TW527359B

TW527359B - Preparation of d4T from 5-methyluridine

Info

Publication number: TW527359B
Application number: TW085102080A
Authority: TW
Inventors: Richard H Spector; Bang-Chi Chen; Sandra L Quinlan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-02-17
Publication date: 2003-04-11
Also published as: CY2155B1; IL117225A; JP3914279B2; IL117225A0; US5608049A; HK1002979A1; HUP9600607A1; JPH08269051A; CN1059213C; DE69602983T2; EP0735044A1; EP0735044B1; ES2135168T3; AU694320B2; CN1147519A; CN1195770C; ATE181556T1; CA2170968A1; AU4798296A; KR100393913B1

Description

527359 A7 B7 五、發明説明 -'-l· l) f Λ ίί d 4 T化合物（2 3 二去氫一 3 ' —去氧胸腺核苷）爲最近經許可用來治療A I D S的新穎抗病毒藥物。彼在美國註冊（adopted)名字（U SAN)中被命名爲史達勿錠（Starvudine)，並以萊利特（ZERIT)) TM 行銷。d4T的目前製法是使用一種昂貴的起始物，胸腺核苷（領導性參考文獻可見：Joshi, B. V.; Rao, T.; Sudhaker, R. ; Reese, C. B. ; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1992, 2537)。另一種選擇性的d 4 丁製法是使用較不昂貴的核糖核苷5 -甲基尿嘧啶核苷（5 — MU )。（相關評論可參見：Huryn, D. M.; Okabe, Μ·, Ch em. Rev …1 9 92, 92,1745; Dueholm, K. L.; Pedersen, E. B. , Svnthes i s· 1992, 1; Herdewijin, P.; Balzarini, J. ; De Clercq, E. , Advances in Antiviral Drug Design.第 1 卷，D e Clercq，E. , Ed., JAI出版有限公司，密德撒克思（Middlesex)，英國， 1993，第233頁）舉例來說，對5 - MU之順式一 a 乙醯氧基- 2 / α -溴衍生物進行鋅還原作用可提供產率爲約50%的d4T產物。（參見Mansuri, Μ. M.; Starrett, J. E., Jr.; Wos, J.A.; Tortolani, D. R.; Brodfuehrer, P. R.; Howell, H.G.,; Martin, J. C .,J. Qrg. Chem., 1989， 54,4780。）然而，大量的胸腺嘧啶副產物也會經由競爭性移除作用形成，彼將需要進行昂貴的色譜分離法以便由d 4 T產物中分離出來。該抗病毒藥劑的另一種選擇製法正持續地作探討以期能發現一本紙乐尺度逑.⑴中家榀彳（（、NS ) Λ4規招.（210X297公f ) 4 一 (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 527359 A7 ____ B7 _______ 五、發明説明（2 ) 種更具經濟性的方法來大量製備d 4 T。 (部先閱讀背而之注意事項再硝寫本釘) 本發明是有關於一種由5 —甲基尿嘧啶核苷（D來得到d 4 丁的新穎經改良合成方法（綱要1 )。本發明的關鍵步驟牽涉到使新穎之5 - MU的反直- 3 / α —鹵基 —2 >万一乙醯氧基/反式一冷一乙醯氧基— 一鹵基衍生物5 a及5 b的混合物進行金屬還原性去除作用來生成5 / —甲磺醯基一 d4T (D 。這和先前對5 一 M U之順式—3 > α —乙醯氧基一 2 / α —溴衍生物進行鋅還原作用會有約4 0 %的胸腺嘧啶副產物形成恰成強烈對比（Mansuri, Μ· Μ·; Starrett, J. E·，Jr·; Wos， J. A.; Tortolani, D. R.; Brodfuehrer, P. R.; Howell, H . G . ; Martin, J . C. J . On_Chei·，1 9 8 9，54 ,4780)，對5 — MU之反式—乙醯氧基齒基衍生物5 a 及5 b -其中X是溴和R是甲基-進行鋅還原作用將可在沒有顯著之胸腺嘧啶副產物污染下來提供d 4 T。本發明是有關於一種由5 - MU來製備d 4 T的經改良方法。本發明的另外一點是有關於在製程當中製備的有用中間物。在本申請案中，除非另外詳細或上下文中指定者外’ 否則以下的定義將適用。在符號> C "之、後的下標數字定義了一個特定基團可含有的碳原子數目。舉例來說’ A Ci-6烷基"是指具有一個至六個碳原子的直鏈和分枝烷基，以及這類基團包括甲基’乙基’正丙基’異丙基’正丁基，第三丁基，正戊基，正己基’ 3 -甲基戊基’或之孓纸張尺度心丨ϋϋ ' (，NS ) Λ4^格（210X297公# ) -5 一 527359 A7 B7 ___---- --------------- 立、發明説明（3 ) (1Λ先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 類的烷基。A芳基"是指具有六至十個碳原子的芳族烴類 ;例子包括有可選擇性經一個至五個鹵基原子，烷基及/或芳基取代的苯基及奈基。''醯基"是指其中R爲 Ci-6烷基的ROC -基團。 ''鹵素"，、鹵化物"，或 *鹵基〃是指氯，溴及碘。鹼金屬是指周期表中第I A族的金屬，較宜爲鋰，鈉和鉀。鹼土族金屬是指周期表中第 ΠΖ族的金屬，較宜鈣和鎂。此處所用的縮寫爲技藝中廣泛應用的傳統縮寫；其中部份有： M s :甲磺醯基 DMF:N，N—二甲基甲醯胺本發明經改良的d 4 丁方法有畫有綱要1中，並牽涉到底下的化學反應：步驟（a ):由5—1^1；來製備2^，3>，5，一三一鄰一甲磺醯基- 5 —甲基尿嘧啶核苷（D是在吾人於 1 9 9 4年9月2 3日提出申請之共同待審核申請案 USSN08/309 ，63 了中加以說明，在此該案全 C 部納入參考資料。說得明白些，該步驟牽涉到較宜使用極 '» ί r‘ . :ιΡ 性溶劑-比如丙酮一和大約3至5當量之較吡啶強但比三 i丨乙胺弱的有機鹼。適用的有機鹼有甲基卩比、啶，二甲基吡陡 ί ，以及較宜爲Ν —甲基嗎福林；實際上爲Ρ Κ值在5 · 5 和8 . 0之間的鹼。反應是在溫和的溫度，比如室溫至大 f; 約65 °C，下進行，以及通常是在大約0. 5至2. 0小 -乂· 時內就完成。典型反應條件如底下實施例1中所出現者。 527359 A7 B7 ________ 五、發明説明（4 ) 步驟（b ):以Μ〇Η來處理化合物2可導致5 > — 甲磺酸基一2 / ，3 / —二水一5 —曱基尿嘧啶核替（1一 (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) )的形成。ΜΟΗ是指鹼金屬氫氧化物’比如氫氧化紳’ 氫氧化鈉，和氫氧化鉀。較佳的ΜΟΗ是濃度約爲1 Ν的氫氧化鈉。（先前有一個相似的製程被報告出來以製備 5 ――甲磺醯基一 2 >，3 > —去水尿嘧啶核苷，參見： Codington, J . F . ;Fecher, R. ;Fox, J. J. , JL_Qxg-.__C h,„e. m ·, 1962, 27,163) 0 步驟（c )及（d ):然後以選自氯化氫，溴化氫和碘化氫的鹵化氫來使環氧化物3開環以提供位向異構物 4 a及4 b的混合物。較佳的鹵化氫爲溴化氫，彼可在原處由乙醯溴及甲醇來產生以便提供醇類4 a及4 b的混合物，其中X是溴。然後以醯鹵來對4 a及4 b的混合物作處理以便生成位向異構物5 a及5 b的混合物。在該第二個步驟中，較宜爲可提供反式一醋酸溴的乙醯溴。如果吾人有需求的話，各個位向異構物可在這些步驟當中由4a及4b ，或5a及5b ，的混合物來分離出來，以及可對各個分離出來的位向異構物進行底下的反應來自然生成d 4 T。步驟」 e )：以還原性金屬，比如鋅，鎂，像ζ η — C u的鋅對（Zinc couple)或鈉來對5 a及5 b的混合物進行還原性去除作用可生成5 / —甲磺醯基一 d 4 丁（ 1)。此處較佳的還原性金屬爲鋅。如先前所陳述的，該 ( ('NS ) 公梦) "-- -Ί 一 527359 A7 B7 _、發明説明（5 ) (¾先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 特定還原性去除作用的優點是彼可在只有很少或沒有胸腺嘧啶-它很難與產物分離開來-分裂及高產率下來乾淨地進行。ί 化合物 6 可參見 Joshi, B.V·; Reese, C.B., J. r.hpm. Soc. Perkin Trans. I， 1992,441)。（腺苷之[ 一乙醯氧溴衍生物（1 a及1 b )的鋅還原作用已爲人所報告，參見：Robins，等人，Tetrahedron Lett., 1984, 25,367。然而，不只核的鹼與胸腺嘧啶不同，而且乙醯氧基及鹵基的位向也與5 a及5b不同，比如3 > /3 一溴一2 > α —乙醯氧基/3 / α —乙醯氧基一 2 /冷一溴相對於3 / α —溴一 2 /々一乙醯氧基/ 3 / yS —乙醯氧基- 2 > α —溴。值得注意的是，當核鹼爲胸腺嘧啶而非腺苷時，由於有胸腺嘧啶鹼參與之故而未獲得類似於 1 a 及 1 b 的化合物，參見 Jansuri, Μ.Μ.; Starrett, J .E. , Jr.; Wos, J. A. ; Tor to 1 an i, D. R. ; Brodfuehrer, P. R·; Howell, H. G.; Martin, J.C. J· Org, Chem.， 1989,54,4780)。

〇Ac la

Zn

本紙疼尺度述出屮1¾¾¾:杈弋ί (、NS ) Λ4規格（2丨0 X 297公漦） 527359 A7 ______________ — B7 五、發明説明（6 ) 步驟（f ):在約1 0 0°C的升溫下，於像DMF的極性溶液中使化合物6與1. 2當量的R>C〇◦丁進行 6小時的反應可生成如化學式7的5/-乙醯氧基一 d 4 T。T爲驗金屬或鹼土族金屬，比如鈉，鉀，鋰，與，鎂等等，以及R /爲Cl_6烷基或芳基。較佳的 COOT爲苯甲酸鈉。步驟（g ) ·· 化學式7化合物變成d4 丁的轉換可用已知可將酯類轉換成醇類的許多傳統方法來達到。 d 4 T的先前技藝合成方法通常使用在甲醇中的甲氧化鈉來達到5 / —去保護作用。吾人在1 9 9 4年9月2 3日提出申請之共同待審核申請案U S SN0 8/ 903，637，已將彼納入參考資料，有教導以正丁胺來使苯甲醯氧基（或另一個醯基）進行乾淨的去保護作用。此外，加入在醋酸丁酯中的N —甲基吡咯烷酮（ NMP0)將允許以過濾來自反應混合物中將d4丁一 NMP 0錯合物分離出來。該經由NMP 0媒合物的分離作用將可有效地將很難與產物分離開來的污染物去除掉， 1 在大量生產時尤然。d4T - NMP ◦錯合物可在異丙醇

' 1 I i; Ϊ 中加熱來分解而可生成高產率及高純度的d 4 丁。本纸》尺度4扣屮1'乂:‘\家樣呤（〇)/\4規格（21(以297公漦） (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

527359 A7 B7 五、發明説明

CHa 步驟(a)

(請先閱讀背而之注意事項再 41— 灯填寫本頁)

MOH 人1

Ms〇步驟(b)

ΗΧ 步驟(c)

，1T

Ms〇

CH3

Ms〇

X RCOX 步驟(d) #1. 4b

iv A 本紙張尺度述州中1¾¾家圮々（rNS ) Λ4規格（210X297公漦） 10 ii 527359 Α7 Β7 五、發明説明（綱要1,接續〇〇

Ms〇

還原用金屬步驟⑹ -------：—— 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇〇

、人，訂

RCOO

·丨步驟(g)

本纸張尺度適州中阀^家標呤（rNS ) Λ4規格（210XM7公釐）一 11 - 527359 A7 B7 五、發明説明（9 底下的特對本發明領域，所用方法可物。此外，以法作的變化對在底下的成攝底度數（對參考標準物 — (ppm) 中各個位移所式的氫原子數 (b s 或 b r 寬廣的三重態或 b r q ) 定例子是用或範圍的限加以變化以略微不同方咸諳技藝人實驗步驟中 C )。核磁爲四甲基矽的化學位移記錄的相對。多重態之 s )，寬廣 (b t 或 b 來說明制。在便製備式來製士而言，如未共振（烷（T ") 面積相位移本的雙重，單一態（s ) 本發明’而不可被解釋作未偏離本發明的精神之下出爲本發明所包含的化合備相同化合物而對所用方也將是很明顯的。指定則所有的溫度都是表 N M R )光譜特性是指相 MS)而表成每百萬分之。對質子NMR光譜數據當於分子中特定官能基型質被記錄爲寬廣的單線態態（b d 或 b r d )， )’寬廣的四重態（b Q 多重態（m )，雙重態（ b )，四重態（ci )，三重態（t )，雙重態中的雙重態 (d d )，三重態中的雙重態（d t )，和四重態中的雙重態（d q )。所用來取得N M R光譜的溶劑爲丙酮一 d6 (加有重氫的丙酮），DMSO — d6(過重氫二甲基亞硕），D20 (加有重氫的水），CDC 13(重氫氯仿 )和其他傳統加有重氫的溶劑。

f A 2 實施例i 二一（甲礎_醯棊) 一一5 —甲甚苹嘧瞭梓 g ( 2 ) 吡啶步驟木紙乐尺度適用中1¾¾家彳Si ( (’NS ) Λ4岘格（210X 297公漦） -12 - 12 (1Λ先間讀背而之注意事項再填寫本頁)

527359 A7 ____________ B7 _____ 五、發明説明（1()) 將甲烷磺醯氯（17. 4毫升，225毫莫耳）加到保持在0°C之5 —甲基尿嘧啶核苷（12. 8克’50毫莫耳）在吡啶（7 5毫升）的攪拌中混合物中。使反應混合物在0 °C下攪拌達五小時，然後倒進攪拌中的冰-水浴中（500毫升）。使三（曱磺醯基）一 5 —甲基尿嘧啶核m2沈澱下來，並使混合物攪拌5分鐘。固體產物以過濾來收集，以水來沖洗（3 X 2 0 0毫升）及使乾燥。產量 21. 6 克，89%。

^-NMR (DMS0-d6) J 1 . 77(s，3H) ，3· 24(s，3H)， 3. 34(s，3H) ，3. 36(s，3H)， 4 . 47 — 4. 60 (m，2H)， 5. 33(m，lH) ，5. 54(m，lH)， 5. 97(d，J=4. 5Hz，lH)， 7-56(s，1H)，11.56(s，1H)。林步驟 % 將1^ 一甲基嗎福林（29. 6毫升，266毫莫耳） ί 加到5 —甲基尿嘧啶核苷半水合物（1 5 · 6 4克， % 5 8 · 5毫莫耳）在丙酮（68毫升）中、的淤漿中，並使 \ ^ ^ 所得混合物冷卻到5。(：。以4 5分鐘時間將含有甲烷磺醯 | 氯（20· 1毫升，255毫莫耳）的丙酮（30毫升）溶液加進來，這可使溫度上升到45 — 50 °C。在多攪拌 1 · 4小時後，n -甲基嗎福林氯化氫以過濾來移除掉，木纸么尺度家彳:^ ( (.NS ) A4^ ( 210X 297^# ) ' ~ (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁訂 ··, 13 - 527359 B7 五、發明説明（n ) 並以丙酮（2 x 3 0毫升）來沖洗濾餅。然後將濾液及洗液結合起來加到保持在1 〇一 1 5 °c的水中（1升）。在攪拌達l· . 1小時後，將白色沈澱物過濾出來，以水沖洗 (2x7 5毫升），並抽真空來使乾燥。率量27. 9 5 克（9 7 % )。 5>—甲磺醯基一2 二~去水一 5 —甲基尿喃p定核符 3 將2 (甲磺醯基） 5 —甲基尿嘧啶核苷（1，6 . 0克）加到4 9毫升的1 N氫氧化鈉溶液中。使混合物在70 - 72 °C攪拌1 5分鐘，然後使冷卻到0 °C。以濃H C 1來將p Η值調整到4。使所得淤漿進行過濾，以2 X 1 0毫升的水沖洗和使乾燥來生成甲磺醯基一 2 一去水一 5 —甲基尿嘧啶核 -------:----- ¾先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 3 1 克（8 4 % ) H-NMR (DMSO-de) (5 .#ri. j.：j 7 9 ( s，3 Η ) ，3 . 1 0 ( m，2 Η ) ，4 , 5 5 ( m，1 Η ) ，6 . 4 9 ( s，1 Η ) ，1 1 實施例 2 2 ( s，3 Η )， 3 8 ( τη，2 Η )， 1 5 ( s，1 Η )， .4 8 ( s ， 1 Η ) β /3 — 甲碏醯某一 2 ^ /3 — 羥基.二—溴 H夫喃糖基）一胸腺嘧啶及1 /3 — （ 5 ' /3 —甲磺醯棊一 2 木紙$尺度遍家樣4 ( ('NS ) Λ4说格（210X 297公漦） 14 - 527359 A 7 ______________________B7 五、發明説明（12 ) ^ & ~_3-々二徑.棊卩夫喃糖養_) 一胸腺嘧啶（4 a '及 A b ^ ) 將乙醯溴（6· 〇毫升）加到5 / —甲磺酸基一 2 / ，3 去水一 5 —甲基尿嘧啶核苷（_2_，2· 4克）在 1 2 0毫升甲醇的混合物中。然後使反應混合物進行7小時的回流加熱。將溶劑移除掉來生成油，使彼在抽真空下乾燥以生成化合物4a /及4b >的混合物，2. 9克（ 9 6%)。兩種異構物的比值爲2. 53:1。主要異構物的 — NMR 數據（DMSO — d6) (5 1. 7 9 ( s > 3 Η ) ，3. 2 4 ( s > 3 Η )， 4 . 40 - 4· 6 0 ( m » 5 Η ) ’ 6. 20(d，J=6· 6Hz，1H)， 7. 38(s，lH) ，11. 38(s，1H)；次要異構物1H — NMR數據（DMS〇一d6) 5 1. 79(s，3H) ，1. 96(s，3H)， 3 . 2 2 ( s，3 H )， 4. 4 一 4· 7 (m，5H) ’ 6 . 18(d，J = 3. 8Hz’1H) ’ 7 . 5 9 ( s，1 H 0，1 1 . 4 8 ( s，1 H )。實施例4 ___ 1/9 一 —甲碏醯某一2Ά —乙醯氧某一 3 ’ a 一濘蛀喃y基）一胸腺嘧啶及L 6 — ( 5 '石一甲磺醯基樣呤（（，NS ) Λ4Α格（2i〇y297公嫠） (¾先間讀背而之注意事項再填寫本頁

，1T ,φι. -15 - 527359 A7 B7 五、發明説明（13 ) 一 2α —漳一 —么氧盤喃糖基）一胸腺嘧D定（5 a / 及 5 b / ) (对先間讀背而之注意事項再楨寫本頁) 將乙醯溴（2 . 〇毫升）加到氫氧化物溴化物4 a > 及4b> (1. 2克）在20毫升醋酸乙酯的混合物中° 使反應混合物進行2小時的回流加熱。在冷卻後’反應混合物以4 0毫升的醋酸乙酯來稀釋’以飽和N a H C〇3 (2 X 5 0毫升），鹽水（5 0毫升）沖洗’和經由 Mg S 〇4來乾燥。將溶劑移除掉可提供醋酸溴5 a >及 51) /的混合物，1. 25克（95%)。兩種異構物的比值爲2. 6 : 1。主要異構物的"Η 一 NMR 數據（DMS〇一 de) 5 1. 79(s，3H) ，1· 94(s，3H) ’ 3 . 2 5 ( s，3 Η )， 4. 4 0-4. 70(m，4H)， 5 62(t，J = 6· 8Hz，lH)， 6 35(d，J=6. 了 hz，lH)， 7 4〇(s，lH) ，11. 42(s，lH); 次要異構物的iH — NMR數據（DMS ◦ — d6) δ 'Ϊ. Ψ 1 . 7 9 ( s ，，3 Η )， 1 . 9 6 ( s，3 Η ) 3 . 2 4 ( S 丨3 Η )， J.h X ^ 二 4 . 4 0 一 4 . 7 0 (m ，4 Η )， 5.57(t，J = 3.7Hz，lH)， 6 3 5 ( d » J = 3 . 8Hz，lH)， 7.49(s，lH)，il.48(s，lH)。 -16 - 527359 A7 _________________ B7 ___ 五、發明説明（14 ) 實施例5 (ii先間讀背而之注意事項蒋填寫本1ί;)

擴醯基一 2 ' ，3 ^二去氤—3去氧虹篇A 將醋酸溴5 a /及5 b > ( 1 . 〇克）加到1 . 0克活性鋅粉在2 5毫升甲醇的混合物中。使混合物在室溫下攪拌1. 5小時。過量的鋅被過濾掉，並以2x10毫升的甲醇沖洗。將溶劑移除掉可提供5 / 一甲磺醯基一 d 4 Τ ( 6_) ，〇· 60 克（88%)。 iH — NMR 數據（DMS〇一d6) 5 1 · 73(s，3H)，3. 16(s，3H)， 4· 40(m，2H)，5· 02(s，lH)， 6 · 〇3(d，J = 5. 8Hz，1H)， 6 · 42(d，J = 5. 9Hz，1H)， 6. 84(m，lH) ，7. 27(s，lH)， 11.39(s，lH)〇實施例6 一苯甲醯某—2二，3，一二去氤—3 —去氧胸腺 KM (7 ^ 、將粉狀苯甲酸鈉（〇 · 2 4克）加到5 / —甲磺醯基 -d 4 T ( _6_> 〇 . 4克）在6毫升DMF的混合物中。使反應物在1 〇〇 °C下攪拌6小時。在冷卻後，將水（ 3〇毫升）加入。將所得沈澱物過濾出來，以2 X 5毫升木紙张尺度这.以屮K R家打、4 ( (.NS ) /\4埤栳（210X297公f ) ~ " · 527359 Α7 Β7 五、發明説明（Η ) 的1水沖洗和使乾燥來生成5 )’〇.〇4 克（91%) 一苯甲醯基一 d4T (1_

H^N，MR (DMS0-d6) 5 1 . 3 5 ( s，3 Η )， 4 · 4 1-4. 48(m，2H 6 . 6 . 6 . 7 . 1 Ο ( m，1 Η )，〇4(d，J = 5.8Hz，lH)， 53(d，J = 5. 9Ηζ，1Η)， 8〇(s，lH) ，7. 10(s，lH)， H ) 7

H 實施例了 2 去氫一3 去氧胸腺核锊-N—甲基吡消 A ίί ή 印咯烷酮鍇今物將5 /苯甲醯基—d 4 T ( ，7 〇 . 0克）加到正丁胺（1 3 3毫升）中。使反應加熱到7 0 °C達6小時。在冷卻至2 0 — 2 5 °C後，將N —甲基吡咯烷酮（ NMPO，41. 3毫升）及醋酸正丁酯（350毫升）加進來。經由5 0°C的真空過濾來將過量、的正丁胺（〜112. 4毫升）及175毫升的醋酸正丁酯移走。以 1小時時間來使所得淤漿冷卻到2 0 - 2 5 °C，並使攪拌 30分鐘。然後使淤漿冷卻到—1 〇至一 1 5 °C，並攪拌 1 5小時。將濾餅過濾出來，並以2 X 5 0毫升的冷（本纸張尺度述⑴屮K丨乂家標呤（（，NS ) Λ4規格（2丨0X 297公漦）卜------r — φ------1T------Ψ, (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 18 - 527359 A7 五、發明説明 16 —1 0至一 1 5 °c)醋酸丁酯沖洗和使乾燥來生成d 4 丁一 NMP〇錯合物，59. ◦克（85. 6%)。實施例8 2 去水去氧胸腺核g(d4丁甲氯愈步1 將甲氧化鈉溶液（4. 8毫升，25%，21毫莫耳 > 一苯甲醯基一 d4T ( 7 / )( )加到攪拌中之 1}

A 2. 4克，7. 31毫莫中。使所得溶液在室溫下 Dowex 5 0 x 8 - 2 0 0，預先以到ρ Η值爲4。將樹脂過 2x10毫升）。將甲醇烷（1 0毫升）加到其中然後以過濾來收集d 4 Τ 毫升）和使乾燥。產量1^-nmr (dmso- 1 . 7 1 ( s，3 Η ) 7 6 ( m，1 η ) 8 9 ( d，j = 5 3 8 ( d » j == g 8 〇（s，i h ) .2 7 ( s » i h 4 耳）在甲醇（24毫升）的淤獎攪拌3小時。以強酸樹脂（甲醇沖洗）來使反應混合物中和濾出來，並以甲醇來沖洗濾餅（移走可生成濕的固體，將二氯甲。使所得混合物攪拌3 0分鐘，產物’以二氯甲烷沖洗（2 X 5 _ 2 9 克，7 9 %。 _ d 6 ) δ ，3. 5 9 ( m » 1 Η )，，5· 02(s，1H)， .7 Η ζ，1 Η')， .7 Η ζ，1 Η )，，7. 63(s，1H)，本紙張尺度埯m屮家標4 ( )八4規格（210x^97公f；「 U ^— ΦII (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、tr #1 -19 - 527359 A7 ____________ B7_______ 五、發明説明（17 ) d 4 丁一 NMP〇錯合物步驟將5 0. 0克的d4T — ΝΜΡ〇，5· 0克的

Dicalite，5 . 0克Darco KB加到5 0 0毫升的異丙醇中。過濾出來的濾餅以1 5 0毫升熱丙醇潤濕。將濾液及潤濕液結合起來，並抽真空來濃縮到最終容積爲2 0 0毫升。然後使淤漿冷卻到0 °C及維持3 0分鐘。濾餅被過濾出來，以冷的（0 °C )異丙醇沖洗和使乾燥生成d 4 T， 30. 5 克（87. 9%)。：---------------訂-------~ (ΪΑ先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) j 、.卜 A a 本紙乐尺度適.出中闲、呤（（，NS ) /\4叹格（210X 297公漦） ~ 20 ~

Claims

527359 經濟部中央標準局員工消費合作社印製傾讀委與^^，本於於此後是否«!源實賓^|| a 冬修正 Λ β A8 B8 C8 D8

ί甘 I a 核' 4 腺 5 物胸，合氧 ' 化：---------------IT------—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ297公釐）一 21 一 527359 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 C ) 以醯鹵來處理4 a及4b的混合物以便提供 a及5 b的混合物，其中R是烷基〇

Ol· K 〇 N Λ

X 5a

CH' l·------ί#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d ) 以還原用金屬來處理5 a及5 b的混合物以提供化合物6 訂〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 e)使化合物β與R/C0〇T作用，其中Τ是選自鈉，鉀，鋰，鈣或鎂的鹼金屬或鹼土族金屬；以及R > 是芳基或C ΐ-β烷基；來提供化學式7的化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 527359 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍〇

RCOO 7 ; f )使用C 烷基胺將化學式7化合物中的 R > C00 -基團轉換成羥基。 2 .如申請專利範圍第1項的方法，其中在步驟（a )中所用的鹼金屬氫氧化物爲氫氧化納。 3 .如申請專利範圍第1項的方法’其中在步驟（b )中所用的鹵化氫爲溴化氫。 4 .如申請專利範圍第1項的方法，其中在步驟（c )中所用的醯鹵爲甲醯溴。 5·如申請專利範圍第1項的方法’其中在步驟（d )中所用的還原用金屬爲鋅。 6 .如申請專利範圍第1項的方法’其中步驟（a ) 的鹼金屬氫氧化物爲氫氧化鈉；步驟（b )的鹵化氫爲溴化氫；步驟（c )的醯鹵爲甲醯溴；步驟（d )的還原用金屬爲鋅；步驟（e )的R / C 〇〇T爲苯甲酸鈉；以及步驟（f )的C i - 6烷基胺爲正丁胺。 7. —種2 /，3 > -二去氫一 3 > —去氧胸腺核苷 (d4T)的製法，彼包含（a)使化合物5a或5b，或其混合物，與金屬還原劑作用本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^-------10-----JaT----I-i·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 - 23 - 527359 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍〇

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〇

〇

其中X是氯基，溴基或碘基；以及R是Cid烷基以提供如化學式6的化合物 0 MsO

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b ) 使化合物6與R/ COOT作用，其中T是選自鈉，鉀，鋰，鈣或鎂的鹼金屬或鹼土族金屬；以及R 一是芳基或C 1 _ 6烷基；來提供化學式7的化合物人1 --------------訂------Aw! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R.COO

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 527359 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 C ) 使用C 烷基胺將化學式了化合物中的 R /(：〇〇一基團轉換成羥基。 8. 如申請專利範圍第7項的方法，其中R是甲基 X是溴基，和金屬還原劑爲鋅。 9. 一種如化學式3的化合物〇合物 Ms〇- 0人,

〇.一種如化學式4 a或4b ，或其混合物，的化〇

X 4a 〇 Ms〇

X 4b 其中X是氯基，溴基或碘基。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項的化合物或混合物，其中X是溴基。 12. —種如化學式5a或5b，或其混合物，的化合物本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）訂 AW~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25 - 527359 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍〇

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其中X是氯基，溴基或碘基；以及R是烷基。 13.如申請專利範圍第12項的化合物或混合物其中X是溴基，和R是甲基。 l·——-I-iLP! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -26 -