KR100393913B1 - 5-메틸우리딘으로부터디4티를제조하는방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 5-MU로부터 d4T를 제조하는 개선된 방법에 관한다. 본 발명의 또 다른 측면은 공정 중 생산된 유용한 중간체에도 관한 것이다.
Description
화합물 d47 (2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘)는 최근에 승인된 신규한 AIDS 치료용 항바이러스 약제이다. 이것은 U.S. 채택명칭(USAN: U.S. Adopted Name)에 따라 Stavudine으로 명명되고 ZERIT™이라는 상표로 시판되고 있다. d4T를 생산하기 위한 현재의 방법은 값비싼 출발물질인 티미딘을 이용한다 (주요 참고문헌: Joshi, B.V.: Rao, T.; Sudhakar, R.; Reese, C.B., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2537). d4T를 생산하기 위한 또 다른 접근방법은 보다 저렴한 리보뉴클레오사이드인 5-메틸우리딘 (5-MU)를 이용하는 것이다 (참조: Huryn, D.M.; Okabe, M., Chem. rev., 1992, 92, 1745; Dueholm, K.L., Pedersen, E.B., Synthesis,1992,1; Herdewijin, P.; Balzarini,J.; De Clercq, E., Advances in Antiviral Drug Design, Vol. 1, De Clercq, E., Ed., JAI Press Inc., Middlesex, England, 1993, p. 233). 예컨대, 5-MU의 시스-3'α-아세틸옥시-2'α-브로모 유도체를 아연 환원시키면 약 50% 수율로 d4T가 생산된다 (Mansuri, M.M.; Starrett, J.E., Jr.; Wos, J.A.; Tortolani, D.R.; Brodfuehrer, P.R.; Howell, H.G.; Martin, J.C.; J. Org. Chem., 1989, 54, 4780). 그러나, 대량의 티민 부산물 역시경쟁적 제거를 통해 형성되는데 이것을 d4T 생성물로부터 분리하기 위해서는 값비싼 크로마토그래피법을 이용하여야만 한다. 이 항바이러스제 d4T를 만들기 위한 또다른 경제적이고 대규모 생산가능한 대체방법이 꾸준히 연구되고 있다.
본 발명은 5-메틸우리딘 (1)으로부터 d4T를 생산하는 새롭고 개선된 합성방법에 관한 것이다 (반응도 1). 본 발명의 핵심적인 단계는 5-MU의 신규한 트랜스-3'9-할로-2'β-아실옥시/트랜스-3'β-아실옥시-2'α-할로 유도체 5a및 5b의 혼합물을 금속 환원제거함으로써 5'-메실-d4T(6)을 얻는 것이다. 40%의 티민 부산물이 생성되는, 5-MU의 시스-3'α-아세톡시-2'α-브로모 유도체를 아연 환원시키는 종래의 방법(Mansuri, M.M.: Starrett, J.E., Jr.; Wos, J.A.; Tortolani, D.R., Brodfuehrer, P.R.; Howell, H.G.; Martin, J.C.; J. Org. Chem., 1989, 54, 4780)과의 큰 차이점은 X가 브로모이고 R이 메틸인 5-MU 5a 및 5b의 트랜스-아실옥시 할로 유도체들을 아연 환원시킴으로써 티민 부산물에 의한 오염이 거의 없이 d4T를 생산할 수 있다는 점이다.
본 발명은 5-MU로부터 d4T를 제조하는 개선된 방법에 관한다. 본 발명의 또 다른 측면은 이 공정 중에 생산되는 유용한 중간체에도 관한다.
본 발명에 있어서, 달리 언급하지 않는 한, 다음 정의를 적용한다. "C" 다음의 아래 첨자는 특정 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 표시하는 것으로 한다. 예컨대, "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬기를 칭하며, 이러한 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 3-메틸펜틸, 또는 기타 알킬기가 포함된다. "아릴"이란 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미하며; 예컨대 페닐 및 나프틸이 포함되고 이들은 임의로 1 내지 5개의 할로겐 원자, C1-6알킬 및/또는 아릴기로 치환될 수 있다. "아실"이라 함은 래디칼 RCO-을 칭하며 여기서 R은 C1-6알킬이다. "할로겐", "할라이드", 또는 "할로"라는 용어는 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 알칼리 금속이란 주기율표의 Group 1A에 속하는 금속을 가리키는 것으로 바람직하게는 리튬, 나트륨 및 칼륨을 칭한다. 알칼리토 금속이란 주기율표의 Group IIA에 속하는 금속으로서, 바람직하게는 칼슘 및 마그네슘을 가리킨다.
본문에서 사용된 약어는 본 발명이 속한 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들로서 몇가지 예를 들면 다음과 같다:
Ms: 메탄설포닐
DMF: N,N-디메틸포름아미드
본 발명의 개선된 d4T 제조방법을 반응도 1에 도시하였으며 이는 다음의 화학반응들을 포함한다.
단계 (a): 5-MU로부터 2',3',5'-트리-O-메실-5-메틸우리딘 (2)를 제조하는 방법은 본 발명자들의 또 다른 출원인 1994년 9월 23일자 미국특허출원 제 08/309,637호에 설명되어 있으며 이는 본문에 그 전부가 참고삽입되어 있다. 더욱 구체적으로는, 이 단계는 바람직하게는 아세톤과 같은 극성 용매와 피리딘보다 강하고 트리에틸아민보다 약한 약 3 내지 5 당량의 유기 염기를 사용하는 것이 좋다.유용한 유기염기는 피콜린, 루티딘과 같은 것들이며 바람직하게는 N-메틸모르폴린이 좋고; pK값 5.5 내지 8.0이 실제적이다. 반응은 실온 내지 약 65℃의 따뜻한 온도에서 진행시키며 약 0.5 내지 2.0시간 이내에 완료된다. 전형적인 반응 조건을 후술하는 실시예 1에 설명하였다.
단계 (b): 화합물 2를 MOH로 처리하면 5'-메실-2',3'-안하이드로-5-메틸우리딘 (3)이 형성된다. MOH는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물을 칭한다. 바람직한 MOH는 약 1 N 농도의 수산화나트륨이다. (5'-메실-2',3'-안하이드로우리딘의 제조시 이와 유사한 공정이 보고된 바 있다: Codington, J.F., Fecher, R.; Fox, J.J. J. Org. Chem., 1962, 27, 163 참조).
단계 (c) 및 (d): 이어서 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소중에서 선택된 할로겐화수소를 이용하여 에폭사이드 3을 개환시켜 레지오이성체 4a와 4b의 혼합물을 얻는다. 바람직한 할로겐화수소는 브롬화수소로서, 이것은 아세틸 브로마이드와 메탄올로부터 in situ 생산되어 X가 브로모인 알코올 4a 및 4b의 혼합물을 제공할 수 있다. 이어서, 4a 및 4b의 혼합물을 아실 할라이드로 처리하여 레지오이성체 5a와 5b를 얻는다. 이 두번째 단계에서, 트랜스-브로모아세테이트를 제공하는 아세틸 브로마이드가 바람직하다.
원하는 경우, 각각의 레지오이성체는 4a와 4b의 혼합물, 또는 5a와 5b의 혼합물로부터 이 단계들 중에 분리될 수 있으며, 각각 분리된 이성체에 대해 다음의 반응을 수행하여 실질적으로 d4T를 얻을 수 있다.
단계 (e): 5a와 5b의 혼합물을 아연, 마그네슘, Zn-Cu와 같은 아연-커플, 또는 나트륨과 같은 환원 금속으로 환원적으로 제거하여 5'-메실-d4T(5)을 얻는다. 이때 바람직한 환원 금속은 아연이다. 전술한 바와 같이 이 특정한 환원 제거의 장점은 이 단계가 생성물로부터 분리하기가 어려운 티민의 분해를 거의 또는 전혀 일으킴이 없이 고수율로 깨끗하게 진행된다는데 있다 (화합물 6은 Joshi, B.V.; Reese, C.B.; J. Chem. Soc,, Perkin Trans. I, 1992, 441에 설명되어 있다.)(아데노신의 트랜스-아세틸옥시 브로모 유도체들 (Ia 및 Ib)의 아연 환원이 보고된 바 있다. 참조: Robins, M.J.외, Tetrahedron Lett., 1984, 25,367. 그러나, 뉴클레오 염기가 티민이 아닐뿐 아니라, 할로기와 아실옥시의 배향도 예컨대, 3'β-브로모-2'α-아세틸옥시/3'α 아세틸옥시-2'β-브로모 및 3'α-브로모-2'β-아세틸옥시/3'β 아세틸옥시-2'α-브로모와 같이, 5a 및 5b와는 다르다. 뉴클레오 염기가 아데닌이 아닌 티민이면, 티민 염기 참가로 인해, Ia 및 Ib와 유사한 화합물들이 얻어질 수 없다는 것을 염두에 두는 것이 좋다. Mansuri, M.M.; Starrett, J.E., Jr; Wos, J.A.; Tortolani, D.R.; Brodfuehrer, P.R.; Howell, H.G.; Martin, J.C. I. Org. Chem., 1989, 54, 4780 참조).
단계 (f): 약 100℃의 높은 온도에서 DMF와 같은 극성 용매 중에서 R'COOT1.2 당량과 화합물 6을 약 6시간 동안 반응시켜 일반식 7의 5'-아실옥시--d4T를 얻는다. T는 나트륨, 칼륨, 리듐, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 또는 알칼리토 금속이고, R'은 C1-6알킬 또는 아릴이다. 바람직한 R'COOT는 벤조산나트륨이다.
단계 (g): 에스테르를 알코올로 전환시키는 통상적인 많은 공지방법에 의해 일반식 7의 화합물을 d47로 전환시킬 수 있다. 종래기술에 따른 d4T의 합성은 일반적으로 메탄을 중 소듐 메톡사이드를 사용하여 5'-탈보호를 달성한다. 본 발명자들의 또 다른 출원인 1994년 9월 23일자 미국특허출원 제 08/309,637호에서는, 벤조일 (또는 다른 아실기)를 n-부틸아민으로 깨끗하게 탈보호시키는 방법이 개시되어 있다. 뿐만 아니라, 부틸 아세테이트 중 N-메틸피롤리디논 (NMPO)을 첨가하면 반응 혼합물로부터 여과에 의해 d4TNMPO 복합체를 분리할 수 있다. NMPO 용매화합물을 경유한 이러한 분리는 특히 대규모 생산시, 생성물로부터 분리하기 어려운 오염물질들을 효과적으로 제거할 수 있게 한다. d4TNMPO 복합체는 이소프로판올 중에서 가열함으로써 분해될 수 있으므로 d4T가 고수율 및 고순도로 얻어진다.
반응도 1
다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로서 본 발명이 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 본 발명의 정신을 벗어남이 없이, 본 발명에 포괄되는 화합물들을 제조하는데 다양하게 응용될 수 있다. 또한, 본 발명이 속한 기술분야의 당업자들이라면 동일 화합물을 약간 다른 방식으로 제조하는 변형법들이 가능함을 이해할 것이다.
다음 실험 공정에서, 모든 온도는 달리 특정되지 않는 한 섭씨 (C) 기준이다. 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 특성은 백만분의 일 (ppm: parts per million)로 표시되는 화학이동(δ) 대 참고 기준치인 테트라메틸실란 (TMS: tetramethylsilane)으로 표시한다. 양성자 NMR 스펙트럼 데이타에서 여러가지 이동에 대해 보고된 상대 면적은 분자 중 특정 관능기 종류의 수소 원자 수에 상응한다. 다중성에 관한 이동특성은 넓은 단일 (bs 또는 br s), 넓은 이중(bd 또는 br d), 넓은 삼중 (bt 또는 br t), 넓은 사중 (bq 또는 br q), 단일 (s), 다중 (m), 이중 (d), 사중 (q), 삼중 (t), 이중의 이중 (dd), 삼중의 이중 (dt), 및 사중의 이중(dq)으로 표시한다. NMR 스펙트럼 검색에 이용되는 용매는 아세톤-d6 (중수소화 아세톤)이다. DMSO-d6(과중수소화 디메틸설폭사이드), D2O (중수소화수), CDCl3(중수소화클로로포름) 및 기타 통상적인 중수소화 용매를 사용한다.
실시예 1
2',3',5'-트리스(메탄설포닐)-5-메틸우리딘 (2)
피리딘 공정
0℃, 피리딘 (75 ml) 중 5-메틸우리딘 (12.8 g, 50 mmol)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (17.4 ml, 225 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음 빙수 (500 ml)에 교반하면서 부었다.
트리스(메탄설포닐)-5-메틸우리딘 2가 침전하였으며 혼합물을 5분간 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고 물로 세정한 다음(3 × 100 ml) 건조시켰다. 수율 21.6 g, 89%.
N-메틸모르폴린 공정
아세톤 (68 mL) 중 5-메틸우리딘 반수화물 (15.64g, 58.5 mmol)의 슬러리에 N-메틸모르폴린 (29.6 mL, 266 mmoles)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 아세톤 (30 mL)중 메탄설포닐 클로라이드(20.1 mL, 255 mmoles) 용액을 45분에 걸쳐 첨가하여, 반응 온도를 45 - 50℃로 상승시켰다. 1.4시간 동안 더 교반한 후, N-메틸모르폴린하이드로클로라이드를 여과에 의해 제거하고 케익을 아세톤으로 세정하였다 (2 × 30 mL). 결합된 여액과 세정액을 10 - 15℃에서 물 (1L)에 첨가하였다. 1.1 시간동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과하고, 물 (2× 75 mL)로 세정하고 진공 하에 건조시켰다. 수율 27.95 g (97%).
실시예 2
5'-메탄설포닐-2',3'-안하이드로-5-메틸우리딘 (3)
1N 수산화나트륨 49mL 용액에 2',3',5'-트리스(메탄설포닐)-5-메틸우리딘 (2, 6.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 70 - 72℃에서 15분간 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. pH를 진한 HCl을 이용하여 4로 조정하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 2 × 10 mL 물로 세정한 후 건조하여 5'-메탄설포닐-2',3'-안하이드로-5-메틸우리딘(3), 3.1 g (84%)을 얻었다.
실시예 3
1β-(5'β-메탄설포닐-2'β-히드록시-3'α-브로모퓨라노실)-티민 및 1β-(5'β-메탄설포닐-2α-브로모-3'β-히드록시퓨라노실)-티민 (4a' 및 4b')
메탄올 120 ml 중 5'-메탄설포닐-2',3'-안하이드로-5-메틸우리딘 (3, 2.4g)의 혼합물에 아세틸 브로마이드(6.0ml)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하여 오일을 얻고 이를 진공 하에 건조시켜 화합물 4a'와 4b'의 혼합물 2.9g을 얻었다(96%).
실시예 4
19-(5'β-메탄설포닐-2'β-아세톡시-3'α-브로모퓨라노실)-티민 및 1β-(5'β-메탄설포닐-2α-브로모-3'β-아세톡시퓨라노실)-티민 (5a' 및 5b')
에틸 아세테이트 20 ml 중 히드록시 브로마이드 4a' 및 4b'(1.2g)의 혼합물에 아세틸 브로마이드 (2.0 ml)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 40ml로 희석하고, 포화 NaHCO3(2 × 50 ml), 염수 (50 ml)로 세정한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 브로모 아세테이트 5a'와 5b'의 혼합물 1.25g을 얻었다 (95%).
실시예 5
5'-메탄설포닐-2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘(6)
메탄올 25 ml중 활성 아연분진 1.0g의 혼합물에 브로모 아세테이트 5a'와 5b'(1.0g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 과량의 아연을 여과하고 2 × 10 ml 메탄올로 세정하였다. 용매를 제거하여 5'-메실-d4T (6, 0.60 g) (88%)를 얻었다.
실시예 6
5'-벤조일-2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘 (7')
DMF 6ml 중 5'-메실-d4T (6, 0.4g)의 혼합물에 벤조산나트륨 분말(0.24g)을 첨가하였다. 100℃에서 6시간 동안 반응물을 교반하였다. 냉각 후, 물 (30ml)을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 2 × 5 ml 물로 세정한 후 건조시켜 5'-벤조일-d4T (7'), 0.04 g (91%)을 얻었다.
실시예 7
2', 3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘-N-메틸피롤리디논 복합체
n-부틸아민 (133 ml)에 5'-벤조일-d4T (7', 70.0 g)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 20 - 25℃로 냉각시킨 후, N-메틸피롤리디논 (NMPO, 41.3 ml)과 n-부틸 아세테이트 (350 ml)를 첨가하였다, 50℃에서 진공 증류를 통해 과량의 n-부틸아민 (∼112.4 ml)을 n-부틸 아세테이트 175 ml와 함께 제거하였다. 얻어진 슬러리를 20 - 25℃에서 한시간에 걸쳐 냉각하고 30분간 교반하였다. 이어서 슬러리를 -10 내지 15℃로 냉각하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 케익을 여과하고 2 × 50 ml의 차가운 (-10 내지 -15℃) n-부틸 아세테이트로 세정한 다음 건조시켜 d4TNMPO 복합체 59.0 g (85.6%)을 얻었다.
실시예 8
2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘 (d4T)
메톡사이드 공정
메탄올 (24 ml) 중 5'-벤조일-d4T (7') (2.4 g, 7.31 mmol)의 교반된 슬러리에 소듐 메톡사이드 용액 (4.8 mL, 25%, 21 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 강산 수지 (Dowex 50 × 8-200, 메탄올로 예비세정함)로 pH 4로 중화하였다. 수지를 여과하고 케익을 메탄올 (2 × 10 ml)로 세정하였다. 메탄올을 제거하여 습기가 있는 고체를 얻고 여기에 메틸렌 클로라이드(10ml)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반한 다음 d4T 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드(2 × 5 ml)로 세정한 다음 건조시켰다. 수율 1.29 g, 79%.
d4TNMPO 복합 공정
이소프로판올 500 ml에 d4TNMPO 50.0 g, Dicalite 5.0 g, Darco KB 5.0g을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시킨 다음 Dicalite층을 통해 뜨겁게 여과시켰다. 필터 케익을 뜨거운 이소프로판올 150 ml로 헹구었다. 여액과 세정액을 결합시켜 최종 부피 200 ml가 되도록 진공 농축시켰다. 농축된 혼합물을 가열환류시켜 용액을 얻은 다음 50℃에서 생성물 슬러리가 형성되도록 서서히 냉각하였다. 이어서 슬러리를 0℃로 냉각하고 30분간 유지하였다. 케익을 여과하고, 차가운 (0℃) 이소프로판올로 세정한 다음 건조시켜 d4T 3.05 g (87.9%)을 얻었다.
Claims (14)
- a) 2',3',5'-트리스(메탄설포닐)-5-메틸우리딘(2)를알칼리 금속 수산화물로 처리하여 에폭사이드 3을 얻고;b) 에폭사이드 3을 할로겐화 수소로 처리하여 화합물 4a와 4b의 혼합물을 얻은 다음;(식 중, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임)c) 4a와 4b의 혼합물을 아실 할라이드로 처리하여 5a와 5b의 혼합물을 얻고;(식 중, X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고 R은 C1-6알킬임)d) 5a와 5b의 혼합물을 환원 금속으로 처리하여 화합물 6을 얻는 단계로 이루어지는 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘 (d4T)의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, (a) 단계의 알칼리 금속 수산화물이 수산화나트륨인 방법.
- 제 1항에 있어서, (b) 단계의 할로겐화 수소가 브롬화 수소인 방법.
- 제 1항에 있어서, (c) 단계의 아실 할라이드가 아세틸 브로마이드인 방법.
- 제 1항에 있어서, (d) 단계의 환원 금속이 아연인 방법.
- 화합물 5a 또는 5b, 또는 이들의 혼합물을(식 중, X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고; R은 C1-6알킬임)금속 환원제와 반응시켜 일반식 6의 화합물을 얻는 것으로 되는, 2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘 (d4T)의 제조방법.
- 제 6항에 있어서, R이 메틸이고 X는 브로모이며, 금속 환원제는 아연인 방법.
- 다음 일반식 3의 화합물.
- 일반식 4a 또는 4b의 화합물 또는 이들의 혼합물.(식 중, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임)
- 제 9항에 있어서, X가 브로모인 화합물 또는 혼합물.
- 일반식 5a 또는 5b의 화합물 또는 이들의 혼합물.(식 중, X는 클로로, 브로모, 또는 요오도이고; R은 R1-6알킬임)
- 제 11항에 있어서, X가 브로모이고 R은 메틸인 화합물 또는 혼합물.
- a) 2',3',5'-트리스(메탄설포닐)-5-메틸우리딘(2)를알칼리 금속 수산화물로 처리하여 에폭사이드 3을 얻고;b) 에폭사이드 3을 할로겐화수소로 처리하여 화합물 4a 및 4b의 혼합물을 얻은 다음;(식 중, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임)c) 화합물 4a 및 4b의 혼합물을 아실 할라이드로 처리하여 5a와 5b의 혼합물을 얻은 후;(식 중, X는 클로로, 브로모, 또는 요오도이고; R은 R1-6알킬임)d) 5a와 5b의 혼합물을 환원 금속으로 처리하여 화합물 6을 제공한 다음;e) 화합물 6을 R'COOT (여기서 T는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘중에서 선택된 알칼리 또는 알칼리토 금속이고; R'은 아릴 또는 C1-6알킬임)로 처리하여 일반식 7의 화합물을 얻고;(식 중, R'은 아릴 또는 R1-6알킬임)f) 일반식 7의 화합물의 R'COO-래디칼을 C1-6알킬아민을 이용하여 히드록시로 전환시키는 단계로 이루어지는 2',3'-디데디드로-3'-데옥시티미딘 (d4T)의 제조방법.
- 제 13항에 있어서, (a) 단계의 알칼리 금속 수산화물이 수산화나트륨이고; (b) 단계의 할로겐화 수소는 브롬화 수소이며; (c) 단계의 아실 할라이드는 아세틸브로마이드이고; (d) 단계의 환원 금속은 아연이며; (e) 단계의 R'COOT는 벤조산나트륨이고; (f) 단계의 C1-6알킬아민은 n-부틸아민인 방법.
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