HU220700B1 - Eljárás d4T előállítására 5-metil-uridinből és a közbenső termékek - Google Patents
Eljárás d4T előállítására 5-metil-uridinből és a közbenső termékek Download PDFInfo
- Publication number
- HU220700B1 HU220700B1 HU9600607A HUP9600607A HU220700B1 HU 220700 B1 HU220700 B1 HU 220700B1 HU 9600607 A HU9600607 A HU 9600607A HU P9600607 A HUP9600607 A HU P9600607A HU 220700 B1 HU220700 B1 HU 220700B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compounds
- bromine
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical group [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 3
- BMFGLXWWIGPMOM-IHPAWCCZSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-[hydroxy(methylsulfonyl)methyl]-3,4-bis(methylsulfonyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@](S(C)(=O)=O)(O)[C@@](O)(S(C)(=O)=O)[C@@H](C(O)S(C)(=O)=O)O1 BMFGLXWWIGPMOM-IHPAWCCZSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 abstract description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BKZQWZPYZIYYAQ-UONOGXRCSA-N [(2s,5r)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 BKZQWZPYZIYYAQ-UONOGXRCSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BRSAJIPNDBWROP-SBAJUTMZSA-N 1-[(1r,2r,4s,5s)-4-[hydroxy(methylsulfonyl)methyl]-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@@H]2O[C@@H]2[C@@H](C(O)S(C)(=O)=O)O1 BRSAJIPNDBWROP-SBAJUTMZSA-N 0.000 description 5
- ODDDVFDZBGTKDX-VPCXQMTMSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methyloxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(=O)NC(=O)N1[C@]1(C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ODDDVFDZBGTKDX-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- -1 η-butyl Chemical group 0.000 description 4
- HJQJVBNQTDABCR-VLCSVPMDSA-N 1-[(2r,5s)-5-[hydroxy(methylsulfonyl)methyl]-2,5-dihydrofuran-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](C(O)S(C)(=O)=O)O1 HJQJVBNQTDABCR-VLCSVPMDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical class BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical class CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- RIBKZGMHVNWLDY-FDDDBJFASA-N CS(=O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)C Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)C RIBKZGMHVNWLDY-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- STSGXIIWOKZYAO-NKIIXMILSA-N CS(=O)(=O)[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)C Chemical compound CS(=O)(=O)[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)C STSGXIIWOKZYAO-NKIIXMILSA-N 0.000 description 1
- KDISRUAHXPKXFK-YJRXYDGGSA-N CS(=O)(=O)[C@@]1([C@]([C@@](O[C@@H]1CO)(N1C(=O)NC(=O)C(=C1)C)S(=O)(=O)C)(O)S(=O)(=O)C)O Chemical compound CS(=O)(=O)[C@@]1([C@]([C@@](O[C@@H]1CO)(N1C(=O)NC(=O)C(=C1)C)S(=O)(=O)C)(O)S(=O)(=O)C)O KDISRUAHXPKXFK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- GBELRGLGJVBJQR-WUQSDXJHSA-N S(=O)(=O)(C)C([C@@H]1[C@@H]2[C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C=C1)O2)O Chemical compound S(=O)(=O)(C)C([C@@H]1[C@@H]2[C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C=C1)O2)O GBELRGLGJVBJQR-WUQSDXJHSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LTJLLEBCZILXAO-UHFFFAOYSA-N bromo acetate Chemical class CC(=O)OBr LTJLLEBCZILXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
A találmány tárgya egy új, javított, 5-metil-uridinből (5-MU) kiindulóeljárás az antivirális szerként alkalmazott 2’,3’- didehidro-3’-dezoxi-timidin (d4T) előállítására. Az eljárás kulcslépése abban áll,hogy az 5-MU új transz-3’?-- halogén-2’?-(acil-oxi)- és transz-3’?-(acil-oxi)-2’?-halogén-származékainak elegyét egy fémmel, előnyösencinkkel redukálják, és így – az ismert eljárással szemben –gyakorlatilag timinmelléktermék képződése nélkül kapják a d4Tvégterméket. A találmány továbbá az eljárásban felhasználható újintermedierekre is vonatkozik. ŕ
Description
A d4T (2’,3’-didehidro-3’-dezoxi-timidin) egy új, az AIDS kezelésére a közelmúltban jóváhagyott vírusellenes szer. Az Egyesült Államokban elfogadott neve (USAN) Stavudine és a védjegyzett név ZERIT™. A d4T előállítására szolgáló jelenlegi eljárás drága kiindulási anyagot használ, a timidint. (Fő referenciaként lásd: Joshi Β. V., Rao T., Sudhakar R., Reese C. B.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2537.) Alternatív megoldások a d4T előállítására a kevésbé költséges ribonukleozidot, az 5-metil-uridint (5-MU) használják fel [lásd például: Huryn D. M., Okabe M.: Chem. Rév., 92, 1745 (1992); Dueholm K. L.; Pedersen E. B.: Synthesis 1992, 1; Herdewijin P., Balzarini J.; De Clercq E.: in Advances in Antiviral Drug Design, Vol. 1, De Clercq E. Ed., JAI Press Inc., Middlesex, England, 233 (1993)]. Az 5-MU císz-3’a-(acetil-oxi)-2’abróm-származékának cinkkel történő redukciója például, körülbelül 50% hozammal vezet a d4T termékhez [lásd Mansuri Μ. M., Starrett J. E., Jr., Wos J. A., Tortolani D. R., Brodfuehrer P. R., Howell H. G., Martin J. C.: J. Org. Chem., 54, 4780 (1989)]. Melléktermékként, azonban nagy mennyiségű timin is képződik kompetitív elimináció útján, amely a d4T végterméktől csak költséges kromatográfiával választható el. Továbbra is keresnek ezen vírusellenes szer előállítására szolgáló alternatív módszereket, hogy egy gazdaságosabb eljárást találjanak a d4T nagy mennyiségben, ipari méretben való előállítására.
A találmány tárgya egy új, javított, (1) képletű 5metil-uridinből kiinduló szintézis d4T előállítására (1. reakcióvázlat). A találmány szerinti eljárás kulcslépése az 5-MU (5a) és (5b) képletű új íra«sz-3’a-halogén2 ’P-(acil-oxi)-íra«sz-3 ’ P-(acil-oxi)-2 ’a-halogén-származékai elegyének fémmel történő reduktív eliminációja, amely (6) képletű 5’-mezil-d4T-hez vezet. Éles ellentétben a technika állásából ismert 5-MU cisz-3'α.(acil-oxi)-2’a-bróm-származékának cinkkel végzett redukciójával, amelynek során körülbelül 40% timinmelléktermék is képződik [Mansuri Μ. M., Starrett J. E., Jr., Wos J. A., Tortolani D. R., Brodfuehrer P. R., Howell H. G., Martin J. C.: J. Org. Chem., 54, 4780 (1989)], az 5-MU (5a) és (5b) képletű fra«sz-(acil-oxi)halogén-származékainak - amelyekben X brómatomot és R metilcsoportot jelent - cinkkel végzett redukciója figyelemre méltó timinmelléktermék szennyezés nélkül szolgáltatja a d4T végterméket.
Á találmány tárgya tehát egy 5-MU-ból kiinduló javított eljárás d4T előállítására. A találmány továbbá ebben az eljárásban felhasználható intermedierekre is vonatkozik.
A leírásban - hacsak a leírás egyes helyem kifejezetten másként nem határozzuk meg - a következő jelöléseket alkalmazzuk. A „C” szimbólum után alsó indexben megadott számok azon szénatomok számát jelentik, melyet az adott csoport tartalmazhat. így például „Cj_6 alkil” egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik, melyek lehetnek metil-, etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, t-butil-, η-pentil-, n-hexil-, 3-metil-pentil- vagy hasonló alkilcsoportok. Az „aril” megjelölés 6-10 szénatomos aromás szénhidrogéncsoportot jelent; például fenil- vagy naftilcsoportot, melyek adott esetben 1-5 halogénatommal, C,_6 alkilés/vagy arilcsoportokkal lehetnek helyettesítve. Az „acil” megjelölés RCO- képletű csoportra vonatkozik, ahol R jelentése C]_6 alkilcsoport. A „halogén” vagy „halogenid” megjelölés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az alkálifém a periódusos rendszer I.A csoportjában lévő fémekre vonatkozik, előnyösen lítium, nátrium vagy kálium lehet. Az alkáliföldfém a periódusos rendszer II.A csoportjában álló fémeket jelenti, különösen kalciumot vagy magnéziumot.
A leírásban használt rövidítések megegyeznek a szakirodalomban általánosan használatosakkal; közülük néhány az alábbi:
Ms :metánszulfonilDMF : Ν,Ν-dimetil-formamid
A találmány szerinti d4T előállítására szolgáló javított eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be, mely a következő reakciólépésekből áll:
a) lépés: a (2) képletű2’,3’,5’-tri(O-mezil)-5-metil-uridin előállítását az USSN 08/309,637 számú, 1994. 09. 23-án benyújtott függő bejelentésünk ismerteti, amelyet teljes terjedelmében beépítünk referenciaként a jelen bejelentésbe. Közelebbről, ez a lépés magában foglalja előnyösen egy poláris oldószer, mint például aceton, alkalmazását, és körülbelül 3-5 ekvivalens szerves bázisét, amely erősebb mint a piridin, de gyengébb, mint a trietil-amin. A felhasználható szerves bázisok közé tartoznak például a pikolinok, a lutidinek, előnyösen az N-metil-morfolin; az olyan bázisok, melyeknek 5,5 és 8,0 közötti pK-értékük van. A reakció emelt hőmérsékleten, úgymint szobahőmérséklet és 65 °C között játszódik le és rendszerint 0,5-2,0 óra között válik teljessé. A tipikus reakciókörülményeket az alábbiakban az 1. példában mutatjuk be.
b) lépés: a (2) képletű vegyületet MOH-val kezelve a (3) képletű 5’-mezil-2’,3’-anhidro-5-metil-uridint kapjuk. Az MOH alkálifém-hidroxidot jelent, így például kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot és lítium-hidroxidot. Előnyös MOH a nátrium-hidroxid körülbelül IN koncentrációban. [Némiképp hasonló eljárást közöltek már korábban az 5’-mezil-2’, 3’-anhidro-uridin előállítására Codington J. F., Fecher R. és Fox J. J.: J. Org. Chem. 27, 163 (1962)].
c) és d) lépés: a (3) képletű epoxidot ezután felnyitjuk egy hidrogén-halogeniddel, melyet a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid és hidrogén-jodid közül választunk ki, és így a (4a) és (4b) képletű geometriai izomerek keverékéhez jutunk. Előnyös hidrogén-halogenid a hidrogén-bromid, amelyet in situ állíthatunk elő acetilbromidból és metanolból, és így a (4a) és (4b) képletű alkoholok elegyét kapjuk, amelyben X brómatomot jelent. A (4a) és (4b) képletű vegyületek keverékét ezután savhalogeniddel kezelve az (5a) és (5b) képletű geometriai izomerek keverékét kapjuk. Ebben a második lépésben az acetil-bromid az előnyös transz-bzómacetátokat képző reagens.
HU 220 700 Bl
Kívánt esetben az egyes geometriai izomerek izolálhatok ezen lépések során a (4a) és (4b) képletű vegyületek, valamint az (5a) és (5b) képletű vegyületek elegyeiből, és az ezt követő reakciókat kivitelezhetjük végül is az egyes elválasztott geometriai izomerekből a 5 d4T előállítására.
e) lépés: az (5a) és (5b) képletű vegyületek elegyének reduktív eliminációját egy redukálófémmel, előnyösen cinkkel, magnéziummal vagy cink és egy másik fém ele- 10 gyével, előnyösen Zn-Cn-eleggyel vagy nátriummal végezzük, és így a (6) képletű 5’-mezil-d4T-t kapjuk. Ebben az eljárásban különösen előnyös redukálófém a cink. Amint korábban említettük, ezen specifikus reduktív elimináció előnye abban áll, hogy egyértelműen magas ho- 15 zammal szolgáltatja a végterméket a timin kismértékű vagy be sem következő hasítása mellett, melynek elválasztása a végterméktől nehézségekkel jár. [A (6) képletű vegyületet Joshi Β. V. és Reese C. B. írták le: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 7, 441 (1992)]. [Az adenozin transz(acetil-oxi)-bróm-származékainak [(la) és (lb) képletű vegyületek elegyének] cinkes redukcióját Robins M. J. és munkatársai közölték: Tetrahedron Lett. 25, 367 (1984)]. Azonban nemcsak a nukleozid bázisa különbözik a találmány szerinti timintől, hanem az acil-oxicsoport és a halogénatom orientációja is különbözik a találmány szerinti (5a) és (5b) képletű vegyületek elegyétől, azaz 2’a-(acetil-oxi)-3’p-bróm-/3’a-(acetil-oxi)-2’pbróm-, illetve 3’a-bróm-2’P-(acetil-oxi)-/3’P-(acetiloxi)-2’a-bróm-csoport. Érdemes megjegyezni, hogy amikor a nukleozidbázis adenin helyett timin, az (la) és (lb) képletnek megfelelő analóg vegyületeket nem lehet előállítani timin bázissal történő helyettesítés útján [lásd Mansuri Μ. M., Starrett J. E., Wos J. A., Tortolani D. R., Brodíuehrer P. R., Howell H. G., Martin J. C.: J. Org. Chem. 54,4780 (1989)].
AcO''
j) lépés: a (6) képletű vegyületet 1,2 ekvivalens R’COOT-vel reagáltatva egy poláris oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban (DMF), emelt hőmérsékleten, így például 100 °C-on, 6 órán keresztül a (7) képletű 5’- 35 (acetil-oxi)-d4T-hez jutunk. T jelentése egy alkálifém vagy alkáliföldfém, előnyösen nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium, és R’ jelentése Cj_6 alkil- vagy arilcsoport. Előnyös R’COOT a nátrium-benzoát.
g) lépés: a (7) képletű vegyület átalakítását d4T-vé számos konvencionális módszerrel kivitelezhetjük, amelyek az észterek alkohollá történő átalakítására ismertek. A d4T technika állásából ismert szintézisei során rendszerint nátrium-metoxidot alkalmaznak metanol- 45 bán, hogy az 5’-deacilezést megvalósítsák. Az 1994. 09. 23-án benyújtott USSN 08/309,637 függő bejelentésünk, melyet referenciaként beépítettünk, ismerteti a benzoilcsoport (vagy egyéb acilcsoport) tökéletes eltávolítását n-butil-aminnal. Továbbá N-metil-pirrolidinon (NMPO) hozzáadása butil-acetátban lehetővé teszi a d4T-NMPO komplex izolálását szűréssel a reakcióelegyből. Ez az NMPO-szolvát útján történő izolálás hatékonyan eliminálja a szennyezéseket, amelyek megnehezítik a végtermék elkülönítését, különösen nagyméretben való előállítás esetén. A d4T-NMPO komplexet izopropanolban melegítéssel megbonthatjuk, és így magas hozammal és nagy tisztaságban kapjuk a d4T-t.
1. reakcióvázlat
HU 220 700 Bl
1. reakcióvázlat (folytatás)
O
R'COOT
O
CH3 (f) lépés
0)
HU 220 700 Bl
1. reakcióvázlat (folytatás)
A speciális példák, amelyekkel a jelen találmányt illusztráljuk, semmiképp sem korlátozzák a találmány te- 15 rületét vagy az oltalmi kört. Az egyes lépésekhez számos eljárás található, abból a célból, hogy előállítsuk a találmány által felölelt vegyületeket anélkül, hogy eltérnénk a találmány szellemétől. Továbbá az eljárások változatai, melyek némileg eltérő módon ugyanezekhez a 20 vegyületekhez vezetnek, szintén nyilvánvalóak lehetnek a területen jártas szakember számára.
Az alábbi kísérleti részben a hőmérsékletek °C-ban értendők, amikor külön nem specifikáljuk. A magmágneses rezonancia (NMR)-spektrum jellemzői kémiai el- 25 tolódásokra (δ) vonatkoznak ppm-ben (rész per millió) kifejezve, tetrametil-szilánnal (TMS) mint referenciastandarddal szemben. A különböző eltolódásokra megadott relatív tartomány a proton-NMR spektrális adatokban megfelel egy lényeges funkcionális típuscsoport 30 hidrogénatomjai számának a molekulában. Az eltolódások jellegét, valamint a megsokszorozódást a következőképpen adjuk meg: széles szingulett (bs vagy br s), széles dublett (bd vagy br d), széles triplett (bt vagy br t), széles kvartett (bq vagy br q), szingulett (s), múl- 35 tiplet (m), dublett (d), kvartett (q), triplett (t), a dublett dublettje (dd), a triplett dublettje (dt), és a kvartett dublettje (dq). Az NMR-spektrumok felvételéhez használt oldószerek az aceton-d^ (deuterizált aceton), DMSOd6 (perdeutero-dimetil-szulfoxid), D2O (deuterizált 40 víz), CDClj (deutero-kloroform) és egyéb konvencionális deuterizált oldószerek.
1. példa
2’,3’,5’-trisz(Metánszulfonil)-5-metil-uridin [(2) képle- 45 tű vegyület]
Piridines eljárás
12,8 g (50 mmol) 5-metil-uridin 75 ml piridinben készített elegyéhez 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 17,4 ml (225 mmol) metánszulfonil-kloridot. 50 A reakcióelegyet 5 órán át kevertetjük 0 °C-on, majd keverés közben 500 ml jeges vízbe öntjük.
A (2) képletű trisz(metánszulfonil)-5-metil-uridin kiválása után az elegyet még 5 percig kevertetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és 3 χ 200 ml vízzel mossuk, 55 majd szárítjuk. Hozam: 21,6 g (89%).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,77 (s, 3H) 3,24 (s, 3H),
3,34 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 4,47-4,60 (m, 2H), 5,33 (m,
1H), 5,54 (m, 1H), 5,97 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,56 (s,
1H), 11,56 (s, 1H). 60 d4T
N-Metil-morfolínos eljárás
29,6 ml (266 mmol) N-metil-morfolint adunk 15,64 g (58,5 mmol) 5-metil-uridin-hemihidrát 68 ml acetonban készített sűrű szuszpenziójához és a kapott elegyet lehűtjük 5 °C-ra. 45 perc alatt hozzáadjuk 20,1 ml (255 mmol) metánszulfonil-klorid 30 ml acetonban készített oldatát, eközben a reakció hőmérséklete 45-50 °C-ra emelkedik. Az N-metil-morfolin-hidrokloridot 1,4 órás keverés után kiszűrjük és a csapadékot mossuk 2 χ 30 ml acetonnal. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd 10-15 °C-on 1 liter vízhez adjuk. 1,1 órán át tartó keverés után a kivált fehér csapadékot kiszűrjük, 2x75 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 27,95 g (97%).
2. példa ’-(Metánszulfonil)-2 ’,3 ’anhidro-5-metil-uridin [(3) képletű vegyület] ml IN nátrium-hidroxid-oldathoz hozzáadunk 6,0 g (2) képletű 2’,3’,5’-trisz(metánszulfonil)-5-metil-uridint. Az elegyet 15 percen át 70-72 °C-on kevertetjük, majd 0 °C-ra lehűtjük, és a pH-t koncentrált sósavval 4-re beállítjuk. A kapott sűrű szuszpenziót szüljük, 2 χ 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. így 3,1 g (84%) (3) képletű 5’metánszulfonil-2 ’ ,3 ’-anhidro-5-metil-uridint nyerünk. Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,79 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 11,48 (s, 1H).
3. példa l$-(5 ’$-Metánszulfonil-2 ’$-hidroxi-3 ’a-bróm-furanozil)-timin és lft-(5'fi-metánszulfonil-2a-bróm-3’fi-hidroxi-furanozil)-timin [4a’ és 4b’ vegyületek keveréke; a (4a) és (4b) képletekben X brómatomot jelent]
2,4 g (3) képletű 5’-metánszulfonil-2’,3’-anhidro-5metil-uridin 120 ml metanolban készített elegyéhez hozzáadunk 6,0 ml acetil-bromidot, majd a reakcióelegyet 7 órán át refluxoljuk. Az oldószert eltávolítva egy olajat kapunk, amelyet vákuumban megszárítunk és így a (4a ’) és (4b) vegyületek keverékéhez jutunk (2,9 g, 96%).
A két izomer aránya 2,53:1. A fő izomer Ή-NMRadatai (DMSO-d6) δ 1,79 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 4,40-4,60 (m, 5H), 6,20 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 11,38 (s, 1H); a minor izomer Ή-NMR-adatai (DMSO-d6) δ 1,79 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,4-4,7 (m, 5H), 6,18 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 11,48 (s, 1H).
HU 220 700 BI
4. példa β-(5 ’§-Metánszulfonil-2 'fi-acetoxi-3 ’a-bróm-furanozil) -timin és 1β-(5 ’fi-metánszulfonil-2a-bróm-3’βacetoxi-fúranozil)-timin [5 a' és 5b’ vegyületek keveréke; az (5a) és (5b) képletekben X brómatomot jelent]
1,2 g (4a) és (4b) hidroxi-bromid-vegyületek 20 ml etil-acetátban készített elegyéhez hozzáadunk 2,0 ml acetil-bromidot, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül refluxoljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 40 ml etil-acetáttal meghígítjuk, kirázzuk 2 χ 50 ml telített NaHCO3-tal, 50 ml telített sóoldattal és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer bepárlása után az (5a ) és (5 ’b) bróm-acetátok keverékét kapjuk (1,25 g, 95%).
A két izomer aránya 2,6:1. A fő izomer >H-NMRadatai (DMSO-d6) δ 1,79 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 4,40-4,70 (m, 4H), 5,62 (t, J=6,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 11,42 (s, 1H); a minor izomer ’H-NMR-adatai (DMSO-d6) δ 1,79 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 4,40-4,70 (m, 4H), 5,57 (t, J=3,7 Hz, 1H), 6,35 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 11,48 (s, 1H).
5. példa '-Metánszulfonil-2 ',3 ’-didehidro-3 'dezoxi-timidin [(6) képletű vegyület]
1,0 g aktivált cinkpor 25 ml metanolban készített elegyéhez hozzáadunk 1,0 g (5a’) és (5b) bróm-acetát keveréket és kevertetjük az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át. A cinkfelesleget kiszűrjük és 2 χ 10 ml metanollal átmossuk. Az oldószer eltávolítása után 0,60 g (88%) 5’-mezil-d4T-hez jutunk.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,73 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 6,03 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J=5,9 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 11,39 (s, 1H).
6. példa ’-Benzoil-2 ’,3’-didehidro-3 ’-dezoxi-timidin [7’ vegyület; a (7) képletben R 'fenilcsoportotjelent]
0,4 g 5’-mezil-d4T (6) 6 ml DMF-ban készített elegyéhez hozzáadunk 0,24 g porított nátrium-benzoátot, és a reakcióelegyet 6 órán át 100 °C-on kevertetjük. Lehűlés után 30 ml vizet adunk hozzá, a kivált csapadékot szűrjük, 2 χ 5 ml vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,04 g (91%) (7) képletű 5’-benzoil-d4T-t kapunk.
’H-NMR (DMSO-d6) δ 1,35 (s, 3H), 4,41-4,48 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,04 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,51-7,95 (m, 5H), 11,37 (s, 1H).
7. példa ',3’-Didehidro-3 ’-dezoxi-timidin-N-metil-pirrolidinon-komplex
133 ml n-butil-aminhoz hozzáadunk 70,0 g 5’benzoil-d4T-t (7) és a reakcióelegyet 70 °C-on melegítjük 6 órán át. Miután lehűtöttük 20-25 °C-ra, 41,3 ml N-metil-pirrolidont (NMPO) és 350 ml n-butil-acetátot adunk hozzá. Az n-butil-amin-felesleget (~112,4 ml) 175 ml n-butil-acetáttal együtt vákuumdesztillációval távolítjuk el 50 °C-on. A visszamaradó sűrű szuszpenziót lehűtjük 20-25 °C-ra egy órán keresztül és 30 percig kevertetjük. Ezután a szuszpenziót tovább hűtjük -10 és -15 °C közé, és másfél órán át kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűijük, 2x50 ml hideg (-10 és -15 °C közötti hőmérsékletű) n-butil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így 59,0 g (85,6%) d4T.NMPO-komplexet kapunk.
8. példa ’,3’-Didehidro-3 ’-dezoxi-timidin (d4T)
Metoxideljárás
2,4 g (7,31 mmol) 5’-benzoil-d4T (7) 24 ml metanolban készített kevert szuszpenziójához hozzáadunk 4,8 ml 25 tömeg%-os (21 mmol) nátrium-metoxid-oldatot, és az így kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Erősen savas gyantával (Dowex 50x8-200, melyet előzőleg metanollal átmostunk) a reakcióelegyet pH 4-re neutralizáljuk. A gyantát kiszűijük és 2 χ 10 ml metanollal átmossuk. A metanol eltávolítása után egy nedves szilárd anyagot kapunk, melyhez 10 ml metilén-kloridot adunk. A kapott elegyet 30 percig kevertetjük, majd a d4T terméket kiszűrjük, 2 χ 5 ml metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. Hozam: 1,29 g (79%).
’H-NMR (DMSO-d6) δ 1,71 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,89 (d, J=5,7 Hz, 1H), 6,38=d, J=5,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 11,27 (s, 1H).
d4T.NMPO-komplex eljárás
500 ml izopropanolhoz hozzáadunk 50,0 g d4T.NMPO-komplexet, 5,0 g Dicalite-t, 5,0 g Darco KB-t. Az elegyet refluxoljuk és forrón szűrjük egy Dicalite-ágyon keresztül. A szűrőlepényt átmossuk 150 ml forró izopropanollal. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban 200 ml végső térfogatra bekoncentráljuk. A bekoncentrált elegyet ismét a visszafolyatásig (reflux) melegítjük, hogy egy oldatot kapjunk, majd lassan lehűtjük 50 °C-ra, hogy csapadék képződjön. Ezután a szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált anyagot kiszűrjük, hideg (0 °C-os) izopropanollal mossuk és szárítjuk, így 30,5 g (87,9%) d4T-hez jutunk.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 2’,3’-didehidro-3’-dezoxi-timidin (d4T) előállítására, azzal jellemezve, hogya) (2) képletű 2’,3’,5’-trisz(metánszulfonil)-5-metiluridintHU 220 700 Bl egy alkálifém-hidroxiddal kezelve (3) képletű epoxidot kapunk;b) a (3) képletű epoxidot egy hidrogén-halogeniddel kezelve (4a) és (4b) képletű vegyületek keverékéhez jutunk, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom;4a 4bc) a (4a) és (4b) képletű vegyületek keverékét egy acilhalogeniddel kezelve (5a) és (5b) képletű vegyületek elegyéhez jutunk, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;d) az (5a) és (5b) képletű vegyületek elegyét egy redukálófémmel kezelve (6) képletű vegyületet kapunk;e) a (6) képletű vegyületet R’COOT-vel reagáltatva, ahol T jelentése egy alkálifém vagy alkáliföldfém, kiválasztva a nátrium, kálium, lítium, kalcium és magnézium közül; és R’ jelentése aril- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; egy (7) képletű vegyületet kapunk;f) a (7) képletű vegyületben az R’COO-csoportot átalakítjuk hidroxilcsoporttá egy 1-6 szénatomos alkilaminnal.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben alkálifém-hidroxidként nátriumhidroxidot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépésben hidrogén-halogenidként hidrogénbromidot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépésben acil-halogenidként acetil-bromidot alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépésben redukálófémként cinket alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az e) lépésben R’COOT-ként nátrium-benzoátot alkalmazunk.
- 7. A (3) képletű vegyület.
- 8. A (4a) és (4b) képletű vegyületek keveréke, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
- 9. A 8. igénypont szerinti keverék, amelyben X jelentése brómatom.HU 220 700 Β1
- 10. Az (5a) és (5b) képletű vegyületek keveréke, amelyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom; és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 11. A 10. igénypont szerinti keverék, ahol Xjelentése brómatom és R jelentése metilcsoport.Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/402,283 US5608049A (en) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | Preparation of d4T from 5-methyluridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9600607A1 HUP9600607A1 (en) | 1996-12-30 |
| HU220700B1 true HU220700B1 (hu) | 2002-04-29 |
Family
ID=23591286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9600607A HU220700B1 (hu) | 1995-03-10 | 1996-03-08 | Eljárás d4T előállítására 5-metil-uridinből és a közbenső termékek |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5608049A (hu) |
| EP (1) | EP0735044B1 (hu) |
| JP (1) | JP3914279B2 (hu) |
| KR (1) | KR100393913B1 (hu) |
| CN (2) | CN1059213C (hu) |
| AT (1) | ATE181556T1 (hu) |
| AU (1) | AU694320B2 (hu) |
| CA (1) | CA2170968A1 (hu) |
| CY (1) | CY2155B1 (hu) |
| DE (1) | DE69602983T2 (hu) |
| DK (1) | DK0735044T3 (hu) |
| ES (1) | ES2135168T3 (hu) |
| GR (1) | GR3031243T3 (hu) |
| HK (1) | HK1002979A1 (hu) |
| HU (1) | HU220700B1 (hu) |
| IL (1) | IL117225A (hu) |
| SG (1) | SG38948A1 (hu) |
| TW (1) | TW527359B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5608048A (en) * | 1995-06-05 | 1997-03-04 | Bristol-Myers Squibb Company | d4 T polymorphic Form 1 process |
| WO2002020538A2 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Stavudine polymorphic form 1 process |
| EP1689439A2 (en) * | 2003-09-22 | 2006-08-16 | Acidophil LLC | Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof |
| US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817982A (en) * | 1971-12-29 | 1974-06-18 | Syntex Inc | 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making |
| US4904770A (en) * | 1988-03-24 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| JP3128080B2 (ja) * | 1991-10-02 | 2001-01-29 | 日本製紙株式会社 | 核酸化合物の新規な製造方法 |
| US5539099A (en) * | 1993-11-15 | 1996-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides |
| US5672698A (en) * | 1993-11-15 | 1997-09-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine from 5-methyluridine |
-
1995
- 1995-03-10 US US08/402,283 patent/US5608049A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-17 TW TW085102080A patent/TW527359B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-22 IL IL11722596A patent/IL117225A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-04 CA CA002170968A patent/CA2170968A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-05 KR KR1019960005683A patent/KR100393913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-05 JP JP04700596A patent/JP3914279B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-08 DK DK96301606T patent/DK0735044T3/da active
- 1996-03-08 ES ES96301606T patent/ES2135168T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-08 HU HU9600607A patent/HU220700B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-08 AU AU47982/96A patent/AU694320B2/en not_active Ceased
- 1996-03-08 CN CN96105786A patent/CN1059213C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-08 CN CNB001009850A patent/CN1195770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-08 EP EP96301606A patent/EP0735044B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-08 AT AT96301606T patent/ATE181556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-08 DE DE69602983T patent/DE69602983T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-09 SG SG1996006654A patent/SG38948A1/en unknown
-
1998
- 1998-03-05 HK HK98101842A patent/HK1002979A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-03 CY CY9900022A patent/CY2155B1/xx unknown
- 1999-09-16 GR GR990402335T patent/GR3031243T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0735044A1 (en) | 1996-10-02 |
| CN1059213C (zh) | 2000-12-06 |
| DE69602983D1 (de) | 1999-07-29 |
| KR960034212A (ko) | 1996-10-22 |
| TW527359B (en) | 2003-04-11 |
| CN1270172A (zh) | 2000-10-18 |
| IL117225A0 (en) | 1996-06-18 |
| AU694320B2 (en) | 1998-07-16 |
| CN1147519A (zh) | 1997-04-16 |
| CA2170968A1 (en) | 1996-09-11 |
| AU4798296A (en) | 1996-09-19 |
| IL117225A (en) | 2001-04-30 |
| ATE181556T1 (de) | 1999-07-15 |
| HK1002979A1 (en) | 1998-09-30 |
| KR100393913B1 (ko) | 2003-12-18 |
| US5608049A (en) | 1997-03-04 |
| HUP9600607A1 (en) | 1996-12-30 |
| CN1195770C (zh) | 2005-04-06 |
| GR3031243T3 (en) | 1999-12-31 |
| JP3914279B2 (ja) | 2007-05-16 |
| EP0735044B1 (en) | 1999-06-23 |
| ES2135168T3 (es) | 1999-10-16 |
| SG38948A1 (en) | 1997-04-17 |
| DK0735044T3 (da) | 2000-01-10 |
| DE69602983T2 (de) | 2000-03-09 |
| CY2155B1 (en) | 2002-08-23 |
| JPH08269051A (ja) | 1996-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2135852C (en) | 5-methyluridine process for large-scale preparation of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine (d4t) | |
| JP3042073B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 | |
| HU220700B1 (hu) | Eljárás d4T előállítására 5-metil-uridinből és a közbenső termékek | |
| JPH0797391A (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 | |
| AU672533B2 (en) | Process for preparing AZT and derivatives thereof | |
| JP2666160B2 (ja) | ５−ｏ−ピリミジル−２，３−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体，その製造方法及び用途 | |
| US5536824A (en) | Organosulfonyl salts of 2,3'-O-cyclocytidine | |
| WO2005044832A1 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| JP2007513134A (ja) | ２−置換アデノシンの改善された合成 | |
| KR20060125829A (ko) | 2―치환 아데노신의 개선된 합성 | |
| JPH06135988A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| JP2009519325A (ja) | ２’、２’−ジフルオロヌクレオシドと中間体の製造プロセス | |
| JP3005422B2 (ja) | ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチル−β−ウリジン誘導体の製造法 | |
| JPH06135989A (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
| JPH0560477B2 (hu) | ||
| JP2014506593A (ja) | Ｆｌｇの合成 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |