JP2007522094A - 小分子組成物、及びその組成物を使用して薬物効率を高めるための方法 - Google Patents

小分子組成物、及びその組成物を使用して薬物効率を高めるための方法 Download PDF

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Abstract

特定の実施態様において、薬物効率を高めるための組成物、及び方法を提供すること。特定の実施態様では、複合体は、様々な疾患の治療における組成物、及び方法のために提供され、式１：Ｄ−Ｌ−Ｓ（１）、又は式２：Ｄ−Ｌ−Ｓ’（２）（式中、Ｄは薬物成分であり、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカー成分であり、Ｓは、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する基質であり、Ｓ’は、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のホスホトランスフェラーゼに対する基質である。）を有する。

Description

（関連出願）
２００３年９月２２日に出願された、Asplandらの「ヌクレオシドキナーゼに特有のターゲティング、及び捕捉による薬物改善」という名称の米国仮出願第６０／５０５，０３３号、及び２００４年６月２２日に出願された、Asplandらの「小分子組成物、及びその組成物を使用して薬物効率を高めるための方法」という名称の米国仮出願第６０／５８１，８３５号に対する米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張する。上述の出願の主題は、そのすべてが参照により組み込まれている。
（分野）
薬物効率を向上させるための複合体、組成物、及び方法を提供する。増殖性疾患、自己免疫疾患、感染症、及び炎症のような様々な疾患を治療するための治療薬を送達するための複合体を提供する。それらの複合体は、薬物成分と、場合によっては非放出性リンカーを介して、当該薬物成分に放出不可能に結合されたヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、及びリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する基質とを含有する。
（背景）
癌の治療のために、強力であるが比較的非特異的な多くの薬物が開発されてきた。癌を治療するための薬物の例としては、タキサン、又はタキソイド、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、カンプトセシン、及びアントラサイクリンが挙げられる。さらに、近代の薬物発見、及び開発のほとんどは、細胞に入り、タンパク質の発現の下方制御、又はその機能の直接的な阻害によって、治療されている状態の発生、又は維持の原因となっているタンパク質を阻害する小分子の特定に焦点がおかれている。他のアプローチは、ヌクレオシド類似体ならびにピリミジン、及びプリン塩基を含む代謝拮抗薬を使用することによって、細胞の増殖におけるＤＮＡ合成を阻害するものである。
癌の抗代謝治療のための１つの方法は、その作用が新規ピリミジンヌクレオチド生合成の阻害に依存するピリミジン含有化合物を使用する。阻害を克服するチミジンシンセターゼの上方制御による抵抗が一般的である。癌の抗代謝治療のための他の方法は、その作用がＨＧＲＴに依存するプリン含有化合物を使用し、最も一般的な抵抗の原因は、酵素の欠乏である。正常細胞と癌細胞の区別が厳密でないことから明らかなように、癌の治療のために使用される代謝拮抗薬にはターゲティングが欠如している。また、治療効果を実現させるために、細胞侵入が一度獲得されると、さらなる代謝事象が必要とされるため、癌化学療法に使用される代謝拮抗薬はプロドラッグである。例えば、ピリミジン塩基である代謝拮抗薬５−ＦｄＵを、治療効果の原因となる、チミジンシンセターゼの阻害のためのヌクレオチドに変換しなければならない。
ウイルス性代謝拮抗薬は、ウイルス性チミジンキナーゼ（ＴＫ）を標的とするが、捕捉、又は蓄積は、それらの治療効果の原因とならない。ウイルス性ＴＫによる作用を受けるウイルス性代謝拮抗薬は、ピリミジン、及びプリン含有化合物を含む。抗ウイルス治療に使用される代謝拮抗薬もプロドラッグであり、治療効果の原因となる実際の事象である、ヌクレオシド三リン酸への変換、及びウイルス感染細胞のＤＮＡ合成機構を阻害するための生成ＤＮＡ鎖への導入のための下流細胞内酵素の作用を受けなければならない。代謝拮抗薬によって治療されるウイルス性疾患としては、ＤＮＡウイルスＨＳＶ−１、ＨＳＶ−１、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ならびにＲＮＡウイルスＨＴＬＶ−１、及びＨＩＶが挙げられる。ＨＳＶ感染症は、アシクロビールで良好に治療されるが、ＨＳＶ脳炎は、致命的であるか、又は深刻な神経性発病をもたらす。ＲＮＡウイルス感染症は特に問題があり、ＨＩＶ感染によって引き起こされるＡＩＤＳの治療が進んでいるものの、このウイルスによって引き起こされる疾患は、常に致命的である。
したがって、癌、及びウイルス感染症の治療に使用される薬物の効果は、治療されている疾患の発生、又は維持に直接関与しない細胞において発生する副作用によってしばしば制限される。薬物効果は、治療中に生じる薬物に対する抵抗によっても制限されうる。この抵抗は、薬物がＰ−糖タンパク質輸送体によって治療細胞から積極的に除去される、又は薬物が作用する酵素の過発現によって薬物の効果が小さくなる癌の治療に例示される。
よって、化学物質を起源とする多くの抗癌化合物は、極めて強力で、実質的にあらゆる細胞を殺すことが可能であるため、腫瘍に対する抗癌のターゲティングを遂行するのに多大な努力が向けられてきた。しかし、現行のプロトコルは、一般に、高濃度の薬剤、及び／又は薬剤の長時間投与を必要とし、あるいは細胞のサイトゾル、又は核における濃度を低下させ、かつ／又は可変とするにすぎないため、非効率的な細胞毒性作用、及び／又は著しい全身毒性を与える。同様に、抗ウイルス薬物の薬物効率を向上させる大きなニーズが存在している。
小分子組成物、及びその組成物を使用して薬物効率を高めるための方法を提供する。
（要約）
ここでは、薬物の的を絞った送達のための化合物、及び方法を提供する。それらの化合物は、薬物成分と、当該薬物成分に放出不可能に結合されたヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する基質とを含有する。薬物成分は、細胞毒性薬などの治療薬、ならびにカルボラニル、ヒドロキシボリル、及び希土クリペート成分を含有する化合物以外の標識成分、及びイメージング剤などの診断薬を含む。基質は、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する基質である。特定の実施態様において、薬物成分は、カルボラニル、又はヒドロキシボリル成分を含有する化合物以外の治療薬である。特定の実施態様において、薬物成分は、希土クリペート成分を含有する化合物以外の標識である。
それらの複合体は、直接、又は非放出性リンカーを介して細胞毒性薬などの薬物成分に放出不可能に結合されたヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外の１つ、又は複数のキナーゼに対する１つ、又は複数の基質を含有する。本明細書に提示される複合体は、以下の成分、すなわちヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する少なくとも１つの基質が、場合によってはリンカーを介して薬物成分に放出不可能に結合される（基質）ｔ、（リンカー）ｑ、及び（薬物）ｄを含有する。ｔは１から６であり、各基質は同一、又は異なっており、一般には１、又は２であり、ｑは０から６、０から４、０、又は１であり、ｄは１から６で、特定の実施態様では１、又は２であり、各薬物成分は同一、又は異なっており、リンカーは任意の非放出性リンカーを示し、薬物は、抗癌剤を含む細胞毒性薬などの任意の治療薬、カルボラニル、ヒドロキシボリル、及び希土クリペート成分を含有する化合物以外のイメージング剤、又は標識成分などの診断薬である。薬物複合体の薬物成分は、合成、又は天然化合物のライブラリーを含む広範な源から得ることができる天然、又は合成化合物から誘導されうる。例示的な薬物成分は、抗感染薬、駆虫薬、抗原虫薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗レーシュマニア薬、抗トリコモナス薬、抗トリパノソーマ薬、スルホンアミド、抗ミコバクテリア薬、又は抗ウイルス化学療法薬を含むが、それらに限定されない細胞毒性薬でありうる。
本明細書に提示される組成物、及び方法に使用する複合体は、式（１）、又はその医薬として許容し得る誘導体を有する：
（Ｄ）ｄ−（Ｌ）ｑ−（Ｓ）ｔ （１）
（式中、Ｄは薬剤成分であり、ｄは１から６、あるいは１、又は２であり、ｒは非放出性リンカーであり、ｑは０から６、あるいは０、又は１であり、Ｓはヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する基質であり、ｔは１から６、あるいは１、又は２、又は１である。）。それらの複合体において、薬物成分は、場合によっては非放出性リンカーを介して基質に共有結合している。本明細書に提示される複合体において、薬物成分の複合体、又はそれに結合する非放出性リンカーは、基質の様々な位置に存在しうる。
同一、又は異なる２つの薬物成分を含む複合体において、薬物成分の複合体、又はそれに結合する非放出性リンカーに対する結合は、基質の様々な位置で起こりうる。
特定の実施態様において、キナーゼは過発現され、過度に活性を有し、又は標的系において望ましくない活性を示す。基質に対するキナーゼの作用は、複合体に対する負の電荷をもたらす。基質に対するキナーゼの作用は、薬物効率の向上をもたらすことができる。
標的系は、細胞、組織、又は器官でありうる。特定の実施態様において、細胞は、腫瘍細胞、又は腫瘍に関連した内皮細胞である。標的系は、癌、炎症、血管形成、自己免疫症候群、移植拒絶、又は骨粗鬆症に関連したものであってもよい。
特定の実施態様において、基質は、約５０ａｍｕから１０００ａｍｕの分子量を有する。他の実施態様において、基質は、基質が二重体として存在する場合などに１０００ａｍｕを上回る分子量を有する。
特定の実施態様において、複合体は、式（２）を有する：
Ｄ−Ｌ−Ｓ’ （２）
（式中、Ｄ、及びＬは式（１）に定められ、
Ｓ’は、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のホスホトランスフェラーゼに対する基質である。）。特定の実施態様において、考えられるホスホトランスフェラーゼは、特定のＥＣ番号２．７．１．１（ヘキソキナーゼ）、２．７１．３７（タンパク質キナーゼ）、２．７．１．９１（スフィンガニンキナーゼ）、及び他のリピドキナーゼを指定するＥＣ番号を除く一般分類番号ＥＣ２．７．１に基づいて酵素委員会により指定される。一実施態様において、リン酸基受容体はヌクレオシドである。ここでの複合体における基質は、チミジンキナーゼ、ウイルス性チミジンキナーゼ、ＴＫ−１、デオキシシチジンキナーゼ、及びデオキシグアノシンキナーゼを含むが、それらに限定されないキナーゼに対する基質でありうる。
基質は、特定の実施態様において、チミジンキナーゼ、ウイルス性チミジンキナーゼ、ＴＫ−１、デオキシシチジンキナーゼ、及びデオキシグアノシンキナーゼなどのキナーゼの作用により、リン酸化される。特定の実施態様において、基質はヌクレオシドである。本明細書に提示される複合体における基質として使用するヌクレオシドの例としては、シトシン、ウリジン、チミジン、グアノシン、アデノシン、又はそれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
上式１において、薬物成分は、疎水性薬物でありうる。特定の実施態様において、Ｄは検出可能標識でありうる。特定の実施態様において、薬物は抗癌剤である。
ここでは、式１の複合体、及び医薬として許容し得る担体を含有する薬剤組成物が提供される。
それらの複合体の使用方法も提供される。提供される方法は、望ましくない慢性、又は異常な細胞活性化、遊走、増殖、又は生存（ＡＣＡＭＰＳ）によって引き起こされる状態を治療するための方法である。また、癌を含むが、それに限定されない細胞増殖性疾患を改善するための方法である。一実施態様において、それらの複合体は、癌を治療するための方法に使用される。
本明細書に提示される治療有効量の複合体を標的系、又は器官に投与することにより薬物効率を向上させる方法であって、基質に対するキナーゼの作用が薬物効率の向上をもたらす方法も提供される。
一実施態様において、標的系に選択的に蓄積することが可能なキナーゼ基質を特定する方法が提供される。それらの方法は、ａ）過発現され、過度の活性を有し、又は標的系において望ましくない活性を示すキナーゼに１つ、又は複数の複合体を接触させるステップと、ｂ）１つ、又は複数の複合体に対するキナーゼの活性を測定するステップとを含む。他の実施態様において、標的系に選択的に蓄積することが可能なキナーゼ基質を特定するための方法は、ｃ）標的系における１つ、又は複数の複合体の１つ、又は複数の第１の量を測定するステップと、ｄ）非標的系における１つ、又は複数の複合体の１つ、又は複数の第２の量を測定するステップとさらにを含む。
一実施例において、１つ、又は複数の複合体は、検出可能な標識を含むことができる。例えば、標識は放射性標識、又は蛍光標識であってもよい。放射性標識は、希土クリペート成分を含有する化合物以外の放射性化合物である。
標的系は癌、炎症、血管形成、自己免疫症候群、移植拒絶、又は骨粗鬆症に関連していることができる。標的系は、細胞、組織、又は器官でありうる。一実施態様において、細胞は腫瘍細胞、又は腫瘍関連内皮細胞でありうる。
一実施態様において、標的系に対して選択的な毒性を示すことが可能な複合体を特定するための方法が提供される。それらの方法は、ａ）薬物成分を含有する１つ、又は複数の複合体を標的系に接触させるステップと、ｂ）標的系に対する１つ、又は複数の複合体の毒性を測定するステップとを含む。
（実施態様の詳細な説明）
Ａ．定義
特に指定のない限り、本明細書に用いられている技術、及び科学用語は、当業者にあまねく理解されているのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、及び他の出願は、そのすべてが参照により組み込まれている。本明細書の用語に対して複数の定義が存在する場合は、特に指定のない限り本セクションの用語が優先する。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈でそうでないことが明示されていなければ、複数の引用を含む。したがって、例えば、「薬物」を送達するための組成物の引用は、１つ、２つ、又は複数の薬物を含む。
本明細書に用いられているように、「薬物複合体」、又は「複合体」は、場合によっては非放出性リンカーを介して、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外の１つ、又は複数のキナーゼに放出不可能に結合された１つ、又は複数の薬物成分を有する化合物を意味する。本明細書に提示される薬物−基質複合体は、複合体内で高い薬物活性率を保持し、基質から薬物を開裂することを必要とせずに、薬物−基質複合体により所望の治療効果が誘発される。特定の実施態様において、複合体における薬物成分、又は基質成分は、複合体を生物学的に不活性にする医薬として許容し得る誘導体の形で存在しうる。薬物−基質複合体を開裂させることを必要としない物理的条件下で、不活性な薬物−基質複合体を活性の薬物−基質複合体に変換することが可能である。
本明細書に用いられているように、「基質」は、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外の酵素によってリン酸化される分子で、（複合体の形の）分子を標的系、又は器官に導入したとき、又はその後に、化学、及び／又は酵素反応によって基質に変換されうる種を包括する。ここで使用する基質としては、チミジンキナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、及びデオキシグアノシンキナーゼなどのヌクレオシドキナーゼに対する基質が上げられるが、それらに限定されない。ヌクレオシドキナーゼに対する基質としては、天然、非天然ヌクレオシド、及びそれらの類似体、ならびにプリン、ピリミジン、及びそれらの類似体などのヌクレオシドに対する天然、及び非天然塩基が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「薬物」、又は「薬物成分」は、カルボラニル、ヒドロキシボリル、又は希土クリプテート含有成分を含有する化合物以外の、異常な細胞活性化、遊走、増殖、又は生存に関連する細胞、又は組織などの標的細胞、又は組織への送達を目的とする任意の薬物、又は他の薬剤である。ここで使用する薬物成分は、抗癌剤、抗血管形成剤、細胞毒性薬、及び本明細書に記載され、当業者に公知のカルボラニル、ヒドロキシボリル、又は希土クリプテート含有成分を含有する化合物以外の標識が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、抗癌剤（「抗腫瘍、又は抗新生物剤」と区別なく用いられる）は、癌の治療に使用されるあらゆる薬剤を意味する。これらは、単独で使用するか、又は他の化合物と併用すると、緩和、低減、改善、防止、あるいは新生物に関連している臨床的症状、又は診断マーカーの軽減の状態に配置、又は維持することが可能であり、本明細書に提示される方法、結合体、及び組成物に使用することが可能である。抗新生物剤の非制限的な例としては、抗血管形成剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗新生物剤である特定の天然生成物、白金配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、特定のホルモン、拮抗剤、及び抗癌多糖類が挙げられる。
本明細書に用いられているように、抗血管形成剤は、単独で使用するか、又は他の治療、又は化合物と併用すると、望ましくない、かつ／又は無制御の血管形成に関連している１つ、又は複数の臨床的症状、又は診断マーカーを緩和、低減、改善、防止、あるいは軽減の状態に配置、又は維持することが可能である任意の化合物を意味する。したがって、本明細書の目的に即して、抗血管形成剤は、血管系の定着、又は維持を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤としては、抗腫瘍剤、ならびに糖尿病網膜症、及び高増殖性疾患等の望ましくない血管形成に関連している他の疾患の治療のための薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「薬物−リンカーコンストラクト」は、薬物成分とリンカー成分とが共有結合する化学結合体を意味する。同様に、「薬物−基質コンストラクト」は、薬物成分と基質成分とが共有結合する化学結合体を意味する。
本明細書に用いられているように、「リンカー−基質コンストラクト」は、リンカー成分と基質成分とが共有結合する化学結合体を意味する。
本明細書に用いられているように、「活性率」という用語は、非結合薬物、又は非結合基質の生物活性に対する、本明細書に提示される薬物−基質複合体などの試験化合物の所望の生物活性の量を意味する。細胞毒性分析、チューブリン重合分析、及び本明細書に記載されているチミジンキナーゼ活性分析を含むが、それらに限定されない当技術分野で公知の任意の方法によって、複合体、親薬物、又は基質に対する所望の生物活性を測定することが可能である。特定の実施態様において、本明細書に提示される複合体の生物活性は、親薬物成分の活性より大きい。本明細書に用いられているように、「高い率」は、生物活性の約５％から約１００％まで、生物活性の約５％から約９５％まで、約５％から約９０％まで、約５％から約８０％まで、約７０％まで、約６０％まで、又は約５０％までの活性を意味する。高い率は、１００％以上の生物活性を含むものでもある。
本明細書に用いられているように、「対象」とは動物、典型的には患者などの人間を含む哺乳類である。
本明細書に用いられているように、「異常」とは、正常な生理に関連しているものを超える任意の生物学的プロセス、細胞活性化、遊走、増殖、又は生存、酵素レベル、又は活性を意味する。
本明細書に用いられるように、「慢性的」とは、正常な生理に関連しているものより長く存続、又は持続する生物学的プロセス、細胞活性化、遊走、増殖、又は生存、酵素レベル、又は活性を意味する。
本明細書に用いられているように、「望ましくない」とは、移植拒絶、及び／又は移植片対宿主疾患等を含むが、それらに限定されない、望ましくない時に生じる正常な生理的プロセスを意味する。
本明細書に用いられているように、「ＡＣＡＭＰＳ」とは、異常な細胞活性化、遊走、増殖、又は生存を意味する。ＡＣＡＭＰＳ状態は、腫瘍細胞、内皮細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、好中球、好酸球、及び好塩基球を含む顆粒球、単球、血小板、線維芽細胞、他の結合組織細胞、骨芽細胞、破骨細胞、ならびにこれらの細胞型の多くの前駆体の望ましくない、又は異常な活性化、遊走、増殖、又は生存によって特徴づけられる。ＡＣＡＭＰＳに関連する状態の例としては、癌、冠動脈狭窄、骨粗鬆症、ならびに慢性炎症、及び／又は自己免疫によって特徴づけられる症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「疎水性薬物」とは、水への溶解度が１００ｍｇ／ｍｌ未満で生物学的、又は薬学的活性を有し、ｌｏｇＰが２より大きく、脂溶性であるか、又は水を吸収しない任意の有機、又は無機化合物もしくは物質を意味する。
本明細書で用いられているように、「治療応答の有効量」という用語は、患者の生存を、当該治療を施さない場合の生存より延ばすのに有効な量を意味する。生存を延ばすとは、患者の臨床的処置、又は物理的待遇を向上させることをも意味する。癌治療方法を基準にして用いた場合に、「治療有効量」という用語は、腫瘍の成長を抑制する上で、患者への単回、又は複数投与を施す際に有効な量を意味する。本明細書に用いられているように、「腫瘍の成長を抑制する」とは、腫瘍、又は腫瘍関連内皮細胞の遊走、又は増殖の緩徐化、妨害、拘束、又は停止を意味する。
本明細書に提示される複合体の細胞毒性選択性は、正常細胞に対する複合体毒性を腫瘍細胞における複合体毒性と比較することによって評価される。典型的には、複合体は、正常細胞に比べて、腫瘍細胞に対してより高い細胞毒選択性を示す。本明細書に用いられているように、「細胞毒性選択性指数」という用語は、腫瘍細胞における複合体のＥＣ５０の正常細胞における複合体のＥＣ５０に対する比率を意味する。特定の実施態様において、本明細書に提示される複合体は、親薬物より腫瘍細胞に対する細胞毒性選択性が高い。特定の実施態様において、本明細書に提示される複合体は、親薬物に比べて高い細胞毒性選択性指数を示す。本明細書に提示される複合体に対する細胞毒性選択性指数値は、本明細書に提示される方法によって計算される。
本明細書に用いられているように、「薬物効率の向上」という用語は、遊離形態の薬物に比べて向上した複合体内の薬物の特性を意味する。薬物効率の向上としては、溶解性の向上、吸着、分布、代謝、及び排泄を含む薬物動態の調節、最大許容量の増加、副作用の低減、細胞毒性選択性指数の向上、抵抗機構を克服、又は回避する能力、あるいは長期的、又はより高頻度で投与することが可能であることが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、より効率の高い薬物は、より効率の低い薬物に比べて、細胞毒性選択性指数が向上している。特定の実施態様において、細胞毒性選択性指数の向上は、複合体では少なくとも１．５倍になる。
本明細書に用いられているように、「非放出性リンカー成分」、又は「放出不可能なリンカー成分」とは、薬理学的応答が遊離薬物によるものではない薬理学的応答を誘導するのに必要とされる時間を通じて、生理学的条件下で実質的にそのままの状態を維持する共有結合、又は官能基によって薬物成分に結合されているリンカー成分を意味する。典型的には、その時間は、標的系が複合体を吸収するのに十分なものである。特定の実施態様において、結合は、約０．１時間から約３時間までの時間に、生理学的条件下で、約１０％から約１００％までそのままの状態を維持する。特定の実施態様において、リンカーは、５０％を上回る比率でそのままの状態を維持し、他の実施態様において、６０％、７０％、８０％、又は９０％を上回る比率でそのままの状態を維持する。そのような結合の安定性の評価は、当業者であれば当技術分野で公知の方法を用いて行うことができる。
本明細書に用いられているように、「リンカー成分」とは、薬物成分と基質の間の仲介原子を意味する。リンカー前駆体成分と区別なく用いられるリンカー前駆体は、薬物−リンカーコンストラクト、又は基質リンカーコンストラクトの合成に使用される化合物である。本明細書における「リンカー」、及び「結合成分」という用語は、複合体の基質成分と薬物成分とを互いに放出不可能に結合する任意の成分を意味する。結合成分は、薬物成分を基質に直接結合する共有結合、又は化学官能基でありうる。結合成分は、集約的に結合基と称する一連の共有結合原子、及びそれらの置換基を含むことができる。結合成分は、薬物成分をリンカー基の第１の末端に結合する第１の共有結合、又は化学官能基、及びリンカー基の第２の末端を基質に結合する第２の共有結合、又は化学官能基によって特徴づけられる。独立して存在してもしていなくてもよい第１、及び第２の官能基、ならびにリンカー基は、集約的にリンカー成分と称する。リンカー成分は、結合基、存在する場合は第１の官能基、及び存在する場合は第２の官能基によって定められる。本明細書に用いられているように、リンカー成分は、原子の源、及び複合体を合成するのに用いられる反応手順とは無関係に、薬物成分と基質の間に介在された原子を含む。
本明細書に用いられているように、「放出不可能に結合された」とは、共有結合、又は官能基による薬物成分の結合であって、薬理学的応答が遊離薬物によるものではない薬理学的応答を誘導するのに必要とされる時間を通じて、生理学的条件下で実質的にそのままの状態を維持する結合を意味する。特定の実施態様において、結合は、約０．１時間から約３時間までの時間に、生理学的条件下で、約１０％から約１００％までそのままの状態を維持する。特定の実施態様において、リンカーは、５０％を上回る比率でそのままの状態を維持し、他の実施態様において、６０％、７０％、８０％、又は９０％を上回る比率でそのままの状態を維持する。
本明細書に提示される複合体では、特定の実施態様において、Ｌ’、Ｌ’’等は、リンカー、又はリンカー成分の第１の官能基と第２の官能基を結合するリンカー基、又は共有結合を意味する。
本明細書に用いられているように、「標識」、又は「標識剤」は、標識を含む複合体の操作、及び／又は検出を可能にする分子である。標識の例としては、発色団、蛍光体、及び造影剤などの分光プローブが挙げられる。他の分光プローブは、磁性、又は常磁性特性を有する。標識は、放射性分子、又はビオチン、及びストレプトアビジンなどの当技術分野でよく公知の特定の結合対の一部である分子であってもよい。ここで用いられる放射性標識は、希土クリペート成分を含有する化合物以外の放射性化合物である。
本明細書に用いられている「ヌクレオシド」という用語は、複素環式塩基、及び炭水化物よりなる分子を意味する。典型的には、ヌクレオシドは、糖とのＮ−グリコシド結合における複素環式窒素塩基よりなる。ヌクレオシドは、当技術分野において、天然塩基（標準）、及び当技術分野でよく公知の非天然塩基を含むものと認識されている。炭水化物は、天然ヌクレオシドに見られる純正糖、又はリボフラノシル成分もしくは非環式糖に代わる種を含む。複素乾式窒素塩基は、一般には、ヌクレオシド糖成分の１’位置に位置する。ヌクレオシドは、一般には、塩基、及び糖基を含む。ヌクレオシドは、糖、及び／又は塩基成分にて未修飾、又は修飾されうる（ヌクレオシド類似体、修飾ヌクレオシド、非天然ヌクレオシド、非標準ヌクレオシドとも称する。例えば、Ecksteinらの国際ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／０７０６５号、及びUsmanらの国際ＰＣＴ出願第ＷＯ９３／１５１８７号を参照）。天然ヌクレオシドにおいて、複素環式塩基は、典型的にはチミジン、ウラシル、シトシン、アデニン、又はグアニンである。炭水化物は、天然ヌクレオシドに見られる純正糖、又はリボフラノシル成分もしくは非環式糖に代わる種を意味するものと理解される。特定の実施態様において、非環式糖は、３から６個の炭素原子を含有し、例えば、アシクロビール（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、及びガンシクロビール（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ）等に存在する非環式糖成分を含む。天然ヌクレオシドは、β−Ｄ構成を有する。「ヌクレオシド」という用語は、非天然構成、及びアノマー炭素を欠いている純正糖に代わる種を包括するものと理解される。天然ヌクレオシドにおいて、複素環式塩基は、炭素−窒素結合を通じて炭水化物に結合する。「ヌクレオシド」という用語は、複素環式塩基と炭水化物が炭素−炭素結合を通じて結合する種を包括するものと理解される（Ｃ−ヌクレオシド）。
本明細書に用いられているように、「標的系」は、疾患状態の発生、又は維持の原因となる、又は治療されている状態の原因となる、もしくはそれに関連している細胞、組織、又は器官である。
本明細書に用いられているように、生物活性とは、化合物の生体内活性、あるいは化合物、組成物、又は他の混合物の生体内投与に際して生じる生理的応答を意味する。したがって、生物活性は、当該化合物、組成物、及び混合物の治療効果、及び薬物動態的挙動を包括する。当該活性に対する試験を行うために設計された生体外の系において生物活性を確認することができる。
本明細書に用いられているように、化合物の医薬として許容し得る誘導体としては、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルソエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、又はそれらのプロドラッグが挙げられる。当該誘導体は、当業者がそのような誘導のための公知の方法を用いて容易に調製できる。生成した化合物は、実質的な毒性効果を伴うことなく動物、又は人間に投与することができ、薬学的に活性であるか、又はプロドラッグである。医薬として許容し得る塩としては、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルカルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロケイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含むがそれらに限定されないアミン塩；リチウム、カリウム、及びナトリウム等を含むがそれらに限定されないアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム、及びマグネシウム等を含むがそれらに限定されないアルカリ土類金属塩；亜鉛等を含むがそれに限定されない遷移金属塩；リン酸水素ナトリウム、及びリン酸二ナトリウム等を含むがそれらに限定されない無機塩；また塩酸塩、及び硫酸塩等を含むがそれらに限定されない鉱酸等を含むがそれらに限定されない無機塩；ならびに酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、ブチル酸塩、吉草酸塩、メシレート、及びフマル酸塩等を含むがそれらに限定されない有機酸の塩が挙げられるが、それらに限定されない。医薬として許容し得るエステルとしては、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びホウ酸を含むがそれらに限定されない酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルエステルが挙げられるが、それらに限定されない。医薬として許容し得るエノールエーテルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。医薬として許容し得るエノールエステルとしては、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。医薬として許容し得る溶媒和物、及び水和物は、１つ、又は複数の溶媒、又は水分子、あるいは１から約１００、あるいは１から約１０、あるいは１から約２、３、又は４の溶媒、又は水分子を有する化合物の錯体である。
本明細書に用いられているように、治療とは、疾患、又は疾患の１つ、又は複数の症状を改善、あるいは有利に変化させる方法を意味する。治療は、本明細書における化合物の癌の治療のための使用などの任意の薬学的使用を包括する。
本明細書に用いられているように、特定の化合物、又は薬剤組成物の投与による特定の症状の改善とは、組成物の投与に帰する、又は関連づけることが可能である永久的、又は一時的、あるいは永続的、又は一過性のあらゆる軽減を意味する。
本明細書に用いられているように、ＥＣ５０とは、特定の試験化合物によって誘導、誘発、又は強化される特定の応答の最大発現の５０％で投与依存応答を導く特定の試験化合物の投与量、濃度、又は量を意味する。
本明細書に提示される化合物はキラル中心を含むことができることを理解すべきである。当該キラル中心は、（Ｒ）、又は（Ｓ）構成であってもよいし、それらの混合物であってもよい。したがって、本明細書に提示される化合物は、鏡像異性的に純粋であってもよいし、立体異性、又はジアステレオ異性混合物であってもよい。そのように、その（Ｒ）形態での化合物の投与は、生体内でエピマー化を受ける化合物について、その（Ｓ）形態での化合物の投与に相当することを当業者なら認識するであろう。
本明細書に用いられているように、実質的に純粋とは、当該純度を評価するのに当業者が用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び質量分析（ＭＳ）などの標準的な分析方法によって測定される容易に検出可能な不純物が存在しない程度に十分均質であるか、又はさらなる精製によって、酵素、及び生物活性などの基質の物理、及び化学特性が検出可能に変化されない程度に十分純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を生成するために化合物を精製するための方法は、当業者に知られている。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物でありうる。そのような場合には、さらなる精製によって、化合物の特異的活性を高めることができる。本開示は、そのようなあらゆる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ、及び光学的に純粋な形態を含むものである。光学的に活性な（＋）、及び（−）、（Ｒ）−、及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−、及び（Ｌ）−異性体を、キラルシントン、又はキラル試薬を使用して調製し、又は逆相ＨＰＬＣなどの従来の技術を用いて分解することができる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン二重結合、又は幾何学的非対称の他の中心を含み、特に指定がない場合は、それらの化合物はＥ、及びＺ幾何学異性を含むものとする。同様に、すべての互変異性形態も含まれるものとする。
本明細書に用いられているように、属名アルキル、アルコキシ、及びカルボニル等は、当業者に広く理解されるように使用される。
本明細書に用いられているように、アルキル、アルケニル、及びアルキニル炭素鎖は、指定のない場合は、炭素原子数が１から２０、又は１から１６で、直直鎖、又は分枝状である。炭素原子数が２から２０のアルケニル炭素鎖は、特定の実施態様において、１から８個の二重結合を含み、炭素原子数が２から１６のアルケニル炭素鎖は、特定の実施態様において、１から５個の二重結合を含む。炭素原子数が２から２０のアルキニル炭素鎖は、特定の実施態様において、１から８個の三重結合を含み、炭素原子数が２から１６のアルキニル炭素鎖は、特定の実施態様において、１から５個の三重結合を含む。本明細書における例示的なアルキル、アルケニル、及びアルキニル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、タートペンチル、イソヘキシル、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、アセチレン、及びヘキシンが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いられているように、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルとは、炭素原子数が約１、又は約２から約６までの炭素鎖を意味する。本明細書に用いられているように、「アル（ケン）（キン）キル」とは、少なくとも１つの二重結合、及び少なくとも１つの三重結合を含むアルキル基を意味する。
本明細書に用いられているように、「シクロアルキル」とは、特定の実施態様において炭素原子が３から１０、他の実施態様において炭素原子が３から６の飽和単、又は多環式系を意味し、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルとは、それぞれ少なくとも１つの二重結合、及び少なくとも１つの三重結合を含む単、又は多環式系を意味する。シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基は、特定の実施態様において、３から１０個の炭素原子を含むことができ、シクロアルケニル基は、さらなる実施態様において、４から７個の炭素原子を含み、シクロアルキニル基は、さらなる実施態様において、８から１０個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基の環系は、融合、架橋、又は螺旋結合で結合されうる１つの環あるいは２つ以上の環で構成されていてもよい。「シクロアル（ケン）（イン）イル」は、少なくとも１つの二重結合、及び少なくとも１つの三重結合を含むシクロアルキル基を意味する。
本明細書に用いられているように、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、及び「置換シクロアルキニル」とは、それぞれ、１つ、又は複数の置換基、特定の実施態様において本明細書において定められ、一般にＱ１から選択される１から３、又は４個の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基を意味する。
本明細書に用いられているように、「アリール」とは、６から１９個の炭素原子を含む芳香族単環式、又は多環式基を意味する。アリール基としては、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、及び置換ナフチルなどの基が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「ヘテロアリール」とは、特定の実施態様において、約５から約１５員の単環式、又は多環式芳香族環系を意味し、環系における原子の１個以上、一実施態様においては１から３個の原子がヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、又は硫黄を含むがそれらに限定されない炭素以外の元素である。ヘテロアリール基を場合によってはベンゼン環に融合することができる。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「ヘテロアリーリウム」基は、１つ、又は複数のヘテロ原子上で正に帯電したヘテロアリール基である。
本明細書に用いられているように、「ヘテロシクリル」とは、一実施態様においては３から１０員、他の実施態様においては４から７員、さらなる実施態様においては５、又は６員の単環式、又は多環式非芳香族環系を意味し、環系の原子の１個以上、特定の実施態様においては１から３個の原子がヘテロ原子、すなわち窒素、酸素、又は硫黄を含むがそれらに限定されない元素である。ヘテロ原子が窒素である実施態様において、窒素原子は、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、へテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで置換され、あるいは窒素は四元化されて、置換基が上記のように選択されるアンモニウム基を形成してもよい。
本明細書に用いられているように、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、及び「置換ヘテロシクリル」とは、それぞれ、１つ、又は複数の置換基、特定の実施態様において本明細書において定められ、一般にＱ１から選択される１から３、又は４個の置換基で置換されたアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基を意味する。
本明細書に用いられているように、「アラルキル」とは、アルキルの水素原子の１個がアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書に用いられているように、「ヘテロアラルキル」とは、アルキルの水素原子の１個がヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書に用いられているように、「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハライド」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
本明細書に用いられているように、擬ハライド、又は擬ハロゲン基は、実質的にハライドと同様の挙動を示す基である。当該化合物は、ハライドと同様に使用し、同様に処理することができる。擬ハライドとしては、シアノ、チオシアネート、セレノシアネート、トリフルオロメトキシ、及びアジドが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「ハロアルキル」とは、１つ、又は複数の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基である。そのような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチル、及び１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「ハロアルコキシ」とは、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ−を意味する。
本明細書に用いられているように、「スルフィニル」、又は「チオニル」とは、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。本明細書に用いられているように、「スルホニル」、又は「スルフリル」とは、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。本明細書に用いられているように、「スルホ」とは−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−を意味する。
本明細書に用いられているように、「カルボキシ」とは、二価のラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
本明細書に用いられているように、「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
本明細書に用いられているように、「アルキルアミノカルボニル」とは、Ｒが低級アルキルを含むアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを意味する。本明細書に用いられているように、「ジアルキルアミノカルボニル」とは、Ｒ’、及びＲが独立して低級アルキルを含むアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒを意味し、「カルボキシアミド」とは、Ｒ’、及びＲが独立して低級アルキルを含むアルキルである式−ＮＲ’ＣＯＲの基を意味する。
本明細書に用いられているように、「ジアリールアミノカルボニル」とは、Ｒ、及びＲ’が、独立して、フェニルなどの低級アリールを含むアリールから選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味する。
本明細書に用いられているように、「アリールアルキルアミノカルボニル」とは、Ｒ、及びＲ’の一方が、フェニルなどの低級アリールを含むアリールで、Ｒ、及びＲ’の他方が低級アルキルを含むアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を意味する。
本明細書に用いられているように、「アリールアミノカルボニル」とは、Ｒが、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを意味する。
本明細書に用いられているように、「ヒドロキシカルボニル」とは、−ＣＯＯＨを意味する。
本明細書に用いられているように、「アルコキシカルボニル」とは、Ｒが低級アルキルを含むアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味する。
本明細書に用いられているように、「アリールオキシカルボニル」とは、Ｒが、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである−Ｃ（Ｏ）ＯＲを意味する。
本明細書に用いられているように、「アルコキシ」、及び「アルキルチオ」とは、Ｒが低級アルキルを含むアルキルであるＲＯ−、及びＲＳ−を意味する。
本明細書に用いられているように、「アリールオキシ」、及び「アリールチオ」とは、Ｒが、フェニルなどの低級アリールを含むアリールであるＲＯ−、及びＲＳ−を意味する。
本明細書に用いられているように、「アルキレン」とは、直直鎖、分枝状、又は環式、特定の実施態様においては、一実施態様において１から約２０個の炭素原子を含み、他の実施態様において１から１２個の炭素原子を有する直直鎖、又は分枝状の二価の脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる実施態様において、アルキレンは、低級アルキレンを含む。場合によっては、アルキレン基とともに、Ｓ（＝Ｏ）、及びＳ（＝Ｏ）２基を含む１つ、又は複数の酸素、あるいは窒素置換基がアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はＣＯＲ’（式中、Ｒ’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＹ、又はＮＹＹ’（式中、Ｙ、及びＹ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである））である−ＮＲ−、及びＮ＋ＲＲ−基を含む置換、又は非置換の窒素原子が挿入されうる。アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、及びエチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）が挙げられるが、それらに限定されない。「低級アルキレン」という用語は、炭素原子数が１から６のアルキレン基を意味する。特定の実施態様において、アルキレン基は、１から３個の炭素原子を有するアルキレンを含む低級アルキレンである。
本明細書に用いられているように、「アザアルキレン」とは、ｎ、及びｍがそれぞれ独立して０から４の整数である−（ＣＲＲ）ｎ−ＮＲ−（ＣＲＲ）ｍ−を意味する。本明細書に用いられているように、「オキサアルキレン」とは、ｎ、及びｍがそれぞれ独立して０から４の整数である−（ＣＲＲ）ｎ−Ｏ−（ＣＲＲ）ｍ−を意味する。本明細書に用いられているように、「チアアルキレン」とは、ｎ、及びｍがそれぞれ独立して０から４の整数である−（ＣＲＲ）ｎ−Ｓ−（ＣＲＲ）ｍ−、−（ＣＲＲ）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ）ｍ−、及び（ＣＲＲ）ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＲＲ）ｍ−を意味する。本明細書における特定の実施態様において、アザアルキレン、オキサアルキレン、及びチアアルキレンの定義における「Ｒ」基は、それぞれ独立して水素、及び本明細書に定められるＱ１から選択される。
本明細書に用いられているように、「アルケニレン」とは、直直鎖、分枝状、又は環式、一実施態様においては、特定の実施態様において２から約２０個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有し、他の実施態様において炭素原子数が１から１２である直直鎖、又は分枝状の二価の脂肪族炭化水素を意味する。さらなる実施態様において、アルケニレン基は、低級アルケニレンを含む。場合によっては、アルケニレン基とともに、１つ、又は複数の酸素、硫黄、あるいは窒素置換基がアルキルである置換、又は非置換の窒素原子が挿入されうる。アルケニレン基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−が挙げられるが、それらに限定されない。「低級アルケニレン」という用語は、炭素原子数が２から６のアルケニレン基を意味する。特定の実施態様において、アルケニレン基は、３、又は４個の炭素原子を有するアルケニレンを含む低級アルケニレンである。
本明細書に用いられているように、「アルキニレン」とは、直直鎖、分枝状、又は環式、特定の実施態様においては、一実施態様において２から約２０個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有し、他の実施態様において炭素原子数が１から１２である直直鎖、又は分枝状の二価の脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる実施態様において、アルキニレンは、低級アルキニレンを含む。場合によっては、アルキニレン基とともに、１つ、又は複数の酸素、硫黄、あるいは窒素置換基がアルキルである置換、又は非置換の窒素原子が挿入されうる。アルキニレン基としては、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、及びＣ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられるが、それらに限定されない。「低級アルキニレン」という用語は、炭素原子数が２から６のアルキニレン基を意味する。特定の実施態様において、アルキニレン基は、３、又は４個の炭素原子を有するアルキニレンを含む低級アルキニレンである。
本明細書に用いられているように、「アル（ケン）（キン）キレン」とは、直直鎖、分枝状、又は環式、特定の実施態様においては、一実施態様において２から約２０個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合、及び少なくとも１つの二重結合を有し、他の実施態様において炭素原子数が１から１２である直直鎖、分枝状の二価の脂肪族炭化水素基を意味する。さらなる実施態様において、アル（ケン）（キン）キレンは、低級アル（ケン）（キン）キレンを含む。場合によっては、アルキニレン基とともに、１つ、又は複数の酸素、硫黄、あるいは窒素置換基がアルキルである置換、又は非置換の窒素が挿入されうる。アル（ケン）（キン）キレン基としては、ｎが１、又は２である−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−が挙げられるが、それに限定されない。「低級アル（ケン）（キン）キレン」という用語は、炭素原子数が６以下のアル（ケン）（キン）キレン基を意味する。特定の実施態様において、アル（ケン）（キン）キレン基は約４個の炭素原子を有する。
本明細書に用いられているように、「シクロアルキレン」とは、特定の実施態様においては３から１０個の炭素原子を有し、他の実施態様においては３から６個の炭素原子を有する二価の飽和単環、又は多環系を意味し、シクロアルケニレン、及びシクロアルキニレンは、それぞれ少なくとも１つの二重結合、及び少なくとも１つの三重結合を含む二価の単環、又は多環系を意味する。シクロアルケニレン、及びシクロアルキニレン基は、特定の実施態様において、３から１０個の炭素原子を含むことができ、シクロアルケニレン基は特定の実施態様において４から７個の炭素原子を含み、シクロアルキニレン基は特定の実施態様において８から１０個の炭素原子を含むことができる。シクロアルキレン、シクロアルケニレン、及びシクロアルキニレン基の環系は、融合、架橋、又は螺旋結合で結合されうる１つの環、又は２つ以上の環で構成されていてもよい。「シクロアル（ケン）（キン）キレン」とは、少なくとも１つの二重結合、及び少なくとも１つの三重結合を含むシクロアルキレン基を意味する。
本明細書に用いられているように、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」、「置換アルキニレン」、「置換シクロアルキレン」、「置換シクロアルキニレン」、及び「置換シクロアルキニレン」とは、それぞれ、１つ、又は複数の置換基、特定の実施態様においては本明細書において定められ、一般にＱ１から選択される１から３、又は４個の置換基で置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、及びシクロアルキニレン基を意味する。
本明細書に用いられているように、「アリーレン」とは、単環式、又は多環式、特定の実施態様においては、一実施態様において５から約２０個の炭素原子と少なくとも１つの芳香族環を有し、他の実施態様において炭素原子数が５から１２である単環式の二価の芳香族基を意味する。更なる実施態様においては、アリーレンは低級アリーレンを含む。アリーレン基としては、１，２−、１，３−、及び１，４−フェニレンが挙げられるが、それらに限定されない。「低級アリーレン」という用語は、炭素原子数が５、又は６のアリーレン基を意味する。
本明細書に用いられているように、「ヘテロアリーレン」とは、一実施態様において、約５から約１５員の単環式、又は多環式芳香族環系を意味し、環系における原子の１個以上、特定の実施態様においては１から３個の原子がヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、又は硫黄を含むがそれらに限定されない炭素以外の元素である。
本明細書に用いられているように、「ヘテロシクリレン」とは、特定の実施態様においては３から１０員、一実施態様においては４から７員、他の実施態様においては５、又は６員の二価の単環式、又は多環式非芳香族環系を意味し、環系の原子の１から３個の原子を含む１つ、又は複数の原子がヘテロ原子、すなわち炭素以外の窒素、酸素、又は硫黄を含むがそれらに限定されない元素である。
本明細書に用いられているように、「置換アリーレン」、「置換ヘテロアリーレン」、及び「置換ヘテロシクリレン」とは、それぞれ、１つ、又は複数の置換基、特定の実施態様においては、本明細書において定められ、一般にＱ１から選択される１から３、又は４個の置換基で置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレン基を意味する。
本明細書に用いられているように、「アルキリデン」とは、他の基の１つの原子に結合して二重結合を形成する＝ＣＲ’Ｒ’’などの二価の基を意味する。アルキリデン基としては、メチリデン（＝ＣＨ２）、及びエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いられているように、「アリールアルキリデン」とは、Ｒ’、又はＲ’’がアリール基であるアルキリデン基を意味する。「シクロアルキリデン」基は、Ｒ’とＲ’’が結合して炭素環を形成する基である。「ヘテロシクリリデン」基は、Ｒ’、及びＲ’’の少なくとも一方が鎖にヘテロ原子を含み、Ｒ’とＲ’’が結合してヘテロ環を形成する基である。
本明細書に用いられているように、「アミド」とは、二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「チオアミド」とは、二価の基−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。「オキシアミド」とは、二価の基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「チアアミド」とは、二価の基−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。「ジチアアミド」とは、二価の基−ＳＣ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。「ウレイド」とは、二価の基−ＨＮＣ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。「チオウレイド」とは、二価の基−ＨＮＣ（Ｓ）ＮＨ−を意味する。本明細書に用いられているように、アミノカルボニルとは、−ＮＨＣ（Ｏ）基を意味する。本明細書に用いられているように、アミノカルボニルオキシとは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。
本明細書に用いられているように、「セミカルバジド」とは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨを意味し、「チオセミカルビジド」とは−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＮＨを意味する。「カルバザート」とは、二価の基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を意味する。「イソチオカルバザート」とは、二価の基−ＳＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を意味する。「チオカルバザート」とは、二価の基−ＯＣ（Ｓ）ＮＨＮＨ−を意味する。「スルホニルヒドラジド」とは、基−ＳＯ２ＮＨＮＨ−を意味する。「ヒドラジド」とは、二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を意味する。「アゾ」とは、二価の基−Ｎ＝Ｎ−を意味する。「ヒドラジニル」とは、二価の基−ＮＨ−ＮＨ−を意味する。
任意の与えられた置換基の数が規定されていない場合（例えば「ハロアルキル」）、１つ、又は複数の置換基が存在しうる。例えば、「ハロアルキル」は、１つ、又は複数の同一、又は異なるハロゲンを含むことができる。他の例として、「Ｃ１−３アルコキシフェニル」は、炭素原子数が１つ、２つ、又は３つの１つ、又は複数の同一、又は異なるアルコキシ基を含むことができる。
本明細書に用いられているように、ＰＥＧリンカーは、薬物成分と基質との間の鎖に指定数の原子を含み、第１の末端で薬物成分に結合し、第２の末端で基質に結合したポリエチレングリコール鎖を表す。
本明細書に用いられているように、アルカンリンカーは、薬物成分と基質との間の鎖に指定数の原子を有し、第１の末端で薬物成分に結合し、第２の末端で基質に結合したアルキレン基を表す。
本明細書に提示される複合体を命名するのに以下の命名規則を用いた。
複合体は、４つの部分、すなわち「薬物」−「薬物に対する結合点、及び官能基」−「リンカータイプ（リンカー長）」−「酵素基質」で命名される。例示的な複合体において、酵素基質としてのチミジンは、ヌクレオシド塩基のＮ３でリンカーに結合する。
本明細書に提示される例示的な複合体における薬物成分を以下のように省略した。
パクリタキセル、又はＯ１０デアセチル−パクリタキセル＝ＰＸＬ
ビンブラスチン、又はＯ４−デアセチル−＝ＶＢＬ
ドキソルビシン＝ＤＯＸ
複合体を命名する上で、薬物の略称は、薬物を基質に、場合によってはその間に間隔をおいて存在する原子を介して結合する結合点、及び官能基に従う。基質への結合点は、基質の略称の接頭語で示される。例えば、複合体ＰＸＬ−７Ｃａ−ＡＬＫ（６）−Ｎ３−ＴＨＹは、パクリタキセルチミジン複合体で、チミジンのＮ３は、カルバメート官能基を介してＣ６アルカン単位によりＣ７でパクリタキセルに結合される。表１は、可能な結合点、及び結合官能基を有する様々な薬物成分を示す。本明細書の表２は、様々なリンカー基の例、及びそれらの名称を示す。
本明細書に用いられているように、以下の用語は、化学文献において受け入れられている意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ｃｏｎｃ 高濃度
ＤＢＵ １、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＩＥＡ Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルアミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｈｅｘ ヘキサン
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｐｄ／Ｃ 活性炭素上のパラジウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
本明細書に用いられているように、あらゆる保護基、アミノ基、及び他の化合物は、特に指定のない限り、それらの慣用、認識された略称、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名委員会（(1972)Biochem. 11:942-944参照）に従う。
Ｂ．複合体
本明細書に提示されるのは、薬物効率を高めるための方法、及び組成物に使用される薬物−基質複合体である。本明細書に提示される薬物−基質複合体は、複合体内に高率の親薬物活性を保持し、基質から薬物を開裂させることを必要とせずに、薬物−基質複合体によって所望の治療効果が導かれる。
本明細書に提示される複合体は、特定の薬物、リンカー、及び基質成分に限定されない。当技術分野で知られており、本明細書に記載されている合成手法を用いて、薬物、リンカー、及び基質成分の様々な組み合わせを調製することが可能である。上述したように、複合体は、複数の基質、複数のリンカー、及び複数の薬物成分を含有することが可能である。
特定の実施態様において、本明細書に提示される複合体は、複合体内に高率の親薬物の生物活性を保持する。特定の実施態様において、複合体は、約５％から約１００％までの生物活性、５％から約９５％、約５％から約９０％まで、約５％から約８０％まで、約７０％まで、約６０％まで、又は約５０％までの親薬物の生物活性を保持する。特定の実施態様において、複合体における薬物の生物活性は、親薬物の生物活性を上回っている。
いずれの理論にも拘束されず、特定の実施態様において、薬物−基質複合体は、標的細胞に選択的に捕捉、又は蓄積される。特定の実施態様において、その活性が、治療されている状態に関与するキナーゼによる複合体内の基質のリン酸化によって、標的細胞に選択的に捕捉、又は蓄積される。その結果、親薬物と同じ有効量の治療応答を導くのに必要とされる薬物−基質複合体の投与量を少なくすることができることによって、望ましくない副作用が低減される。これによって、慢性病の状況では極めて望ましい治療継続期間の長期化が可能になる。加えて、望ましくない副作用の許容度を超えることなく複合体の形の標準的な薬物投与量を増加させて、より積極的な治療を可能にすることができる。また、所望の薬理学的応答を導くことが可能であるが、有効量の治療応答に必要とされる投与量未満の投与量での許容不可能な副作用を導く分子に対する結合によって、ＡＣＡＭＰＳ状態の治療に有用な分子に変換することができる。最後に、リン酸化による薬物複合体の捕捉、又は蓄積によって、ビンカアルカノイド、エピポドフィロトキシン、タキサン／タキソイド、及びアントラシクリンなどの癌薬の膜輸送体Ｐ糖タンパクによる流出を防ぐことができるため、大形のＭＤＲが防止される。
特定の実施態様において、複合体における基質成分は、過発現され、過度の活性を有し、又は標的系において望ましくない活性を示すヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する任意の基質であってもよい。基質に対するキナーゼの作用は、薬物成分ならびに基質成分の高い活性率が保持される修飾複合体をもたらす。細胞を含む標的系（例えば細胞、組織、又は器官）において、薬物−基質複合体は、調節されていない薬物に比べて、細胞を脱出しにくくなる。これらの細胞におけるキナーゼ活性がより高くなることによって優先的な捕捉、又は蓄積が生じるため、受動的拡散の平衡状態が標的細胞に向かって進行することにより、薬物−基質複合体の標的細胞への蓄積が生じることになる。
特定の実施態様において、薬物−基質複合体は、親薬物に比べて高い細胞毒性選択性指数を示す。特定の実施態様において、薬物−基質複合体は、親薬物に比べて高い溶解性を示す。特定の実施態様において、複合体は、親薬物より良好な血清安定性を示す。特定の実施態様において、複合体は、親薬物より良好な保存性を示す。
１つの例示的な実施態様において、本明細書に提示される方法、及び組成物に使用する複合体は式（１）、又はその医薬として許容し得る誘導体を有する：
（Ｄ）ｄ−（Ｌ）ｑ−（Ｓ）ｔ （１）
（式中、Ｄは薬物成分であり、ｄは１から６あるいは１、又は２であり、Ｌは非放出性リンカーであり、ｑは０から６、あるいは０、又は１であり、Ｓは、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する基質であり、ｔは１から６、あるいは１、又は２、又は１である。）。複合体において、薬物成分は、場合によっては非放出性リンカーを介して基質に共有結合される。
同一、又は異なる２つの薬物成分を含む複合体において、基質成分への結合、又はそれに対する非放出結合は、基質の様々な位置で生じうる。
特定の実施態様において、複合体は式（２）、又はその医薬として許容し得る誘導体を有する：
Ｄ−Ｌ−Ｓ （２）
（式中、変形は本明細書の他の箇所に定められる。）。
例示的な基質、薬物成分、リンカー、及び例示的な複合体を以下にさらに詳細に説明する。本明細書では、式（１）、及び（２）の変形について以下に列挙する基のすべての組合せ、及び／又は置換に起因する複合体は、本開示に包括されるものとする。
１．薬物成分
本明細書に提示される複合体は、様々な生物学的応答を調節することを目的とする。薬物成分は、任意の分子、ならびにカルボラニル、ヒドロキシボリル、又は希土クリプテート含有成分を含有する化合物以外の生物学的プロセスを変調することが可能なその結合部分、成分、又は誘導体であってもよい。したがって、薬物成分は、疾患の治療、又は予防に用いることができる薬理学的応答を導く任意の分子を包括する。よって、薬物成分は、所望の生物活性を保有、又は強化するタンパク質、及びポリペプチド、小分子、及び他の分子を含む任意の成分である。当該分子としては、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、志賀毒素、ジフテリア毒素、及び他の当該毒素、ならびにそれらの毒素部分、及び／又は副単位もしくは鎖などの毒素を含むがそれらに限定されない毒；腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来成長因子、及び組織プラスミノーゲン活性因子を含むがそれらに限定されないタンパク質；又は例えばリンフォカイン、インターロイキン−Ｉ（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、顆粒球マクロファージコロニ刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、顆粒球コロニ刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、組織因子、及び組織因子変異体等の凝血原、ＦＡＳリガンド等のプロアポトーシス、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、神経成長因子、及び他の成長因子などの生物学的応答調節物質が挙げられる。
薬物複合体の薬物成分は、合成、又は天然化合物のライブラリーを含む広範な源から入手できる天然、又は合成化合物から誘導されうる。例えば、広範な有機化合物、及び生体分子の無作為、及び指示された合成に対して多くの手段が入手可能である。あるいは、細菌、真菌、植物、及び動物抽出物の形の天然化合物のライブラリーが入手可能、又は容易に生成される。さらに、天然、又は合成的に生成されたライブラリー、及び化合物は、従来の化学、物理、及び生化学手段を通じて容易に調節され、コンビナトリアルライブラリーを生成するのに使用できる。公知の薬剤に、アシル化、アルキル化、エステル化、及びアミド化等の指示された、又は無作為の化学修飾を施して、構造的類似体を生成することができる。
そのように、コンビナトリアル手段を通じて生成された化合物のライブラリー（すなわち化合物多様性コンビナトリアルライブラリー）を含む天然、又は合成分子のライブラリーから薬物成分を入手できる。採用された薬物成分は、当該ライブラリーから入手される場合は、活性に対する適切な選別試験において何らかの望ましい活性を示すことになる。コンビナトリアルライブラリー、ならびに生成、及び選別のための方法は、当技術分野で知られている。
特定の実施態様において、薬物成分は化学療法薬である。化学療法薬の例としては、抗感染薬、駆虫薬、抗原虫薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗レーシュマニア薬、抗トリコモナス薬、抗トリパノソーマ薬、スルホンアミド、抗ミコバクテリア薬、又は抗ウイルス化学療法薬が挙げられるが、それらに限定されない。化学療法薬は、アルキル化剤などの抗腫瘍薬、又は毒、植物アルカロイド、代謝拮抗薬、抗生物質、チューブリン、又は微細管結合剤、及び他の抗細胞増殖剤であってもよい。
対象となる他の特定の薬物としては、中枢神経系抑制薬、及び刺激薬、気管薬、ヒスタミン、及び抗ヒスタミンなどの薬理学的作用薬、心血管薬、血液、及び造血系薬、胃腸薬、ならびに化学療法薬を含む局所的に作用する薬物が挙げられるが、それらに限定されない。薬物成分を誘導できる対象となる薬物化合物は、Goodman 及び Gilman'sの論文「治療薬の薬理学的基礎(第９版)」(Goodmanら編) (McGraw-Hill) (1996)、1999「医師用卓上参考書」(1998))、及び Chu, E.、及びDeVita, V.T.の論文(「医師用癌化学療法薬マニュアル」2003、Jones and Bartlett Publishers)にも記載されている。
ここに使用される毒の種類としては、例えば、ａ）アントラシクリンファミリーの薬物、ｂ）ビンカアルカロイド薬、ｃ）マイトマイシン、ｄ）ブレオマイシン、ｅ）細胞毒性ヌクレオシド、ｆ）プテリジンファミリーの薬物、ｇ）ジイネン、ｈ）エストラムスチン、ｉ）シクロホスファミド、ｊ）タキサン、ｋ）ポドフィロトキシン、ｌ）メイタンサノイド、ｍ）エポチロン、及びｎ）コンブレタスタチン、及び類似体が挙げられる。
特定の実施態様において、薬物成分は、ａ）ドキソルビシン、ｂ）カルミノミシン、ｃ）ダウノルビシン、ｄ）アミノプテリン、ｅ）メトトレキセート、ｆ）メトプテリン、ｇ）ジクロロメトトレキセート、ｈ）マイトマイシンＣ、ｉ）ポルフィロミシン、ｊ）５−フルオロウラシル、ｋ）６−メルカプトプリン、ｌ）シトシンアラビノシド、ｍ）ポドフィロトキシン、ｎ）エトポシド、ｏ）リン酸エトポシド、ｐ）メルファラン、ｑ）ビンブラスチン、ｒ）ビンクリスチン、ｓ）ロイロシジン、ｔ）ビンデシン、ｕ）エストラムスチン、ｖ）シスプラチン、ｗ）シクロホスファミド、ｘ）パクリタキセル、ｙ）ロイロシット、ｚ）４−デスアセチルビンブラスチン、ａａ）エポチロンＢ、ｂｂ）タクソテール、ｃｃ）メイタンサノール、ｄｄ）エポチロンＡならびにｅｅ）コンブレタスタチン、及び類似体から選択される。特定の実施態様において、薬物は、パクリタキセル、ドキソルビシン、ビンブラスチン、メトトレキセート、及びシスプラチンから選択される。
表１は、本明細書に提示される複合体に使用される例示的な薬物成分を示す。薬物成分に対するリンカーの結合点、及び薬物とリンカーを結合する官能基も示されている。
Figure 2007522094
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また、試験され、癌、又は増殖性疾患を治療するための特性が劣っていると考えられる他の薬物成分を使用することもできる。当該薬物成分は、本明細書に提示される複合体に使用すると、非複合薬物に比べて高い生物活性を示す。
２．結合成分
結合成分は、薬物を基質に共有結合させるために使用される。本明細書における「リンカー」、及び「結合成分」という用語は、複合体の基質成分と薬物成分を互いに放出不可能に結合する任意の成分を意味する。結合成分は、薬物成分を基質に直接結合する共有結合、又は化学官能基でありうる。結合成分は、集約的に結合基と称する一連の共有結合原子、及びそれらの置換基を含むことが可能である。結合成分は、薬物成分をリンカー基の第１の末端に結合する第１の共有結合、又は化学官能基と、リンカー基の第２の末端を基質に結合する第２の共有結合、又は化学官能基とによって特徴づけられる。独立して存在していてもいなくてもよい第１、及び第２の官能基、ならびにリンカー基は、集約的にリンカー成分と称する。リンカー成分は、結合基と、存在する場合は第１の官能基と、存在する場合は第２の官能基とによって定められる。本明細書に用いられているように、リンカー成分は、原子の源、及び複合体を合成するのに使用される反応手順とは無関係である、薬物成分と基質との間に間隔をおいて存在する原子を含む。
一実施態様において、リンカー成分は、薬物と基質の間のスペーサーとしての役割を果たして、基質活性、及び／又は薬剤の薬理学的効果を妨害しうる立体障害を除去、又は緩和するように選択される。標的細胞、又は組織への受動的拡散を向上させ、あるいは薬物動態学的、又は薬力学的特性を向上させるように、リンカー成分を薬物−基質複合体の疎水性に対するその効果に基づいて選択することも可能である。したがって、対象となる結合成分は、薬物、及び基質成分の性質によって大きく異なりうる。特定の実施態様において、結合成分は生物学的に不活性である。様々なリンカーに対する前駆体は、当業者に知られており、本明細書に提示される複合体の合成に使用できる。リンカー前駆体は、望ましくは合成利用でき、貯蔵安定性のある製品を提供し、複合体活性を妨害する一切の内因的な生物活性を付与しない。それらは、複合体に導入されると、溶解性、又は安定性の向上などの望ましい特性を複合体に付与することが可能である。
任意の二官能リンカー前駆体、特定の実施態様においては、複合体に導入されると、薬物成分と基質成分の間に放出不可能な結合を形成することが可能であるヘテロ二官能結合前駆体を、本明細書に提示される複合体の合成に使用することが可能である。特定の実施態様において、リンカー前駆体は、ホモ二官能である。特定の実施態様において、１つ、又は複数の基質成分は、多官能結合成分を介して１つ、又は複数の薬物成分に結合する。
一実施態様において、リンカー前駆体は、本明細書に記載され、使用される複合体の成分（例えば薬物成分、及び基質成分）における官能基と相互作用し、共有結合を形成するのに使用される官能基を有する。（他の成分と相互作用する前の）リンカー前駆体上の官能基の例としては、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨＯ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及びＳＨが挙げられる。これらの官能基の各々は、基質、又は薬物上の好適な官能基に対する共有結合を形成して、薬物−リンカー、又は基質−リンカーコンストラクトを得ることができる。例えば、アミノ、ヒドロキシ、及びヒドラジノ基は、それぞれ反応性カルボキシル基と共有結合を形成することが可能である（例えば、カルボン酸塩化物、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ）などの活性化エステル）。他の好適な結合形成基は、当技術分野でよく知られている。
結合成分Ｌは、直鎖、又は非環状部分、環状部分、芳香族環、又はそれらの組合せを含むことが可能である。特定の実施態様において、結合成分は、Ｃ、Ｎ，Ｏ、Ｓ、Ｐ、及びＳｉから選択される、水素原子以外の１から１００の主鎖原子を有することが可能である。特定の実施態様において、結合成分は、水素以外の５０以下の主鎖原子、水素以外の４０以下、３０以下、２０以下、１５以下、１０以下、５以下、２以下の主鎖原子を含む。特定の実施態様において、結合成分は非環式である。
特定の実施態様において、結合成分は、エチレングリコール、又はアルキレン鎖のオリゴマー、あるいはそれらの組合せを含む。これらの結合成分は、特定の実施態様において、アルキル、又はアミド結合を介して基質に結合される。特定の実施態様において、薬物成分は、アミド、スルホンアミド、又はエーテル結合を介してリンカーの第１の末端に結合される。当該複合体を形成するための例示的な合成スキームについては、本明細書に提示される複合体に対する例示的なリンカーに関して、本明細書の他の箇所で述べる。
一実施態様において、結合成分は、薬物成分と基質成分の間の共有結合である。典型的には、この結合は、薬物上の官能基と、基質上の適合する官能基との結合によって達成される。特定の実施態様において、薬物は、基質成分上に存在するヒドロキシ、又はアミノ基に薬物を結合させて、成分間にカルバメート、チオカルバメート、尿素、又はチオ尿素結合を形成するのに使用されるイソシアネート、イソチオシアネート、又はカルボン酸官能基を有する。
薬物、及び基質成分の性質に依存する結合成分を本明細書に提示される複合体に使用することが可能である。当業者であれば、本明細書に記載されている基準に基づいて好適な結合成分を選択することが可能である。一実施態様において、以下の手順により結合成分を選択することが可能である。スキーム２、３、及び６によって例示され、本明細書に記載されている手順に従って、リンカー−ヌクレオシドコンストラクトを合成するのにリンカー前駆体の第１の末端を使用する。それに対して、ヌクレオシドキナーゼ活性を測定する第１の試験を施す。一実施態様において、第１の試験の方法は、結合酵素分析を用いるＡＴＰからのリン酸基転位の必須生成物であるＡＤＰ形成を観察することによる。（複合体の形で）基質リン酸化から形成されたＡＤＰをピルビン酸キナーゼに使用して、ホスホエノールピルビン酸からピルビン酸塩を生成し、次にそれを乳酸脱水素酵素によって乳酸塩に変換する。乳酸塩は、分光光度法で確認されるＮＡＤＨの消費をもたらす。次いで、（複合体の形の）基質リン酸化の速度を、観察されたＮＡＤＨ信号の低下の速度に直接関連づける。上記方法によって、薬物複合体に保持されることが期待できる有効量のキナーゼ活性を有する適切な長さのリンカー、及びヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体が確認される。
特定の実施態様において、第１の試験で確認されたリンカーに第２の試験を施して、リンカー前駆体の第２の末端を薬物成分に結合することによってリンカーの適合性を判断する。リンカーの第２の末端が結合される薬物上の部位は、修飾に耐性を有することが知られており、あるいは薬物、又は親薬物の有効量の薬理学的活性を有することが公知のその類似体に予め存在する好適な官能基を通じて修飾に耐性を有することが証明されうる。例えば、その開示内容が参照により組み込まれているKingstonの論文（Fortschr. Chem. Org. Naturst. 2002：84、53-225）に記載されているように、Ｃ７、Ｃ１０、及びＣ３’−Ｎにおけるパクリタキセル修飾に耐性を有することが知られている。他の例において、その開示内容が参照により組み込まれているWallらの論文（J. Med. Chem. 1993：36、2689-2700）には、リンカー結合のための好適な官能基を有するカンプトセシン類似体が記載されている。
他の実施態様において、天然生成物のＯ４−デアセチルビンブラスチン、又はその開示内容が参照により組み込まれているBarnettらの論文（J. Med. Chem. 1978：21、88-96）に従って調製されたビンデシンを使用することによって、ビンブラスチンに基づく複合体を調製する。ビンデシン、及びＯ４−デアセチルビンブラスチンは、Ｃ−４における遊離ヒドロキシル基によって特徴づけられる。あるいは、ビンブラスチン複合体は、その開示内容が参照により組み込まれているLavielleらの論文（J. Med. Chem. 1991：34、1998-2003）に記載されているように、アミンとの縮合を通じてＯ４−デアセチル−３−デ−（メトキシカルボニル）−ビンブラスチン−３−イルカルボニルアジドから調製される。次いで、薬理学的活性を予測する官能分析によって、薬物−リンカーコンストラクトの第２の試験を決定することができる。例えば、パクリタキセル薬物−リンカーコンストラクトに対するマイクロチューブル安定性、又はビンブラスチン薬物−リンカーコンストラクトによるマイクロチューブル破壊を、その開示内容が参照により組み込まれているBarronらの論文（Anal. Biochem. 2003：315、49-56）に記載されているようなチューブリン重合分析によって測定する。
Cytoskeleton（1830 S. Acoma St.、Denver、コロラド州）から入手可能なCytoDYNAMIX Screen（商標）１０キットを使用して、蛍光によりチューブリンアセンブリ、又はその抑制を監視することが可能である。そのキットは、蛍光体をチューブリン、及びマイクロチューブルに結合すると、蛍光の量子収量が増加すること、ならびにチューブリンに比べてマイクロチューブルに対する親和性が１０倍異なることに基づいている。したがって、チューブリンアセンブリを増強するパクリタキセルなどの化合物は発光を高めることになるのに対して、チューブリンアセンブリを抑制するビンブラスチンなどの化合物は発光を低下させることになる。３５０ｎｍにおける見かけの吸収によって近似される光散乱によって、チューブリンアセンブリ、又はその抑制を監視することも可能である。
特定の実施態様において、スーパーコイルプラスミドからの緩和配座ＤＮＡの形成を触媒するトポイソメラーゼＩＩの能力の変性を監視することによって、ドキソルビシン−リンカーコンストラクトを選別することが可能である。
他の実施態様において、カンプトセシン薬物−リンカーコンストラクトに対する官能分析は、ＤＮＡに結合するトポイソメラーゼＩに依存し、その開示内容が参照により組み込まれているDemarquayの論文（Anti-Cancer Drugs 2001：12、9-19）に、その一例が示されている。第１の試験と第２の試験を入れ換えることによっても適切なリンカーを見いだすことができることを理解すべきである。
一実施態様において、本明細書に提示される複合体における結合成分は、１から５０までの水素以外の主鎖原子を含むアルキレン鎖を含む。特定の実施態様において、アルキレン鎖は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１５の水素以外の主鎖原子を含む。他の実施態様において、アルキレン鎖は、３、４、５、６、７、８、又は９の水素以外の主鎖原子を含む。
他の実施態様において、本明細書に提示される複合体における結合成分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含む。本明細書で用いられるＰＥＧは、最大５０の水素以外の主鎖原子を含むことが可能である。特定の実施態様において、ＰＥＧは、５、１１、１３、１４、２２、又は２９の水素以外の主鎖原子を含む。特定の実施態様において、ＰＥＧは、５、１１、１３、又は２９の水素以外の主鎖原子を含む。他の実施態様において、リンカー成分は、鎖におけるアルキレン、ＰＥＧ、及びマレイミド単位の組合せを含む。複合体に導入されるいくつかの例示的な結合基が表２に示されている。表２に例示されるように、結合基は、存在する化学単位に基づいて命名され、水素以外の主鎖原子の数は、括弧内に示されている。
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本明細書に提示される複合体に有用ないくつかのリンカー前駆体が、米国特許第５，５１２，６６７号、第５，４５１，４６３号、及び第５，１４１，８１３号に記載されている。加えて、米国特許第５，６９６，２５１号、第５，５８５，４２２号、及び第６，０３１，９０１号には、本明細書に提示される複合体に使用することが可能である特定の四官能結合基が記載されている。
３．基質
基質成分は、過発現され、過度の活性を有し、標的系において望ましくない活性を示すキナーゼであって、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する任意の基質であってもよい。特定の実施態様において、基質は、約５０ａｍｕから１０００ａｍｕの分子量を有する。キナーゼは、より高い濃度で存在するか、又はより高い活性で動作し、あるいは活性は、他の細胞に比べて、標的細胞において治療されている状態の発生、又は維持に貢献する細胞型において望ましくなく、又は永続的である。基質に対するキナーゼの作用によるリン酸基の添加は、複合体に負の電荷を与えるため、標的細胞内部では、治療されている状態に関与しない他の細胞において達成されるより、複合体が高い濃度で捕捉、又は蓄積される。
基質に対するキナーゼの作用は、未修飾複合体に比べて標的系を脱出しにくい修飾複合体を標的系（例えば細胞、組織、器官）にもたらす。他の実施態様において、キナーゼは、ＡＣＡＭＰＳ関連状態に関連している。
特定の実施態様において、基質は、ヌクレオシドキナーゼなどのキナーゼに対する基質である。特定の実施態様において、基質は、チミジンキナーゼ、ウイルス性チミジンキナーゼ、ヒトチミジンキナーゼＴＫ−１、デオキシシチジンキナーゼ、及びデオキシグアノシンキナーゼなどのキナーゼに対する基質である。他の実施態様において、基質は、ウイルス性チミジンキナーゼ、及びヒトチミジンキナーゼＴＫ−１に対する基質である。
特定の実施態様において、基質は、ヌクレオシド、ならびにそれらの天然、及び非天然類似体から選択される。本明細書における複合体における基質として使用されるヌクレオシドの例としては、シチジン、ウリジン、チミジン、グアノシン、アデノシン、又はそれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。一実施態様において、基質は、ＡＣＡＭＰＳ関連状態に関連している細胞において活性化されることが知られ、又は確認されているチミジンキナーゼ、ウイルス性チミジンキナーゼ、ＴＫ−１、デオキシシチジンキナーゼ、又はデオキシグアノシンキナーゼに対するヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体である。ここでは、天然、及び非天然ヌクレオシド類似体が考えられる。他の実施態様において、基質は、チミジンホスホリラーゼ、又はシチジンデアミナーゼの作用によってチミジンキナーゼ、ウイルス性チミジンキナーゼ、ＴＫ−１、又はデオキシシチジンキナーゼに変換されるヌクレオシド、又はヌクレオシド塩基である。
表３は、本明細書で提供される複合体、及び方法で用いられるチミジンキナーゼ、及びデオキシチジンキナーゼに対する基質である公知のピリミジンヌクレオシド類似体、ならびにデオキシシチジンキナーゼ、及びデオキシグアノシンキナーゼに対する基質であるプリン類似体の実例を示している。（Johassonらの論文（Acta Biochim. Polonica 43: 143-160 (1996)）；Erikssonらの論文（Biochem. Biophys. Res. Common. 176：586-592 (1991)）；及びWangらの論文（Biochemistry 38：16993-16999 (1999)））。デオキシシトシンキナーゼは、２’−デオキシシチジン、及びその類似体に対して低いエナンチオ選択性を示し（Verri, A.らの論文(Mol. Pharm. 51：132-138 (1997)))、デオキシグアノシンキナーゼ、及びデオキシシチジンキナーゼは、２’デオキシアデノシン、２’デオキシグアノシン、及びそれらの類似体に対して低いエナンチオ選択性を示す（Gaubert, G.らの論文（Biochimie 81：1041-1047 (1999)））。したがって、Ｄ−、及びＬ−ピリミジンならびにプリンヌクレオシド類似体は、考えられる基質である。
他の考えられる基質としては、アノマー炭素（α、及びβアノマー）を有するノンデオキシリボース糖に共有結合されたピリミジン類似体が挙げられる。当該基質としては、β−Ｌ−２’、３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ）、β−Ｌ−１，３−ジオキソラン−シチジン（Ｌ−ＯｄｄＣ）、（ノース）−メタノカルバ−チミジン、及びそれらの類似体が挙げられるが、それらに限定されない。さらに他の考えられる基質としては、ウイルス性チミジンキナーゼに対する基質として当技術分野で公知のグアノシンの非環式、及び炭素環式類似体がある。概要については、De Clerq, D. E.らの論文（Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 20：271-285 (2001)）を参照のこと。
Figure 2007522094
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特定の実施態様において、基質は、チミジンキナーゼ（ＴＫ）に対するヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体基質である。ＴＫは、疾患の発生、及び維持に貢献する細胞型内で活性である。ＴＫによるヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体のリン酸化は、薬物−複合体が負電荷を得ることによる標的細胞内での複合体の捕捉、又は蓄積をもたらす。あらゆる癌細胞へ外来遺伝子を導入できなかったため、外来ＴＫを癌細胞に導入することによってヌクレオシドプロドラッグを腫瘍に向ける遺伝子治療によりこれまでの努力は臨床的成功に至らなかった（概要については、Fillatらの論文（Curr. Gene Ther. 2003：3：13-26）を参照のこと。）。
他の実施態様において、基質は、ヒトチミジンＴＫ−１、又はウイルス性ＴＫに対するヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体基質である。薬物−ヌクレオシド、又は薬物−ヌクレオシド類似体複合体は、一実施態様において、ＴＫ−１による薬物−ヌクレオシド、又は薬物ヌクレオシド類似体複合体のリン酸化を通じて癌を治療するのに有効であり、特定の実施態様において、複合体、つまりは癌細胞内の抗癌剤の捕捉、又は蓄積をもたらす。したがって、捕捉、又は蓄積は、癌の治療におけるこれらの複合体の治療効果の原因となる。治療効果は、複合体において活性である蓄積抗癌剤によるものであり、単に標的酵素に対する基質としての役割を果たすヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体によるものではない。また、薬物複合体の治療効果は、遊離薬物の放出に左右されない。一実施態様において、複合体内での薬物の活性化に細胞内タンパク質のさらなる介在を必要としない。チミジル酸キナーゼのさらなる作用、及びＤＮＡへの導入は、癌の治療における薬物複合体の治療効果のさらなる強化として排除されるものではない。
特定の実施態様において、複合体における薬物成分、及び／又は基質成分は複合体を生物学的に不活性にする医薬として許容し得る誘導体の形で存在しうる。薬物−基質複合体を開裂させることを必要とせずに、生理学的条件下、又は細胞内タンパク質によって、不活性薬物−基質複合体を活性薬物−基質複合体に変換することが可能である。
抗癌剤ヌクレオシド複合体は、これらの複合体の治療効果の原因となる薬物の捕捉、又は蓄積をもたらすウイルス性ＴＫを使用することによって、ＤＮＡ、又はＲＮＡウイルス感染症などのウイルス感染症を治療するのに有効である。ＲＮＡ、又はＤＮＡウイルスに感染した細胞は、ウイルスによって細胞に導入されたＴＫ活性によって識別される。ウイルスとしては、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＨＴＬＶ−１、及びＨＩＶが挙げられるが、それらに限定されない。状態の発生、又は維持に関与する細胞型において異常なチミジンキナーゼは、薬物の複合体とともにその細胞型をキナーゼの基質であるヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体に向けるのに使用される。ヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体に対するチミジンキナーゼの作用によるリン酸基の添加によって複合体に負電荷が付与されるため、標的細胞の内部の薬物が、治療されている状態に関与しない他の細胞において達成されるより高い濃度で捕捉、又は蓄積される。治療効果は、複合体において活性である蓄積薬物によるものであり、単に標的酵素、又は遊離薬物の放出に対する基質としての役割を果たすヌクレオシドによるものではない。したがって、上述したように、リンカーの開裂を通じて複合体内の薬物を活性化して遊離薬物を与えるのに、細胞内タンパク質のさらなる介在を必要としない。複合体が、本明細書に提示される複合体の医薬として許容し得る誘導体として存在する特定の実施態様において、細胞内タンパク質は、複合体を活性化形態に変換することによって複合体を活性化することができる。さらなる治療効果を付与するヌクレオシドは排除されない。チミジル酸キナーゼによるさらなる作用、及びＤＮＡへの導入は、ウイルス感染症の治療における薬物複合体の治療効果のさらなる向上として排除されない。
チミジン酸シンターゼ（ＴＳ）、及びチミジンキナーゼ（ＴＫ）は、細胞分割に必要なピリミジンヌクレオシドの合成における重要な酵素である。新生経路において、ＴＳは、ｄＵＭＰのｄＴＭＰへの還元的メチル化を触媒する。サルベージ経路において、ＴＫは、ＤＮＡ異化作用によって細胞から放出されたチミジンのリン酸化を直接触媒する。両酵素は、いくつかの例を挙げてみると、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸大腸癌、及び膀胱癌において高度に発現される。ＴＳ、特には５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を標的にする多くの代謝拮抗薬が既に存在する。しかし、５−ＦＵで治療された患者は、ＴＳ、ＴＫ、又はその両方の発現の増加により急激に抵抗を強める。２つの公知のヒトＴＫアイソザイム、すなわちＴＫ１、及びＴＫ２のうち、ＴＫ１は、癌腫において優先的に上方制御される。いくつかのウイルスコード化ＴＫは、宿主細胞における対応するＴＫアイソザイムとは基質特性が異なることが証明されている（概要については、Hanniganらの論文（Cancer Biother. 1993：8、189-97）を参照のこと。）。
他の実施態様において、基質は、シチジン、及びウリジン誘導体を含むがそれらに限定されないデオキシシチジンキナーゼに対する基質である。デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）は、細胞増殖抑制薬（例えばゲムシタビン）をリン酸化することが知られている。ｄＣＫは、ＴＫと比較して、ウリジン誘導体に対してより大きい耐性を有することができると考えられる。例えば、複合体への結合の潜在的な部位としてアミノ基を利用し、ｄＣＫに対して１７％活性を有することが証明されている５−アミノ−ウリジンを基質として使用することができる。また、ｄＣＫは、チミジンキナーゼより炭水化物改良種に対してより大きい耐性を有することが知られている。例えば、ｄＣＫは、天然ヌクレオシドβ−Ｄ−シチジンと、そのエナンチオマーβ−Ｌ−シチジンとの間のわずかな差を示すだけである。また、α−アノマーも基質として受け入れられるため、Ｃ−１における立体化学は、識別に重要ではない（Wang, J.らの論文（Biochemistry 1999、38：16993）、及びVerri, Aらの論文（Mol. Pharm. 1997、51：132）を参照。）。考えられる基質としては、当技術分野においてＴＫ、及び／又はｄＣＫに対する基質であることが公知の細胞増殖抑制ヌクレオシド、及び当技術分野においてウイルスチミジンキナーゼに対する基質であることが公知の抗ウイルスヌクレオシドが挙げられるが、それらに限定されない。考えられるさらなる基質としては、複合体への潜在的な結合サイトとして非環式炭水化物を利用することもできるβ−Ｄ−、β−Ｌ−、α−Ｄ−、及びα−Ｌ−ヌクレオシド類似体、及び非環式炭水化物類似体が挙げられるが、それらに限定されない。
４．例示的な複合体
特定の実施態様において、本明細書に提示される複合体は、ヌクレオシドキナーゼに対する基質である基質を含み、複合体は、下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Ｎ−Ｌ−Ｄ
（式中、Ｎは天然、又は非天然ヌクレオシドであり、Ｌは存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である。）。薬物は、炭水化物、又はヌクレオシドの塩基成分に放出不可能に結合される。特定の実施態様において、薬物は、ヌクレオシドの炭水化物成分に結合される。他の実施態様において、薬物は、ヌクレオシドのヌクレオシド成分の塩基に結合される。
特定の実施態様において、複合体は、下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Ｓｃ−Ｐ１−Ｌ−Ｄ
（式中、Ｓｃはリボース、デオキシリボース、又はその類似体であり、Ｐ１はプリン、ピリミジン、又はその類似体であり、他の変異は本明細書に定められている通りである。）。
特定の実施態様において、複合体は、下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Ｐ１−Ｓｃ−Ｌ−Ｄ
（式中、Ｓｃはリボース、デオキシリボース、又はその類似体であり、Ｐ１はプリン、ピリミジン、又はその類似体であり、他の変異は本明細書に定められている通りである。）。
特定の実施態様において、本明細書に提示される複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体である：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立してＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
Ｒ２はＹ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
ＲはＹ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
ＷはＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｙはリンカー−薬物コンストラクトＬ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
Ｒ、Ｒ１、及びＲ３からＲ５は、Ｒ、Ｒ１、及びＲ３からＲ５の少なくとも１つがＹになり、Ｒ、Ｒ１、及びＲ３からＲ５の少なくとも１つがＯＨになるように選択され、
Ｒ１からＲ５、及びＲは、非置換、あるいはそれぞれ独立してＱ１から選択される１つ、又は複数の置換基、一実施態様においては１から４個の置換基、他の実施態様においては１、又は２の置換基で置換される。）。
特定の実施態様において、Ｑ１は、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンを形成し、
各々のＱ１は、独立して、非置換であるか、あるいはそれぞれＱ２から選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換され、
各々のＱ２は、独立して、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンを形成し、
Ｒ５０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０、及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル、であり、あるいはＲ７０とＲ７１は、ともにアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、又はチアアルキレンを形成する）であり、
Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ６３は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルである。一実施態様において、Ｒ１はＯＨである。
特定の実施態様において、Ｒ３はＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルである。他の実施態様において、Ｒ３はヒドロキシである。他の実施態様において、Ｒ３はＹである。
特定の実施態様において、Ｒ４はＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルである。他の実施態様において、Ｒ４はヒドロキシである。他の実施態様において、Ｒ４はＨである。他の実施態様において、Ｒ４はＹである。
特定の実施態様において、Ｒ５はＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルである。他の実施態様において、Ｒ５はＨである。他の実施態様において、Ｒ５はＹである。
特定の実施態様において、Ｒ２はＹ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｒ２はＨである。他の実施態様において、Ｒ２は、炭素原子数が１から６のアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２はメチルである。他の実施態様において、Ｒ２はＹである。
特定の実施態様において、ＲはＹ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルである。一実施態様において、ＲはＨである。他の実施態様において、Ｒは炭素原子数が１から６のアルキルである。他の実施態様において、ＲはＹである。
特定の実施態様において、ＷはＣＲｅＲｆ、又はＯである。特定の実施態様において、ＷはＯである。特定の実施態様において、ＷはＣＲｅＲｆである。他の実施態様において、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれＨである。
特定の実施態様において、Ｙは−Ｌ−Ｄ（式中、Ｌは非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）である。他の実施態様において、ＹはＤである。特定の実施態様において、−Ｌ−は、−Ｏ−Ｌ１−（式中、Ｌ１は非放出性リンカーである）である。他の実施態様において、−Ｌ１−は、一、又は二官能アルケレン鎖、あるいは一、又は二官能ポリエチレングリコール鎖から選択される。
特定の実施態様において、複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体である：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ１、及びＲ３はヒドロキシであり、Ｒ４はＨ、又はＦであり、Ｒ５はＨ、ＯＨ、又はＦであり、Ｒ２はＨ、炭素原子数が１から６のアルキル、又はハロゲンであり、ＷはＯであり、他の変異は本明細書に定められる通りである。）。
特定の実施態様において、複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体である：
Figure 2007522094
（式中、Ｌは非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である。）。
他の実施態様において、複合体は、下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、それぞれ独立してＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
Ｒ２ａはＹ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリール、又はハロゲンであり、
Ｙは、リンカー−薬物コンストラクトＬ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｗａは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒ１ａからＲ５ａ、Ｒａ、及びＲｂは、Ｒ１ａからＲ５ａ、Ｒａ、及びＲｂの少なくとも１つがＹになり、Ｒ１ａ、Ｒ３ａからＲ５ａの少なくとも１つがＯＨになるように選択され、
Ｒ１ａからＲ５ａ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、非置換、あるいはＱ１から選択される１つ、又は複数の置換基、一実施態様においては１から４個の置換基、他の実施態様においては１、又は２の置換基で置換される。）。
特定の実施態様において、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルである。特定の実施態様において、Ｒ１ａはＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルである。特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｙ、又はヒドロキシである。特定の実施態様において、Ｒ１ａはＹである。特定の実施態様において、Ｒ１ａはヒドロキシである。特定の実施態様において、Ｒ３ａは、Ｙ、又はヒドロキシである。特定の実施態様において、Ｒ３ａはＹである。特定の実施態様において、Ｒ３ａはヒドロキシである。特定の実施態様において、Ｒ４ａは、Ｙ、又はヒドロキシである。特定の実施態様において、Ｒ４ａはＹである。特定の実施態様において、Ｒ４ａはヒドロキシである。特定の実施態様において、Ｒ５ａは、Ｙ、又はヒドロキシである。特定の実施態様において、Ｒ５ａはＹである。特定の実施態様において、Ｒ５ａはＨである。
一実施態様において、Ｒ２ａは、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルである。他の実施態様において、Ｒ２ａはＹである。他の実施態様において、Ｒ２ａはＨである。
他の実施態様において、Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルである。他の実施態様において、Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈである。
他の実施態様において、ＷａはＯである。
特定の実施態様において、Ｙは−Ｌ−Ｄ（式中、Ｌは非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）である。他の実施態様において、ＹはＤである。特定の実施態様において、−Ｌ−は、−Ｏ−（Ｌ１）ｑ−（式中、Ｌ１は非放出性リンカーであり、ｑは０から２である）である。他の実施態様において、−Ｌ１−は、一、又は二官能アルケレン鎖、あるいは一、又は二官能ポリエチレングリコール鎖から選択される。
他の実施態様において、複合体は、下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ３ｂ、及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
Ｒ２ｂは、Ｙ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり、
Ｙは、リンカー−薬物コンストラクトＬ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
Ｗｂは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒ１ｂからＲ４ｂ、Ｒａ、及びＲｂは、Ｒ１ｂからＲ４ｂ、Ｒａ、及びＲｂの少なくとも１つがＹになるように選択され、
Ｒ１ｂからＲ４ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、非置換、あるいはＱ１から選択される１つ、又は複数の置換基、一実施態様においては１から４個の置換基、他の実施態様においては１、又は２の置換基で置換される。）。
他の実施態様において、Ｒ２ｂは、Ｙ、又はＨである。他の実施態様において、Ｒ２ｂはＹである。
他の実施態様において、複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体である：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
Ｒ２ｃは、Ｙ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり、
Ｒｑは、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｙは、リンカー−薬物コンストラクトＬ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
Ｗｃは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒ１ｃからＲ４ｃ、及びＲｑは、Ｒ１ｃからＲ４ｃ、又はＲｑの少なくとも１つがＹであり、
Ｒ１ｃからＲ４ｃ、及びＲｑは、非置換、あるいはＱ１から選択される１つ、又は複数の置換基、一実施態様においては１から４個の置換基、他の実施態様においては１、又は２の置換基で置換される。）。
特定の実施態様において、Ｒ１ｃはＹである。特定の実施態様において、Ｒ２ｃはＹである。特定の実施態様において、ＲｑはＹである。
他の実施態様において、複合体は、下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ１ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、及びＲ５ｄは、それぞれ独立してＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
Ｒ７ｄはＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、チオアルキル、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ８ｄはＹ、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＳＲｄ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ９ｄはＹ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｙは、リンカー−薬物コンストラクトＬ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
Ｒ１ｄからＲ９ｄは、Ｒ１ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ、又はＲ７ｄの少なくとも１つがＹであり、Ｒ１ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ、又はＲ７ｄの少なくとも１つがＯＨであり、
Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒｄは、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｗｄは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｃ、又はＮであり、
Ｒ１ｄからＲ９ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、非置換、あるいはＱ１から選択される１つ、又は複数の置換基、一実施態様においては１から４個の置換基、他の実施態様においては１、又は２の置換基で置換される。）。
他の実施態様において、複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体である：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ１ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、及びＲ５ｅは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
Ｒ２ｅはＹ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、又は炭素原子数が３から６のシクロアルキルであり、
Ｒ８ｅは、Ｙ、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＳＲｄ、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ９ｅは、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｙは、リンカー−薬物コンストラクトＬ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
Ｒ１ｅからＲ５ｅ、Ｒ８ｅ、及びＲ９ｅは、Ｒ１ｅからＲ５ｅ、Ｒ８ｅ、及びＲ９ｅの少なくとも１つがＹになり、Ｒ１ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、及びＲ５ｅの少なくとも１つがＯＨになるように選択され、
Ｗｅは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｃ、又はＮであり、
Ｒ１ｅからＲ５ｅ、Ｒ８ｅ、及びＲ９ｅは、非置換、あるいはＱ１から選択される１つ、又は複数の置換基、一実施態様においては１から４個の置換基、他の実施態様においては１、又は２の置換基で置換される。）。
他の実施態様において、複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ６ｆは、炭素原子数が１から１０で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から１０のアルケニル、又は炭素原子数が２から１０のアルキニルであり、
Ｒ１ｆは、Ｙ、又はヒドロキシであり、
Ｒ７ｆはＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、ＳＲｄ、又はＮＲａＲｃであり、
Ｒ８ｆはＹ、Ｈ、アルキル、ＳＲｄ、ハロゲン、又はＮＲａＲｂであり、
Ｒ９ｃはＹ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｙは、リンカー−薬物コンストラクトＬ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
Ｒ７ｆからＲ８ｆ、及びＲ９ｆは、Ｒ１ｆ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ｆ、及びＲ９ｆの少なくとも１つがＹになり、Ｒ７ｆ、及びＲ１ｆの少なくとも１つがＯＨになるように選択され、
Ｚ１ｆ、Ｚ２ｆ、及びＺ３ｆは、それぞれ独立して、Ｃ、又はＮであり、
Ｒ７ｆ、Ｒ８ｆ、及びＲ９ｆは、非置換、あるいはＱ１から選択される１つ、又は複数の置換基、一実施態様においては１から４個の置換基、他の実施態様においては１、又は２の置換基で置換される。）。
特定の実施態様において、本明細書に提示される複合体は、式（３）、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Figure 2007522094
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、場合によっては置換されたヒドロキシ、アリールあるいはヘテロアリールである。）、
式（４）
Figure 2007522094
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニルであり、
ＲはＨ、又は炭素原子数が１から６のアルキルである。）、
式（５）
Figure 2007522094
（式中、Ｒ４はＨ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ２はＨ、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、場合によっては置換されたヒドロキシ、アリールあるいはヘテロアリールであり、
ＲはＨ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
ＸはＯ、又は存在しない。）、
式（６）
Figure 2007522094
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ’、及びＲ’’は、それぞれ独立して、Ｈ、又は低級アルキルである。）、
式（７）
Figure 2007522094
（式中、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、場合によっては置換されたＨ、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ’、及びＲ’’は、独立して、Ｈ、又は低級アルキルである。）、
式（８）
Figure 2007522094
（式中、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ２はＨ、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、場合によっては置換されたヒドロキシ、アリールあるいはヘテロアリールであり、
Ｒ’、及びＲ’’は、独立して、Ｈ、又は低級アルキルであり、
ＸはＯ、又は存在しない。）、
式（９）
Figure 2007522094
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ７はＨ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、ＮＲ’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、及びＲ’’は、独立して、Ｈ、又は低級アルキルである。）、あるいはＳＲ’’’’（式中、Ｒ’’’はＨ、又は低級アルキルである。）であり、
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、及びＲ’’は、独立して、Ｈ、又は低級アルキルである。）、あるいはＳＲ’’’’（式中、Ｒ’’’はＨ、又は低級アルキルである。）であり、
Ｗは、Ｃ、又はＯであり、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、Ｃ、又はＮである。）、
式（１０）
Figure 2007522094
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、及びＲ’’は、独立して、Ｈ、又は低級アルキルである。）、あるいはＳＲ’’’’（式中、Ｒ’’’Ｈ、又は低級アルキルである。）であり、
Ｒは、Ｈ、又は低級アルカリであり、
Ｗは、Ｃ、又はＯであり、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、Ｃ、又はＮである。）、あるいは、
式（１１）
Figure 2007522094
又は医薬として許容し得るその誘導体（式中、Ｒ６は、炭素原子数が１から１０で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含む非環式アルキル、あるいは炭素原子数が２から１０のアルケニル、又はアルキニルであり、
Ｒ７はＨ、場合によっては置換されたヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によっては置換され、場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、ＮＲ’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、及びＲ’’は、独立して、Ｈ、又は低級アルキルである。）、あるいはＳＲ’’’’（式中、Ｒ’’’はＨ、又は低級アルキルである。）であり、
Ｒ８はＨ、ハロゲン、又はＮＲ’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、及びＲ’’は、独立して、Ｈ、又は低級アルキルである。）であり、式中、Ｗは、Ｃ、又はＯであり、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、独立して、Ｃ、又はＮであり、
式３から１１について、各々のＬは、存在していてもいなくてもよく、非放出性リンカー成分であり、
各々のＤは、薬物成分であり、
各々のＲ１は、Ｈ、又はアシルである。）。）。
上式３−１１において、リンカー−薬物成分は、ピリミジン、又はプリンヌクレオシド類似体の他の位置に結合されていてもよい。
特定の実施態様において、複合体は、パクリタキセル−チミジン複合体である。他の実施態様において、パクリタキセル−チミジン複合体は、パクリタキセルとチミジンの間に非放出性リンカーを含む。特定の実施態様において、リンカーは、アルキレン鎖、又はＰＥＧ鎖を含む。特定の実施態様において、リンカーは、共有結合を介してチミジンに結合される。特定の実施態様において、リンカーは、第１の官能基を介してパクリタキセルに結合される。特定の実施態様において、第１の官能基は、カルバメートである。他の実施態様において、基質は、Ｃ７位でパクリタキセルに結合される。一実施態様において、パクリタキセル−チミジン複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体である：
Figure 2007522094
 。
他の実施態様において、複合体は、リンカーが、アルキレン鎖、又はＰＥＧ鎖を含み、共有結合を介してチミジンに結合され、Ｃ１０でカルバメート基を介してパクリタキセルに結合されているパクリタキセル−チミジン複合体である。一実施態様において、パクリタキセル−チミジン複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体である：
Figure 2007522094
 。
他の実施態様において、パクリタキセル−チミジン複合体は、下記式を有するか、又は医薬として許容し得るその誘導体である：
Figure 2007522094
（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上である。）。
特定の実施態様において、複合体は、ビンブラスチン−チミジン複合体である。特定の実施態様において、複合体は、デアセチルビンブラスチン−チミジン複合体である。特定の実施態様において、ビンブラスチン−チミジン複合体は、ビンブラスチンとチミジンの間に非放出性リンカーを含む。特定の実施態様において、リンカーは、アルキレン鎖、又はＰＥＧ鎖を含む。特定の実施態様において、リンカーは、共有結合を介してチミジンに結合されている。他の実施態様において、リンカーは、アミド基を介してビンブラスチンのＣ３に結合されている。一実施態様において、ビンブラスチン−チミジン複合体は、下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Figure 2007522094
 。
特定の実施態様において、複合体は、ドキソルビシン−チミジン複合体である。特定の実施態様において、ドキソルビシン−チミジン複合体は、ドキソルビシンとチミジンの間に非放出性リンカーを含む。特定の実施態様において、リンカーは、マレイミジン、アルキレン鎖、及びＰＥＧ鎖を含む１つ、又は複数の基を含む。特定の実施態様において、リンカーは、共有結合を介してチミジンに結合されている。他の実施態様において、リンカーは、アミノ基を介してドキソルビシンに結合されている。一実施態様において、ドキソルビシン−チミジン複合体は、下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する：
Figure 2007522094
（式中、Ｌ’、及びＬ’’は、それぞれ独立して、アルキレン、又はＰＥＧから選択される。）。
本明細書に提示される複合体のさらなる例を表に示す。
Ｃ．複合体の調製
本明細書に提示される複合体は、任意の簡便な手法を用いて調製されうる。１つのアプローチにおいて、複合体は、合理的なアプローチを用いて製造される。合理的なアプローチにおいて、複合体は、それらの個別的な成分（例えば薬物、リンカー前駆体、及び基質）から構成される。それらの成分は、当技術分野で公知の官能基を通じて互いに共有結合されうる。また、共有結合に対応するように改質される異なる成分の特定部分が、その成分の所望の結合活性に実質的に悪影響を及ぼさないように選択される。例えば、薬物成分において、十分な量の所望の薬物活性が保持されるように、標的結合活性に影響を与えない領域が改質される。
官能基は、成分上に存在するか、又は酸化、還元、及び開裂反応等の１つ、又は複数のステップを用いて成分に導入されうる。成分に共有結合して複合体を製造するのに使用できる官能基の例としては、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、及びカルボニル等が挙げられるが、それらに限定されない。望まれる場合は、当技術分野で公知の遮断材を使用して、成分上の特性成分を保護することができる（例えば、Green 及び Whutsの論文、「有機合成における保護基」（John Wiley & Sons）（1991）を参照。）。
以下の説明において、ヌクレオシド、及びヌクレオシド類似体は、区別なく用いられる用語である。複合体の使用を教示することを目的とし、スキーム１は、ヌクレオシドのピリミジン塩基のＮ−３におけるリンカー結合によるリンカー−ヌクレオシドコンストラクトの一般的合成と、続くリンカー−ヌクレオシドコンストラクトへの薬物の結合を例示している：
Figure 2007522094
 。
リンカー−ヌクレオシドへの結合のための薬物上の官能基の例としては、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ハロゲン、ＮＨＲ、又はＯＨ（式中、ｍは、好ましくは１と２０の間の正の整数である。）が挙げられるが、それらに限定されない。例示された結合方法に使用される薬物、リンカー、前駆体、及びヌクレオシドは、結合に影響を与えるのに必要な条件に応じた様式で好適に保護され、保護基を適切に選択することは、化学合成の当業者の通常の技術の範囲内である。
また、リンカーの２つの末端の間に介在されたメチレンは、例示を目的としたものにすぎず、本明細書に提示される複合体に限定されるものと見なされるべきではない。例えば、メチレン副単位をエチレンオキシ副単位に切り換えて、ポリエチレングリコール系リンカーを与えることができる。リンカーヌクレオシドコンストラクトは、チミジン、又は好適なヌクレオシド類似体と、第１の末端と第２の末端とを有し、第１の末端は適切な脱離基を含み、第２の末端は好適に保護された官能基を含むリンカー前駆体とを縮合することによって調製される。縮合は、ヌクレオシド炭水化物の水酸基が保護された、又は遊離した形の塩基によって行われる。次いで、好適に保護された炭水化物水酸基を有する中間体は、脱保護されて、リンカーの第２の末端上の官能基上の保護基が選択的に除去される。
ＣＯＯＨを薬物上の官能基とし、アミンをリンカー前駆体上の遊離官能基とし、リンカー−ヌクレオシドコンストラクトの薬物への結合には、ペプチド化学の技術分野でよく公知のアミド結合カップリング手順が使用される。薬物上の官能基がＣＨＯである場合は、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ４、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、又は他の好適な還元基で還元アミノ化を行って、薬物複合体を提供する。薬物上の官能基がＯＨである場合は、カップリングは、ＤＣＣ、又はエステル結合形成のための技術分野でよく公知の任意の他の酸活性剤によるリンカーＣＯＯＨ基の活性化に影響される。薬物上の官能基がハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、又は求核置換のための任意の他の好適な脱離基である場合は、結合は、Ｅｔ３Ｎ，又は任意の他の適切な酸掃去剤の存在下におけるリンカー−ヌクレオシドコンストラクトの遊離アミンによる求核置換を通じて行われる。
リンカー−ヌクレオシドコンストラクトのリンカー上の遊離官能基がチオールであるときは、チオールのチオレートへの変換後に、遊離アミンによる上記求核置換に対して与えられる薬物上の脱離基の求核置換によって、薬物との縮合が行われる。遊離チオール基を担持するリンカー−ヌクレオシドコンストラクトへの薬物の結合のための手順は、リンカーの薬物へのエーテル結合により薬物−リンカー−ヌクレオシド複合体を与えるためのリンカー上の遊離水酸基にも適用可能である。
リンカーをまず薬物に結合した後にヌクレオシド塩基のＮ−３に結合することによって、薬物−リンカー−求核複合体を合成するための同一の上記化学変換を用いて、複合体を構成することもできる。リンカーの目的は、ヌクレオシドのキナーゼ基質活性、及び／又は薬物の薬理学的効果を妨害する立体的相互作用を取り除くか、又は軽減して、有効量のキナーゼ、及び薬理学的活性を維持するために、薬物とヌクレオシドの間のスペーサーとしての役割を果たすことである。標的細胞、又は組織への受動的拡散を向上させるための薬物複合体の疎水性に対するその効果に基づいて、リンカーを選択することもできる。複合体に導入される薬物の薬理学的効果のために、遊離薬物を生成するためのリンカー内の結合の開裂が必要とされないことも理解すべきである。
ヌクレオシドＣ３’−Ｏへのリンカー結合によるヌクレオシド−リンカーコンストラクトの例示的な合成は、一般には、スキーム２ａで示される：
Figure 2007522094
 。
一例において、Ｃ５’−、及びＮ３において好適に保護された、公知の３’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−２’−デオキシ−チミジンからヌクレオシド複合体を合成することができる。他の例において、好適に保護されたＣ５’−Ｏ、Ｎ３ウリジン、又は２’−デオキシ−チミジンに対して報告されているようにヒドロキシエチル基が導入される好適に保護されたＣ５’−Ｏ、Ｃ４−Ｎシチジンから、ヌクレオシドコンストラクトを合成することができる。ヒドロキシエチル基は、スワーン酸化によって変換されて、アルデヒド官能基を提供する。好適に保護された２’−デオキシ−リボヌクレオシドをＣｌＣＨ２ＣＯＯＮａと反応させることによって、カルボン酸官能基を導入することができる（Edge, M.D.らの論文（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1、290-4(1973)））。
アルデヒド、又はカルボン酸官能基をさらに改造して、リンカーを伸長するか、又はアミノ基を担持する薬物に結合するのに直接使用することができる。また、例えば、トリフリック無水物で処理することによって、求核置換のためにヒドロキシエチル基を活性化させることができる。求核置換は、薬物−リンカー−ヌクレオシドコンストラクトを与えるための薬物求核試薬、又は保護アミンを導入するためにフタルイミドもしくはビス−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミンを含む保護アミンから誘導されたアニオンによるものであってもよい。アミン保護基を選択的に除去した後に、遊離アミンを、リンカーをさらに伸長するのに使用することもできるし、スキーム１について記載されるように、リンカーを薬物に結合するのに使用することもできる。アミノ官能基を導入するための代替的な方法、及びチオール官能基を導入するための方法は、その開示内容が参照により組み込まれているTeng、K.らの米国特許第６，０８７，４８２号に示されている。
あるいは、求電子を第１の末端に担持し、好適に保護された官能基を第２の末端に担持するリンカー前駆体を使用して、Ｃ５’−ＯＨにおける好適な保護によりチミジン、又は２’−デオキシウリジンを選択的に縮合し、あるいはＣ５’−ＯＨ、及びＣ４−ＮＨ２における好適な保護により２’−デオキシ−シトシンを選択的に縮合することによって、Ｃ３’−Ｏにリンカー結合による薬物−リンカーヌクレオシドコンストラクトを合成することができる。一例において、求電子は、クロロメチルオキシ基である（スキーム２ｂ）：
Figure 2007522094
ただし、ｎは１から３０である。
リンカー−ヌクレオシド複合体におけるリンカー上の官能基の選択的脱保護により、スキーム１について記載されたように、薬物への結合のための官能基が提供されることになる。あるいは、第２の末端は、一度ヌクレオシド−リンカーコンストラクトに導入されると、例えば、スワーン酸化によってアルデヒドに変換され、又はスルホン化されて脱離基を提供する遊離ＯＨを与える選択的脱保護、アミンを与えるアジドのシュタウディンガ還元、カルボン酸を与えるエステルの選択的加水分解、あるいはさらに上述のように操作される末端ＯＨを与えるアルデヒド、又は炭化水素を提供する末端アルケンのオゾン分解によって求電子に変換されうる、選択的に保護されたＯＨ、Ｎ３、エステル、又は末端アルケンなどの官能基である。
ヌクレオシドＣ３’に対する直接的なリンカー結合によるヌクレオシド−リンカーコンストラクトの例示的な合成は、一般には、スキーム２ｃで示される。
Figure 2007522094
好適に保護された、公知のＣ３’−アルキニル、又はＣ３−メチルアルキニルチミジンをＫＨなどの適切な塩基で処理して、第３、及び第４の末端を有し、第３の末端はスルホン酸アレンもしくはアルカン、又はハロゲンなどの求電子であり、第４の末端は適切に保護された官能基である分子と縮合されることによって、Ｃ３’に結合したリンカーを伸長するアセチリドを生成する。次いで、選択的脱保護は、リンカーをさらに伸長するか、又はスキーム１について記載されるようにリンカーを薬物に結合するためのヌクレオシド−リンカーの官能基を与えることになる。官能基の選択的脱保護の前、又は薬物複合体の形成後に、アルキンをアルケン、又はアルカンに還元して、さらなる薬物複合体を提供することができる。Ｃ３’に対する置換基が、スキーム１について記載したように、薬物の結合のための好適な官能基を含むＣ３’−Ｃ結合を有するヌクレオシドを合成するための代替的な方法は、その開示内容が参照により組み込まれているTeng, K.らの米国特許第６，０８７，４８２号に示されている。
Ｃ−５におけるリンカー結合による複合体については、スキーム３は、Ｃ−５におけるリンカー−ヌクレオシドコンストラクトの合成を教示している。スキーム３ａに概略的に示されている一経路において、保護されたＣ３’、及びＣ５’水酸基、又は遊離形態の水酸基を有する知られた５−ヨードウラシルを、Ｐｄ触媒交差結合反応の技術分野でよく公知の適切なパラジウム触媒を使用するシノロゴジカップリングを通じてリンカーの第１の末端上のアルキンと縮合して、炭素−炭素結合を通じてリンカーがヌクレオシドに直接結合したリンカー−ヌクレオシド複合体を与える：
Figure 2007522094
 。
炭素−炭素結合を通じたＣ５に対するリンカー結合のための代替的な経路は、リンカーの第１の末端上のアルケンを使用するヘック反応を採用する。適切な第２の末端を有するアルケン系リンカーの例としては、アクリル酸エチルがある。本例において、二重結合の随意の還元による加水分解は、リンカー内にアルケン、又はアルケン官能基を有する薬物−リンカー−ヌクレオシド複合体を与えるためのさらなるリンカーの改造、又はスキーム１について記載される薬物への結合のためのＣＯＯＨ基を提供することになる。上記リンカー−ヌクレオシドコンストラクト、又は最終的な薬物複合体におけるアルキンの還元によっても、リンカー内にアルケン、及びアルカン官能基を有するリンカーが提供されることになる。Ｃ−５での２’デオキシ−シチジンにおけるリンカー結合による複合体は、５−ヨード−２’デオキシシチジンから出発して同様にして製造される。
Ｃ５に対するリンカー結合によるヌクレオシド薬物複合体の代替物が、スキーム３ｂに概略的に示されており、それは、５−チオ−２−デオキシウラシルから始まる：
Figure 2007522094
 。
ハロゲン、アルキルもしくはアレーンスルホニルクロライド、又はマイケル受容体などの求電子を第３の末端に有し、保護求電子を第４の末端に有する二官能分子は、リンカーがＣ５に結合されているＳ−アルキル化ピリミジン塩基を提供する。次いで、ヘキサメチルジシラザン、及び触媒量のトリメチルシリルクロライドでピリミジン塩基をシリル化した後に、ＺｎＣｌ２を含むＣＣｌ４を使用して適切に保護されたα−Ｄ−リボシルクロライドと縮合させることによって、ヌクレオシドリンカーコンストラクトを形成する。あるいは、５−チオ−２’デオキシ−ウルジンをＳアルキル化して、ヌクレオシド−リンカーコンストラクトを直接与えることができる。二官能分子としては、第４の末端は、一度ヌクレオシド−リンカーコンストラクトに導入されると求電子、又は求核試薬に変換されうる官能基であってもよく、選択的に保護されたＯＨ、Ｎ３、エステル、又は末端アルケンを含むが、それらに限定されない。上述したヌクレオシド−リンカーコンストラクトのリンカーにおける官能基の選択的脱保護、又は変換は、スキーム１について記載されるように薬物への結合のための官能基を提供することになる。スキーム３ｂにおける一般構造への代替的な経路は、好適に保護された、又は遊離形態の５−ハロ−２’デオキシウリジンのハロゲン−金属交換と、その後の、好適に保護された官能基を担持する対称性ジスルフィドとの交差結合によるものである（Bashkin, J.K.らの論文（J. Org. Chem. 55：5125-5132 (1990)）、及びBergstom, D. J.の論文（Amer. Chem. Soc. 111：374-375 (1989)）を参照。）。ヌクレオシド−リンカーコンストラクトに導入された官能基の選択的脱保護は、リンカーをさらに伸長するのに使用でき、又はスキーム１について記載されるようにリンカーを薬物に結合するのに使用できる官能基を提供する。
上述のチミジン、又はウラシルヌクレオシドコンストラクト、又は薬物複合体をＰＯＣｌ３などの塩素化剤で処理することによってそれぞれの対応する２’デオキシチジン類似体に変換して、アンモニア、又は置換アミンと縮合される４−Ｃｌピリミジン中間体を形成できることを理解すべきである。パクリタキセルに対する例示的な薬物−リンカー−ヌクレオシド複合体の合成が、本明細書に提示される複合体をさらに教示するスキーム４、及び５に示されている。スキーム４ａにおいて、より反応性の強いＣ２’ヒドロキシで適切に保護されたパクリタキセルを、ｎが０、又は正の整数であり、好ましくは０から２０であり、リンカーの第２の末端がカルボン酸基を担持するリンカー−ヌクレオシドコンストラクトと縮合させる：
Figure 2007522094
 。
保護タキサンに対する第２の末端の縮合は、ＤＣＣ、又はエステル結合形成に使用される任意の他の適切なカップリング剤による。次いで、脱保護は、パクリタキセルのＣ７におけるリンカー結合によるパクリタキセル−リンカー−複合体を与える。
スキーム４ｂにおいて、シリルエーテルとして保護された遊離Ｃ１０−ＯＨ、及びＣ２’ＯＨ、及びＣ７−ＯＨ基を有する、公知のパクリタキセル誘導体をスキーム４ａのリンカー−ヌクレオシドコンストラクトと縮合させて、Ｃ１０にエステル結合を形成する：
Figure 2007522094
ただし、ｎは０から３０である。
スキーム４ａについて記載される一般手順に続いて、Ｃ−１０におけるリンカー結合によるパクリタキセル−リンカー−ヌクレオシド複合体を得る。
スキーム５ａにおいて、Ｃ３’アミノ基を与えるように脱保護される中間体を与えるための標準的なエステル結合形成条件を用いて、Ｃ７で適切に保護されたバッカチンＩＩＩを、適切に保護されたフェニルイソセリンと縮合させる：
Figure 2007522094
 。
次いで、標準的なアミド結合形成条件を用いて、ｍが好ましくは０、１、又は２である好適に保護されたアミンを含む安息香酸誘導体と縮合することにより、結合に適する官能基がＣ３’−Ｎベンズアミド基に導入されるパクリタキセル誘導体が形成される。アミンの脱保護の後で、リンカーの第２の末端がＣＯＯＨ基を担持するリンカー−ヌクレオシド複合体に対するアミド結合の形成は、最終的な脱保護の後に、Ｃ３’−Ｎベンズアミド基における結合による所望のパクリタキセル−リンカー−ヌクレオシド複合体を与える：
Figure 2007522094
 。
式９、１０、及び１１に対応する薬物−リンカー−プリンヌクレオシド複合体は、リンカーがプリンのＣ８に結合されるプリンヌクレオシドリンカーコンストラクトを使用して、スキーム１、４、及び５に示される手順に従って調製される。適切な出発材料としては、公知の化合物８−ブロモ−２’デオキシ−アデノシン、及び８−ブロモ−２’−デオキシ−グアノシンが例示される。スキーム１によるプリンヌクレオシド−リンカーコンストラクトの合成では、Ｙは、Ｃ８−Ｂｒを置換し、プリンヌクレオシド−リンカーコンストラクトに導入される求核試薬、好ましくはチオレートであり、Ｚは、選択的脱保護の後に、スキーム４、及び５によって例示される反応連鎖に使用できる適切に保護された求核試薬、又は求電子である。
（パクリタキセルＣ１０カルバメートを調製するための方法）
パクリタキセルから直接調製されたパクリタキセルＣ−１０カルバメートの既存の例としては、Bourzat, J.DらのＥＰＯ出願第５２４，０９３号（1993）に報告されている１０−Ｏ−デアセチル−７−Ｏ、１０−Ｏ−ビス−［Ｎ−（２、２、２−トリクロロエチルオキシ）−アミノカルボニル］−パクリタキセルから誘導されるいくつかの単純な類似体が挙げられる。しかし、この合成手法は、Ｃ−１０におけるアミン導入の選択的反応は、ジクロロメタンでのみ可能であるため、汎用的ではない。Ｃ−１０カルバメートの合成のためのより汎用的なアプローチは、１０−デアセチル−バッカチン−ＩＩＩから開始する。しかし、フェニルイソセリン側鎖を導入する後続のステップは、保護を必要とするさらなる官能基を含むアミン導入に対して問題がある。テキサン核の化学的感応性により、当該アミン導入に必要とされる保護基方式が複雑になる。本出願には、さらなる官能基を遊離の形で含むアミン導入物の使用を可能にする方法が開示されている。開示された方法は、さもなければ利用不可能であるか、又は調製が困難なパクリタキセルからＣ１０カルバメートを直接合成することを可能にする。
本明細書に提示されるパクリタキセルＣ１０カルバメートを調製するための手順をスキーム７、及び８に例示する。よって、それによると、化合物５ａは、室温でジクロロメタン中のカルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって、ほぼ定量的収率でそのＣ１０カルボニルイミダゾール６ａに変換されうる。化合物６ａは、好適な溶媒中のアミンと反応して、脱保護して９ａを与えることができる対応するカルバメート８ａを生成することが可能である。典型的には、一級、及び二級アミンについては、高温において、ジクロロメタンなどの非極性溶媒、又はＩＰＡもしくはｔ−ＢｕＯＨなどのプロトン性溶媒中で反応を行うことが可能である：
Figure 2007522094
（式中、Ｘはアミンである。）。
特定の実施態様において、Ｃ−１０カルボニルイミダゾール６ａをハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキル、又は硫酸ジアルキルなどのアルキル化剤で活性化させて、スキーム８の７ａで示されるＮ１−アルキル−Ｎ３−アシルイミダゾリウム種を与えることが可能である。特定の実施態様において、アルキル化剤は、硫酸ジメチル、及びヨウ化メチルから選択される。次いで、イミダゾリウム種を、プロトン性溶媒、又はＤＭＦ、ＤＭＳＯもしくはジオキサンなどの非プロトン性溶媒中の遊離、又は塩の形の様々なアミンと反応させることが可能である。アミン塩については、ＤＩＥＡなどの封鎖塩基の存在下で７ａとの縮合が行われる。特定の実施態様において、アリールアミン、又はヘテロアリールアミンなどのより反応性の低いアミンを７ａと縮合して、Ｎ−アリール、又はＮ−ヘテロアリールリンカー結合によるパクリタキセルＣ１０カルバメートを得ることができる。
本明細書に提示される反応に様々な求核試薬を使用して、Ｃ１０パクリタキセルカルバメートを調製することが可能である。特定の例示的な求核試薬としては、一級、及び二級アミン、α−アミノ酸などのアミン含有酸、グルコサミンなどのアミノ糖、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、及びα、α−二置換アルコールが挙げられるが、それらに限定されない：
Figure 2007522094
 。
以下の反応スキームは、本明細書に提示される複合体を調製するための一般的な方法を例示する。
Figure 2007522094
（式中、Ｌ’は、リンカー成分の第１の官能基と第２の官能基の間の原子を示す。）。
ｉ）アミノアルコールとベンジルクロロホルメートとの反応
ＭｅＯＨ中のアミノアルコール（１、１００モル％）にベンジルクロロホルメート（１５０モル％）、及びトリエチルアミン（１５０モル％）を加える。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで濃縮して乾固させて、残渣を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、構造２のモノ−Ｃｂｚ−保護アミノアルコールを得る。
ｉｉ）Ｎ−Ｃｂｚ−保護アミノアルコールとトシルクロライド、又はトリフェニルホスフィン、及び四臭化炭素との反応
Ｒ＝ＯＴについては、ピリミジンに溶解したモノＣｂｚ−保護アミノアルコール（２、１００モル％）に、０℃にてトシルクロライド（１００モル％）を加える。溶液を室温まで加温し、次いで酢酸エチルと水とに分割しながら、反応混合物を１６時間撹拌する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させて、残渣を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。あるいは、Ｒ＝Ｂｒについては、ＤＣＭに溶解したモノＣｂｚ保護アミノアルコール（２、１００モル％）に、トリフェニルホスフィン（１００モル％）、及び四臭化炭素（１００モル％）を加える。反応混合物を室温にて９０分間撹拌し、次いで濃縮して乾固させて、残渣を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、一般構造３のＮ−Ｃｂｚ保護アミノリンカーを得る。
ｉｉｉ）チミジンとＮ−Ｃｂｚ−保護臭化アミノ、又はトシレートとの反応
アセトン／ＤＭＦに溶解したチミジン（１００モル％）にＮ−Ｃｂｚ−保護アミノリンカー前駆体（３、１００モル％）、及びＫ２ＣＯ３（２００モル％）を加える（Ｒ＝Ｂｒについては、ＫＩ（０．１５モル％）も加える）。反応混合物を５０℃にて４８時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分割する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させて、残渣を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。このようにして得られたチミジン−リンカー中間体に、１０重量％の炭素上パラジウムとともにメタノールを使用し、Ｈ２の雰囲気下で１６時間撹拌する触媒水素添加を施す。セライトによる反応混合物の濾過、真空中での揮発成分の除去、及び凍結乾燥によって、一般構造４のチミジン−リンカー−アミン中間体が提供される：
Figure 2007522094
 。
ｉ）７−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル）−パクリタキセル（６）の調製
Chen, S.-H.らの論文（Tetrahedron (1993) 49：2805-2828）に記載された手順に従って調製された２’−（ベンジルオキシカルボニル）−パクリタキセルをＤＣＭに溶解した溶液に、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、及びＤＭＡＰを加える。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮して乾固させる。得られた残渣を、ヘキサン、及び酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって精製して、化合物６を与える。
ｉｉ）７−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル）−パクリタキセルとチミジン−リンカー−アミンの反応
２’−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−７−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル）−パクリタキセル（６、１００モル％）に、チミジン−リンカー−アミン（４、１００モル％）をＤＭＦに溶解させた溶液を加えた後に、上述のように調製したＤＩＥＡ（１０００モル％）を加える。反応混合物を９０分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分割する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させて、精製用分取ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｃ−１８逆相カラム（方法Ａ）に直接注入される残渣を与える。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定される適切な質量を含む部分を蓄積させ、溶媒を減圧下で除去する。このようにして得られた２’−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−パクリタキセル（Ｃ７−カルバモイル）−リンカー−チミジンに、１０重量％の炭素上パラジウムとともにＭｅＯＨ、及びＨＣｌ（２００モル％、１Ｍの水溶液として導入される）を使用し、Ｈ２の雰囲気下で１６時間撹拌する触媒水素添加を施す。セライトによる反応混合物の濾過、真空中での揮発成分の除去、及び凍結乾燥によって、一般構造７のパクリタキセル（Ｃ７−カルバモイル）−リンカー−チミジン複合体が提供される：
Figure 2007522094
 。
ｉ）Ｏ４−３−デ−（メトキシカルボニル）−ビンブラスチン−３−イル−カルボニルアジド（９）の合成
Bhushana、K.S.P Raoらの論文（J. Med. Chem. (1985) 28：1079）に記載されている手順に従って調製されたＯ４−３−デ−（メトキシカルボニル）−ビンブラスチン−３−イル−カルボニルヒドラジド（８）をメタノールと１ＭのＨＣｌ水溶液との混合物に溶解させる。その溶液を−１０℃まで冷却し、次いで直ちにＮａＮＯ２を加えて撹拌する。１０分後に、赤茶色の溶液のｐＨを重炭酸ナトリウム飽和水溶液で８．８に調整し、ＤＣＭで迅速に抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。デアセチルビンブラスチン酸アジド（９）の溶液をそのまま次のステップで使用する。
ｉｉ）Ｏ４−３−デ−（メトキシカルボニル）−ビンブラスチン−３−イル−カルボニルアジドとチミジン−リンカー−アミンとの反応
デアセチルビンブラスチン酸アジド９（１００モル％）のＤＣＭ溶液に、チミジン−リンカー−アミン（４、２００モル％）のＤＭＦ溶液を加えた後に、ＤＩＥＡ（２００モル％）を加える。反応混合物を３時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分割する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させて、精製用分取ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｃ−１８逆相カラム（方法Ａ）に直接注入される残渣を与える。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定される適切な質量を含む部分を蓄積させ、ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去する。残留する水性混合物を凍結乾燥して、一般構造１０のビンブラスチン−リンカー−チミジン複合体を与える：
Figure 2007522094
 。
ｉ）２’−Ｏ−（タート−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリエチルシリル）−１０−Ｏ−デアセチル、１０−Ｏ−（イミダゾイルカルボニル）−パクリタキセル（１２）の調製
Datta, A.、及びHepperle、M.I.G.の論文（J. Org. Chem. (1995) 60:761）に記載されている手順に従って調製された２’−Ｏ−（タート−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリエチルシリル）−１０−デアセチルパクリタキセル（１１、８４５ｍｇ、０．８１２ミリモル）を無水ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した溶液にカルボニルジイミダゾール（５３０ｍｇ、４００モル％）を加える。反応混合物を水素雰囲気下において室温で１６時間撹拌させ、次いで水（５ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８９０ｍｇの表題化合物１２を与え、続いてそれを精製せずに使用する。
ｉｉ）２’−Ｏ−（タート−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリ−エチルシリル）−１０−Ｏ−デアセチル、１０−Ｏ−（イミダゾイルカルボニル）−パクリタキセル）とチミジン−リンカー−アミンとの反応
２’−Ｏ−（タート−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリ−エチルシリル）−１０−Ｏ−デアセチル、１０−Ｏ−（イミダゾイルカルボニル）−パクリタキセル（１２、１００モル％）を無水イソプロピルアルコールに溶解した溶液に、チミジン−リンカー−アミン４（５００モル％）を加える。反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。次いで、揮発成分を真空中で除去し、得られた残渣をＤＣＭに再溶解させる。次いで、有機溶液を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。揮発成分を濾過し、蒸発させた後に、Ojima, I.らの論文（J. Med. Chem. (1997)、40：267）の手順に従って残渣をデシリル化する。このようにして得られた残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定される適切な質量を含む部分を蓄積させ、ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去する。次いで、残留する混合物を凍結乾燥し、一般構造１３の所望のパクリタキセル−１０−デアセチル、１０−オキシカルボニルアミノ−リンカー−チミジンを得る：
Figure 2007522094
（式中、Ｌ’、及びＬ’’は、リンカー成分の第１の官能基と第２の官能基の間の原子を示す。）。
ｉ）アルキルアントラシクリン−マレイミド中間体との反応に好適なチミジン−リンカー−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＳＨ（１６）の調製
本明細書に記載されている手順に従って調製されたチミジン−リンカー−ＮＨ２４（１００モル％）のＤＭＦ溶液にＢＯＰ（１００モル％）、ＤＩＥＡ（４００モル％）、及びＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＳＨ（１００モル％）を加える。反応混合物を３０分間撹拌した後に、ＤＭＦを真空中で除去する。粗製物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９：１）で溶出したシリカゲルＰ−ＴＬＣで精製して、一般構造１６のチオール含有チミジンを生成する。
ｉｉ）３−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロピロール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（１４）の調製
１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−２、５−ジオンを５ｍＬのＤＣＭに溶解させた溶液に、ＤＭＰ（ＤＣＭ中１５重量％）を一分量加える。混合物を２時間撹拌した後に、２−プロパノールを加え、その後さらに３０分間撹拌する。得られた溶液をＥｔＯＡｃで溶出したシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮する。粗製物を、ＥｔＯＡｃ・ヘキサン（２／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、すぐに使用される３−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（１４ａ）を提供する。
ｉｉｉ）アントラシクリンの３’−ＮにＮ−アルキルが結合されたアントラシクリン−マレイミド中間体の調製
塩酸ドキソルビシン、アルデヒド−マレイミド中間体（１４、２００〜３００モル％）、及び氷ＡｃＯＨ（１９５モル％）をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：１）に溶解させた撹拌溶液に、ＴＨＦにＮａＣＮＢＨ３を溶解させた１Ｍ溶液（０．３３モル％）を加える。混合物を窒素雰囲気下において、暗所で室温にて１時間撹拌する。次いで、溶液を真空下で濃縮して、残渣を与え、それを５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機溶液を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、一般構造１５のアントラシクリン−マレイミド中間体が提供された。
ｉｖ）ドキソルビシン上のＣ３’−Ｎにおけるアルキルリンカー結合、及びＮ３’−チミジンにおけるリンカー結合によるドキソルビシン−リンカー−チミジンの調製
１５（１００モル％）のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９：１）溶液に一般構造１６のチオール含有チミジン（１００モル％）を加える。混合物を窒素雰囲気下において、暗所で３０分間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、得られた粗残渣をＤＭＳＯに溶解させ、精製用分取ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｃ−１８逆相カラム（方法Ａ）で精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定される適切な質量を含む部分を蓄積させ、ＣＨ３ＣＮを減圧下、又はＮ２流下で除去した後に凍結乾燥して、一般構造１７のアントラシクリン−リンカー−チミジン複合体を与える。
本明細書に記載されている手順、及びそれらをわずかに改訂したものに従っていくつかの複合体を調製した。表４から６は、例示的な複合体についての質量分析（エレクトロスプレー）データを示す。
Figure 2007522094
Figure 2007522094
Figure 2007522094
Ｄ．医薬組成物の処方
本明細書に提示される医薬組成物は、ＡＣＡＭＰＳ状態の１つ、又は複数の症状の予防、治療、又は改善に有用である、本明細書で提供される治療有効量の１つ、又は複数の複合体を含む。当該状態としては、癌、冠動脈再狭窄、骨粗鬆症、ならびに慢性炎症、及び／又は自己免疫によって特徴づけられる症候群が挙げられるが、それらに限定されない。慢性炎症、及び／又は自己免疫疾患の例としては、リウマチ様関節炎、及び他の形態の関節炎、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎、炎症性眼疾患、自己免疫血液疾患、多発性硬化症、脈管炎、突発性ネフローゼ症候群、移植拒絶、及び移植片対宿主疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
組成物は、本明細書に提示される１つ、又は複数の複合体を含む。それらの複合体は、経口投与用溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放性処方剤、又はエリキシル剤、あるいは非経口投与用無菌溶液、又は懸濁液、ならびに経皮パッチ製剤、及び乾燥粉末吸入剤などの好適な医薬製剤に処方されるのが好ましい。典型的には、上記複合体は、当技術分野でよく公知の技術、及び手順を用いて医薬組成物に処方される（例えば、Anselの論文、「医薬投与形態入門」、第4版、1985、126を参照。）。
それらの組成物において、有効濃度の１つ、又は複数の複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体が、好適な医薬担体、又は媒体と混合される。それらの複合体は、上述のように、処方前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルもしくはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグに誘導されうる。組成物における複合体の濃度は、投与されると、ＡＣＡＭＰＳに関連している状態の１つ、又は複数の症状を治療、予防、又は改善する量を送達するのに有効である。当該状態としては、癌、冠動脈再狭窄、骨粗鬆症、ならびに慢性炎症、及び／又は自己免疫によって特徴づけられる症候群が挙げられるが、それらに限定されない。
典型的には、それらの組成物は、単一の服用投与に向けて処方される。組成物を処方するために、複合体の重量部分を、治療される状態が軽減、又は改善されるような有効濃度で、選択された媒体に溶解、懸濁、分散、又は混入する。本明細書に提示される複合体の投与に好適な医薬担体、又は媒体としては、特定の投与様式に好適であるということが当業者に公知の任意の当該担体が挙げられる。
加えて、複合体は、組成物における単一の薬学的活性成分として処方されていてもよいし、他の活性成分と組み合わされてもよい。腫瘍を標的とするリポソームなどの組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も医薬として許容し得る担体として好適でありうる。これらは、当業者に公知の方法に従って調製できる。例えば、リポソーム処方物は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているようにして調製できる。簡単に述べると、卵ホスファチジルコリン、及び脳ホスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコの内部で乾燥させることにより、多重膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームを形成することができる。二価のカチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を本明細書に提示される化合物に溶解させた溶液を加え、リピド膜が分散されるまでフラスコを振る。得られたベシクルを洗浄して非封入化合物を除去し、遠心によりペレット化し、次いでＰＢＳに再懸濁させる。
活性複合体は、治療されている患者に望ましくない副作用を及ぼすことなく治療に有用な効果を発揮するのに十分な量で医薬として許容し得る担体に含まれる。治療に有効な濃度は、本明細書に記載されている生体外、及び生体内の系において複合体を試験することによって経験的に求められ、ヒトに対する投与に応じてそこから推定されうる。
医薬組成物における活性複合体の濃度は、活性複合体の吸収、不活性化、及び排泄率、複合体の物理化学特性、投与スケジュール、及び投与量、ならびに当業者に公知の他の要因に依存することになる。例えば、送達される量は、本明細書に記載されているＡＣＡＭＰＳ状態に関連している疾患、又は疾患の１つ、又は複数の症状を改善するのに十分なものである。
典型的には、治療有効用量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分の血清濃度をもたらすものとする。医薬組成物は、典型的には、一日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約２０００ｍｇの複合体の用量を提供するものとする。医薬投与単位形態は、投与単位形態当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１０から約５００ｍｇの必須活性成分、又は必須成分の組合せを提供するように調製される。
活性成分を一度に投与してもよいし、いくつかのより少ない投与量に分けて時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な投与量、及び治療持続期間は、治療されている疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて、又は生体内もしくは生体外試験データからの推定によって経験的に決定されうることが理解される。濃度、及び投与量の値は、軽減すべき状態の深刻さに応じて変わりうることも留意されたい。特定被験者について、個別の必要性、組成物を投与する、又はその投与を監督する人物の専門的判断に応じて、具体的な投与療法を経時的に調製すべきこと、及び本明細書に記載されている濃度範囲は例示にすぎず、請求される組成物の範囲、又は応用を限定することを意図するものではないことをさらに理解すべきである。
医薬として許容し得る誘導体としては、酸、塩基、エノールエーテル、及びエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物ならびにプロドラッグ形態が挙げられる。誘導体は、薬物動力学的特性が、対応する中性複合体より優れるように選択される。
したがって、本明細書に記載されている有効濃度、又は１つ、又は複数の複合体の量、あるいは医薬として許容し得るその誘導体を、全身、局所的、又は局部的投与に応じた好適な医薬担体、又は媒体と混合して、医薬組成物を形成する。複合体は、本明細書に記載されているＡＣＡＭＰＳ状態に関連している疾患、又は疾患の１つ、又は複数の症状を改善する、あるいは治療、又は予防するのに有効な量で含まれる。その組成物における活性複合体の濃度は、活性複合体の吸収、不活性化、及び排泄率、投与スケジュール、投与量、具体的な処方、ならびに当業者に公知の他の要因に依存することになる。
それらの組成物は、経口、非経口、経腸、局所、及び局部経路を含む好適な経路によって投与されるようになっている。経口投与については、現在ではカプセル、及び錠剤が好ましい。組成物は、液体、半液体、又は固体の形であり、各々の投与経路に好適な様式で処方される。好ましい投与様式としては、非経口、及び経口投与様式が挙げられる。現在では経口投与が最も好ましい。
非経口、経皮、皮下、又は局所投与に使用される溶液、又は懸濁液としては、以下の成分、すなわち注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤、ベンジルアルコール、及びメチルバラベンなどの抗微生物剤、アスコルビン酸、及び重亜硫酸ナトリウムなどの抗毒剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩などの緩衝剤、ならびに塩化ナトリウム、又はブドウ糖などの等張化剤を挙げることができる。非経口製剤は、ガラス、プラスチック、又は他の好適な材料で作られたアンプル、使い捨てシリンジあるいは単一、又は複数の服用バイアルに封入されうる。
複合体が不十分な溶解性を示す場合は、複合体を可溶化するための方法を用いることができる。当該方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの補助溶媒を使用すること、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤を使用すること、又は重炭酸ナトリウム水溶液に溶解することを含むが、それらに限定されない。
複合体を混合、又は添加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、又はエマルジョン等でありうる。得られる混合物の形態は、目的とする投与様式、選択された担体、又は媒体への複合体の溶解性を含むいくつかの要因に依存する。有効濃度は、治療される疾患、疾患、又は状態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定されうる。
医薬組成物は、複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体の好適な量を含む錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、無菌非経口溶液、又は懸濁液、経口溶液、又は懸濁液、ならびに油−水エマルジョンなどの単位投与形態で人間、又は動物に投与されるように提供される。薬学的治療活性複合体、及びその誘導体は、典型的には、単位投与形態、又は複数投与形態で処方され、投与される。本明細書に用いられる単位投与形態とは、当技術分野で公知のように、人間、及び動物対象に適し、個々に梱包された物理的個別単位を意味する。各単位投与物は、必要な医薬担体、媒体、又は希釈剤とともに、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の治療活性複合体を含む。単位投与形態の例としては、アンプル、及びシリンジ、ならびに個々に梱包された錠剤、又はカプセルが挙げられる。単位投与形態は、その分数、又は倍数の量で投与されうる。複数投与形態は、分離した単位投与形態で投与される、単一容器に梱包された複数の同一単位投与形態である。複数投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、又はパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数投与形態は、梱包において分離されていない複数の単位投与物である。
組成物は、活性成分とともに、ラクトース、サッカロース、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロースなどの希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクなどの潤滑剤、ならびにデンプン、アカシヤゼラチンゴム等の天然ゴム、グルコース、モラセス、ポリビニルピロリジン、セルロース、及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドンなどの結合剤、及び当業者に公知の他の当該結合剤を含むことが可能である。例えば、上述の活性複合体、及び随意の医薬補助薬を、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、及びエタノール等の担体に溶解、分散、又は混入することによって、溶液、又は懸濁液を形成することにより、液体の薬学的投与可能な組成物を調製することが可能である。望まれる場合は、投与する医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、及びｐＨ緩衝剤等の少量の無毒性補助物質、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリル酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、及び他の当該薬剤を含んでいてもよい。当該投与形態の実際の調製方法は、当業者に知られており、又は当業者なら理解するであろう。例えば、RemingtonのPharmaceutical Science（Mack Publishing Company（Easton、Pa）、第１５版、１９７５年）を参照されたい。投与する組成物、又は処方物は、いずれにせよ、治療対象の症状を軽減するのに十分な量の活性複合体を含むことになる。
０．００５％から１００％の範囲の活性成分を含み、残りは無毒性の担体から構成される投与形態、又は組成物を調製することができる。経口投与については、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、サッカロース、炭酸マグネシウム、又はサッカリンナトリウムなどの通常採用される賦形剤のいずれかを導入することによって、医薬として許容し得る無毒性組成物を形成する。当該組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、インプラントやマイクロカプセル送達系を含むがそれらに限定されない徐放性処方物、ならびにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生物分解性、生物適合性ポリマーが挙げられる。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に知られている。考えられる組成物は、０．００１％から１００％、好ましくは０．１から８５％、典型的には７５から９５％の活性成分を含むことができる。
活性複合体、及び医薬として許容し得る誘導体は、徐放性処方物、又はコーティングなどの、複合体が身体から急速に消失するのを防ぐ担体を用いて調製されうる。
組成物は、所望の特性の組合せを得るために、他の活性複合体を含むことができる。本明細書に提示される複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体を、治療、又は予防を目的として、ＡＣＡＭＰＳに関連している疾患、又は疾患などの上述した１つ、又は複数の疾患、又は医学的状態を治療する上で価値があることが全体的な当技術分野で公知の他の薬剤とともに有利に投与することもできる。そのような複合治療は、本明細書に提示される組成物、及び治療方法のさらなる態様を構成することを理解すべきである。
１．経口投与用組成物
経口医薬投与形態は、固体、ゲル、又は液体である。個体投与形態は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末である。経口錠剤の種類としては、圧縮、咀嚼錠剤、及び腸溶錠、糖衣錠、又はフィルムコーティング錠とすることができる錠剤が挙げられる。カプセルは、硬質、又は軟質ゼラチンカプセルであってもよく、顆粒、及び粉末は、非発泡、又は発泡形態で送達することができ、他の成分の組合せは当業者に知られている。
特定の実施態様において、処方物は個体投与形態、好ましくはカプセル、又は錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、及びトローチ等は、以下の成分、又は類似の性質を有する複合体、すなわち結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、甘味料、及び香料のいずれかを含むことが可能である。
結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム溶液、ゼラチン溶液、サッカロース、及びデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、又はカルシウム、ライカポジウム、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、サッカロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。滑剤としては、コロイド状二酸化珪素が挙げられるが、それに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認された水溶性ＦＤ、及びＣ染料、それらの混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁した水不溶性ＦＤ、及びＣ染料のいずれかが挙げられる。甘味料としては、サッカロース、ラクトース、マンニトール、及びサッカリンなどの人工甘味料、ならびに任意の数のスプレー乾燥香料が挙げられる。香料としては、果実のような植物から抽出した天然香料、ならびにペパーミント、及びサリチル酸メチルを含むがそれらに限定されない、快い味を生む化合物の合成配合物が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウラルエーテルが挙げられる。腸溶剤コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
経口投与が望まれる場合は、複合体は、それを胃の酸環境から保護する組成物で提供される。例えば、組成物を、胃ではその完全性を維持し、腸で活性複合体を放出する腸溶剤コーティングで処方することが可能である。組成物を制酸剤、又は他の当該成分と組み合わせて処方することもできる。
投与単位形態がカプセルであるときは、それは、上記材料に加えて、油脂などの液体担体を含むことが可能である。加えて、投与単位形態は、投与形態の物理的形態を改造する様々な他の材料、例えば糖のコーティング、及び他の腸溶剤を含むことが可能である。複合体をエリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル、又はチューインガム等の成分として投与することも可能である。シロップは、活性複合体に加えて、甘味料としてのサッカロース、特定の防腐剤、染料、及び着色剤ならびに香料を含むことができる。
活性材料と、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は制酸剤、Ｈ２ブロッカ、及び利尿剤などの所望の作用を補う材料と混合することも可能である。活性成分は、本明細書に記載されている複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体である。より高濃度、すなわち約９８重量％までの活性成分を含めることができる。
錠剤に含まれる医薬として許容し得る担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、及び湿潤剤である。腸溶剤は、腸溶剤コーティングにより、胃散の作用に耐え、中性、又はアルカリ性の腸で溶解、又は崩壊する。糖衣錠は、医薬として許容し得る物質の異なる層が塗布された圧縮錠剤である。フィルムコート錠剤は、ポリマー、又は他の好適なコーティング剤が塗布された圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、先述した医薬として許容し得る物質を利用して２つ以上の圧縮サイクルで製造された圧縮錠剤である。着色剤を上記投与形態で使用することもできる。香料、及び甘味料は、圧縮錠剤、糖衣錠、多重圧縮錠剤、及び咀嚼性錠剤で使用される。香料、及び甘味料は、咀嚼性錠剤、及び可視錠剤の形成に特に有用である。
液体経口投与形態としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、及び／又は非発泡性顆粒から再生された懸濁液、及び発泡性顆粒から再生された発泡性製剤が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル、及びシロップが挙げられる。エマルジョンは、水中油、又は油中水である。
エリキシルは、透明な加糖水アルコール製剤である。エリキシルに使用される医薬として許容し得る担体としては、溶媒が挙げられる。シロップは、糖、例えばサッカロースの濃縮水溶液で、防腐剤を含むことができる。エマルジョンは、１つの液体が他の液体を通じて小球の形で分散されている二相系である。エマルジョンに使用される医薬として許容し得る担体は、非水溶液、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁液は、医薬として許容し得る懸濁剤、及び防腐剤を使用する。液体経口投与形態に再生される、非発泡性顆粒に使用される医薬として許容し得る物質としては、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が挙げられる。液体経口投与形態に再生される、発泡性顆粒に使用される医薬として許容し得る物質としては、有機酸、及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤、及び香料は、上記投与形態のすべてに使用される。
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチル、及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが挙げられる。エマルジョンに利用される非水性液の例としては、鉱油、及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ベーゴム、及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース、及びサッカロースが挙げられる。甘味料としては、サッカロース、シロップ、グリセリン、及びサッカリンなどの人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエステルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸、及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム、及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認された水溶性ＦＤ、及びＣ染料、ならびにそれらの混合物のいずれかが挙げられる。香料としては、果実などの植物から抽出された天然香料、ならびに快い味覚を生む化合物の合成配合物が挙げられる。
固体投与形態については、例えば炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリドの溶液、又は懸濁液をゼラチンカプセルに封入するのが好ましい。当該溶液、ならびにその製剤、及び封入物は、米国特許第４，３２８，２４５号、４４０９，２３９号、及び４，４１０，５４５号に開示されている。液体投与形態については、例えばポリエチレングリコールの溶液を、投与に向けて容易に測定されるように、十分量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈することができる。
あるいは、活性複合体、又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロピレン）、及び他の当該担体に溶解、又は分散させ、これらの溶液、又は懸濁液を硬質、又は軟質ゼラチンカプセルからに封入することによって、液体、又は半固体の経口処方物を調製することができる。他の有用な処方物としては、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号、及び第４，３５８，６０３号に記載されている処方物が挙げられる。簡潔に述べると、当該処方物は、本明細書に提示される複合体、１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（式中、３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールの適切な平均分子量を意味する）を含むがそれらに限定されないジアルキル化モノ、又はポリアルキレングリコール、ならびにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ），没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸、及びそのエステル、及びジチオカルバメートを含む処方物が挙げられる。
他の処方物は、医薬として許容し得るアセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられるが、それらに限定されない。これらの処方物に使用されるアルコールは、プロピレングリコール、及びエタノールを含むがそれらに限定されない、１つ、又は複数のヒドロキシル基を有する任意の医薬として許容し得る水溶性溶媒である。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、それらに限定されない。
すべての実施態様において、活性成分を改質し、又はその溶解を支えるために、錠剤、及びカプセルに当業者に公知のようなコーティングを施すことができる。したがって、例えば、フェニルサリシレート、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸消化性コーティング剤を塗布することができる。
２．注射剤、溶液、及びエマルジョン
本明細書では、皮下注射、筋肉注射、又は静脈注射によって一般に特徴づけられる非経口投与についても考える。注射剤は、溶液、又は懸濁液、注射前の液体中の溶液、又は懸濁液に好適な固体形態、あるいはエマルジョンとしての従来の形態で調製されうる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。加えて、望まれる場合は、投与する医薬組成物は、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどの湿潤、又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解性向上剤、及び他の当該薬剤などの無毒性補助物質を少量含むことができる。本明細書では、一定の投与量が維持されるような緩放出性、又は徐放性システムの移植（例えば米国特許第３，７１０，７９５号を参照）についても考える。簡潔に述べると、本明細書に提示される複合体は、体液に不溶の外部高分子膜、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三元重合体、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体で囲まれた固体内部基材、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化、又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、アクリル酸、及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルに分散される。複合体は、放出速度制御ステップで外部高分子膜を拡散する。当該非経口組成物に含まれる活性複合体の割合は、その具体的な性質、ならびに複合体の活性、及び対象のニーズに大きく左右される。
組成物の非経口投与は、静脈、皮下、及び筋肉投与を含む。非経口投与のための製剤としては、すぐに注射に供することができる無菌溶液、皮下注射剤を含む、使用直前に溶媒と容易に組み合わせることができる凍結乾燥粉末などの無菌乾燥可溶品、すぐに注射に供することができる無菌懸濁液、使用直前に媒体と容易に組み合わせることができる無菌乾燥不溶品、及び無菌エマルジョンが挙げられる。溶液は、水性であってもよいし、非水性であってもよい。
静脈投与する場合は、好適な担体としては、生理食塩水、又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、及びグルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの増粘、及び可溶化剤を含む溶液、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
非経口製剤に使用される医薬として許容し得る担体としては、水性媒体、非水性媒体、抗微生物剤、等張薬、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁、及び分散剤、乳化剤、封鎖、及びキレート化剤、ならびに他の医薬として許容し得る物質が挙げられる。
水性媒体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガ注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース、及び乳酸化リンガ注射液が挙げられる。非水性非経口媒体としては、植物由来の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナツ油が挙げられる。フェノール、又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル、及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムを含む複数投与容器に梱包された非経口製剤に対しては、静菌、又は静真菌濃度の抗微生物剤を添加する必要がある。等張剤としては、塩化ナトリウム、及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩、及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、二硫酸ナトリウムが挙げられる。局部麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁、及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封止、又はキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。医薬担体としては、また、水性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ならびにｐＨ調節用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸が挙げられる。
薬学的に活性な複合体の濃度は、注射により、所望の薬理的効果をもたらす有効量が提供されるように調整される。厳密な投与量は、当技術分野で公知のように、患者、又は動物の年齢、体重、及び状態に依存する。
単位投与非経口製剤は、アンプル、バイアル、又は針付きシリンジに梱包される。すべての非経口投与用製剤は、当技術分野で知られており、実施されているように無菌でなければならない。
実例として、活性複合体を含む無菌水溶液の静脈、又は動脈注射は、有効な投与様式である。他の実施態様は、所望の薬理効果をもたらすために必要に応じて注入される活性材料を含む無菌水性、又は油性溶液もしくは懸濁液である。
注射剤は、局部、及び全身投与に応じて設計される。典型的には、治療有効投与物は、治療対象組織に対して、少なくとも約０．１重量％から約９０重量％以上、好ましくは１重量％を上回る濃度の活性複合体を含むように処方される。活性成分を一度に投与してもよいし、より少ない投与量に分けて、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な投与量、及び治療継続時間は、治療されている組織の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて経験的に決定してもよいし、生体内、又は生体外試験データから推定してもよいことが理解される。濃度、及び投与量の値は、治療される個体の年齢によっても異なりうることを留意すべきである。ある特定対象について、具体的な投与療法は、個体のニーズ、及び処方物を投与する、又はその投与を監督する人物の専門的判断に応じて経時的に調整される必要があること、また本明細書に記載されている濃度範囲は例示にすぎず、主張されている処方物の範囲、及び応用を限定することを意図するものではないことをさらに理解すべきである。
複合体を超微粉化、又は他の好適な形態で懸濁させてもよいし、より溶解度の高い活性生成物、又はプロドラッグを生成するように誘導してもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式、及び選択された担体、又は媒体に対する複合体の溶解度を含むいくつかの要因に依存する。有効濃度は、状態の症状を改善するのに十分であり、経験的に決定できる。
３．凍結乾燥粉末
本明細書では、投与に向けて、溶液、エマルジョン、及び他の混合物として再生することが可能である凍結乾燥粉末をも対象とする。それらを固体、又はゲルとして再生、処方することもできる。
無菌凍結乾燥粉末は、本明細書に提示される複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体を好適な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、安定性を向上させる賦形剤、あるいは粉末、又は粉末から調製される再生溶液の他の薬理成分を含むことができる。使用できる賦形剤としては、デキストロース、ソルビトール、フラクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、サッカロース、又は他の好適な薬剤が挙げられる。溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、又はカリウム、あるいは典型的には中性ｐＨ付近の当業者に公知の他の当該緩衝剤のような緩衝剤を含むこともできる。続いて溶液を無菌濾過し、その後に当業者に公知の標準的な条件下で凍結乾燥することにより、所望の処方物が提供される。一般には、得られた溶液を凍結乾燥用バイアルに配分することになる。各バイアルは、複合体の単一投与物（１０から１０００ｍｇ、好ましくは１００から５００ｍｇ）、又は複数投与物を含むことになる。凍結乾燥粉末を約４℃から室温までのような適切な条件下で保存することが可能である。
注射用水によるこの凍結乾燥粉末の再生によって、非経口投与に使用する処方物が提供される。再生には、無菌水、又は他の好適な担体１ｍＬ当たり約１から５０ｍｇ、好ましくは５から３５ｍｇ、より好ましくは約９から３０ｍｇの凍結乾燥粉末を加える。厳密な量は、選択される複合体に依存する。そのような量を経験的に決定することが可能である。
４．局所投与
局部、及び全身投与について説明したように局所的混合物を調製する。得られる混合物は、溶液、懸濁液、又はエマルジョン等であってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エーロゾル、潅中液、散布液、坐剤、絆創膏、皮膚パッチ、又は局所投与に好適な任意の他の処方物として処方される。
複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体を、吸入等による局所投与のためのエーロゾルとして処方することができる（例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエーロゾルについて記載している米国特許第４，０４４，１２６号、４，４１４，２０９号、及び４，３６４，９２３号を参照。）。気道に対する投与のためのこれらの処方物は、単独、又はラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、噴霧器用エーロゾルもしくは溶液、又は吸入用超微粉末の形をとることが可能である。そのような場合は、処方物の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有することになる。
ゲル、クリーム、及びローションの形での皮膚、及び眼等の粘膜に対する局所投与、ならびに眼に対する投与、あるいは嚢内、又は脊椎内投与などの局部、又は局所投与に向けて複合体を処方することができる。局所投与は、経皮送達、及び眼、又は粘膜に対する投与、あるいは吸入治療のための投与を対象にするものと考えられる。単独、又は医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせた活性複合体の経鼻溶液を投与することも可能である。
これらの溶液、特に眼科用途に向けられるものは、適切な塩を用いて、ｐＨ約５から７の０．０１％から１０％の等張性溶液として処方されうる。
５．他の投与経路用組成物
本明細書では、局所投与、経皮パッチ、及び直腸投与などの他の投与経路についても考える。
例えば、直腸投与のための医薬投与形態は、全身効果のための肛門坐剤、カプセル、及び錠剤である。本明細書に用いられている肛門坐剤とは、体温で溶融融、又は軟化して、１つ、又は複数の薬理、又は治療活性成分を放出する直腸挿入用固体を意味する。肛門坐剤に利用される医薬として許容し得る物質は、基材、又は媒体、及び溶融点上昇剤である。基材の例としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。坐剤の溶融点上昇剤としては、鯨ロウ、及びワックスが挙げられる。肛門坐剤は、圧縮法、又は成形によって調製できる。肛門坐剤の典型的な重量は、約２から３ｇｍである。
直腸投与のための錠剤、及びカプセルは、経口投与のための処方物の場合と同じ医薬として許容し得る物質を使用し、同じ方法によって製造される。
６．製造品
梱包材料と、ＡＣＡＭＰＳ状態に関連している１つ、又は複数の症状の治療、予防、又は改善に使用される、本明細書に提示される複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体と、複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体が、ＡＣＡＭＰＳ状態に関連している１つ、又は複数の症状の治療、予防、又は改善に使用されることを示す標識とを含む製造品として、複合体、又は医薬として許容し得る誘導体を梱包することが可能である。
本明細書に提示される製造品は、梱包材料を含む。医薬品を梱包するのに使用される梱包材料は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、５，０５２，５５８号、及び５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬梱包材料の例としては、ブリスタパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、コンテナ、シリンジ、ボトル、ならびに選択された処方物、及び意図する処方、及び治療様式に好適な任意の梱包材料が挙げられるが、それらに限定されない。ＡＣＡＭＰＳ状態に関連している任意の疾患に対して様々な治療法が考えられるように、本明細書に提示される複合体、及び組成物の広範な処方物が考えられる。
Ｅ．複合体の活性の評価
複合体を試験して、キナーゼ活性を含む生物活性を保有するものを識別するのに、標準的な生理的、薬理的、及び生化学的手順が利用可能である。細胞毒性などの生物活性を評価するのに用いることができる生体外、及び生体内検定は、複合体に使用されている治療薬に依存することになる。
細胞毒複合体に関して、例示的な検定を以下に簡潔に説明する（実施例も参照のこと）。検定される具体的な活性は、複合治療薬に依存することになる。
１．キナーゼ活性
リンカー−基質コンストラクトを合成するのに使用されるリンカーの第１の末端に第１の試験を施すことによって、チミジンキナーゼ、ウイルス性チミジンキナーゼ、ＴＫ−１デオキシシチジンキナーゼ、及びデオキシグアノシンキナーゼ活性を測定する。第１の試験は、キナーゼによって触媒されるＡＴＰからヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体におけるＣ５’ヒドロキシル基、又はその同等物へのリン酸基転位の必須副産物であるＡＤＰ形成を観察することを含むことができる。ＡＤＰの形成の後に、当技術分野でよく公知の結合酵素検定が行われる。キナーゼリン酸化より形成されたＡＤＰは、ピルビン酸キナーゼによってホスホエノールピルビン酸からピルビン酸塩を生成するのに使用され、次にそれが、乳酸デヒドロゲナーゼによって乳酸塩に変換される。乳酸塩は、分光光度的に確認されるＮＡＤＨの消費をもたらす。次いで、ヌクレオシドのリン酸化率を、観察されたＮＡＤＨ信号の低下率と直接関連づける。
他の試験は、ＡＴＰの消費を監視することを含むことができる。例えば、ＡＴＰの存在下で発光読出しを生成するルシフェラーゼ反応（Ｃａｍｂｒｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Meadowlands Plaza、East Rutherford、NJ 07073）より入手したＰＫＬｉｇｈｔ（登録商標）キット）によって、時間０における、又は４時間の温置後のＡＴＰ濃度を監視することができる。検定は、４０μＭのＡＴＰの存在下でキナーゼと薬物複合体を混合することによって開始される。３０℃で４時間温置した後、ＰＫＬｉｇｈｔ（登録商標）試薬を添加してよく混合し、発光読出しを測定する。次いで、薬物複合体リン酸化率を、観察された発光の低下率と直接関連づける。第１の試験に基づいて、適切な長さのリンカーと、薬物複合体に保持されることが期待できる有効量のキナーゼ活性を有する基質とを確認することができる。パクリタキセル薬物複合体ＢＳＡについては、第１の試験に複合体を採用して、薬物複合体の凝集を防止する。
２．チューブリン重合検定
生物活性を推定する機能的検定を用いて、薬物−リンカーコンストラクトをさらにスクリーニングすることができる。一例において、パクリタキセル薬物−リンカーコンストラクトに対するマイクロチューブル安定化、又はビンブラスチン薬物−リンカーコンストラクトによるマイクロチューブル崩壊を、チューブリン重合検定によって測定する（Barronらの論文（Anal. Biochem (2003) 315：49-56））。Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ（1830 S. Acoma St.、Denver、コロラド州）から入手可能なＣｙｔｏＤＹＮＡＭＩＸ Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）１０キットを使用して、蛍光によりチューブリンアセンブリ、及びその阻害を監視することができる。そのキットは、蛍光体がチューブリン、及びマイクロチューブルに結合した際の蛍光の量子収率の低下、ならびにチューブリンに比べた場合のマイクロチューブルに対する親和性の１０差に基づいている。放射は４５０ｎｍで監視され、３６０ｎｍで励起される。チューブリンアセンブリを増強させるパクリタキセルなどの化合物は、放射量を増加させるのに対して、チューブリンアセンブリを阻害するビンブラスチンなどの化合物は、放射量を減少させることになる。３５０ｎｍにおける見かけの吸収によって近似される光散乱によって、チューブリンアセンブリ、及び阻害を監視することもできる。パクリタキセル薬物複合体については、ＢＳＡを採用して、凝集を防止し、チューブリン重合促進剤であるグリセロールをキットから除いて、信号対雑音比を高める。
特定の実施態様において、超コイルプラスミドからのリラックス配座ＤＮＡの形成を触媒するトポイソメラーゼＩＩの能力の変化を電気泳動により監視することによって、ドキソルビシン複合体の活性を検定した。特定濃度での複合体の活性が高くなるほど、トポイソメラーゼＩＩの作用によって生成されるリラックス配座ＤＮＡが少なくなる。
他の例において、カンプトテシン薬物−リンカーコンストラクトに対する機能的検定は、トポイソメラーゼＩのＤＮＡへの結合の阻害に依存する。他の例において、カンプトテシン薬物−リンカーコンストラクトに対する機能的検定は、トポイソメラーゼＩのＤＮＡへの結合の阻害に依存する（Dermarquaryの論文「抗癌剤」（（2001）12：9-19））。
各々のタイプの機能的検定について、各化合物のすべての合成ロットに対する酵素（キナーゼ）、及び生化学マイクロチューブル重合結果を合わせ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて解析して、平均値±ＳＤを生成した。
各々の具体的な細胞ベースの検定について、各化合物のすべての合成ロットに対して実施されたすべての検定の結果を合わせ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて解析して、平均±ＳＤを生成した。Hoaglinらの方法（J. Amer. Statistical Assoc.、81、991-999、1986）を用いて、異常値（全データ集合の７％を上回る）を特定し、解析前に取り除いた。各検定において、５から２５回（３通り）化合物の試験を行った。正常細胞型と腫瘍細胞型に対する各化合物の細胞毒ＥＣ５０の差の大きさ（細胞毒性選択性指数）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて、不対ｔ試験（信頼区間９５％）により測定した。
表７から９は、本明細書に提示される例示的な複合体、及びそれらの親薬物についての細胞毒性、キナーゼ活性、及びトポイソメラーゼＩＩ検定の結果を示す。それらの検定を実施するための詳細な手順は、実施例のセクションに示されている。本明細書に提示される複合体は、典型的には、それらの親薬物に比べて、腫瘍細胞においてより高い細胞毒性選択性指数を示す。それらの複合体は、正常細胞より腫瘍細胞に対してより高い選択性を有する。
ＥＣ５０平均値（「ＥＣ５０−ＡＶＧ」）は次のように提示される：Ａ＜０．１μＭ、Ｂ＝０．０２−０．１μＭ、Ｃ＞０．１−１．０μＭ、及びＮ／Ａ＝無効、又は不活性。ＴＫ１キナーゼ活性平均値は、次のように提示される：Ａ＜２０、Ｂ＝２０−４０、Ｃ＞４０、及びＮ／Ａ＝無効、又は不活性。ＭＰＡ活性平均値は、次のように提示される：Ａ＜６０、Ｂ＝６０−１００Ｃ＞１００、及びＮ／Ａ＝無効、又は不活性。
Figure 2007522094
Figure 2007522094
Figure 2007522094
特定の実施態様において、腫瘍細胞と正常細胞における例示的な複合体と親薬物とに対する細胞毒性選択性指数の比較によって証明されるように、複合体は、親薬物の細胞毒性選択性指数に比べて、腫瘍細胞に対して高い細胞毒性選択性指数を示す。
Figure 2007522094
細胞毒性選択性指数の向上によって示される、例示的な細胞系におけるパクリタキセルの細胞毒性選択性指数と比較したＰＸＬ−７Ｃａ−ＡＬＫ（６）−Ｎ３−Ｔｈｙの細胞毒性選択性指数の向上を以下に示す。
Figure 2007522094
特定の実施態様において、複合体は、以下の例示的な複合体によって証明されるように、親薬物と比べてより良好な血清安定性を示す。
Figure 2007522094
本明細書に記載された検定は、直接的な基質−薬物複合体（すなわちリンカーを含まない複合体）に対するスクリーニングにも使用できることを当業者なら理解するであろう。
Ｆ．複合体、及び組成物の使用方法
本明細書に提示される複合体、及び組成物の使用方法も提供する。それらの方法は、複合体、及び組成物を生体外、及び生体内で使用することを含む。本明細書に提示される方法を薬物効率を高めるのに用いることが可能である。特定の実施態様において、望ましくない慢性、又は異常な細胞活性化、遊走、増殖、又は生存によって引き起こされる状態（ＡＣＡＭＰＳ）を治療するための方法が提供される。
ＡＣＡＭＰＳ状態は、腫瘍細胞、内皮細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、好中球、好酸球、及び好塩基球を含む顆粒球、単球、血小板、線維芽細胞、他の結合組織細胞、骨芽細胞、破骨細胞、ならびにこれらの細胞型の多くの前駆体の望ましくない、又は異常な活性化、遊走、増殖、又は生存によって特徴づけられる。ＡＣＡＭＰＳに関連する状態の例としては、癌、冠動脈狭窄、骨粗鬆症、ならびに慢性炎症、及び／又は自己免疫によって特徴づけられる症候群が挙げられるが、それらに限定されない。慢性炎症、及び／又は自己免疫疾患の例としては、リウマチ様関節炎、及び他の形態の関節炎、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎、炎症性眼疾患、自己免疫血液疾患、多発性硬化症、脈管炎、突発性ネフローゼ症候群、移植拒絶、及び移植片対宿主疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
癌の例としては、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭扁、及び首扁平上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、子宮頚癌、小児癌、小児肉腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、毛様細胞白血病、腎臓癌、肝臓癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵臓癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌、及び小細胞肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。それらの方法、及び本明細書に提示される組成物による治療に適合する小児癌としては、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣細胞腫、ユーイング肉腫、及び腫瘍群、胚細胞腫瘍、ホジキン病、ＡＬＬ、ＡＭＬ、肝臓癌、髄芽腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、テント上原発性神経外胚葉、及び松果体部腫瘍、異常小児癌、視覚路、及び視床下部神経膠腫、ウィルムス腫瘍、又は他の小児腎臓癌が挙げられるが、それらに限定されない。
提供される方法、及び組成物は、骨、脳、胸、消化、及び胃腸系、内分泌系、血液、肺、呼吸系、胸部、筋骨格系、及び皮膚を起源とする、又はそれに転移した癌を治療するのに使用することも可能である。それらの方法は、一般にはすべての癌に適用可能であるが、固形腫瘍の治療に特に大きな治療的利点を有する。特定の実施態様において、固形腫瘍は低酸素組織の拡張領域によって特徴づけられる。特定の実施態様において、表７に示される薬物成分は、特定の種類の癌を治療するのに使用される複合体に使用される。
Figure 2007522094
Ｇ．ライブラリー、及びスクリーニング方法
特定の実施態様において、本明細書に提示される複合体は、潜在的な複合体の大規模なライブラリーを生成する組合せ方法を用いて製造される。分子のコンビナトリアルライブラリーを生成・スクリーニングするための方法は、当技術分野で知られている。次いで、所望の特性を有する複合体を識別するために、潜在的な複合体のライブラリーをスクリーニングすることができる。任意の便利なスクリーニング検定を採用することができ、具体的なスクリーニング検定は、当業者に知られたものであってもよいし、調査されている具体的な分子、及び特性に鑑みて開発されてもよい。
例えば、標的細胞、又は組織型における複合体活性と、薬物活性が望ましくない細胞、又は組織における複合体活性とを比較することによって、選択性について、潜在的複合体のライブラリーをスクリーニングすることができる。選択的複合体は、目的とする細胞（例えば疾患過程に関与する細胞）における標的に影響を及ぼすが、目的としない細胞における標的に及ぼす影響はより低い程度か、全く影響を及ぼさない。他の例において、潜在的複合体のライブラリーを、非複合薬物の薬理的活性に比べて高い薬物効率を示す複合体についてスクリーニングすることができる。例えば、より効率の高い薬物は、より効率の低い薬物より、より効果の低い投与量で所望の薬理的応答をもたらす。他の例において、より効率の高い薬物は、より効率の低い薬物に比べて、高い細胞毒性選択性指数を有することになる。一例において、スクリーニング検定は、標的系における複合体の蓄積を、非複合薬物のそれと比較しながら観察することを含むことになる。
Ｈ．薬物−リンカー−複合体ライブラリーを用いたキナーゼ基質捕捉のための高スループットスクリーニング、及び標的識別方法
ここに提示されるのは、癌において非特異的な薬物を特異的にターゲティングし、捕捉するための広く適用可能な方法である。一実施態様において、提示される複合体は、複合体内における薬物活性化、又は高い活性化率の保持によって区別されるため、遊離薬物の放出、又は細胞内タンパク質による薬物の活性化に依存しない。一実施態様において、複合体における薬物成分、及び／又は基質成分は、複合体を生物的に不活性にする医薬として許容し得る誘導体の形で存在しうる。薬物−基質複合体を開裂することを必要とせずに、生理的条件下、又は細胞内タンパク質によって、不活性な薬物−基質複合体を活性薬物−基質複合体に変換することが可能である。他の実施態様において、複合体は、その活性が治療されている状態に関与する基質（例えば、ＴＫによるヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体）のリン酸化により、癌、又はウイルス感染細胞によって選択的にターゲティング、又は捕捉される。
癌、又はウイルス感染細胞型の内部におけるより高いキナーゼ活性による優先的な捕捉の結果として、受動的拡散の平衡が癌、又はウイルス感染細胞の方へ移されることによって、癌、又はウイルス感染細胞型への薬物複合体の蓄積が生じることになる。その結果、（複合体の形の）標準的な薬物の投与量が、望ましくない副作用を増強することなく、高い効果をもたらすことになる。効果を損なうことなく、（複合体の形の）標準的な薬物の投与量を減少させ、望ましくない副作用を低減することが可能である。これは、慢性疾患状況において極めて望ましい治療持続期間の長期化を可能にする。最後に、リン酸化による薬物複合体の捕捉、又は蓄積は、膜輸送体Ｐ−糖タンパク質によるビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン／タキソイド、及びアントラシクリンを含む抗癌剤の流出を防止し、主な形態のＭＤＲを防ぐことができる。
当技術分野で公知の手順を用いて、パクリタキセル、及びビンブラスチンのような薬物をビオチン成分、又は蛍光標識で調製することが可能である（例えば、Guillemardらの論文（Anticancer Res. 1999 Nov-Dec; 19(6B): 5127-30); Duboisらの論文(Bioorg Med Chem. 1995 Oct; 3(10): 1357-68); Chatterjeeらの論文（Biochemistry. 2002 Nov 26; 41(47):14010-8）; Balogluらの論文（Bioorg Med Chem Lett. 2001 Sep 3; 11(17): 2249-52）; Liらの論文(Biochemistry. 2000 Jan 25; 39(3): 616-23); Raoらの論文（Bioorg Med Chem. 1998 Nov; 6(11): 2193-204）; Bicamumpakaらの論文（Int J Mol Med. 1998 Aug; 2(2):161-165）; Senguptaらの論文（Biochemistry. 1997 Apr 29; 36(17): 5179-84）; Hanらの論文（Biochemistry. 1996 Nov 12; 35(45): 14173-83）; Senguptaらの論文（Biochemistry. 1995 Sep 19; 34(37): 11889-94）を参照。）。ビオチン成分、又は蛍光標識を含む（パクリタキセル、又はビンブラスチンなどの）薬物に基質ライブラリーを結合させることが可能である。（ドキソルビシンなどの）蛍光薬物を使用することも可能である。ビオチン化複合体の場合は、ライブラリーを精製する必要はない。複合体の大規模な混合物を様々な標的細胞（ＡＣＡＭＰＳ疾患細胞、又は正常細胞）とともに温置した後に、細胞該媒体を除去し、細胞洗浄を行い、ストレプトアビジン、又はアビジンアフィニティークロマトグラフィーを用いてリン酸化（捕捉、又は蓄積）複合体を細胞可溶化物から単離することが可能である。標準的な方法により捕捉、又は蓄積基質を測定することによって、疾患細胞型（、又は疾患関連正常細胞型）に発現された過発現、又は活性化キナーゼの基質が識別されることになる。これによって、基質候補の捕捉、又は蓄積を行い、次いでそれを本来の薬物に使用するか、又は他の薬物に結合して最適化することが可能である。
「ウェル当たり１つの複合体」の様式で生成される薬物複合体ライブラリーに蛍光標識複合体を使用することが可能である。ライブラリーを腫瘍細胞、内皮細胞、又は任意の（ＡＣＡＭＰＳ）疾患組織から取り出された細胞とともに多重ウェル様式で温置した後に、洗浄し、ウェルに付随する蛍光を測定する。疾患、又は他の標的細胞に高度に保持された蛍光薬物複合体は、新奇の薬物候補を表す。また、標的細胞での蛍光吸収と正常細胞型、又は対象となる疾患に関連しない細胞型での蛍光吸収とを比較することによって、特異性を評価することが可能である。上記方法は、ビオチン化、又は蛍光標識複合体に限定されず、標的細胞に特異的に捕捉、又は蓄積される複合体の精製、又は分光光度的視覚化を促す任意の標識、又は固有特性に対して実施することが可能である。
多数のキナーゼに対する基質が公知のため、任意のＡＣＡＭＰＳ疾患に対して新しい薬物発見（酵素阻害）標的を識別するのにこれらの方法を用いすることも可能である。特定の実施態様において、それらの方法を用いて、それまで特定の疾患に対応づけられていなかった過発現、又は異常活性化キナーゼを識別することが可能である。ビオチン化された薬物−基質複合体を採用する場合は、それを使用して、アフィニティークロマトグラフィーを介して細胞抽出物から問題のキナーゼを単離することも可能である。キナーゼは、既に識別された酵素であってもよいし、新奇の酵素であってもよい。ライブラリー、及びスクリーニング方法を小分子、又は代謝性キナーゼ基質に適用することが可能である。
Ｇ．併用療法
本明細書に提示される複合体を単一の活性成分として投与してもよいし、他の活性成分と組み合わせてもよい。本明細書に提示される複合体と併用できる他の活性成分としては、ＡＣＡＭＰＳ状態を治療することが公知の化合物、抗血管形成剤、抗腫瘍剤、他の癌治療薬、及び自己免疫薬が挙げられるが、それらに限定されない。当該化合物としては、概して、アルキル化剤、毒素、抗増殖性剤、及びチューブリン結合剤が挙げられるが、それらに限定されない。ここで用いられる細胞毒の種類としては、例えば、アントラシクリンファミリーの薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、プテリジンファミリーの薬物、ジイネン、メイタンシノイド、エポチロン、タキサン、及びポドフィロトキシンが挙げられる。
先述の詳細な説明、及び続く実施例は例示にすぎず、主題の範囲を制限するものとしてとらえられるべきではないことが理解される。開示されている実施態様に対する様々な変更、及び修正を当業者なら理解するであろう。本明細書に提示される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方、及び／又は使用方法に関する変更、及び修正を含むが、それらに限定されない当該変更、及び修正を、その主旨、及び範囲を逸脱することなく行うことができる。本明細書に参照されている米国特許、及び出版物は参照により組み込まれている。
パクリタキセルＣ１０に対するカルバメートリンカーによる代表的なパクリタキセル薬物−リンカーコンストラクトの合成が、実施例１から３、及び実施例４に提示されている。実施例６は、Ｃ３に対するアミドリンカーによる代表的なビンブラスチン薬物−リンカーコンストラクトの合成を示す。
使用略語：Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；ＣＤＩ（１、１’−カルボニルジイミダゾール）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ＲＴ（室温）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｔｓ（トシル）。勾配溶離を０％Ｂから５０％Ｂ、又は０％Ｂから１００％Ｂ（Ａ＝０．１０５％（ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液）；Ｂ＝０．１０５％（ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液））とし、勾配時間を１０分間とし、ＵＶ２２０ｎｍ検出による流速を２５ｍＬ／分として、ＹＭＣ−パックＯＤＳ−Ａカラム（Ｓ−５μＭ、３００Ｘ２０ｍｍＩＤ）上で分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製を行った（方法Ａ）。勾配溶離を０％Ｂから１００％Ｂ（Ａ＝０．１０５％（ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液；Ｂ＝０．１０５％（ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液））とし、勾配時間を１０分間とし、ＵＶ２２０ｎｍ、及び電気スプレーＭＳ検出による流速を３．５ｍＬ／分として、ＹＭＣコンビ−スクリーンＯＤＳ−Ａカラム（Ｓ−５μＭ、５０Ｘ４．６ｍｍＩＤ）上で分析ＨＰＬＣ−ＭＳを行った（方法Ｂ）。
（実施例１）
２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリエチルシリル）−１０−−Ｏ−デアセチル−１０−Ｏ−（カルボニルイミダゾリル）パクリタキセル（１２）の調製
Figure 2007522094
Datta、A.；Hepperle、M.I.G. J. Org. Chem (1995) 60：761における手順に従って調製された１０−デアセチル−２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリエチルシリル）−１０−Ｏ−デアセチル−パクリタキセル（１１．８４５ｍｇ、０．８１ミリモル）を無水ＤＣＭ（６ｍＬ）にカルボニルジイミダゾール（５３０ｍｇ、４００モル％）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１６時間撹拌させ、次いで水（５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、８９０ｍｇ（収率９６％）の表題化合物１２を与え、後にそれを精製せずに使用した。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ8.26（s，1H）、8.18（d，J＝9Hz，2H）、7.77（d，J＝8Hz，2H）、7.53（m，11H）、7.14（s，1H）、7.09（d，J＝9Hz，1H）、6.59（s，1H）、6.32（t，J＝9Hz，1H）、5.78（m，2H）、5.02（d，J＝8Hz，1H）、4.72（d，J＝2Hz，1H）、4.56（m，1H）、4.38（d，J＝8Hz，1H）、4.25（d，J＝8Hz，1H）、3.88（d，J＝7Hz，1H）、2.62（s，2H）、2.45（m，1H）、2.2（m，1H）、2.18（m，1H）、1.98（m，1H）、1.81（s，1H）、1.78（s，3H）、1.62（s，3H）、1.32（m，3H）、1.22（s，3H）、0.95（m，6H）、0.83（s，9H）、0.62（m，9H）、0.1（s，3H）、-0.2（s，3H）；エレクトロスプレー（LCMS）m/z 1134（M＋H+，C61H80N3O14Si2 1134の計算値）；保持時間＝9.92分（1%から99% B，方法B）
（実施例２）
２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリエチルシリル）−パクリタキセル−１０−Ｏ−（デアセチル）−１０−Ｏ−｛Ｎ−［（３−［２−［２−［３−ＣＢｚ−アミノプロポキシ］−エトキシ］−エトキシ］−プロピル］−アミノカルボニル｝−パクリタキセル）（１９）の調製
Figure 2007522094
実施例１に従って調製された２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリエチルシリル）−１０−デアセチル−１０−Ｏ−（カルボニルイミダゾイル）−パクリタキセルパクリタキセル−２’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−（トリエチルシリル）−１０−（デアセチル−カルボニル−イミダゾール）（１２、２５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を無水ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）に溶解した溶液に、市販の３−［２−［２−［３−ＣＢｚ−アミノプロポキシ］−エトキシ］−エトキシ］−プロピルアミンモノ−Ｎ−Ｃｂｚ−アミドＰＥＧ−ジアミン（１８、３９８ｍｇ、５１０モル％）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、揮発物を真空中で除去し、得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に再溶解させた。次いで、有機溶液を水（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２８４ｍｇの表題化合物１９を与え、後にそれを精製せずに使用した。電気スプレー（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ：１４２１（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ７６Ｈ１０６Ｎ３Ｏ１９Ｓｉ２が１４２１を必要とする）；滞留時間は１０．４９分（Ｂ：１％から９９％、方法Ｂ）。
（実施例３）
パクリタキセル−１０−Ｏ−デオキシ−１０−Ｏ−｛Ｎ−［（３−［２−［２−［３−アミノプロポキシ］−エトキシ］−エトキシ］−プロピル）−アミノカルボニル｝−パクリタキセル）（２０）の調製
Figure 2007522094
実施例２に従って調製された化合物１９（２８４ｍｇ、０．２ミリモル）を、Ojima、I.らの論文（J. Med. Chem. (1997) 40:267）における手順に従って脱シリル化した。そのようにして得られた残渣（２２５ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０重量％の炭素上パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２の雰囲気下で４０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定された適切な質量を含む部分を蓄積させ、減圧下でＣＨ３ＣＮを除去した。次いで、残留する水性混合物を凍結乾燥して、Ｃ１０にＰＥＧカルバメートリンカーを有する所望のパクリタキセル−リンカーコンストラクト２０を１４０ｍｇ（全体収率５５％）得た。
1H NMR（CD3OD，300MHz）δ8.38（d，J＝8Hz，1H）、8.14（d，J＝8Hz，2H）、7.89（d，J＝8Hz，2H）、7.45（m，11H）、6.29（s，1H）、6.19（t，1H）、5.66（m，2H）、5.03（d，J＝10Hz，2H）、4.76（d，J＝6Hz，2H）、4.35（m，1H）、4.22（s，2H）、3.85（d，1H）、3.60（m，8H）、3.12（m，2H）、2.50（m，1H）、2.40（s，3H）、2.26（m，1H）、2.19（s，2H）、1.94（m，4H）、1.82（m，4H）、1.68（s，2H）、1.18（s，6H）；エレクトロスプレー（LCMS）m/z 1058（M＋H+，C56H72N3O17 1058の計算値）；保持時間 5.07分（1%から99% B，方法B）
（実施例４）
−１０−Ｏ−（デアセチル）−１０−Ｏ−（Ｎ−（４−（３−カルボン酸）−プロピル）−フェニル）−アミノカルボニル）−パクリタキセル（２２）の調製
Figure 2007522094
実施例１の手順に従って調製された２’−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−Ｏ−（トリエチルシリル）−１０−デアセチル−１０−Ｏ−（イミダゾイルカルボニル）−パクリタキセル（１２）（２０ｍｇ、０．０１８ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）溶解させた溶液に、ＭｅＩ（０．２ｍＬ）を加える。封管のなかで、反応混合物を５５℃で３時間撹拌する。Ｎ２流を用いて揮発物を除去し、残渣を高真空に曝して揮発物を除去し、中間体２１を与える。次いで、イミダゾリウム塩２１をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、３−（４−アミノ−フェニル）−プロピオン酸（５００モル％）を加える。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ピリジン（０．５ｍＬ）で希釈する。得られた混合物を０℃まで冷却し、ＨＦ／Ｐｙ（２３３μｌ）を加える。室温にて３時間撹拌を続ける。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＣｕＳＯ４の飽和水溶液（３×１ｍＬ）で抽出した後に、水（２×２ｍＬ）で抽出する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｃ−１８カラム（方法Ａ）によって精製する。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定された適切な質量を含む部分を蓄積させ、減圧下でＣＨ３ＣＮを除去する。次いで、残留する水性混合物を凍結乾燥して、Ｃ１０にアリールカルバメートリンカーを有する所望のパクリタキセル−リンカーコンストラクト２２を与える。
（実施例４ａ）
１０−Ｏ−デアセチル−１０−Ｏ−（Ｎ−（２−デオキシグルコシル）−アミノカルボニル）−パクリタキセル（７ａ）の調製
実施例４の手順に従って調製されたイミダゾリウム塩２１をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に、塩酸Ｄ−グルコサミン（５００モル％）を加え、次いでＤＩＥＡ（５００モル％）を加えた。反応混合物を５５℃で３０分間撹拌し、次いでピリジン（０．５ｍＬ）で希釈した。０℃まで冷却した後、ＨＦ／Ｐｙ（２３３ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温にてさらに３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＣｕＳＯ４の飽和水溶液（３×１ｍＬ）で抽出した後に、水（２×２ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｃ−１８カラム（方法Ａ）によって精製した。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定された適切な質量を含む部分を蓄積させ、減圧下でＣＨ３ＣＮを除去した。次いで、残留する水性混合物を凍結乾燥して式７ａのパクリタキセル−糖−複合体を与えた。電気スプレー（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ：１０１７（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ５２Ｈ６１Ｎ２Ｏ１９が１０１７を必要とする）；滞留時間は５．１２分（Ｂ：１％−９９％、方法Ｂ）。
（実施例５）
モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−２−［２−［２−アミノエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミンジアミノＰＥＧ（２４）の調製
Figure 2007522094
２−［２−［２−［２−アミノエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミン（２３）（０．５ｇ、２．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、１００モル％）、及びＢＯＣ２Ｏ（０．５５ｇ、１００モル％）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、濃縮して乾固させた。得られた残渣を、クロロホルム：メタノール：塩酸アンモニウム（９：１：０．１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２６ｇ（収率３４％）の表題化合物２４を与えた。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ3.66（m，8H）、3.57（m，4H）、3.28（m，2H）、2.90（t，2H）、1.63（bs，2H）、1.47（s，9H）
（実施例６）
４−デアセチル−３−デ−（メトキシカルボニル）−ビンブラスチン−３−イル−カルボニルアジド（９）とＮ−Ｂｏｃ−２−［２−［２−［２−アミノエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミン（２４）とのデアセチルビンブラスチン−３−（アミド−ＰＥＧ−アミン）反応物の調製
Figure 2007522094
K.S.P. Bhushana Raoらの論文（J. Med. Chem. (1985),28：1079）に記載された手順に従って調製された４−デアセチル−３−デー（メトキシカルボニル）−ビンブラスチン−３−イル−カルボニルアジド（９、デアセチルビンブラスチン酸アジド、０．４６ミリモル）のＤＣＭ溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−２−［２−［２−［２−アミノエトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミン（モノＢｏｃ−保護ジアミン２４（０．２ｇ、１５０モル％）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、１５０モル％）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、クロロホルム：メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した、中間体、すなわち４−デアセチル−３−デ（メトキシカルボニル）−ビンブラスチン−３−イル−Ｎ−｛Ｎ’−Ｂｏｃ−２−［２−［２−［２−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ｝−アミノカルボニル）を１２０ｍＬのＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１）に溶解し、その混合物を室温で１０分間撹拌した。その混合物をＮ２流により濃縮し、得られた残渣を凍結乾燥して、Ｃ３にＰＥＧアミドリンカーを有する所望のビンブラスチン−リンカーコンストラクト２５を０．３１ｇ（全体収率６５％）を与え、それをさらに精製することなく使用した。電気スプレー（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ：９２９．５（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ５１Ｈ７３Ｎ６Ｏ１０が９２９．５を必要とする）；滞留時間３．４６分（Ｂ：１％から９９％、方法Ｂ）。
（実施例７）
（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルの（２７）の調製
Figure 2007522094
６−アミノヘキサン−１−オール（２６）（０．４９ｇ、１００モル％）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、ベンジルクロロホルメート（１．０ｍＬ、１６５モル％）、及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、１６５モル％）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮して乾固させて、残渣を与え、それを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．９ｇ（収率８５％）の表題化合物２７を与えた。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ7.37（m，5H）、5.13（s，2H）、3.67（m，2H）、3.24（m，2H）、1.56（m，4H）、1.35（m，2H）
（実施例８）
（６−ブロモ−ヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２８）の調製
Figure 2007522094
化合物２７（０．５３ｇ、１００モル％）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、１２０モル％）、及び四臭化炭素（０．８４ｇ、１２０モル％）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで濃縮して乾固させて、残渣を与え、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．３２ｇ（４８％）の表題化合物２８を与えた。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ7.39（m，5H）、5.13（s，2H）、3.43（t，2H）、3.25（m，2H）、1.74（m，2H）、1.45（m，6H）
（実施例９）
３−（６’’−アミノヘキシル）−チミジン（２９）を与えるチミジンと（６−ブロモ−ヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２８）との反応、及び脱保護
Figure 2007522094
チミジン（０．２ｇ、１００ ０．８３ミリモル％）をアセトン（３ｍＬ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、化合物２８（０．２６ｇ、１００モル％）、及びＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２００モル％）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させて、残渣を与え、それをクロロホルム：メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。そのようにして得られたＣＢｚ保護チミジン−Ｎ３−リンカー中間体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０重量％の炭素上パラジウム（３３ｍｇ）を加えた。反応混合物を１気圧のＨ２の下で室温にて１６時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、０．１７ｇ（全体収率６０％）の表題化合物２９を与えた。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ7.88（s，1H）、6,33（t，J＝7Hz，1H）、3.96（m，3H）、3.78（m，2H）、2.96（m，2H）、2.54（m，2H）、1.94（s，3H）、1.65（m，4H）、1.45（m，4H）
（実施例１０）
２’−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−７−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−パクリタキセル（６）の調製
Figure 2007522094
Chen、S.-H.らの論文（Tetrahedron(1993) 49：2805-2828）に記載されている手順に従って調製された２’−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−パクリタキセル（５）（０．５２ｇ、０．５３ミリモル）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０．６４ｇ、６００モル％）、及びＤＭＡＰ（０．６ｇ、９２０モル％）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮して乾固させた。得られた残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．４８ｇ（収率７９％）の表題化合物６を与えた。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ8.31（d，J＝9Hz，2H）、8.17（d，J＝9Hz，2H）、7.77（d，J＝8Hz，2H）、7.32（m，18H）、6.98（d，J＝9Hz，1H）、6.43（s，1H）、6.31（t，J＝9Hz，1H）、6.01（d，J＝9Hz，1H）、5.18（s，2H）、5.03（d，J＝9Hz，1H）、4.40（d，J＝8Hz，1H）、4.25（d，J＝8Hz，1H）、4.03（d，J＝8Hz，1H）、2.77（m，2H）、2.50（s，3H）、2.33（m，2H）、2.24（s，3H）、2.08（m，4H）、1.91（s，3H）、1.80（s，3H）、1.28（m，6H）；エレクトロスプレー（LCMS）m/z 1154（M＋H+，C62H61N2O20 1154の計算値）；保持時間＝8.48分（1%から99% B，方法B）
（実施例１１）
Ｏ−（Ｎ−（６−ヘキシル−［チミジン−３−イル）］ヘキサン−１−イル）アミノカルボニル）−パクリタキセル（３０）を与える２’−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−７−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）−パクリタキセル７と３−（６’’−アミノヘキシル）チミジンとの反応、及び脱保護
Figure 2007522094
２’−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）−、７−Ｏ−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル）−パクリタキセル（６）（５０ｍｇ、０．０４３１００ミリモル％）をＤＭＦ（２ｍＬ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した溶液に、３−（６’’−アミノヘキシル）−チミジン（２９）（５７ｍｇ、３８０モル％）を加え、次いでＤＩＥＡ（３０μＬ、３８０モル％）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して乾固させて、残渣を与え、それを精製用分取ＲＰ−ＨＰＬＣＣ−１８逆相カラム（方法Ａ）にそのまま注入した。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定された適切な質量を含む部分を蓄積させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。そのようにして得られたパクリタキセル−チミジン中間体をメタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に、１０重量％の炭素上パラジウム（１３ｍｇ）を加え、反応混合物を１気圧のＨ２の下で室温にて１６時間撹拌した。その混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、３７ｍｇ（収率７１％）の表題化合物３０を与えた。電気スプレー（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ：１２２１（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ６４Ｈ７７Ｎ４Ｏ２０が９１２２１を必要とする）；滞留時間＝６．２０分（Ｂ：１％から９９％、方法Ｂ）。
（実施例１２）
３−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロピロール−１−イル）プロピオンアルデヒド（３１ａ）の調製
１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロール−２、５−ジオン（２００ｍｇ、１．２９ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭに溶解した溶液に、ＤＭＰ（ＤＣＭ中１５重量％、４ｍＬ、１．９３ミリモル）を一部加えた。その混合物を２時間撹拌した後、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、次いでさらに３０分間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（２、５−ジオキソ−２、５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−プロピオンアルデヒド（１１０．０ｍｇ、０．７２ミリモル、収率５６％）を与え、それをそのまま使用した。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ9.74（t，1H，J＝1.2Hz）、6.69（s，2H）、3.84（t，2H，J＝6.9Hz）、2.77（td，2H，J＝6.9，1.2Hz）
（実施例１３）
Ｎ３’−マレイミドプロピルドキソルビシン（３１）の調製
Figure 2007522094
塩酸ドキソルビシン（１００ｍｇ、０．１７２ミリモル）、化合物３１ａ（６８．２ｍｇ、０．４４６ミリモル）、及び氷ＡｃＯＨ（２０μＬ、１９５モル％）をＣＨ３ＣＮ・Ｈ２Ｏ（２：１、５ｍＬ）を溶解した撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ３をＴＨＦ（５７μＬ、０．３３モル％）に溶解した１Ｍ溶液を加えた。混合物を室温にて暗所の窒素雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、その溶液を真空中で濃縮して、残渣を与え、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。その有機溶液を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、２６．０ｍｇのＮ−３−マレイミドプロピルドキソルビシン３１（収率２１．４％）を与えた。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ8.03（d，1H，J＝8.4Hz）、7.79（t，1H，J＝8.4Hz）、7.41（d，1H，J＝8.4）、6.68（s，2H）、5.51（m，1H）、5.32（m，1H）、4.82〜4.76（m，2H）、4.09（s，3H）、3.96（m，1H）、3.58（m，3H）、3.32〜2.98（m，2H）、2.76（m，1H）、2.54（m，2H）、2.37（m，1H）、2.15（m，1H）、1.85〜1.54（m，4H）、1.37（d，3H，J＝7.0Hz）。エレクトロスプレー（LCMS）m/z 681.2（M＋H+，C34H36N2O13 681.2の計算値）
（実施例１４）
（６−（チミジン−３−イル）−ヘキサン−１−イル）−３−メルカプトプロパンアミド（３２）の調製
Figure 2007522094
本明細書に記載されている手順に従って調製された、ＤＭＦに３−（６−アミノヘキシル）チミジン（２９）（８１．０ｍｇ、０．２３７ミリモル）を溶解した溶液に、ＢＯＰ（１９２ｍｇ、０．３５０ミリモル）、ＤＩＥＡ（１２３ｍｇ、０．９４８ミリモル）、及び３−メルカプトプロピオン酸（３７．２ｍｇ、０．３５０ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＦを真空中で除去した。粗製物をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９：１）で溶出するシリカゲルＰ−ＴＬＣによって精製して、５１．３ｍｇの化合物３２（収率５０．４％）を与えた。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ7.40（s，1H）、6.16（t，1H，J＝6.6Hz）、6.0（m，1H）、4.60（m，1H）、4.06〜3.78（m，4H）、3.70（m，1H）、3.29〜3.11（m，3H）、2.81（q，2H，J＝7.5Hz）、2.50（t，2H，J＝6.6Hz）、2.46〜2.27（m，2H）、1.92（s，3H）、1.68〜1.17（m，8H）。エレクトロスプレー（LCMS）m/z 430.2（M＋H+，C19H31N3O6S 430.2の計算値）
（実施例１５）
３−（１−（ドキソルビシン−Ｎ３’−プロピル）−２、５−ジオキソピロリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（６−（チミジン−３−イル）−ヘキシルプロパンアミド（３３）の調製
Figure 2007522094
Ｎ−３−マレイミドプロピルドキソルビシン３１（１７．５ｍｇ、０．０２６ミリモル）のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９：１）溶液に、チオール含有チミジン誘導体３２（１１．２ｍｇ、０．０２６ミリモル）を加えた。その混合物を暗所の窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｃ−１８逆相カラム（方法Ａ）で精製した。分析ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）によって測定された適切な質量を含む部分を蓄積させ、ＣＨ３ＣＮを減圧下、又はＮ２流の下で除去した後に、凍結乾燥を行って、６．１ｍｇのアントラシクリン−リンカー−チミジン複合体３３（収率２１％）を与えた。電気スプレー（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ：１１１０．５（Ｍ＋Ｈ＋、Ｃ５３Ｈ６７Ｎ５Ｏ１９Ｓが１１１０．４を必要とする）。
（実施例１６）
細胞毒性検定
細胞毒性検定（単層）
腫瘍細胞系（ＡＴＣＣからのＭＣＦ−７乳癌、及びＨＴ−２９直腸癌）を用いた単層検定を、５％胎児性ウシ血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地を含む９６ウェルプレートにて三通り行った。正常なヒト包皮線維細胞（ＨＦＦ＃ＣＣ−２５０９）をＣａｍｂｒｅｘより入手し、ＦＧＭ−２培地にて培養した。指数関数的に成長する細胞（５、０００ＭＣＦ−７、又はＨＴ−２９；１、５００ＨＦＦ）を１００μｌの培地にて培養し、一晩温置した（５％ＣＯ２、３７℃）。化合物（最終濃度２０ｐＭから２０μＭ、６〜８用量）、及び媒体（ＤＭＳＯ）対照を加え、さらに７２時間温置を続けた。２５μｌのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ（カリフォルニア州、Camarillo））とともに培養物を４時間温置することによって最終細胞密度を測定した後に、ＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ蛍光プレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州、Sunnyvale））により、５４４ｎｍの励起、及び５９０ｎｍの放射における蛍光を測定した。Ｓｏｆｔｍａｘ ＰＲＯソフトウェアを用いた４−パラメータ法によって投与応答曲線からＥＣ５０値を求めた。ＥＣ５０平均値（±ＳＤ）は、所定の化合物のすべてのロットに対して実施されたすべての試験の平均を表す。Hoaglinらの論文（J. Amer. Statistical Assoc.、81、991-999 (1986)）に記載された方法を用いて、ＥＣ５０の異常値（＜７％）を特定し、分析前に除外した。
細胞毒性検定（軟寒天）
５％の胎児性ウシ血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地にて、０．５ｍｌの底層（０．８％寒天）、及び０．５ｍｌの上層（０．３８％寒天）を有する２４ウェルプレートで検定を行った。上述のように、上層にウェル当たり１、２５０のＭＣＦ−７、又は５、０００のＨＴ−２９細胞、薬物、化合物、又は媒体対照を三通り培養した。１０から１４日間にわたってプレートを上記のように温置し、次いで、５０μｌのＡｌｍａｒＢｌｕｅを各ウェルに加え、単層検定について述べたようにＥＣ５０を求めることによって、コロニー形成を評価した。異なる細胞系の正常、及び腫瘍細胞に対する例示的な複合体、及び親薬物についてのＥＣ５０値を図１から３に示す。
（実施例１７）
チミジンキナーゼクローニング、発現、検定
ヒトチミジンキナーゼ１（ＴＫ１）ｃＤＮＡクローン（カタログ＃ＯＨＳ１１６６−７３０４１１９）をＯｐｅｎ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（アラバマ州Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ）より入手した。正方向プライマ５’−ＣＡＡＴＣＣＡＴＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＴＴＡＡＣＣＴＧＣ−３’、及び逆方向プライマ５’ＴＡＴＴＡＡＧＣＣＴＴＣＴＡＧＴＴＧＧＣＡＧＧＧＣＴＧＣＡＴ−３’を有するＰＣＲを用いてＴＫ１を増幅した。ＰＣＲ産物をＮｄｅ Ｉ、及びＨｉｎｄ ＩＩＩで消化した。ＴＫ１を原核発現ベクトルｐＥＴ２８ｂ（＋）（Ｎｏｖａｇｅｎ（カリフォルニア州Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）のＮｄｅ Ｉ、及びＨｉｎｄ ＩＩＩ部位にサブクローニングすることによって、Ｎ−末端Ｈｉｓ標識ＴＫ１コンストラクト、すなわちＴＫ１／ｐＥＴ２８ｂ（＋）を生成した。大腸菌株ＢＬ２１−コードンプラス（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（カリフォルニア州Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用してＴＫ１／ｐＥＴ２８ｂ（＋）からＴＫ１を発現させ、Ｎｉカラムクロマトグラフィーによって精製した。
結合（動力学的）ＡＴＰ失活検定を展開して、チミジンキナーゼ活性を測定した。反応物は、１００ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＫＣｌ、０．４ｍＭのＰＥＰ、０．２ｍＭのＮＡＤＨ、ピルビン酸キナーゼ（０．７単位）・乳酸デヒドロゲナーゼ（１．０単位）（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ０２９４）、２．５から１０μｇのチミジンキナーゼ、１００μＭのチミジン、又はチミジン−薬物複合体を７５μｌ含んでいた。ＡＴＰ（Ｈ２Ｏ２５μｌ中５ｍＭ）を加えて、反応を開始させ、３４０ｎｍにおいて、１５分間にわたって連続的にＡＴＰ失活速度を監視した。複合体リン酸化の結果は、チミジンと相対的な初期速度を表しており、例示的な複合体について表７から９に示されている。
（実施例１８）
チューブリン重合の強化（パクリタキセル）、及び阻害（ビンブラスチン）に対する蛍光ベースの検定
検定キット（＃ＢＫ０１１）をＣｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ（コロラド州Ｄｅｎｖｅｒ）から購入した。１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ３０５９）をすべての検定に含めたことを除いては、製造元の説明書に従って検定を行った。グリセロール無しでパクリタキセル検定を行い、２０％グリセロールの存在下でビンブラスチン検定を行った。親薬物、及び複合体を０．７５、１．５、３、及び１０マイクロモルの最終濃度において試験し、その結果は、投与応答の直線範囲から得られた複合体曲線と親化合物曲線の比較を表す。パクリタキセル、又はビンブラスチン活性の平均百分率（±ＳＤ）は、所定の化合物のすべてのロットに対して行われたすべての試験の平均を表す。例示的な複合体についての結果を表７から９に示す。
（実施例１９）
トポイソメラーゼＩＩ検定
ＴｏｐｏＧＥＮ社（オハイオ州Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）によって製造されたトポイソメラーゼＩＩドラッグスクリーニングキット（カタログ＃１００９−１）を使用して、ドキソルビシン複合体をそのトポイソメラーゼＩＩに対する影響について検定した。具体的には、そのキットを使用して、ドキソルビシン複合体が、超コイルプラスミドからのリラックス配座ＤＮＡの形成を触媒するトポイソメラーゼＩＩの能力を変化させるかどうかを検定した。１０、３、１、０．３、０．１、及び０．０３マイクロモルの濃度においてドキソルビシン複合体をドキソルビシンと直接比較した。リラックス配座ＤＮＡがその上で標準的な電気泳動により超コイルＤＮＡから分離されるアガロースゲルからリラックス配座ＤＮＡを定量した。特定の濃度で薬物の活性が高くなるほど、トポイソメラーゼＩＩの作用によって生成されるリラックス配座ＤＮＡが少なくなる。結果は、ドキソルビシンの活性の割合として表される。例示的な複合体についての結果を表７から９に示す。
（実施例２０）
血清安定性
１０％胎児性ウシ血清を含むＲＰＭＩ１６４０細胞培地において複合体の安定性を測定した。血清含有培地を試験品に添加する前に、３７℃で３分間にわたって予め加温した。５ｍＭの原液としてのＤＭＳＯで調製した試験品を細胞培地に添加して、最終濃度を１０ｍＭとした。０、４、８、２４、及び７２時間の時点で一定分量（１５０ｍｌ）を三通り採取し、同じ体積の氷冷アセトニトリルと混ぜ合わせて、反応を終了させた。混合物を１０分間にわたって２、０００ × ｇの遠心分離にかけた。上澄みの１部を４部の脱イオン水と混合して、有機溶媒の割合を低下させた。次いで、希釈した試料を試験品に対するＬＣ／ＭＣにより検定した。残留割合の自然対数を時間に対してプロットした。直線的すり合せを用いて、速度定数を求めた。残留試験品の割合が１０％より小さくなった後にすり合せを打ち切った。試験品の消滅に伴う排出半減期を測定して、それらの相対的安定性を比較した。検定はＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ペンシルベニア州、Exton）によって行われた。
（実施例２１）
肝臓ミクロソーム代謝安定性
ヒト、及びネズミの肝臓ミクロソームをＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ペンシルベニア州、Exton）、及びＸｅｎｏｔｅｃｈ（カンザス州、Lenexa）からそれぞれ入手した。反応混合物は、ミクロソーム（ヒト、又はネズミ）（１．０ｍｇ／ｍｌ）、リン酸カリウム（ｐＨ７．４、１００ｍＭ）、塩化マグネシウム（１０ｍＭ）、及び試験品（１０ｍＭ）を含み、３７℃で３分間にわたって平衡化された。ＮＡＤＰＨ（最終１ｍＭ）を加えることによって反応を開始させ、次いで３７℃の振盪水浴中に系を温置した。０、１５、３０、及び６０分の時点で、一定分量（１００ｍｌ）を三通り採取し、９００ｍｌの氷冷５０／５０アセトニトリル／ｄＨ２Ｏと混ぜ合わせて、反応を終了させた。２つの対照（テストステロン、及びプロプラノール）を個別の反応で試験品と同時に処理した。試料を試験品に対するＬＣ／ＭＣにより検定した。残留割合の自然対数を時間に対してプロットした。直線的すり合せを用いて、速度定数を求めた。残留試験品の割合が１０％より小さくなったときに、すり合せを打ち切った。試験、及び対照品の消滅に伴う排出半減期を測定して、それらの相対的代謝安定性を比較した。検定はＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ペンシルベニア州、Exton）によって行われた。
（実施例２２）
チミジンキナーゼ媒介薬物捕捉結果
パクリタキセル−チミジン複合体、及びビンブラスチン−チミジン複合体の薬理的活性を、対応する非複合パクリタキセル、及びビンブラスチンと比較した。パクリタキセル−チミジン複合体は、チミジンの２５％に対応するＴＫ基質活性、及びパクリタキセルの７７％に対応するパクリタキセル活性を示す。パクリタキセル−チミジン複合体は、乳癌、結腸癌、及び白血病に対する毒性を示す。パクリタキセル、及びパクリタキセル−チミジン複合体に対するＥＣ５０値は、それぞれ５から８ｎＭ、及び７５から１７０ｎＭと判断された。
ビンブラスチン−チミジン複合体は、チミジンの２７％に対応するＴＫ基質活性、及びビンブラスチンの７６％に対応するビンブラスチン活性を示す。ビンブラスチン−チミジン複合体は、乳癌、結腸癌、及び白血病に対する毒性を示す。ビンブラスチン、及びビンブラスチン−チミジン複合体に対するＥＣ５０値は、それぞれ１から２ｎＭ、及び１１から４３ｎＭと判断された。
（実施例２３）
腫瘍、及び正常細胞における例示的な複合体、及び親薬物についての細胞毒性選択性指数を比較すると、腫瘍細胞に対する複合体の細胞毒性選択性指数は、親薬物の細胞毒性選択性指数に比べて高いことが明らかになる。
Figure 2007522094

Claims (121)

  1. 薬物と、場合によっては放出不可能なリンカーを介して該薬物に放出不可能に結合されたタンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼに対する基質とを含む複合体。
  2. 薬物の高率の生物活性が複合体に保持される、請求項１に記載の複合体。
  3. ５０％を上回る生物活性が複合体に保持される、請求項１、又は２に記載の複合体。
  4. ２０％を上回る生物活性が複合体に保持される、請求項１から３のいずれか一項に記載の複合体。
  5. ５％を上回る生物活性が複合体に保持される、請求項１から４のいずれか一項に記載の複合体。
  6. （基質）ｔ、（リンカー）ｑ、及び（薬物）ｄを含み、少なくとも１つの基質成分が、場合によっては放出不可能なリンカーを介して少なくとも１つの薬物に結合され、ｔは１から６で、ｑは０から６で、ｄは１から６である、請求項１から５のいずれか一項に記載の複合体。
  7. 該キナーゼが、過発現され、過度の活性を有し、又は標的系において望ましくない活性を示す、請求項１から６のいずれか一項に記載の複合体。
  8. キナーゼは、ＡＣＡＭＰＳに関連する状態に関連している、請求項１から７のいずれか一項に記載の複合体。
  9. 該基質は、ヌクレオシドキナーゼに対する基質である、請求項１から８のいずれか一項に記載の複合体。
  10. 該基質は、チミジンキナーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、又はデオキシグアノシンキナーゼに対する基質である、請求項１から９のいずれか一項に記載の複合体。
  11. 該基質は、ウイルス性チミジンキナーゼ、又はヒトチミジンキナーゼに対する基質である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の複合体。
  12. 該基質は、天然、又は非天然ヌクレオシドである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の複合体。
  13. 該基質は、チミジンホスホリラーゼ、又はシチジンデアミナーゼの作用によってチミジンキナーゼ、又はデオキシシチジンキナーゼの基質に変換される天然、又は非天然ヌクレオシドである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の複合体。
  14. 該ヌクレオシドは、ピリミジン、又はプリンヌクレオシド、あるいは医薬として許容し得るその誘導体である、請求項９に記載の複合体。
  15. 該ヌクレオシドは、ピリミジンヌクレオシド、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項９、又は１４の複合体。
  16. 該ヌクレオシドは、プリンヌクレオシド、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項９、又は１４に記載の複合体。
  17. 該ヌクレオシドは、デオキシリボース糖に共有結合したピリミジンである、請求項９、１４、又は１５のいずれか一項に記載の複合体。
  18. 該ヌクレオシドは、リボース糖に共有結合したピリミジンである、請求項９、１４、又は１５のいずれか一項に記載の複合体。
  19. 該ヌクレオシドは、デオキシリボース糖に共有結合したプリンを含む、請求項９に記載の複合体。
  20. 該ヌクレオシドは、リボース糖に共有結合したプリンを含む、請求項９に記載の複合体。
  21. 該ヌクレオシドは、シトシン、ウリジン、チミジン、グアノシン、アデノシン、又は医薬として許容し得るその誘導体から選択される塩基を含む、請求項９に記載の複合体。
  22. 該ヌクレオシドはチミジンである、請求項９に記載の複合体。
  23. 該基質は、チミジンキナーゼに対するヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体基質である、請求項１に記載の複合体。
  24. 該基質は、ヒトチミジンＴＫ−１、又はウイルス性ＴＫに対するヌクレオシド、又はヌクレオシド類似体基質である、請求項１、又は２３に記載の複合体。
  25. 該薬物は、細胞毒性剤である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の複合体。
  26. 該薬物は標識である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の複合体。
  27. 該薬物は、抗感染薬、駆虫薬、抗原虫薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗レーシュマニア薬、抗トリコモナス薬、抗トリパノソーマ薬、スルホンアミド、抗ミコバクテリア薬、又は抗ウイルス薬である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の複合体。
  28. 該薬物は、アルキル化剤、植物アルカロイド、代謝拮抗薬、抗生物質、マイクロチューブ、又はチューブリン結合剤である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の複合体。
  29. 該薬物は、中枢神経系抑制薬、及び刺激薬、気管薬、薬理学的作用薬、心血管薬、血液、及び造血系薬、胃腸薬、ならびに局所的に作用する化学療法薬である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の複合体。
  30. 該薬物は、以下の薬物のクラス、すなわち
    ａ）アントラシクリンファミリーの薬物、
    ｂ）ビンカアルカロイド薬、
    ｃ）マイトマイシン、
    ｄ）ブレオマイシン、
    ｅ）細胞毒性ヌクレオシド、
    ｆ）プテリジンファミリーの薬物、
    ｇ）ジイネン、
    ｈ）エストラムスチン、
    ｉ）シクロホスファミド、
    ｊ）タキサン、
    ｋ）ポドフィロトキシン、
    ｌ）メイタンサノイド、
    ｍ）エポチロン、ならびに
    ｎ）コンブレタスタチン、及び類似体、
    又は医薬として許容し得るその誘導体の中から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の複合体。
  31. 該薬物は、以下の薬物、すなわち
    ａ）ドキソルビシン、
    ｂ）カルミノミシン、
    ｃ）ダウノルビシン、
    ｄ）アミノプテリン、
    ｅ）メトトレキセート、
    ｆ）メトプテリン、
    ｇ）ジクロロメトトレキセート、
    ｈ）マイトマイシンＣ、
    ｉ）ポルフィロミシン、
    ｊ）５−フルオロウラシル、
    ｋ）６−メルカプトプリン、
    ｌ）シトシンアラビノシド、
    ｍ）ポドフィロトキシン、
    ｎ）エトポシド、
    ｏ）リン酸エトポシド、
    ｐ）メルファラン、
    ｑ）ビンブラスチン、
    ｒ）ビンクリスチン、
    ｓ）ロイロシジン、
    ｔ）ビンデシン、
    ｕ）エストラムスチン、
    ｖ）シスプラチン、
    ｗ）シクロホスファミド、
    ｘ）パクリタキセル、
    ｙ）ロイロシット、
    ｚ）４−デスアセチルビンブラスチン、
    ａａ）エポチロンＢ、
    ｂｂ）ドセタキセル、
    ｃｃ）メイタンサノール、
    ｄｄ）エポチロンＡ、ならびに
    ｅｅ）コンブレタスタチン、及び類似体、
    又は医薬として許容し得るその誘導体の中から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の複合体。
  32. 放出不可能なリンカーを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の複合体。
  33. 該リンカーは、直鎖、又は非環状部分、環状部分、芳香族環、又はそれらの組合せを含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の複合体。
  34. 該リンカーは、直鎖、又は非環状部分を含む、請求項１から３３のいずれか一項に記載の複合体。
  35. 該リンカーは、最大５０個の主鎖原子を含む、請求項３４に記載の複合体。
  36. 該リンカーは、最大３０個の主鎖原子を含む、請求項３４、又は３５に記載の複合体。
  37. 該リンカーは、最大２０個の主鎖原子を含む、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の複合体。
  38. 該リンカーは、最大１０個の主鎖原子を含む、請求項３４から３７のいずれか一項に記載の複合体。
  39. 該リンカーは、最大５個の主鎖原子を含む、請求項３４から３８のいずれか一項に記載の複合体。
  40. 該リンカーは、エチレングリコール、又は直鎖アルケレン鎖のオリゴマー、あるいはそれらの混合物を含む、請求項３４から３９のいずれか一項に記載の複合体。
  41. 該リンカーは、ポリエチレングリコールを含む、請求項４０の複合体。
  42. 該ポリエチレングリコールは、鎖に５、１１、１３、１４、２２、又は２９個の原子を含む、請求項４１に記載の複合体。
  43. 該ポリエチレングリコールは、鎖に５、１１、１３、又は２９個の原子を含む、請求項４１、又は４２に記載の複合体。
  44. 該リンカーは、鎖に１から５０個の炭素原子を含む直鎖アルケレン鎖を含む、請求項４０に記載の複合体。
  45. 該リンカーは、アルケレン鎖に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の炭素原子を含む直鎖アルケレン鎖を含む、請求項４０、又は４４に記載の複合体。
  46. 該リンカーは、アルケレン鎖に３、４、５、６、７、８、又は９個の炭素原子を含む直鎖アルケレン鎖を含む、請求項４０、又は４４に記載の複合体。
  47. 式（Ｄ）−（Ｌ）−（Ｓ）、又は医薬として許容し得るその誘導体（式中、Ｄは薬物成分、Ｌは放出不可能なリンカー、Ｓは、ヘキソキナーゼ、タンパク質キナーゼ、又はリピドキナーゼ以外のキナーゼに対する基質である）を有する、請求項１から４６のいずれか一項に記載の複合体。
  48. 式（Ｄ）−（Ｌ）−（Ｎ）、又は医薬として許容し得るその誘導体（式中、Ｄは薬物成分であり、Ｌは放出不可能なリンカーであり、Ｎは天然、又は非天然ヌクレオシドである）を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の複合体。
  49. 式Ｓｃ−Ｐ１−Ｌ−Ｄ、又は医薬として許容し得るその誘導体（式中、Ｓｃはリボース、デオキシリボース、又はその類似体であり、Ｐ１はプリン、ピリミジン、又はその類似体である）を有する、請求項１から２４、及び４８のいずれか一項に記載の複合体。
  50. 式Ｐ１−Ｓｃ−Ｌ−Ｄ、又は医薬として許容し得るその誘導体（式中、Ｓｃはリボース、デオキシリボース、又はその類似体であり、Ｐ１はプリン、ピリミジン、又はその類似体である）を有する、請求項１から２４、及び４８のいずれか一項に記載の複合体。
  51. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項４８に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立してＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
    Ｒ２はＹ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり、
    ＲはＹ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
    ＷはＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    ＹはＬ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、放出不可能なリンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
    Ｒ、及びＲ１からＲ５は、Ｒ、及びＲ１からＲ５の少なくとも１つがＹになり、Ｒ１、及びＲ３からＲ５の少なくとも１つがＯＨになるように選択され、
    Ｒ１、及びＲ２からＲ５は、非置換であるか、又はそれぞれ独立してＱ１から選択される１から４個の置換基で置換され、
    Ｑ１は、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンを形成し、
    各々のＱ１は、独立して、非置換であるか、あるいはそれぞれＱ２から選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換され、
    各々のＱ２は、独立して、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンを形成し、
    Ｒ５０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０、及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル、であり、あるいはＲ７０とＲ７１は、ともにアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、又はチアアルキレンを形成する）であり、
    Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６３は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１である。）。
  52. Ｒ１は、Ｙ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルである、請求項５１に記載の複合体。
  53. Ｒ１はＯＨである、請求項５１、又は５２に記載の複合体。
  54. Ｒ３はヒドロキシである、請求項５１に記載の複合体。
  55. Ｒ３はＹである、請求項５１に記載の複合体。
  56. Ｒ４はヒドロキシである、請求項５１に記載の複合体。
  57. Ｒ４はＨである、請求項５１に記載の複合体。
  58. Ｒ４はＹである、請求項５１に記載の複合体。
  59. Ｒ５はＨである、請求項５１に記載の複合体。
  60. Ｒ５はヒドロキシである、請求項５１に記載の複合体。
  61. Ｒ５はＹである、請求項５１に記載の複合体。
  62. Ｒ２はＨである、請求項５１に記載の複合体。
  63. Ｒ２は、炭素原子数が１から６のアルキルである、請求項５１に記載の複合体。
  64. Ｒ２はメチルである、請求項５１に記載の複合体。
  65. Ｒ２はＹである、請求項５１に記載の複合体。
  66. Ｒ２はハロゲンである、請求項５１に記載の複合体。
  67. Ｒは、炭素原子数が１から６のアルキルである、請求項５１に記載の複合体。
  68. ＲはＹである、請求項５１に記載の複合体。
  69. Ｗは、ＣＲｅＲｆ、又はＯである、請求項５１に記載の複合体。
  70. ＷはＯである、請求項５１に記載の複合体。
  71. ＷはＣＲｅＲｆである、請求項５１に記載の複合体。
  72. Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれＨである、請求項５１に記載の複合体。
  73. Ｙは−Ｌ−Ｄである、請求項５１に記載の複合体。
  74. ＹはＤである、請求項５１に記載の複合体。
  75. −Ｌ−は、二官能アルケレン鎖、又は二官能ポリエチレングリコール鎖から選択される、請求項５１に記載の複合体。
  76. −Ｌ−は、−Ｏ−（Ｌ１）−（式中、Ｌ１は放出不可能なリンカーである）である、請求項５１に記載の複合体。
  77. −Ｌ１−は、二官能アルケレン鎖、又は二官能ポリエチレングリコール鎖から選択される、請求項５１に記載の複合体。
  78. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項５１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｒ１、及びＲ３はヒドロキシであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨ、又はヒドロキシであり、Ｒ２はＨ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、ＷはＯである。）。
  79. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項５１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     。
  80. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、それぞれ独立してＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
    Ｒ２ａはＹ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
    Ｙは、Ｌ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、放出不可能なリンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
    Ｒ１ａからＲ５ａは、Ｒ１ａからＲ５ａの少なくとも１つがＹになり、Ｒ１ａ、Ｒ３ａからＲ５ａの少なくとも１つがＯＨになるように選択され、
    Ｒａ、及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｒｄは、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｗａは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｒ１ａからＲ５ａ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、非置換であるか、又はＱ１から選択される１から４個の置換基で置換され、
    Ｑ１は、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンを形成し、
    各々のＱ１は、独立して、非置換であるか、あるいはそれぞれＱ２から選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換され、
    各々のＱ２は、独立して、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンを形成し、
    Ｒ５０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０、及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル、であり、あるいはＲ７０とＲ７１は、ともにアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、又はチアアルキレンを形成する）であり、
    Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６３は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１である。）。
  81. Ｒ１ａはＯＨであり、かつＷ＝０である、請求項８０に記載の複合体。
  82. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｒ３ｃ、及びＲ４ｃは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
    Ｒ２ｃは、Ｙ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、炭素原子数が３から６のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はハロゲンであり、
    ＲｑはＹ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｙは、Ｌ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、放出不可能なリンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
    Ｗｃは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｒ３ｃ〜Ｒ４ｃ、及びＲｑは、Ｒ１ｃからＲ４ｃの少なくとも１つ、又はＲｑがＹになるように選択され、
    Ｒ３ｃ〜Ｒ２ｃ、及びＲｑは、非置換、Ｑ１から選択される１から４個の置換基で置換され、
    Ｑ１は、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンを形成し、
    各々のＱ１は、独立して、非置換であるか、あるいはそれぞれＱ２から選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換され、
    各々のＱ２は、独立して、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンを形成し、
    Ｒ５０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０、及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル、であり、あるいはＲ７０とＲ７１は、ともにアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、又はチアアルキレンを形成する）であり、
    Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６３は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１である。）。
  83. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｒ１ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、及びＲ５ｄは、それぞれ独立してＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
    Ｒ７ｄはＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、ＮＲａＲｂ、又はＳＲｄであり、
    Ｒ８ｄはＹ、Ｈ、ハロゲン、又はＮＲａＲｂであり、
    Ｒ９ｄはＹ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｙは、Ｌ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、放出不可能なリンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
    Ｒ１ｄからＲ９ｄは、Ｒ１ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ、又はＲ７ｄの少なくとも１つがＹであり、Ｒ１ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、Ｒ５ｄ、又はＲ７ｄの少なくとも１つがＯＨであり、
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｒｄは、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｗｄは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、それぞれ独立して、Ｃ、又はＮであり、
    Ｒ１ｄからＲ９ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、非置換であるか、又はＱ１から選択される１から４個の置換基で置換され
    Ｑ１は、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンを形成し、
    各々のＱ１は、独立して、非置換であるか、あるいはそれぞれＱ２から選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換され、
    各々のＱ２は、独立して、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンを形成し、
    Ｒ５０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０、及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル、であり、あるいはＲ７０とＲ７１は、ともにアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、又はチアアルキレンを形成する）であり、
    Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６３は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１である。）。
  84. Ｒ１ｄはＯＨであり、ＷｄはＯであり、Ｒ９ｄはＹである、請求項８３に記載の複合体。
  85. 下記式、又は医薬として許容し得るその誘導体を有する、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｒ１ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、及びＲ５ｅは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、又は炭素原子数が２から６のアルキニルであり、
    Ｒ２ｅはＹ、Ｈ、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、又は炭素原子数が３から６のシクロアルキルであり、
    Ｒ８ｅは、Ｙ、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、又はＳＲｄであり、
    Ｒ９ｅは、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｙは、Ｌ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、放出不可能なリンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｒ１ｅからＲ５ｅ、Ｒ８ｅ、及びＲ９ｅは、Ｒ１ｅからＲ５ｅ、Ｒ８ｅ、及びＲ９ｅの少なくとも１つがＹになり、Ｒ１ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、及びＲ５ｅの少なくとも１つがＯＨになるように選択され、
    Ｗｅは、ＣＲｅＲｆ、又はＯであり、Ｒｅ、及びＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、及びＺ３ａは、それぞれ独立して、Ｃ、又はＮであり、
    Ｒ１ｅからＲ５ｅ、Ｒ８ｅ、及びＲ９ｅは、非置換であるか、又はＱ１から選択される１から４個の置換基で置換され、
    Ｑ１は、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンを形成し、
    各々のＱ１は、独立して、非置換であるか、あるいはそれぞれＱ２から選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換され、
    各々のＱ２は、独立して、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンを形成し、
    Ｒ５０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテリシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０、及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル、であり、あるいはＲ７０とＲ７１は、ともにアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、又はチアアルキレンを形成する）であり、
    Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６３は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１である。）。
  86. Ｒ１ｅはＯＨであり、ＷｅはＯであり、かつＲ９ｅはＹである、請求項８５に記載の複合体。
  87. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｒ６ｆは、炭素原子数が１から１０で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から１０のアルケニル、又は炭素原子数が２から１０のアルキニルであり、
    Ｒ１ｆは、Ｙ、又はヒドロキシであり、
    Ｒ７ｆはＹ、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、炭素原子数が１から６で場合によってはヘテロ原子を含むアルキル、炭素原子数が２から６のアルケニル、炭素原子数が２から６のアルキニル、ＮＲａＲｃ、又はＳＲｄであり、
    Ｒ８ｆはＹ、Ｈ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、又はＳＲｄであり、
    Ｒ９ｃはＹ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｙは、Ｌ−Ｄ（式中、Ｌは、存在していてもいなくてもよく、放出不可能なリンカーであり、Ｄは薬物成分である）であり、
    Ｒ７ｆからＲ８ｆ、及びＲ９ｆは、Ｒ１ｆ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ｆ、及びＲ９ｆの少なくとも１つがＹになり、Ｒ７ｆ、及びＲ１ｆの少なくとも１つがＯＨになるように選択され、
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、それぞれ独立して、Ｙ、Ｈ、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
    Ｚ１ｆ、Ｚ２ｆ、及びＺ３ｆは、それぞれ独立して、Ｃ、又はＮであり、
    Ｒ７ｆ、Ｒ８ｆ、及びＲ９ｆは、非置換であるか、又はＱ１から選択される１から４個の置換基で置換され、
    Ｑ１は、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ１基は、ともにアルキレンを形成し、
    各々のＱ１は、独立して、非置換であるか、あるいはそれぞれＱ２から選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換され、
    各々のＱ２は、独立して、ハロゲン、擬ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チア、ニトリル、ニトロ、ホルミル、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アミノアルキル、ジアミノアルキル、１から２個の二重結合を含むアルケニル、１から２個の三重結合を含むアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリル、トリアリールシリル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルコキシカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアリールアミノカルボニルオキシ、ジアリールアミノカルボニルオキシ、グアニジノ、イソチオウレイド、ウレイド、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ−アリールウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ’−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ’−アリールウレイド、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−ジアリールウレイド、Ｎ−アリール−Ｎ’，Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジアリール−Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアリールウレイド、アミジノ、アルキルアミジノ、アリールアミジノ、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ジアリールアミノアルキル、アルキルアリールアミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールオキシカルボニルアミノアルキル、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロアリールチオ、アジド、−Ｎ＋Ｒ５１Ｒ５２Ｒ５３、Ｐ（Ｒ５０）２、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ５０）２、−ＮＲ６０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６３、ジアルキルホスホニル、アルキルアリールホスホニル、ジアリールホスホニル、ヒドロキシホスホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフィニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アルキルアミノスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニルオキシ、アリールアミノスルホニルオキシ、ジアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルアリールアミノスルホニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアリールアミノスルホニル、又はアルキルアリールアミノスルホニルであり、あるいは１，２、又は１，３配置で原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンジオキシ（すなわち−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、チオアルキレンオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−）、又はアルキレンジチオキシ（すなわち−Ｓ−（ＣＨ２）ｙ−Ｓ−）（式中、ｙは１、又は２である）を形成し、あるいは同一の原子を置換する２つのＱ２基は、ともにアルキレンを形成し、
    Ｒ５０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０、及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリル、であり、あるいはＲ７０とＲ７１は、ともにアルキレン、アザアルキレン、オキサアルキレン、又はチアアルキレンを形成する）であり、
    Ｒ５１、Ｒ５２、及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６０は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ６３は、アルコキシ、アラルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又はＮＲ７０Ｒ７１である。）。
  88. 非複合薬物に比べて細胞毒性選択性指数が改善されている、請求項１から８７のいずれか一項に記載の複合体。
  89. 細胞毒性選択性指数が、約１．５倍から約１００倍を上回るレベルまで改善されている、請求項１に記載の複合体。
  90. 請求項１に記載の複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体の有効量を患者に投与するステップを含む、ＡＣＡＭＰＳによって引き起こされた状態を治療する方法。
  91. ＡＣＡＭＰＳ状態は、腫瘍細胞、内皮細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、単球、血小板、線維芽細胞、他の結合組織細胞、骨芽細胞、破骨細胞、及びこれらの細胞型の前駆体の望ましくない、又は異常な活性化、遊走、増殖、又は生存によって特徴づけられる、請求項９０に記載の方法。
  92. ＡＣＡＭＰＳ状態は、癌、冠動脈再狭窄、骨粗鬆症、慢性炎症、又は自己免疫疾患である、請求項９０、又は９１に記載の方法。
  93. 自己免疫疾患は、関節リウマチ、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、全身皮膚筋炎、炎症性眼疾患、自己免疫性血液疾患、多発性硬化症、脈管炎、特発性ネフローゼ症候群、移植拒絶、又は移植片対宿主疾患である、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭扁平上皮癌、首扁平上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、子宮頚癌、小児癌、小児肉腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、毛様細胞白血病、腎臓癌、肝臓癌、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵臓癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌、又は小細胞肺癌である、請求項９２に記載の方法。
  95. 前記癌は、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上衣細胞腫、ユーイング肉腫、胚細胞腫瘍、ホジキン病、ＡＬＬ、ＡＭＬ、肝臓癌、髄芽腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、骨悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、テント上原発性神経外胚葉、及び松果体部腫瘍、視覚路、及び視床下部神経膠腫、ウィルムス腫瘍、又は他の小児腎臓癌である、請求項９２に記載の方法。
  96. 前記癌は、骨、脳、胸、消化、及び胃腸系、内分泌系、血液、肺、呼吸系、胸部、筋骨格系、又は皮膚に由来するか、又はそれに転移する、請求項９２に記載の方法。
  97. 前記癌は、乳癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、肝癌、神経芽細胞腫、リンパ腫、精巣癌、腎臓癌、白血病、直腸結腸癌、及び頭頚部癌から選択される、請求項９２に記載の方法。
  98. 標的系に選択的に蓄積することが可能なキナーゼ基質を識別するための方法であって、
    ａ）過発現され、過度の活性を有し、標的系において望ましくない活性を示すキナーゼに１つ、又は複数の請求項１の複合体を接触させるステップと、
    ｂ）１つ、又は複数の複合体に対するキナーゼの活性を測定するステップとを含む方法。
  99. ｃ）標的系における複合体の１つ、又は複数の第１の量を測定するステップと、
    ｄ）非標的系における１つ、又は複数の複合体の１つ、又は複数の第２の量を測定するステップとを含む、請求項９８に記載の方法。
  100. １つ、又は複数の複合体は、検出可能な標識を備える、請求項９８、又は９９に記載の方法。
  101. 該標識は、放射性、又は蛍光標識である、請求項１００に記載の方法。
  102. 該標的系は、ＡＣＡＭＰＳ状態に関連している、請求項９８から１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 該標的系は、関連する癌、炎症、血管形成、自己免疫症候群、移植拒絶、又は骨粗鬆症である、請求項９８から１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 該標的系は細胞である、請求項９８から１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 該細胞は、腫瘍細胞、又は腫瘍関連内皮細胞である、請求項１０４に記載の方法。
  106. 該標的系に対して選択的毒性を発揮することが可能な複合体を識別するための方法であって、
    ａ）１つ、又は複数の請求項１の複合体を標的系に接触させるステップと、
    ｂ）標的系に対する１つ、又は複数の複合体の細胞毒性を測定するステップとを含む方法。
  107. 該標的系は、癌、炎症、血管形成、自己免疫症候群、移植拒絶、又は骨粗鬆症に関連している、請求項１０６に記載の方法。
  108. 該標的系は細胞である、請求項１０６、又は１０７に記載の方法。
  109. 該細胞は、腫瘍細胞、又は腫瘍関連内皮細胞である、請求項１０７に記載の方法。
  110. 該薬物成分は抗癌薬である、請求項１０６から１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 薬物効率を高める方法であって、請求項１から８９のいずれか一項に記載の複合体の治療有効量を標的系、又は器官に投与することにより、非複合体薬物に比べて薬物効率を向上させることを含む方法。
  112. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｌ’はアルキレン、又はＰＥＧである。）。
  113. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｌ’はアルキレン、又はＰＥＧである。）。
  114. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、ｎ、及びｍは、それぞれ独立して、１から１０である。）。
  115. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｌ’はアルキレン、又はＰＥＧである。）。
  116. 下記式を有する、又は医薬として許容し得るその誘導体である、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     （式中、Ｌ’、及びＬ’’は、それぞれ独立して、アルキレン、又はＰＥＧである。）。
  117. 下記式を有する、請求項１に記載の複合体：
    Figure 2007522094
     。
  118. 表４〜６から選択される化合物。
  119. 包装資材と、ＡＣＡＭＰＳに関連している１つ、又は複数の症状の治療、予防、又は改善に使用される、包装資材に収容された請求項１に記載の複合体、又は医薬として許容し得るその誘導体と、当該化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体が、ＡＣＡＭＰＳに関連している１つ、又は複数の症状の治療、予防、又は改善に使用されることを示す標識とを備える製造品。
  120. 医薬として許容し得る担体に請求項１に記載の複合体を備える薬剤組成物。
  121. 前記基質は、チミジンホスホリラーゼ、又はシチジンデアミラーゼの作用によって、チミジンキナーゼ、又はデオキシシチジンキナーゼの基質に変換される天然、又は非天然ヌクレオシド塩基である、請求項１に記載の複合体。
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