より３´- アジド- ３´- デオキシ- ５´- Ｏ−トリチ
ルチミジンが油状物として得られた（収量３．６０ｇ、
収率９４．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ値
は０．６であった。
グラフ（溶媒：酢酸エチル／ｎ- ヘキサン＝１／１）に
より精製した。上記シリカゲルカラムクロマトグラフに
より３´- アジド- ３´- デオキシ- ５´- Ｏ−トリチ
ルチミジンが油状物として得られた（収量３．６０ｇ、
収率９４．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ値
は０．６であった。
【０１１３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、テトラメチル
シラン）データは；δ１．５２（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環Ｃ
Ｈ3 ）， δ２．４１〜２．５０（ｍ，２Ｈ、Ｈ−
２’），δ３．３４（ｍ，１Ｈ、Ｈ−５’）， δ３．
５５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−５’），δ３．９８（ｍ，１Ｈ、
Ｈ−４’）， δ４．３４（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’），δ
６．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１’） δ
７．２０〜７．５０（ｍ，１５Ｈ、トリチル）， δ
７．５５（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ８．４２（ｓ，１
Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃｍ
-1（−Ｎ3 ） 実施例（３−２） ５´- Ｏ−トリチル- ２, ３´- アンヒドロチミジンに
対し、塩化アンモニウムの量（当量）を下記（表１）の
ように変化させた以外は、実施例（３−１）と同様の方
法でアジド化反応を行い下記（表１）に示す結果が得ら
れた。
シラン）データは；δ１．５２（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環Ｃ
Ｈ3 ）， δ２．４１〜２．５０（ｍ，２Ｈ、Ｈ−
２’），δ３．３４（ｍ，１Ｈ、Ｈ−５’）， δ３．
５５（ｍ，１Ｈ、Ｈ−５’），δ３．９８（ｍ，１Ｈ、
Ｈ−４’）， δ４．３４（ｍ，１Ｈ、Ｈ−３’），δ
６．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１’） δ
７．２０〜７．５０（ｍ，１５Ｈ、トリチル）， δ
７．５５（ｓ，１Ｈ、Ｈ−６）， δ８．４２（ｓ，１
Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃｍ
-1（−Ｎ3 ） 実施例（３−２） ５´- Ｏ−トリチル- ２, ３´- アンヒドロチミジンに
対し、塩化アンモニウムの量（当量）を下記（表１）の
ように変化させた以外は、実施例（３−１）と同様の方
法でアジド化反応を行い下記（表１）に示す結果が得ら
れた。
【０１１４】表１ ＜ＮＨ4 Ｃｌ当量＞ ＜反応収率＞ （無使用） ８０．３％ ０．１当量 ７９．５％ ０．２ ８９．５％ ０．５ ８９．９％ １．０ ９２．５％ １．５実施例（３−１） ９４．０％ ２．０ ９３．２％ ３．０ ８８．５％ 上記表１に示したように、塩化アンモニウムを０．２当
量以上添加することにより反応収率の増加（特に１．０
〜２．０当量添加）が認められた。
量以上添加することにより反応収率の増加（特に１．０
〜２．０当量添加）が認められた。
【０１１５】実施例（３−３） 実施例（３−１）で用いた塩化アンモニウムに代えて、
触媒として硫酸アンモニウムまたは臭化アンモニウム、
トリエチルアミン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩のい
ずれかを用いた以外は、実施例（３−１）と同様の方法
でアジド化反応を行ったところ、下記（表２）に示す結
果が得られた。
触媒として硫酸アンモニウムまたは臭化アンモニウム、
トリエチルアミン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩のい
ずれかを用いた以外は、実施例（３−１）と同様の方法
でアジド化反応を行ったところ、下記（表２）に示す結
果が得られた。
【０１１６】表２ （他のアンモニウム塩使用下での反応収率） ＜アンモニウム塩＞ ＜反応収率＞ 硫酸アンモニウム １．５当量 ８９．９％ 臭化アンモニウム １．５当量 ８６．０％ トリエチルアミン塩酸塩 １．５当量 ８８．１％ トリメチルアミン塩酸塩 １．５当量 ８９．２％ 上記表２に示したように、いずれのアンモニウム塩を用
いた場合にも、実施例２のデータ（触媒無使用）に比べ
て、反応収率の増加が認められた。
いた場合にも、実施例２のデータ（触媒無使用）に比べ
て、反応収率の増加が認められた。
【０１１７】比較例 安息香酸を触媒として用いた上記アジド化反応において
は、前記文献Nucleosides & Nucleotides 1990, 9
(5), 587-597(松田等）に従って０．２当量使用した場
合反応収率は７７．６％であり反応収率の増加は認めら
れないが、１．０当量使用した場合は８５．７％となり
反応収率の増加が認められた。
は、前記文献Nucleosides & Nucleotides 1990, 9
(5), 587-597(松田等）に従って０．２当量使用した場
合反応収率は７７．６％であり反応収率の増加は認めら
れないが、１．０当量使用した場合は８５．７％となり
反応収率の増加が認められた。
【０１１８】実施例（３−４） （5'-O-o- トルオイル-2,3'-アンヒドロチミジンから3'
- アジド-3'-デオキシ-5'-O-o-トルオイルチミジンの合
成）原料として、５’−０−ｏ−トルオイル−２，３’
−アンヒドロチミジン（２．５７ｇ、７．５ミリモル）
を用い、実施例（３ー１）と同様の反応条件により、
３’−アジド−３’−デオキシ−５’−Ｏ−ｏ−トルオ
イルチミジンが油状物として得られた（収量２．７５
ｇ、収率９５．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒ
ｆ値は０．４であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、テ
トラメチルシラン）データは； δ１．５７（ｓ，３
Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．２５〜２．７５（ｍ，
５Ｈ、Ｈ−２’；トルオイルＣＨ3 ）， δ４．００〜
４．８０（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；Ｈ−
５’）， δ６．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ
−１’），δ７．１０〜７．７０（ｍ，４Ｈ、ｏ−トル
オイル；Ｈ−６）， δ７．８０〜８．１５（ｍ，１
Ｈ、ｏ−トルイオル）， δ１０．４０（ｓ，１Ｈ、３
−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃｍ-1（−
Ｎ3 ）。
- アジド-3'-デオキシ-5'-O-o-トルオイルチミジンの合
成）原料として、５’−０−ｏ−トルオイル−２，３’
−アンヒドロチミジン（２．５７ｇ、７．５ミリモル）
を用い、実施例（３ー１）と同様の反応条件により、
３’−アジド−３’−デオキシ−５’−Ｏ−ｏ−トルオ
イルチミジンが油状物として得られた（収量２．７５
ｇ、収率９５．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒ
ｆ値は０．４であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、テ
トラメチルシラン）データは； δ１．５７（ｓ，３
Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．２５〜２．７５（ｍ，
５Ｈ、Ｈ−２’；トルオイルＣＨ3 ）， δ４．００〜
４．８０（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；Ｈ−
５’）， δ６．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ
−１’），δ７．１０〜７．７０（ｍ，４Ｈ、ｏ−トル
オイル；Ｈ−６）， δ７．８０〜８．１５（ｍ，１
Ｈ、ｏ−トルイオル）， δ１０．４０（ｓ，１Ｈ、３
−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃｍ-1（−
Ｎ3 ）。
【０１１９】本実施例で説明した反応条件と実質的に同
様にして、Ｘがアルキル基である場合においても好適に
対応する生成物３’−アジド−５’−Ｏ−ｏ−トルオイ
ル−２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体を得ること
が可能である。
様にして、Ｘがアルキル基である場合においても好適に
対応する生成物３’−アジド−５’−Ｏ−ｏ−トルオイ
ル−２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体を得ること
が可能である。
【０１２０】実施例（３−５） （5'-O-p- トルオイル-2,3'-アンヒドロチミジンから3'
- アジド-3'-デオキシ-5'-O-p-トルオイルチミジンの合
成）原料として、５’−Ｏ−ｐ−トルオイル−２，３’
−アンヒドロチミジン（２．５７ｇ、７．５ミリモル）
を用い、実施例（３−１）と同様の反応条件で、３’−
アジド−３’−デオキシ−５’−Ｏ−ｐ−トルオイルチ
ミジンが油状物として得られた（収量２．６２ｇ、収率
９１．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ値は
０．４であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、テトラメ
チルシラン）データは；δ１．５７（ｓ，３Ｈ、ヘテロ
環ＣＨ3 ）， δ２．２５〜２．７５（ｍ，５Ｈ、Ｈ−
２’；トルオイルＣＨ3 ）， δ４．００〜４．８０
（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；Ｈ−５’）， δ
６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１’），
δ７．１０〜７．４５（ｍ，３Ｈ、ｐ−トルオイル；Ｈ
−６）， δ７．８０〜８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ、ｐ−トルオイル）， δ１０．２８（ｓ，１
Ｈ、３−ＮＨ）。 ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃ
ｍー1（−Ｎ3 ）。
- アジド-3'-デオキシ-5'-O-p-トルオイルチミジンの合
成）原料として、５’−Ｏ−ｐ−トルオイル−２，３’
−アンヒドロチミジン（２．５７ｇ、７．５ミリモル）
を用い、実施例（３−１）と同様の反応条件で、３’−
アジド−３’−デオキシ−５’−Ｏ−ｐ−トルオイルチ
ミジンが油状物として得られた（収量２．６２ｇ、収率
９１．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒｆ値は
０．４であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、テトラメ
チルシラン）データは；δ１．５７（ｓ，３Ｈ、ヘテロ
環ＣＨ3 ）， δ２．２５〜２．７５（ｍ，５Ｈ、Ｈ−
２’；トルオイルＣＨ3 ）， δ４．００〜４．８０
（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；Ｈ−５’）， δ
６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１’），
δ７．１０〜７．４５（ｍ，３Ｈ、ｐ−トルオイル；Ｈ
−６）， δ７．８０〜８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ、ｐ−トルオイル）， δ１０．２８（ｓ，１
Ｈ、３−ＮＨ）。 ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃ
ｍー1（−Ｎ3 ）。
【０１２１】実施例（３−６） （5'-O-p- クロロベンゾイル-2,3'-アンヒドロチミジン
から3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-p-クロロベンゾイル
チミジンの合成）原料として、５’−Ｏ−ｐ−クロロベ
ンゾイル−２，３’−アンヒドロチミジン（２．７２
ｇ、７．５ミリモル）を用い、実施例（３−１）と同様
の条件で、３’−アジド−３’−デオキシ−５’−Ｏ−
ｐ−クロロベンゾイルチミジンが油状物として得られた
（収量２．５９ｇ、収率８５．０％）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポ
ットを示し、Ｒｆ値は０．３５であった。1 Ｈ- ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 、テトラメチルシラン）データは；δ１．
６０（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．４１〜
２．５０（ｍ，２Ｈ、Ｈ−２’）， δ４．００〜４．
９５（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；Ｈ−５’），
δ６．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１’），
δ７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−クロロ
ベンゾイル）， δ７．８０〜８．１０（ｍ，３Ｈ、ｐ
−クロロベンゾイル；Ｈ−６）， δ１０．２０（ｓ，
１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃ
ｍー1（−Ｎ3 ）。
から3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-p-クロロベンゾイル
チミジンの合成）原料として、５’−Ｏ−ｐ−クロロベ
ンゾイル−２，３’−アンヒドロチミジン（２．７２
ｇ、７．５ミリモル）を用い、実施例（３−１）と同様
の条件で、３’−アジド−３’−デオキシ−５’−Ｏ−
ｐ−クロロベンゾイルチミジンが油状物として得られた
（収量２．５９ｇ、収率８５．０％）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポ
ットを示し、Ｒｆ値は０．３５であった。1 Ｈ- ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 、テトラメチルシラン）データは；δ１．
６０（ｓ，３Ｈ、ヘテロ環ＣＨ3 ）， δ２．４１〜
２．５０（ｍ，２Ｈ、Ｈ−２’）， δ４．００〜４．
９５（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；Ｈ−５’），
δ６．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１’），
δ７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｐ−クロロ
ベンゾイル）， δ７．８０〜８．１０（ｍ，３Ｈ、ｐ
−クロロベンゾイル；Ｈ−６）， δ１０．２０（ｓ，
１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃ
ｍー1（−Ｎ3 ）。
【０１２２】実施例（３−７） （5'-O-o- トルオイル-2,3'-アンヒドロ-2'-デオキシウ
リジンから3'- アジド-2',3'- ジデオキシ-5'-O-o-トル
オイルウリジンの合成）原料として、5'-O-o- トルオイ
ル-2,3'-アンヒドロ-2'-デオキシウリジン（２．４６
ｇ、７．５ミリモル）を用い、実施例（３−１）と同様
の条件で、3'- アジド-2',3'- ジデオキシ-5'-O-o-トル
オイルウリジンが油状物として得られた（収量２．６５
ｇ、収率９５．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒ
ｆ値は０．３０であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、
テトラメチルシラン）データは；δ２．２５〜２．７５
（ｍ，５Ｈ、Ｈ−２；ｏ−トルオイルＣＨ3 ）， δ
４．００〜４．８０（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；
Ｈ−５’）， δ５．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ、Ｈ−５）、δ６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ、Ｈ−１’）， δ７．１０〜７．７０（ｍ，４Ｈ，
ｏ−トルオイル；Ｈ−６）， δ７．８０〜８．１５
（ｍ，１Ｈ、ｏ−トルオイル）， δ１０．６０（ｓ，
１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃ
ｍー1（−Ｎ3 ）。
リジンから3'- アジド-2',3'- ジデオキシ-5'-O-o-トル
オイルウリジンの合成）原料として、5'-O-o- トルオイ
ル-2,3'-アンヒドロ-2'-デオキシウリジン（２．４６
ｇ、７．５ミリモル）を用い、実施例（３−１）と同様
の条件で、3'- アジド-2',3'- ジデオキシ-5'-O-o-トル
オイルウリジンが油状物として得られた（収量２．６５
ｇ、収率９５．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒ
ｆ値は０．３０であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、
テトラメチルシラン）データは；δ２．２５〜２．７５
（ｍ，５Ｈ、Ｈ−２；ｏ−トルオイルＣＨ3 ）， δ
４．００〜４．８０（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；
Ｈ−５’）， δ５．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ、Ｈ−５）、δ６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ、Ｈ−１’）， δ７．１０〜７．７０（ｍ，４Ｈ，
ｏ−トルオイル；Ｈ−６）， δ７．８０〜８．１５
（ｍ，１Ｈ、ｏ−トルオイル）， δ１０．６０（ｓ，
１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃ
ｍー1（−Ｎ3 ）。
【０１２３】実施例（３−８） （5'-O-o- トルオイル-2,3'-アンヒドロ-5- フルオロ-
2'-デオキシウリジンから3'- アジド-2',3'- ジデオキ
シ-5- フルオロ-5'-O-o-トルオイルウリジンの合成）原
料として、5'-O-o- トルオイル-2,3'-アンヒドロ-5- フ
ルオロ-2'-デオキシウリジン（２．６０ｇ、７．５ミリ
モル）を用い、実施例（３−１）と同様の条件で、3'-
アジド-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロ-5'-O-o-トルオ
イルウリジンが油状物として得られた（収量２．７７
ｇ、収率９５．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒ
ｆ値は０．５０であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、
テトラメチルシラン）データは；δ２．２５〜２．７５
（ｍ，５Ｈ、Ｈ−２；ｏ−トルオイルＣＨ3 ）， δ
４．００〜４．８０（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；
Ｈ−５’）、δ６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、
Ｈ−１’）， δ７．１０〜７．６５（ｍ，３Ｈ，ｏ−
トルオイル），δ７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ、Ｈ−６）、δ７．８０〜８．１５（ｍ，１Ｈ、ｏ−
トルオイル）， δ１０．５０（ｓ，１Ｈ、３−Ｎ
Ｈ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃｍー1（−
Ｎ3 ）。
2'-デオキシウリジンから3'- アジド-2',3'- ジデオキ
シ-5- フルオロ-5'-O-o-トルオイルウリジンの合成）原
料として、5'-O-o- トルオイル-2,3'-アンヒドロ-5- フ
ルオロ-2'-デオキシウリジン（２．６０ｇ、７．５ミリ
モル）を用い、実施例（３−１）と同様の条件で、3'-
アジド-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロ-5'-O-o-トルオ
イルウリジンが油状物として得られた（収量２．７７
ｇ、収率９５．０％）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン ５：１）で単一スポットを示し、Ｒ
ｆ値は０．５０であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、
テトラメチルシラン）データは；δ２．２５〜２．７５
（ｍ，５Ｈ、Ｈ−２；ｏ−トルオイルＣＨ3 ）， δ
４．００〜４．８０（ｍ，４Ｈ、Ｈ−３’；Ｈ−４’；
Ｈ−５’）、δ６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、
Ｈ−１’）， δ７．１０〜７．６５（ｍ，３Ｈ，ｏ−
トルオイル），δ７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ、Ｈ−６）、δ７．８０〜８．１５（ｍ，１Ｈ、ｏ−
トルオイル）， δ１０．５０（ｓ，１Ｈ、３−Ｎ
Ｈ）。ＩＲスペクトルデータ：２１００ｃｍー1（−
Ｎ3 ）。
【０１２４】本実施例で説明した反応条件と実質的に同
様にして、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉである場合においても好
適に対応する生成物３’−アジド−５’−Ｏ−ｏ−トル
オイル−２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体を得る
ことが可能である。
様にして、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉである場合においても好
適に対応する生成物３’−アジド−５’−Ｏ−ｏ−トル
オイル−２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体を得る
ことが可能である。
【０１２５】ステップ４ 実施例（４−１） （3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-o-トルオイルチミジン
から3'- アジド-3'-デオキシチミジンの合成）メタノー
ル６０ｍｌに３’−アジド−３’−デオキシ−５’−Ｏ
−ｏ−トルオイルチミジン（１１．５６g 、３０．０ミ
リモル）を溶解し、得られた混合溶液に水酸化ナトリウ
ム（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加
え、２時間加熱還流した。反応の進行は、ＴＬＣ等でモ
ニターし、3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-o-トルオイル
チミジンによるスポットがほぼ完全に消失することを確
認した。
から3'- アジド-3'-デオキシチミジンの合成）メタノー
ル６０ｍｌに３’−アジド−３’−デオキシ−５’−Ｏ
−ｏ−トルオイルチミジン（１１．５６g 、３０．０ミ
リモル）を溶解し、得られた混合溶液に水酸化ナトリウ
ム（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加
え、２時間加熱還流した。反応の進行は、ＴＬＣ等でモ
ニターし、3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-o-トルオイル
チミジンによるスポットがほぼ完全に消失することを確
認した。
【０１２６】上記脱保護基反応終了後、反応混合物を室
温まで冷却し、１規定塩酸を用いて反応混合物のｐＨを
６．５〜７．０に調節した。さらに水１６０ｍｌを加え
た後、減圧下でメタノールを除いた。
温まで冷却し、１規定塩酸を用いて反応混合物のｐＨを
６．５〜７．０に調節した。さらに水１６０ｍｌを加え
た後、減圧下でメタノールを除いた。
【０１２７】得られた水溶液をジエチルエーテル（８０
ｍｌ）を用いて２回洗浄した後、さらに得られた水溶液
を減圧下で４０ｍｌまで濃縮した後、１０℃に冷却し
た。３’−アジド−３’−デオキシチミジンが白色結晶
として析出した（収量６．３１ｇ 収率７８．７％）。
ＴＬＣ（シリカゲル、ジエチルエーテル）で単一スポッ
トを示し、Ｒｆ値は０．２であった。この固体の融点は
１２２〜３℃（水から再結晶）であった。再結晶品はＨ
ＰＬＣ（カラムInertsilＯＤＳ−２；溶媒アセトニトリ
ル：水：トリエチルアミン：酢酸の混合溶媒（体積比４
００：６００：２：１））により純度９９．５％以上で
あることが確認された。メタノール中の吸収スペクトル
は吸収極大波長は２６５．８ｎｍ、水中の吸収スペクト
ルは吸収極大波長は２６６．６ｎｍであった。さらに旋
光度は、［α］D ＋４８．８°（２５℃；Ｃ＝０．５；
水）、＋５９．７°（２０℃；Ｃ＝０．８；メタノー
ル）であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、テトラ
メチルシラン）データは；δ１．８０（ｓ、３Ｈ、ヘテ
ロ環ＣＨ3 ）、δ２．２０〜２．４５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−
２’）、δ３．５５〜４．０５（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４’；
Ｈ−５’）、δ４．２５〜４．６５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−
３’）、δ５．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、５’−Ｏ
Ｈ）、δ６．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−
１’）、δ７．７６（ｂｓ，１Ｈ、Ｈ−６）、δ１１．
３３（ｂｓ、１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデー
タ：２０９０ｃｍー1。
ｍｌ）を用いて２回洗浄した後、さらに得られた水溶液
を減圧下で４０ｍｌまで濃縮した後、１０℃に冷却し
た。３’−アジド−３’−デオキシチミジンが白色結晶
として析出した（収量６．３１ｇ 収率７８．７％）。
ＴＬＣ（シリカゲル、ジエチルエーテル）で単一スポッ
トを示し、Ｒｆ値は０．２であった。この固体の融点は
１２２〜３℃（水から再結晶）であった。再結晶品はＨ
ＰＬＣ（カラムInertsilＯＤＳ−２；溶媒アセトニトリ
ル：水：トリエチルアミン：酢酸の混合溶媒（体積比４
００：６００：２：１））により純度９９．５％以上で
あることが確認された。メタノール中の吸収スペクトル
は吸収極大波長は２６５．８ｎｍ、水中の吸収スペクト
ルは吸収極大波長は２６６．６ｎｍであった。さらに旋
光度は、［α］D ＋４８．８°（２５℃；Ｃ＝０．５；
水）、＋５９．７°（２０℃；Ｃ＝０．８；メタノー
ル）であった。1 Ｈ- ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 、テトラ
メチルシラン）データは；δ１．８０（ｓ、３Ｈ、ヘテ
ロ環ＣＨ3 ）、δ２．２０〜２．４５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−
２’）、δ３．５５〜４．０５（ｍ、３Ｈ、Ｈ−４’；
Ｈ−５’）、δ４．２５〜４．６５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−
３’）、δ５．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、５’−Ｏ
Ｈ）、δ６．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−
１’）、δ７．７６（ｂｓ，１Ｈ、Ｈ−６）、δ１１．
３３（ｂｓ、１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデー
タ：２０９０ｃｍー1。
【０１２８】これらの物理化学測定データーは文献値
（例えば、Tetrahedoron,44,2(1988)625-636;J.Pharm.S
ci.,79 6(1990)531-533; J.Heterocycl.Chem.,30 5(199
3)1445-52; J.Am.Chem.Soc.,115 15(1993)6730-6737 を
参照）と一致した。
（例えば、Tetrahedoron,44,2(1988)625-636;J.Pharm.S
ci.,79 6(1990)531-533; J.Heterocycl.Chem.,30 5(199
3)1445-52; J.Am.Chem.Soc.,115 15(1993)6730-6737 を
参照）と一致した。
【０１２９】本実施例で説明した反応条件と実質的に同
様にして、Ｘがアルキル基である場合においても好適に
対応する生成物３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ
ウリジン誘導体を得ることが可能である。
様にして、Ｘがアルキル基である場合においても好適に
対応する生成物３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ
ウリジン誘導体を得ることが可能である。
【０１３０】実施例（４−２） （3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-p-トルオイルチミジン
から3'- アジド-3'-デオキシチミジンの合成）メタノー
ル６０ｍｌ中に３’−アジド−３’−デオキシ−５’−
Ｏ−p −トルオイルチミジン（１１．５６g 、３０．０
ミリモル）を溶解し、得られた原料溶液に水酸化ナトリ
ウム（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加
え、３０分間加熱還流させた。
から3'- アジド-3'-デオキシチミジンの合成）メタノー
ル６０ｍｌ中に３’−アジド−３’−デオキシ−５’−
Ｏ−p −トルオイルチミジン（１１．５６g 、３０．０
ミリモル）を溶解し、得られた原料溶液に水酸化ナトリ
ウム（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加
え、３０分間加熱還流させた。
【０１３１】以下、実施例（４−１）と同様の操作によ
り、３’−アジド−３’−デオキシチミジンの白色結晶
が晶出した（収量６．３５ｇ 収率７９．２％）。
り、３’−アジド−３’−デオキシチミジンの白色結晶
が晶出した（収量６．３５ｇ 収率７９．２％）。
【０１３２】実施例（４−３） （3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-p-クロロベンゾイルチ
ミジンから3'- アジド-3'-デオキシチミジンの合成）メ
タノール６０ｍｌに３’−アジド−３’−デオキシ−
５’−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルチミジン（１２．１７
g 、３０．０ミリモル）を溶解し、得られた溶液に水酸
化ナトリウム（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）
溶液を加え、１０分間加熱還流させた。
ミジンから3'- アジド-3'-デオキシチミジンの合成）メ
タノール６０ｍｌに３’−アジド−３’−デオキシ−
５’−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルチミジン（１２．１７
g 、３０．０ミリモル）を溶解し、得られた溶液に水酸
化ナトリウム（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）
溶液を加え、１０分間加熱還流させた。
【０１３３】以下、実施例（４−１）と同様の操作によ
り、３’−アジド−３’−デオキシチミジンの白色結晶
が晶出した（収量６．３６ｇ 収率７９．３％）。
り、３’−アジド−３’−デオキシチミジンの白色結晶
が晶出した（収量６．３６ｇ 収率７９．３％）。
【０１３４】実施例（４−４） （3'- アジド-2',3'- ジデオキシ-5'-O-o-トルオイルウ
リジンから3'- アジド-2',3'- ジデオキシウリジンの合
成）メタノール６０ｍｌに3'- アジド-2',3'- ジデオキ
シ-5'-O-o-トルオイルウリジン（１１．１４ｇ、３０．
０ミリモル）を溶解し、得られた溶液に水酸化ナトリウ
ム（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加
え、２時間加熱還流させた。
リジンから3'- アジド-2',3'- ジデオキシウリジンの合
成）メタノール６０ｍｌに3'- アジド-2',3'- ジデオキ
シ-5'-O-o-トルオイルウリジン（１１．１４ｇ、３０．
０ミリモル）を溶解し、得られた溶液に水酸化ナトリウ
ム（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加
え、２時間加熱還流させた。
【０１３５】以下、実施例（４−１）と同様の操作によ
り、3'- アジド-2',3'- ジデオキシウリジンの白色結晶
が晶出した（収量６．０８ｇ 収率８０．０％）。さら
にアセトンで再結晶して得られた結晶の融点は１６４〜
５℃であった。ＴＬＣ（シリカゲル、ジエチルエーテ
ル）で単一スポットを示し、Ｒｆ値は０．１５であっ
た。
り、3'- アジド-2',3'- ジデオキシウリジンの白色結晶
が晶出した（収量６．０８ｇ 収率８０．０％）。さら
にアセトンで再結晶して得られた結晶の融点は１６４〜
５℃であった。ＴＬＣ（シリカゲル、ジエチルエーテ
ル）で単一スポットを示し、Ｒｆ値は０．１５であっ
た。
【０１３６】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、テトラメチルシ
ラン）データは；δ２．２０〜２．４５（ｍ、２Ｈ、Ｈ
−２’）、δ３．５０〜４．０５（ｍ、３Ｈ、Ｈ−
４’；Ｈ−５’）、δ４．２５〜４．６５（ｍ、１Ｈ、
Ｈ−３’）、δ５．２０（ｂｓ，１Ｈ、５’−ＯＨ）、
δ５．６０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ−５）、δ
６．１０（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１’）、δ
７．８０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ−６）、δ１
１．３０（ｂｓ、１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデ
ータ：２１００ｃｍー1（−Ｎ3 ）。
ラン）データは；δ２．２０〜２．４５（ｍ、２Ｈ、Ｈ
−２’）、δ３．５０〜４．０５（ｍ、３Ｈ、Ｈ−
４’；Ｈ−５’）、δ４．２５〜４．６５（ｍ、１Ｈ、
Ｈ−３’）、δ５．２０（ｂｓ，１Ｈ、５’−ＯＨ）、
δ５．６０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ−５）、δ
６．１０（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−１’）、δ
７．８０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ−６）、δ１
１．３０（ｂｓ、１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトルデ
ータ：２１００ｃｍー1（−Ｎ3 ）。
【０１３７】実施例（４−５） （3'- アジド-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロ-5'-O-o-
トルオイルウリジンから3'- アジド-2',3'- ジデオキシ
-5- フルオロウリジンの合成）メタノール６０ｍｌに3'
- アジド-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロ-5'-O-o-トル
オイルウリジン（１１．６８ｇ、３０．０ミリモル）を
溶解し、得られた溶液に水酸化ナトリウム（１．００
ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加え、２時間加熱
還流させた。
トルオイルウリジンから3'- アジド-2',3'- ジデオキシ
-5- フルオロウリジンの合成）メタノール６０ｍｌに3'
- アジド-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロ-5'-O-o-トル
オイルウリジン（１１．６８ｇ、３０．０ミリモル）を
溶解し、得られた溶液に水酸化ナトリウム（１．００
ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加え、２時間加熱
還流させた。
【０１３８】以下、実施例（４−１）と同様の操作によ
り、3'- アジド-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロウリジ
ンの白色結晶が晶出した（収量６．３５ｇ 収率８０．
０％）。さらに２−プロパノールで再結晶して得られた
結晶の融点は１４８〜９℃であった。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、ジエチルエーテル）で単一スポットを示し、Ｒｆ値
は０．２５であった。
り、3'- アジド-2',3'- ジデオキシ-5- フルオロウリジ
ンの白色結晶が晶出した（収量６．３５ｇ 収率８０．
０％）。さらに２−プロパノールで再結晶して得られた
結晶の融点は１４８〜９℃であった。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、ジエチルエーテル）で単一スポットを示し、Ｒｆ値
は０．２５であった。
【０１３９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、テトラメチルシ
ラン）データは；δ２．２０〜２．４５（ｍ、２Ｈ、Ｈ
−２’）、δ３．５０〜４．０５（ｍ、３Ｈ、Ｈ−
４’；Ｈ−５’）、δ４．２５〜４．６５（ｍ、１Ｈ、
Ｈ−３’）、δ５．１０（ｂｓ，１Ｈ、５’−ＯＨ）、
δ６．２０（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−１’）、
δ８．２０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−６）、δ
１１．４０（ｂｓ、１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトル
データ：２１００ｃｍー1（−Ｎ3 ）。
ラン）データは；δ２．２０〜２．４５（ｍ、２Ｈ、Ｈ
−２’）、δ３．５０〜４．０５（ｍ、３Ｈ、Ｈ−
４’；Ｈ−５’）、δ４．２５〜４．６５（ｍ、１Ｈ、
Ｈ−３’）、δ５．１０（ｂｓ，１Ｈ、５’−ＯＨ）、
δ６．２０（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−１’）、
δ８．２０（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−６）、δ
１１．４０（ｂｓ、１Ｈ、３−ＮＨ）。ＩＲスペクトル
データ：２１００ｃｍー1（−Ｎ3 ）。
【０１４０】本実施例で説明した反応条件と実質的に同
様にして、ＸがＣｌ，Ｂｒ，Ｉである場合においても好
適に対応する生成物３’−アジド−２’，３’−ジデオ
キシウリジン誘導体を得ることが可能である。
様にして、ＸがＣｌ，Ｂｒ，Ｉである場合においても好
適に対応する生成物３’−アジド−２’，３’−ジデオ
キシウリジン誘導体を得ることが可能である。
【０１４１】比較例 （3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-トリメチルアセチルチ
ミジンから3'- アジド-3'-デオキシチミジンの合成）メ
タノール６０ｍｌに3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-トリ
メチルアセチルチミジン（１０．５４ｇ、３０ミリモ
ル）を溶解し、得られた原料溶液に水酸化ナトリウム
（１．００ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を加え反
応させたところ、反応が終了するのに２０時間を要し
た。
ミジンから3'- アジド-3'-デオキシチミジンの合成）メ
タノール６０ｍｌに3'- アジド-3'-デオキシ-5'-O-トリ
メチルアセチルチミジン（１０．５４ｇ、３０ミリモ
ル）を溶解し、得られた原料溶液に水酸化ナトリウム
（１．００ｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）を加え反
応させたところ、反応が終了するのに２０時間を要し
た。
【０１４２】以下実施例（４−１）と同様の操作を実施
したところ3'- アジド-3'-デオキシチミジンの微黄色結
晶が析出した（収量６．１４ｇ、収率７６．５％）。
したところ3'- アジド-3'-デオキシチミジンの微黄色結
晶が析出した（収量６．１４ｇ、収率７６．５％）。
【０１４３】
【発明の効果】以上のように本発明は、２’−デオキシ
ウリジン誘導値の５’−水酸基を選択的に保護基により
保護し、さらに３’−水酸基に適当な脱離基を導入し、
強塩基による２，３’−アンヒドロ化中間体を経由し、
アジドイオンによる３’−アジド化し、最後に上記の
５’−水酸基の保護基を除去することにより、高収率、
高選択的、高純度のアジド化ヌクレオシド誘導体の製造
を可能とする。
ウリジン誘導値の５’−水酸基を選択的に保護基により
保護し、さらに３’−水酸基に適当な脱離基を導入し、
強塩基による２，３’−アンヒドロ化中間体を経由し、
アジドイオンによる３’−アジド化し、最後に上記の
５’−水酸基の保護基を除去することにより、高収率、
高選択的、高純度のアジド化ヌクレオシド誘導体の製造
を可能とする。
【図１】２’−デオキシウリジン誘導体の５’−水酸基
を適当な保護基により保護し、３’−水酸基に適当な脱
離基を導入し、強塩基による２、３’−アンヒドロ化
し、アジドイオンによる３’−アジド化の後、最後に
５’−水酸基の保護基を除去するという、一般的に知ら
れているアジド化ヌクレオチド誘導体合成ステップを示
す図である。
を適当な保護基により保護し、３’−水酸基に適当な脱
離基を導入し、強塩基による２、３’−アンヒドロ化
し、アジドイオンによる３’−アジド化の後、最後に
５’−水酸基の保護基を除去するという、一般的に知ら
れているアジド化ヌクレオチド誘導体合成ステップを示
す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山下 陽弘 千葉県市川市大和田４−12−１ 小林香料 株式会社市川研究所内
Claims (12)
- 【請求項１】 次式 【化８】 （ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、複素環、アルキル、
アリール、アルケニル、またはハロゲン置換されたアル
キル、アリール、アルケニルを表す）で表される２’−
デオキシウリジン誘導体の５’−水酸基の芳香族アシル
基によるエステル化反応による５’−芳香族アシル保護
基化−２’−デオキシウリジン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 前記芳香族アシル基が、ベンゾイル基、
ｐ−トルオイル基、ｏ−トルオイル基、２、４、６ート
リメチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｏ−
クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｏ−
メトキシベンゾイル基からなる群から選ばれることを特
徴とする請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 ５' −水酸基芳香族アシル保護基化−
２’−デオキシウリジン誘導体の３’−水酸基をスルホ
ニル基によるスルホン酸エステル化するステップと、塩
基触媒によるアンヒドロ化するステップとを有する、
５’−水酸基芳香族アシル保護基化−２，３’−アンヒ
ドロ−２’−デオキシウリジン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 前記スルホニル基が、メタンスルホニル
基、またはｐ−トルエンスルホニル基であることを特徴
とする請求項３に記載の製造方法。 - 【請求項５】 前記強塩基触媒が、ジアザビシクロウン
デセン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フタル酸
ナトリウム、フタル酸カリウムからなる群より選ばれる
ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。 - 【請求項６】 次式 【化１１】 （ここで、Ｘは、水素、ハロゲン、複素環、アルキル、
アリール、アルケニル、またはハロゲン置換されたアル
キル、アリール、アルケニルを表し、Ｒ3 は、アルキル
カルボニル基、またはアリールカルボニル基を表す。）
で表された５’−水酸基を保護した２，３’−アンヒド
ロ−２’−デオキシウリジン誘導体に、アンモニウム塩
の存在下でアジドイオンの反応によるアジド化ヌクレオ
シド誘導体の製造方法。 - 【請求項７】 前記Ｒ3 がトリチル基、ピバロイル基、
１−アダマントイル基、ベンゾイル基、ｐ−トルオイル
基、またはｏ−トルオイル基、ｐ−クロロベンゾイル
基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル
基、ｏ−メトキシベンゾイル基、２、４、６ートリメチ
ルベンゾイル基から選ばれることを特徴とする請求項６
記載のアジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 前記Ｒ3 がトリチル基であることを特徴
とする請求項７記載のアジド化ヌクレオシド誘導体の製
造方法。 - 【請求項９】前記Ｒ3 がｏーまたはｐ−トルオイル基ト
リチル基であることを特徴とする請求項７記載のアジド
化ヌクレオシド誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】前記アンモニウム塩が塩化アンモニウム
である請求項６記載のアジド化ヌクレオシド誘導体の製
造方法。 - 【請求項１１】前記アジドイオンを与えるアジド化試薬
がアジ化ナトリウムである請求項６記載のアジド化ヌク
レオシド誘導体の製造方法。 - 【請求項１２】５’−水酸基を保護した３’ーアジド−
２’，３’−ジデオキシウリジン誘導体の脱保護基反応
による３’ーアジド−２’，３’−ジデオキシウリジン
誘導体の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7199755A JPH0899990A (ja) | 1994-08-05 | 1995-08-04 | アジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
| PCT/JP1996/002197 WO1997006179A1 (fr) | 1995-08-04 | 1996-08-05 | Procede permettant de produire des derives d'azidonucleoside |
| AU66309/96A AU6630996A (en) | 1995-08-04 | 1996-08-05 | Process for producing azido nucleoside derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18478194 | 1994-08-05 | ||
| JP6-184781 | 1994-08-05 | ||
| JP7199755A JPH0899990A (ja) | 1994-08-05 | 1995-08-04 | アジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0899990A true JPH0899990A (ja) | 1996-04-16 |
Family
ID=26502713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7199755A Pending JPH0899990A (ja) | 1994-08-05 | 1995-08-04 | アジド化ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0899990A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102731600A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-10-17 | 绿洲生物技术（南通）有限公司 | 齐多夫定及其中间体的制备方法 |
| CN113461759A (zh) * | 2021-07-02 | 2021-10-01 | 华东理工大学 | 基于连续流微反应技术合成齐多夫定叠氮化中间体的方法 |
-
1995
- 1995-08-04 JP JP7199755A patent/JPH0899990A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102731600A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-10-17 | 绿洲生物技术（南通）有限公司 | 齐多夫定及其中间体的制备方法 |
| CN113461759A (zh) * | 2021-07-02 | 2021-10-01 | 华东理工大学 | 基于连续流微反应技术合成齐多夫定叠氮化中间体的方法 |
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
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