JP2022515346A - 抗ウイルス薬としてのシクロブチルヌクレオシド類似体 - Google Patents

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ゾン，ミンホン
ワン，ギャンギ
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Abstract

式（Ｉ）のシクロブチルヌクレオシド類似体と、１種以上のシクロブチルヌクレオシド類似体を含む医薬組成物と、ＨＢＶ、ＨＤＶ及び／又はＨＩＶを治療するための方法とが開示されている。【化１】JPEG2022515346000197.jpg27128

Description

本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、シクロブチルヌクレオシド類似体、１種以上のシクロブチルヌクレオシド類似体を含む医薬組成物、及びこれらの合成方法が本明細書に開示される。また、本明細書において、シクロブチルヌクレオシド類似体単独で又は１つ以上の他の作用剤との併用療法によるウイルス性疾患及び／又は病状を治療する方法が開示される。
説明
ヌクレオシド類似体は、生体外及び生体内の両方で抗ウイルス活性があることが示されており、そのため、ウイルス感染の治療に対して広く研究されている化合物の種類である。ヌクレオシド類似体は、宿主又はウイルスの酵素によって、それぞれ対応する活性部分に変換されて、ウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は様々な機構によって、例えば、１つ以上のリン酸基の付加及びその他の代謝過程、又はその他の代謝過程との組み合わせなどによって起こる。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及び／又はＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染症を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、当該ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための医薬の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造に使用することに関し、その治療は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含む。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することに関し、その阻害は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含む。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、ＨＩＶ感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に使用することに関し、その治療は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含む。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＩＶの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することに関し、その阻害は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含む。

例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。 例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。 例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。 ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。 ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。 追加的なＨＩＶ抗ウイルス化合物を示す。 追加的なＨＩＶ抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 例示的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルス成熟阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶカプシド形成変調剤を示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）／シクロフィリン阻害剤を示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）／シクロフィリン阻害剤を示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
ヘパドナウイルス科は、部分的に二本鎖で、部分的に一本鎖の環状ＤＮＡゲノムを利用するエンベロープウイルスの科である。この科は様々な生物において肝疾患を引き起こすウイルスの群を含み、鳥類に影響を及ぼすアビヘパドナウイルス及び哺乳動物に影響を及ぼすオルトヘパドナウイルスの２つの属に分割される。Ｂ型肝炎は、急性／慢性肝炎の病原体であり、部分的に二本鎖の３．２ｋｂの環状ＤＮＡを有し、このＤＮＡから４つのタンパク質、すなわちコア、ポリメラーゼ、表面抗原、及びＸ遺伝子産物が合成される。
肝炎に感染している間、ＨＢＶビリオンは、受容体介在性のプロセスを通して肝細胞に侵入する。ウイルス複製は、多段階の機序を通して生じる。最初に、環状の、部分的に二本鎖のＤＮＡゲノムが、宿主細胞機構によって転写され、次いで全長ＲＮＡ転写物が、ウイルスプロカプシドにパッケージングされる。次いで、上記の転写物が、Ｐタンパク質の内因性タンパク質プライミング活性を利用して、Ｐタンパク質によってカプシド内に逆転写される。次いで、ＲＮＡ成分が、Ｐタンパク質の内因性リボヌクレアーゼＨ活性によって分解され、完全長マイナス鎖環状ＤＮＡを生じる。最後に、後次の部分的プラス鎖ＤＮＡが合成され、最終的なウイルスゲノムアセンブリを生じる。
ウイルスカプシドはまた、環状の部分的に二本鎖のゲノムを宿主細胞の核内に放出することができ、一本鎖領域に対する相補鎖の合成が完了し、残りのウイルス端部が結紮されて、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を形成し、これが宿主細胞の核内で持続し、細胞分裂中に娘細胞に受け継がれ得る。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の一生を通じてウイルス再出現の危険性を引き起こす。また、ＨＢＶ担体は、長年にわたって疾患を伝染させ得る。免疫抑制の個体は、特に持続性（慢性）又は不顕性ＨＢＶ感染症の確立の危険性がある。
ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであり、したがってＨＢＶの存在下でのみ増殖することができる。例えば、Ｓｈｉｅｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２９（６１３７），ｐｐ．３４３～３４６（１９８７）を参照されたい。一本鎖環状ＲＮＡ ＨＤＶゲノムの複製は、大型及び小型デルタ肝炎抗原（Ａｇ）として知られるＲＮＡ結合タンパク質の２つの形態を産生する。肝細胞に侵入した後、このウイルスは脱殻し、ヌクレオカプシドが核に転座される。次いで、ウイルスは、宿主細胞のＲＮＡポリメラーゼを使用するが、これはＲＮＡゲノムを、その立体構造に基づいて、二本鎖ＤＮＡとして処理する。複製の間に、３つの形態のＲＮＡ、すなわち環状ゲノムＲＮＡ、環状相補性アンチゲノムＲＮＡ及び線状ポリアデニル化アンチゲノムＲＮＡが産生される。
ＨＢＶ及びＨＤＶは、主に血液又は粘膜接触（性行為を含む）によって感染する。ＨＢＶ及び／又はＨＤＶによる感染症は、急性肝炎（劇症肝不全を含む）から慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌に及ぶ広範囲の肝疾患につながる。急性のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症は、無症候性のものであるか、又は急性の症状呈するものであり得る。そのような症状には、発熱、頭痛、関節痛、及び下痢などが挙げられるが、肝肥大及び／又は黄疸（抱合型高ビリルビン血症及び胆汁うっ滞と関連するもの）といったより深刻な症状につながる場合もある。ウイルスに感染した成体の大半は回復するが、５％～１０％は、ウイルスを排除することができず、慢性的に感染した状態になる。多くの慢性感染の個体は、軽度肝疾患（不顕性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症）を持続的に有し、リンパ球凝集及び胆管損傷、脂肪肝、及び／又は肝線維化を呈するが、これらは肝硬変を招き得るものである。慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する他の個体は、肝硬変及び肝臓癌などの生命を脅かす病状につながり得る活動性疾患を発症する。不顕性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する一部の被験体は、急性肝炎を再発及び発症し得る。
ＨＩＶは、レトロウイルス科に属するレンチウイルスである。ＨＩＶは、一本のプラス鎖を有するＲＮＡの２つのコピーからなるコアを有するエンベロープウイルスである。ＨＩＶは、逆転写酵素によってＲＮＡをＤＮＡに逆転写し、このＤＮＡがプロウイルスとして宿主ゲノムに組み込まれる。ＨＩＶは、ウイルス糖タンパク質１２０（ｇｐ１２０）を使用して、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球に結合し、感染する。ウイルス血漿の増加は、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数の減少に対応する。正常なＣＤ４陽性Ｔリンパ球細胞数は、約５００～１，２００細胞／ｍＬである。ＨＩＶの２つの型、すなわちＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２の特徴が明らかにされている。ＨＩＶ－１は、悪性度及び感染性が高く、世界的な有病率を有するが、ＨＩＶ－２は、より悪性度が低く、地理的に限定されている。
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用する全ての特許、特許出願、公開出願及び他の刊行物は、別段に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、別段に明記しない限り、本項の定義が優先する。
本明細書で使用するとき、任意の「Ｒ」基（複数可）、例えば、限定するものではないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、指定の原子に付着し得る置換基を表す。Ｒ基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」いると記載されている場合、これらＲ基及びこれらが結合している原子は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基を形成し得る。例えば、限定するものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」いると示されている場合、これらが互いに共有結合して下記の環を形成していることを意味する。
Figure 2022515346000002
 更に、２つの「Ｒ」基が、これらが結合している原子と「一緒になって」、別の選択肢として環を形成すると記載されている場合、それらのＲ基が一緒になっていないときには、先に定義された可変部又は置換基に限定されない。
ある基が「任意に置換された」と記載されているときは常に、その基は、置換されていなくてもよく、又は指定された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「置換されていない又は置換された」と記載されているとき、置換されている場合は、置換基を、指定された置換基のうちの１つ以上から選択してよい。置換基が指定されない場合、指定される「任意に置換された」又は「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミン基及び二置換アミン基から個々にかつ独立して選択される、１つ以上の基によって置換されていてよいことを意味する。本段落の基のそれぞれに存在する原子の数及び種類は、別途記載のない限り、本明細書に定義される通りである。
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環（複数可）、シクロアルケニルの環（複数可）、アリールの（複数の）環、ヘテロアリールの（複数の）環、又はヘテロシクリルの環（複数可）は、「ａ」個～「ｂ」個（ａ個及びｂ個を含む）の炭素原子を含むことができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基について「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義で説明される最も広い範囲を想定するものとする。
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書に出現するときは常に、「１～２０」などの数的範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個を含む炭素原子からなる場合があることを意味するが、本定義はまた、数的範囲が指定されない用語「アルキル」の使用も含む）。アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基を、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」又は類似の表記で指定してもよい。あくまでも一例としてではあるが、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルは、２～２０個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子を含んでもよい。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル、及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルは、２～２０個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子を含んでもよい。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３～１０個の原子、環（複数可）中に３～８個の原子、又は環（複数可）中に３～６個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上の二重結合が存在する場合、それらの二重結合は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、その基は本明細書で定義される「アリール」となる）。２つ以上の環で構成されているとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３～１０個の原子又は環（複数可）中に３～８個の原子を含有し得る。シクロアルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式の（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）、炭素以外の元素（例としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない）を含む、単環式、二環式、及び三環式芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４～１４個の原子、環（複数可）中に５～１０個の原子又は環（複数可）中に５～６個の原子を含有し得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例として、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、八員環、九員環、十員環、最大で十八員環までの単環式、二環式、及び三環式環系を指し、炭素原子と１～５個のヘテロ原子とが一緒になって、当該環系を構成している。ヘテロ環は、任意に、１つ以上の不飽和結合を含有し得るが、それ（ら）は、完全に非局在化したπ電子系が全ての環にわたっては発生しないように位置している。ヘテロ原子は、炭素以外の元素であり、例えば酸素、イオウ、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有していてもよく、その場合には、上記の定義が、例えばラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどの、オキソ系及びチオ系を含むようになる。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。加えて、ヘテロ脂環式基中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル基又はヘテロ脂環式基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル（heteroalicyclyl）」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アリール（アルキル）」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基を指す。アリール（アルキル）のアルキレン基及びアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール（アルキル）」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）のアルキレン基及びヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びこれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル（アルキル）」は、アルキレン基を介して置換基として結合している複素環基を指す。ヘテロシクリル（アルキル）のアルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン基」は、末端炭素原子を介して分子断片どうしを結合する結合を形成する１～１０個の炭素原子、１～５個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有する直鎖－ＣＨ２－係留基である。例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、そのアルキレン基の１つ以上の水素を、定義「任意に置換された」において挙げた置換基（複数可）で置き換えることによって置換され得る。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、このときＲは、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的リストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合している水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素又は重水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基として、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、及び２，２－ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置換されているアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つ以上がハロゲンで置換されている－Ｏ－アルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（）（アルキル）であり得る。スルフェニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであり得る。スルフィニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであり得る。スルホニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
用語「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義したものと同じであり得る。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義したものと同じであり得る。チオカルボニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２－」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アジド」は、－Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「－ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は「－ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ－アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「一置換アミン」基は、「－ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。一置換アミン基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（エチル）、－ＮＨ（イソプロピル）、－ＮＨ（フェニル）、－ＮＨ（ベンジル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「二置換アミン」基は、「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。二置換アミノ基の例としては、－Ｎ（メチル）２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）、－Ｎ（エチル）２、－Ｎ（イソプロピル）２等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、元素周期表の７列目の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在していてよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含んでいてよい。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１つ、２つ、又は３つの原子を含有する１つ以上の同じ又は異なるアルコキシ基を含んでいてよい。
本明細書で使用するとき、任意の化合物の略記は、別途指定のない限り、その一般的に使用され、認識されている略記、すなわち、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）参照。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ－結合型複素環塩基」は、環窒素を介して結合することができる、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリル又は任意に置換された窒素含有ヘテロアリールを指す。Ｎ－結合型複素環塩基は、単環式又は多環式（例えば、二環式）であり得る。２つ以上の環で構成されているとき、それらの環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｎ－結合型複素環塩基は、任意に置換されたＮ－結合型プリン塩基又は任意に置換されたＮ－結合ピリミジン塩基であり得る。用語「プリン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。任意に置換されたプリン塩基の非限定的リストとして、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７－アルキルグアニン（例えば、７－メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸、及びイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例として、シトシン、チミン、ウラシル、５，６－ジヒドロウラシル、及び５－アルキルシトシン（例えば、５－メチルシトシン）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環塩基の別の非限定的例として、ジアミノプリン、８－オキソ－Ｎ６－アルキルアデニン（例えば、８－オキソ－Ｎ６－メチルアデニン）、７－デアザキサンチン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４－エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６－エタノ－２，６－ジアミノプリン、５－ハロウラシル（例えば、５－フルオロウラシル及び５－ブロモウラシル）、擬イソシトシン、イソシトシン、及びイソグアニン、並びに、追加的ヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４３２，２７２号及び同第７，１２５，８５５号に記載された別のヘテロ環塩基が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ－結合型複素環塩基」は、環炭素を介して結合することができる、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリル又は任意に置換された窒素含有ヘテロアリールを指す。Ｃ－結合型複素環塩基は、単環式又は多環式（例えば、二環式）であり得る。２つ以上の環で構成されているとき、それらの環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｃ－結合型複素環塩基は、任意に置換されたイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩基又は任意に置換されたピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン塩基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｎ－結合型複素環塩基及び／又はＣ－結合型複素環塩基は、アミノ又はエノール保護基を含み得る。
用語「－Ｎ－結合型α－アミノ酸」は、主鎖アミノ又は一置換アミン基を介して、示される部位に結合しているα－アミノ酸を指す。－Ｎ－結合型α－アミノ酸は、主鎖アミノ又は一置換アミン基の一部である水素のうちの１つを介して結合させることができ、その結果、－Ｎ結合型α－アミノ酸は、主鎖アミノ基又は一置換アミン基の窒素を介して結合する。Ｎ－結合型α－アミノ酸は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
用語「－Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているα－アミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、エステル基は、アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、アリール－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、及びアリール（アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される式を有する。エステル基の非限定的リストとして、メチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、エチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｎ－プロピル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、イソプロピル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｎ－ブチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、イソブチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ネオペンチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロプロピル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロブチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロペンチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロヘキシル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、及びナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－の、置換体及び非置換体が挙げられる。Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
用語「－Ｏ－結合型α－アミノ酸」は、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して、示される部位に結合しているα－アミノ酸を指す。－Ｏ－結合型α－アミノ酸は、その主鎖カルボン酸基からのヒドロキシの一部である水素を介して結合することができ、その結果、－Ｏ－結合型α－アミノ酸が酸素又は主鎖カルボン酸基を介して結合する。Ｏ－結合型α－アミノ酸は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「α－アミノ酸」は、任意のアミノ酸（標準アミノ酸及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なα－アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なα－アミノ酸の追加的な例としては、オルニチン、ハイプシン、２－アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シトルリン、及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化形態（例えば、
Figure 2022515346000003
 を含む。本明細書で使用するとき、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、及び「トリホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化形態を含む。
用語「保護基」及び「保護基（複数）」は、本明細書で使用するとき、分子中に存在する基が不要な化学反応を受けることを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子群を指す。保護基部分の例は、両方とも好適な保護基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に援用されている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３．Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３に記載されている。特定の反応条件に対して安定であり、当該技術分野において既知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去されるように、保護基部分を選択してよい。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル、置換されたベンジル、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）、アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換されたメチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル又はｔ－ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、安息香酸エステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）、非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環状ケタール（例えば、１、３－ジオキサン、１、３－ジオキソラン及び本明細書に記載されるもの）、非環状アセタール、環状アセタール（例えば、本明細書に記載されるもの）、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール、環状ジチオケタール（例えば、１，３－ジチアン又は１，３－ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）、及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、並びに本明細書に記載されるもの）が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの、無機酸と反応させることによって得ることができる。また、薬学的塩は、化合物を、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることもできる。また、薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成することによって得ることもできる。
本出願、特に添付の特許請求の範囲において使用される用語及び語句、並びにこれらの変形は、特に明記しない限り、限定的とは対照的に、制限なしであると解釈すべきである。上記の例として、用語「含む」は、「限定されることなく～を含む」、「～を含むがこれらに限定されない」などを意味すると読み取るべきである。本明細書で使用するとき、用語「備える・含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は制限なしであり、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではない。用語「有する」は、「～を少なくとも有する」と解釈すべきである。用語「含む」は、「～を含むがこれらに限定されない」と解釈すべきである。用語「例」は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、その包括的又は限定的なリストを与えるものではない。また、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解すべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくてもよい代替的又は追加的特徴を強調するためだけのものとして理解すべきである。更に、用語「備える、含む」は、語句「～を少なくとも有する」又は「～を少なくとも含む」と同義語であると解釈すべきである。あるプロセスとの関連で使用されるとき、用語「備える、含む」は、そのプロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、用語「備える、含む」は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分もまた含み得ることを意味する。
本明細書における実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者であれば、文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、及び／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の置き換えは、簡潔にするために、本明細書において明示的に記載されてもよい。不定冠詞の「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているということだけでは、これらの手段の組み合わせを使用して、利益を得ることができないということを示しているわけではない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載する任意の化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置体若しくはＳ配置体又はこれらの混合物であり得ると理解される。本明細書に記載の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは結果として鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、鏡像異性的に濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋であるか、ジアステレオマー的に濃縮されているか、又は立体異性体の混合物であり得る。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生じる１つ又は２つ以上の二重結合を有する本明細書に記載された全ての化合物において、それぞれの二重結合は、独立して、Ｅ若しくはＺ、又はこれらの混合物であってもよいことは理解されよう。別途記載のない限り、かかる異性体及びその混合物は全て包含されると理解される。
同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性体形態を含むことも意図されると理解される。例えば、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む、当該技術分野において既知であるヘテロ環塩基の全ての互変異性体が含まれることが意図される。
本明細書に開示する化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、水素又はその同位体、例えば、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）で満たされると理解されるべきである。
本明細書に記載する化合物は、同位体で標識できると理解される。重水素などの同位体による置換によって、例えば、インビボ半減期の延長又は用量要件の減少など、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を得ることができる。化合物の構造中に示される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含み得る。例えば、水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素の任意の同位体であってよいが、それらの同位体としては、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈上特に明示しない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。
本明細書に記載する化合物、方法、及び組み合わせは、結晶形（多形体としても知られており、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、溶媒和物、及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（方法及び組み合わせに記載されるものを含む）は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物（方法及び組み合わせに記載されるものを含む）は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒との結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又はアルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供する化合物及び方法の目的では非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間の各介在値は、実施形態に包含されると理解される。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2022515346000004
 式中、Ｂ１は、任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基又は任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基であってよく、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、置換されていないＣ１～６アルケニル、及び置換されていないＣ１～６アルキニルから選択することができ、Ｃ１～６アルキルが置換されたものである場合には、Ｃ１～６アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、及び任意に置換されたＣ１～４アルキルから選択することができ、Ｃ１～４アルキルが置換されたものである場合には、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ又は少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～４アルキル、任意に置換されたＣ２～４アルケニル、及び置換されていないＣ２～４アルキニルから選択することができ、Ｃ１～４アルキル又はＣ２～４アルケニルが置換されたものである場合には、Ｃ１～４アルキル及びＣ２～４アルケニルは独立して、少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ４は、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸、
Figure 2022515346000005
 から選択されてもよく、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素又はハロゲンであってもよく、Ｒ７及びＲ８は、独立して、不存在、水素、
Figure 2022515346000006
 から選択することができるか、あるいはＲ７が
Figure 2022515346000007
 であってもよく、かつＲ８が存在しないか又は水素であってもよく、Ｒ９は、存在しなくても、又は水素、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであってもよく、Ｒ１０は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であってもよくＲ１１及びＲ１２は、独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であってもよく、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択することができ、Ｒ１５及びＲ１８は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、及び任意に置換された－Ｏ－アリールから選択することができ、Ｒ１９は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択することができ、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、独立して、存在しないか又は水素であってよく、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又はハロゲンであってよく、かつｍは、０又は１であり得る。
シクロブチル環に結合した置換基の向きは、様々に異なり得る。例えば、以下の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物の実施形態の一例である。
Figure 2022515346000008
様々な基がシクロブチル環に結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンであり得る。例えば、Ｒ３は、フッ素であり得る。他の実施形態において、Ｒ３は、シアノであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ３は、１～４個の炭素を含む、置換されいるか又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１～４アルキルであり得るが、そのＣ１～４アルキルが置換されている場合、そのＣ１～４アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。好適なＣ１～４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、本明細書に記載されているものなどの、置換されていないＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ３は、置換されたＣ１～４アルキルであってよく、そのＣ１～４アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。例えば、Ｒ３は、フッ素又は塩素などの、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで置換されたＣ１～４アルキルであり得る。Ｒ３が１つのハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）で置換される場合、Ｒ３は、一置換のハロゲン化Ｃ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フッ素置換されたＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ３は、塩素置換されたＣ１～４アルキルであり得る。ハロゲン置換Ｃ１～４アルキルの非限定的なリストとしては、－ＣＨ２Ｆ又は－ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３における炭化水素は、二重及び／又は三重結合を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ２～４アルケニルであり得るが、そのＣ２～４アルケニルが置換されている場合、そのＣ２～４アルケニルは、ハロゲンで置換され得る。置換されたＣ１～４アルキル基がＲ３に存在する場合、置換されたＣ２～４アルケニルは、例えばフッ素又は塩素などの、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで置換され得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フッ素置換Ｃ２～４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ３は、塩素置換されたＣ２～４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換されていないＣ２～４アルケニルであり得る。例示的なＣ２～４アルケニルとしては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、及び３－ブテニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり得る。
シクロブチル環において、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のＣ＝ＣＲ５Ｒ６の反対側の位置では、Ｒ２が置換されていても、又は置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンであり得る。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり得る。他の実施形態では、Ｒ２はＣｌであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシ（－ＯＨ）であり得る。他の実施形態において、Ｒ２は、シアノ（－ＣＮ）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１～４アルキルであり得るが、そのＣ１～４アルキルが置換されている場合、そのＣ１～４アルキルは、ヒドロキシ又は少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていないＣ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ２は、置換されたＣ１～４アルキルであってよく、そのＣ１～４アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。例えば、Ｒ２は、フッ素又は塩素などの、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで置換されたＣ１～４アルキルであり得る。Ｒ２が１つのハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）で置換される場合、Ｒ２は、一置換のハロゲン化Ｃ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フッ素置換されたＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２は、塩素置換されたＣ１～４アルキルであり得る。様々な実施形態において、フッ素置換されたＣ１～４アルキルは、例えばＣＨ２Ｆなどの、一置換のフッ素置換Ｃ１～４アルキルであり得る。様々な他の実施形態において、塩素置換されたＣ１～４アルキルは、例えばＣＨ２Ｃｌなどの、一置換の塩素置換Ｃ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１～４アルキルであり得る。例としては、Ｒ２は、ヒドロキシで一置換されていてもよい。様々な実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２ＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ又は２つのヒドロキシ基及び１つ又は２つのハロゲン（例えばＦ又はＣｌなど）で置換されたＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、シクロブチル環において、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のＣ＝ＣＲ５Ｒ６の反対側の位置は置換されていないものであってもよいが、その結果Ｒ２が水素であり得る。
シクロブチル環上の他の位置と同様に、Ｂ１が結合している炭素は、更に置換されていても、又は置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンであり得る。好適なハロゲンは、本明細書に記載されている。例えば、Ｒ１は、フッ素であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、シアノであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１～６アルキルであり得るが、そのＣ１～６アルキルが置換されている場合、そのＣ１～６アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。Ｒ１が置換されていないＣ１～６アルキルである場合、Ｒ１は、本明細書に記載される様々な実施形態において、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖又は直鎖）、又はヘキシル（分枝鎖又は直鎖）であり得る。様々な実施形態において、Ｒ１が置換されている場合、Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のハロゲン（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのハロゲンなど）で置換され得る。好適なハロゲンの例が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モノハロゲン化Ｃ１～６アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、過ハロゲン化されたＣ１～６アルキルであり得る。Ｒ１の例示的なハロゲン化Ｃ１～６アルキルとしては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌＦ、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、及び－ＣＨＣｌＣＨ２Ｆが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２～６アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２～６アルキニルであり得る。Ｒ１が不飽和Ｃ２～６炭化水素である場合、様々な実施形態において、Ｒ１は、エテニル、エチニル、又は－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２であり得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又はハロゲンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素であってもよく、その結果、シクロブチル環に結合した置換基が＝ＣＨ２となる。他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それぞれハロゲンであり得る。Ｒ５及びＲ６がそれぞれハロゲンである場合、それらのハロゲンは互いに同じであっても異なっていてもよい。例えば、Ｒ５及びＲ６はそれぞれフッ素であってもよく、あるいはＲ５及びＲ６のうちの一方がフッ素であってもよく、かつＲ５及びＲ６のうちの他方が塩素であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６のうち一方が水素であってよく、かつＲ５及びＲ６のうちの他方がハロゲンであってよい。様々な実施形態において、Ｒ５及びＲ６の一方又は両方がハロゲンである場合、そのハロゲンはフッ素であり得る。ハロゲンを含むシクロブチル環に結合した置換基の例としては、＝ＣＦ２、＝ＣＣｌ２、＝ＣＦＨ、＝ＣＣｌＨ、及び＝ＣＣｌＦが挙げられるが、それらに限られない。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、シクロブチルヌクレオシド類似体と呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり得る。Ｒ４が水素である場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、シクロブチルヌクレオシドであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000009
 であってよく、式中、ｍは０又は１であってよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、独立して、存在しない、又は水素であってよい。Ｒ４が
Figure 2022515346000010
 であり、式中、ｍが０又は１であってよく、Ｒ７が、
Figure 2022515346000011
 であってよく、かつＲ８、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２が、独立して、存在しないか、又は水素であってよい場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、シクロブチルヌクレオチド一リン酸塩、二リン酸塩、及び／又は三リン酸塩であってよい。当業者であれば、Ｒ４が
Figure 2022515346000012
 であり、かつＲ７及びＲ８が、独立して、存在しないか、又は水素である場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一リン酸塩であり得ることを理解する。当業者はまた、Ｒ４が
Figure 2022515346000013
 あり、Ｒ７がで
Figure 2022515346000014
 あり、Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２が、独立して、存在しないか又は水素であってよく、かつｍが０又は１である場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、二リン酸塩（ｍは０である）又は三リン酸塩（ｍは１である）であり得ることを理解する。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２のいずれか１つが存在しない場合、当業者であれば、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２が付着して示されるそれぞれの酸素は、関連する負電荷を有することを理解する。例えば、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ存在しない場合、Ｒ４は、
Figure 2022515346000015
 であり得る。更なる例として、Ｒ４が
Figure 2022515346000016
 であり、Ｒ７が、
Figure 2022515346000017
 であり、Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２が存在せず、かつｍが０又は１である場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、Ｒ４は、以下の構造、すなわち
Figure 2022515346000018
 （ｍが０である場合）及び
Figure 2022515346000019
 （ｍが１である場合）を有し得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩としては、プロドラッグ基（複数可）を挙げることができる。プロドラッグ基は、Ｒ４と同等の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたアシルであってもよい。いくつかの実施形態では、アシルは、置換されていないものであり得る。他の実施形態では、アシルは置換されたものであり得る。任意に置換されたアシルの例示的な構造は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であってよく、式中、Ｒ２３は、任意に置換されたＣ１～１２アルキル、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル、又は任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、置換されていないＣ１～１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されていない単環式Ｃ３～８シクロアルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２３は、置換されていないフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり得、式中、Ｒ２３は、置換されていないＣ１～６アルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換された、Ｏ－結合型α－アミノ酸であり得る。Ｏ－結合型α－アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。様々な実施形態において、Ｏ－結合型α－アミノ酸は、置換されていないものであり得る。様々な他の実施形態では、Ｏ－結合型α－アミノ酸は、置換されているものであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＯ－結合型アラニン、置換されていないＯ－結合バリン、置換されていないＯ－結合型ロイシン、及び置換されていないＯ－結合型グリシンから選択することができる。α－アミノ酸は、天然のα－アミノ酸であり得る。好適な任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸の例としては、
Figure 2022515346000020
 が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000021
 であってよく、式中、Ｒ７及びＲ８のうちの一方は、存在しないか、又は水素若しくは
Figure 2022515346000022
 であってもよく、Ｒ７及びＲ８の他方は、
Figure 2022515346000023
 であってよく、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択されてもよく、かつＲ１５は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、及び任意に置換された－Ｏ－アリールから選択されてよい。他の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000024
 であってよく、式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ
Figure 2022515346000025
 であり得る。様々な実施形態において、Ｒ７及びＲ８の一方又は両方が、
Figure 2022515346000026
 である場合、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ水素であってよく、Ｒ１５は置換されていないＣ１～２４アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４の少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１～２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換されたＣ１～２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、置換されていないＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、任意に置換された－Ｏ－アリール、任意に置換された－Ｏ－ヘテロアリール、又は任意に置換された－Ｏ－単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、置換されていない－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000027
 であってよく、式中、Ｒ７及びＲ８のうちの一方は存在しないか、又は水素若しくは
Figure 2022515346000028
 であってもよく、Ｒ７及びＲ８の他方は、
Figure 2022515346000029
 であってよく、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択されてよく、かつＲ１８は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、及び任意に置換された－Ｏ－アリールから選択されてよい。他の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000030
 であってよく、式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ
Figure 2022515346000031
 であり得る。様々な実施形態において、Ｒ７及びＲ８の一方又は両方が、
Figure 2022515346000032
 である場合、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ水素であってよく、Ｒ１８は置換されていないＣ１～２４アルキルであってよい。様々な他の実施形態において、Ｒ７及びＲ８の一方又は両方が、
Figure 2022515346000033
 である場合、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ水素であってよく、Ｒ１８は置換されていない－Ｏ－Ｃ１～２４アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１～２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されたＣ１～２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、置換されていないＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、任意に置換された－Ｏ－アリール、任意に置換された－Ｏ－ヘテロアリール、又は任意に置換された－Ｏ－単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、置換されていない－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の一方又は両方は、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）基であってよく、ビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の一方又は両方は、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であってよく、かつビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000034
 であってよく、式中、Ｒ７及びＲ８のうちの一方が存在しないか、又は水素若しくは
Figure 2022515346000035
 であってもよく、Ｒ７及びＲ８のうちの他方は、
Figure 2022515346000036
 であってもよく、Ｒ１９は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択することができる。他の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000037
 であってよく、式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ
Figure 2022515346000038
 であり得る。様々な実施形態では、Ｒ１９は、置換されたＣ１～２４アルキルであり得る。様々な他の実施形態では、Ｒ１９は、置換されていないＣ１～２４アルキルであり得る。様々な更に他の実施形態では、Ｒ１９は、置換されていないＣ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、Ｓ－アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であってもよく、ＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８のそれぞれが、
Figure 2022515346000039
 であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000040
 であってもよく、式中、Ｒ９は、存在しないか、又は水素、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであってもよく、Ｒ１０は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたフェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたナフチルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ９は、置換されていないフェニルであり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ９は置換されていないナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば、任意に置換された単環式ヘテロアリールであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であり得る。様々なα－アミノ酸が当業者には知られているが、それらの例としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体のエステル誘導体は、以下の構造、すなわちＣ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、及びベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－のうちの１つを有し得る。いくつかの実施形態では、Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体は、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン又はバリンの、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はベンジルエステルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合型アラニンシクロヘキシルエステル、又はＮ－結合型アラニンネオペンチルエステルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換されていないフェニルであってよく、Ｒ１０は、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型グリシン、Ｎ－バリン、Ｎ－結合型ロイシン、又はＮ－結合型イソロイシンの、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、又はベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－エステルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2022515346000041
 である場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アリールホスホルアミデートプロドラッグなどのホスホルアミデートプロドラッグであり得る。
他の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022515346000042
 であってよく、式中、Ｒ１１とＲ１２との両方は、独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であり得る。様々な実施形態では、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体のα－アミノ酸部分は、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンから選択され得る。本明細書に記載されるように、α－アミノ酸エステル誘導体のエステル部分は、様々な構造を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体のエステル誘導体は、以下の構造、すなわちＣ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、及びベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－のうちの１つを有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合型アラニンシクロヘキシルエステル、又はＮ－結合型アラニンネオペンチルエステルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型グリシン、Ｎ－バリン、Ｎ－結合型ロイシン、又はＮ－結合型イソロイシンの、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、又はベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－エステルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、同じであってよい。他の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、異なっていてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４が
Figure 2022515346000043
 であり得る場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意に置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。
Ｒ１０、Ｒ１１、及び／又はＲ１２に存在し得る好適なＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体基の例としては、
Figure 2022515346000044
 が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩上に存在する複素環塩基、Ｂ１は、窒素（任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基）又は炭素（任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基）を介して結合させることができる。いくつかの実施形態において、Ｂ１は、任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｂ１は、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基であり得る。
Ｂ１が任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基である場合、Ｂ１は、様々な実施形態において、任意に置換されたプリンであり得る。他の様々な実施形態では、Ｂ１は任意に置換されたピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、置換グアニン、置換アデニン、置換チミン、置換シトシン、又は置換ウラシルであり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、置換されていないグアニン、置換されていないアデニン、置換されていないチミン、置換されていないシトシン、又は置換されていないウラシルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000045
 から選択されてもよく、
式中、ＲＡ２は、水素、ハロゲン、及びＮＨＲＪ２から選択されてもよく、式中、ＲＪ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２から選択されてもよく、ＲＢ２は、ハロゲン又はＮＨＲＷ２であってもよく、式中、ＲＷ２は、水素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、任意に置換されたＣ３～８シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２から選択されもよく、ＲＣ２は、水素又はＮＨＲＯ２であってもよく、式中、ＲＯ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２から選択されてもよく、ＲＤ２は、水素、重水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２～６アルキニルから選択されてもよく、ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ３～８シクロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２から選択されてもよく、ＲＦ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２～６アルキニルから選択されてもよく、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は、独立して、Ｎ（窒素）又はＣ（炭素）であってもよく、但し、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４のうちの少なくとも１つはＮであり、Ｙ３は、Ｎ（窒素）又はＣＲＩ２であってよく、式中、ＲＩ２は、水素、ハロゲン、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、及び置換されていないＣ２～６アルキニルから選択されてもよく、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｎ（窒素）又はＣＨであってよく、各
Figure 2022515346000046
 は、独立して、一重結合又は二重結合であってよく、但し、一重結合及び二重結合は環内に位置して、各環が芳香族となり、ＲＧ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルであってよく、ＲＨ２は、水素又はＮＨＲＴ２であってもよく、式中、ＲＴ２は、独立して、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２から選択されてもよく、かつ、ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２、及びＲＶ２は、独立して、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、置換されていないＣ２～６アルキニル、任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３～６シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６～１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～６アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～６アルキル）から選択されてもよい。
好適なＢ１基の例としては以下：
Figure 2022515346000047
 が挙げられ、式中、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＣ２、ＲＤ２、ＲＥ２、ＲＦ２、ＲＧ２、ＲＨ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ５は本明細書に提供されるものである。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000048
 であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000049
 であり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000050
 であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000051
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000052
 であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000053
 であり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000054
 であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000055
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000056
 であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000057
 であり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000058
 であり得る。Ｂ１が、様々な実施形態において、
Figure 2022515346000059
 である場合、ＲＧ２は置換されていないエチルであってよく、かつＲＨ２は、ＮＨ２であってよい。
Ｂ１が、様々な実施形態において、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基である場合、Ｂ１は、構造
Figure 2022515346000060
 を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022515346000061
 から選択され得る。例えば、Ｂ１は、
Figure 2022515346000062
 であり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022515346000063
 又は上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される構造を有し得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基であり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基であり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたプリン塩基であり得る。本段落の他の実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたピリミジン塩基であり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、グアニンであり得る。本段落の他の実施形態では、Ｂ１は、チミンであり得る。本段落の更に他の実施形態では、Ｂ１は、シトシンであり得る。本段落のなお更に他の実施形態では、Ｂ１は、ウラシルであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、アデニンであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素であり得る。本段落の他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたアシルであり得る。本段落の更に他の実施形態では、Ｒ４は、モノ、ジ、又はトリホスフェートであり得る。本段落のなお更に他の実施形態では、Ｒ４は、アリールホスホルアミデートプロドラッグなどのホスホルアミデートプロドラッグであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、アシルオキシアルキルエステルホスフェートプロドラッグであり得る。本段落の他の実施形態では、Ｒ４は、Ｓ－アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）プロドラッグであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ４は、ホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸、例えば本明細書に記載されたもののうちの１つなどであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロキシであり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、かつＢ１がアデニンである場合、Ｒ３は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、かつＢ１がアデニン又はグアニンである場合、Ｒ３は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ヒドロキシではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン（例えばフッ素など）、ヒドロキシ、シアノ、置換されていない若しくは置換されたＣ１～４アルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ２～４アルケニル、又は置換されていない若しくは置換されたＣ１～４アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、置換されていないアデニンではない。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、置換されていないグアニンではない。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、置換されていないプリンではない。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたプリン、例えば任意に置換されたアデニン又は任意に選択されたグアニンなどではない。
式（Ｉ）の好適な化合物又はその薬学的に許容される塩の例としては、以下：
Figure 2022515346000064
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
好適な式（Ｉ）の化合物の追加的例としては、以下：
Figure 2022515346000065
Figure 2022515346000066
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
好適な式（Ｉ）の化合物のまた更に追加的な例としては、以下：
Figure 2022515346000067
Figure 2022515346000068
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられるが、それらに限定されるものではない。
合成
本明細書において提供される方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキームと、それに続く具体例とを参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、出発物質を好適に選択して、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るのに適切なように保護を用いる又は保護を用いない反応スキームを通して産出されることを、当業者は理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて産出されかつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
次に、本明細書において提供される方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキームと、それに続く具体例とを参照することによって説明する。
Figure 2022515346000069
スキーム１によれば、市販の又は合成により入手可能な式（Ｖ）の化合物（式中、ＰＧはベンゾイル（Ｂｚ）である）は、当業者に既知の条件を用いて脱保護され、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＲａはＨであり、ＲｂはＨであり、ＲｄはＯＨである）が提供される。例えば（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエートをアンモニア－メチルアミン（ＡＭＡ：３０％ＭｅＮＨ２）と、例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で反応させて、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノールが提供される。
一連の保護工程及び脱保護工程により、式（ＶＩ）の化合物（式中、ＲｄはＯＢｎであり、ＲｃはＨであり、ＲｂはＨであり、ＲａはＴＢＤＰＳである）が得られる。（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノールを、シクロヘキサノン、ｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、及びＭｇＳＯ４と反応させて、（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメタノールが提供される。（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメタノールは、当業者に既知の条件下でシリルエーテルとして保護される。例えば、アルコール化合物（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメタノールを、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドと、イミダゾールを使用するなどの好適な塩基と、ジメチルアミノピリジンなどとに、ＤＭＦなどの溶媒中において、０℃～室温の範囲の温度で反応させて、（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランが得られる。スピロヘキサン炭素環化合物（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランを、例えばＭｅＯＨなどの溶媒中において、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）で加水分解して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブタノールが得られた。ヒドロキシ化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブタノールを、当業者に公知の条件を用いてＮ－トリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ、又はＴｒｔ）保護することにより、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブタノールが得られる。例えば、アルコール化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブタノールと、トリチルクロリド（ＴｒｔＣｌ）との、好適な有機塩基（例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルピリジン、２，４，６－コリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、及び１，８ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、好ましくはピリジン）中での反応により、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブタノールが得られる。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブタノールをベンジルブロミド（ＢｎＢｒ）、ＮａＨなどの好適な塩基などを用いて、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中において、０℃～室温の範囲の温度で、ベンジル保護することにより、（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランが得られる。当業者に既知の条件、例えば、ＭｅＯＨなどの溶媒中における、例えばＴｓＯＨなどの穏和な酸性条件を用いるトリチル脱保護により、式（ＶＩ）のアルコール化合物（式中、Ｒａはｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、ＲｂはＨであり、ＲｃはＨであり、かつＲｄはＯ－Ｂｎである）が得られる。
代替的な方法では、式（ＶＩ）のアルコール化合物（式中、Ｒａはｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、ＲｂはＨであり、ＲｃはＨであり、Ｒｄは、Ｏ－Ｂｎである）が、式（Ｖ）の化合物（式中、ＰＧはベンゾイル（Ｂｚ）である）から３工程で調製される。第１の工程では、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエートを、ベンジル２，２，２－トリクロロアセトイミダート、シクロヘキサン、ベンジル２，２，２－トリクロロアセトイミダート、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴＦＭＳＡ）と、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中で反応させて、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエートが得られた。前述の条件を用いてＢｚ保護基を除去することにより、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノールが提供される。前述の条件を用いて（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノールをシリルエーテルとして保護することにより、式（ＶＩ）のアルコール化合物（式中、Ｒａはｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）であり、ＲｂはＨであり、ＲｃはＨであり、ＲｄはＯ－Ｂｎである）が得られる。
Figure 2022515346000070
スキーム２によれば、式（ＶＩ）のアルコール化合物は、グリエコ法による脱離を受けて、式（ＶＩＩ）のアルケンを得る。例えば、式（ＶＩ）のアルコール（式中、Ｒａは、例えばｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ベンジル（Ｂｎ）、４，４－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）などの好適な保護基であり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ２ＯＢｎであり、かつＲｄは、Ｏ－Ｂｎ又はＯアセチル（ＯＡｃ）である）が、まず、アリールセレニドに変換され、続いて、Ｈ２Ｏ２又はｍ－ＣＰＢＡを用いてセレン化物に酸化され、その後、ｓｙｎ脱離されて、式（ＶＩＩ）のオレフィン化合物が得られる。
酸不安定性シリルエーテルを有する式（ＶＩＩ）のアリールベンジルエーテル化合物（式中、ＲａはＴＢＤＰＳであり、ＲｂはＨである）を、当業者に既知の条件を用いることにより脱ベンジル化して、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲｅはＯＨである）が提供される。例えば、脱ベンジル化は、ＢＣｌ３、Ｎａ２ＣＯ３水溶液などの塩基を用いて、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で達成され、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲａはＴＢＤＰＳであり、ＲｂはＨであり、ＲｅはＯＨである）が提供される。
式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＲａはＢｎであり、ＲｂはＨであり、ＲｃはＣＨ２ＯＢｎであり、ＲｄはＯＡｃである）の選択的Ｏ－脱アシル化が、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨを用いて実現され、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲｅはＯＨである）が提供される。
同様のグリエコ脱離において、式（Ｘ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒａは、例えば４，４－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）又はベンジル（Ｂｎ）などの好適な保護基であり、Ｒｂは、Ｈ又はＣ≡Ｃであり、Ｒｃは、ＣＨ２ＯＢｎ又はＣＨ２－Ｏ－モノメトキシトリチル（ＭＭｔｒ）であり、かつ環Ｂは、例えばｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート又はＮ－（９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドなどの、好適に保護された窒素結合型塩基である）から調製される。
モノメトキシトリチル（ＭＭｔｒ）及び式（Ｘ）の４，４－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）化合物
（式中、Ｒａは、４，４－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）であり、Ｒｂは、Ｃ≡ＣＨであり、Ｒｃは、ＣＨ２－Ｏ－ＭＭｔｒであり、環Ｂは、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメートである）の穏やかな脱トリチル化が、当業者に既知の条件下で実現される。例えば、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）などの酸を、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中において、室温下で、１～３時間にわたって使用して、式（ＸＩ）のヒドロキシ化合物（式中、ＲａはＨであり、Ｒｂは、Ｃ≡ＣＨであり、Ｒｃは、ＣＨ２－ＯＨであり、環Ｂは、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメートなどの塩基である）が提供される。
次に、式（ＸＩ）の保護された化合物中の任意の保護基は、確立された脱保護方法に従って開裂されるが、そのような方法の例が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」３ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
Figure 2022515346000071
スキーム４によれば、（１Ｓ，２Ｒ）－ジメンチル３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジカルボキシレート（米国特許第６，０２５，５１９号に記載されている方法に従って調製）を、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）を用いて還元して、対応するジオール（（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノールが提供される。そのジオールを、前述の条件下で、式（ＸＩＩ）の対応するビス－ベンジルエーテル化合物（式中、ＰＧはＢｎである）に変換した。アセタールを除去することにより、式（ＸＩＩＩ）のシクロブタノン化合物（式中、ＰＧはＢｎである）が提供された。
Figure 2022515346000072
スキーム５によれば、オルトギ酸トリエチルを、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中において、－３０℃～０℃の範囲の温度下で、ＢＦ３・ＯＥｔ２と反応させた。上記の得られた溶液及び例えばＤＩＰＥＡのような塩基と、（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン（ＸＩＩＩ）を、－７８℃で反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノンが提供される。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノンを、Ｌ－セレクリドで還元して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノールが提供される。
Figure 2022515346000073
スキーム６によれば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノールは、当業者に既知の条件下でアシル化される。例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノールと、無水酢酸、触媒（例えば４－ＤＭＡＰ若しくはピリジンなど）、又はこれらの混合物を反応させて、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチルアセテートが提供される。当業者に既知の条件下で、ジエチルアセタールを脱保護することによって、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ホルミルシクロブチルアセテートが提供され、これが、好ましくは、例えばＣＮ３ＣＮなどの溶媒中において、例えばＨ２ＳＯ４などの好適な酸を用いて脱保護化される。アルデヒド化合物である（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ホルミルシクロブチルアセテートを、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中において、例えばＮａＢＨ４などの還元剤で還元することにより、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｂｎであり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒｃは、ＣＨ２ＯＢｎであり、かつＲｄは、ＯＡｃである）が提供される。
Figure 2022515346000074
スキーム７によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、光延条件下で、式（ＸＩＶ）の六～十員の複素環式又は複素芳香族単環式若しくは複素芳香族二環式環と反応させて、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒａは、ＴＢＤＰＳ又はＢｎであり、Ｒｂは、Ｈであり、環Ｂは、六～十員の複素環式又は複素芳香族単環式環又は二環式環である）が得られる。例えば、式（ＸＩＶ）の化合物、例としては、３－ベンゾイルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート、Ｎ，Ｎ－ジボック－９Ｈ－プリン－６－アミン、Ｎ，Ｎ－ジ－Ｂｏｃ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン、３－ベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、又はｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメートなどを、式（ＶＩＩＩ）の化合物、例としては、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール又は（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノールと、ＰＰｈ３と、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などの試薬と、例えばＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中において、０℃～５５℃の温度下で、約２４～３６時間の期間にわたって反応させて、式（ＸＩ）の化合物が得られる（カップリング反応は、アルコール反応物質のヒドロキシル基に結合した炭素における立体化学の反転へと進行する）。
Figure 2022515346000075
スキーム８によれば、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒａは、Ｂｎ又はＴＢＤＰＳであり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ２－Ｏ－Ｂｎである）が、式（ＸＶ）の化合物から、２工程、すなわち、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンの存在下で、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（ＴＰＳＣｌ）との、アセトニトリルなどの好適な溶媒中における第１の反応と、それに続く、ＮＨ４ＯＨでの加アンモニア分解とによって調製される。式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒａは、ＴＢＤＰＳであり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒｃは、Ｈ又はＣＨ２－Ｏ－Ｂｎである）におけるＴＢＤＰＳ基の脱保護化が、例えばＴＨＦなどの溶媒中において、例えばＨＣｌなどの酸を用いて実現される。次に、式（ＸＶＩ）の保護された化合物中の任意の保護基は、確立された脱保護方法（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」の第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されているものなど）に従って開裂され、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒｂは、Ｈであり、ＲｃはＨ又はＣＨ２ＯＨであり、かつ環Ｂは、
Figure 2022515346000076
 である）が得られる。
Figure 2022515346000077
スキーム９によれば、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒａは、ＴＢＤＰＳであり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒｃは、ＣＨ２－ＯＨであり、かつ環Ｂは、例えばＮ－（９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドなどの窒素結合型複素環又はヘテロアリールである）が、例えば、クロミウムトリオキシド又はクロメート試薬、デス・マーチンペルヨージナンなどの好適な酸化剤を用いて、又はスワーン酸化によって酸化される。好ましい実施形態では、式（ＸＩ）の化合物を、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中において、約０℃～約２５℃の範囲の温度下で、約０．５～４時間にわたって、デス・マーチンペルヨージナンを用いて処理して、式（ＸＶＩＩ）の化合物が生成される。アルキル、アルケニル、又はアルキニルマグネシウムハライド（例えば、ＭｅＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＢｒ、ビニルＭｇＢｒ、アリルＭｇＢｒ、及びエチニルＭｇＢｒ）又はアルキル、アルケニル、又はアルキニルリチウム（例えば、ＭｅＬｉなど）などのグリニャール試薬を、式（ＸＶＩＩ）のアルデヒド化合物に、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどの好適な有機溶媒中において添加して、ＲｂがＨであり、かつＲａがＴＢＤＰＳであるアルコール化合物が得られる。保護されたアルコール化合物中の任意の保護基は、次に、確立された脱保護方法（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」の第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されているものなど）に従って開裂され、式（ＩＢ）の化合物が得られる。
式（ＸＶＩＩ）のアルデヒド化合物を、ヒドロキシアミンヒドロクロリド及びピリジンによって処理することにより、ヒドロキシイミン中間体が得られ、このヒドロキシイミン中間体は、メタンスルホニルクロリド及びピリジンを使用してシアノ官能基に変換され、シアノ化合物（式中、Ｒａは、Ｂｚであり、Ｒｂは、Ｈであり、かつ環Ｂは、Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドである）が得られる。保護されたシアノ化合物中の任意の保護基は、次に、確立された脱保護方法（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」の第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されているものなど）に従って開裂され、式（ＩＣ）の化合物が得られる。
ハロ又はスルホネートなどの脱離基へのヒドロキシ置換基の変換によって、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどの求核試薬を用いた置換が可能になる。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒｃは、ＣＨ２ＯＨである）のヒドロキシル基は、当業者に既知の条件を用いて、脱離基（メシラート、トシラートなど）に変換される。好ましい実施形態では、式（ＸＶＩＩＩ）のスルホネート（ｐ－トルエンスルホネート（－ＯＴ））化合物は、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中において、パラトルエンスルホニルクロリド、ＤＭＡＰ、ＴＥＡを使用して調製される。続いて、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中において、室温～約５０℃の範囲の温度で、約１６時間にわたって、ＴＢＡＦを用いてフッ素化することにより、トシラート化合物（式中、Ｒａは、ＭＭｔｒであり、かつ環Ｂは、Ｎ－（９ｌ２－プリン－６－イル）ベンズアミドである）が得られる。フッ素化化合物中の任意の保護基は、次に、確立された脱保護方法（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」の第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されているものなど）に従って開裂され、式（ＩＤ）の化合物が得られる。
Figure 2022515346000078
式（ＸＩＸ）のエポキシド混合物（式中、ＰＧはＢｎである）が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９４），５０（４６），１３１４５－５４に記載されているような方法に従って調製される。スキーム１０によれば、エポキシド混合物（ＸＩＸ）を、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中において、例えばＮａＨなどの塩基と、例えばアデニンのような適切な核塩基Ｂ（ＸＩＶ）求核剤とともに、８０～１００℃の範囲の温度下で、４８～５２時間にわたって反応させると、式（ＸＸ）の化合物の混合物が得られる。式（ＸＸ）の化合物の混合物を、前述の条件を用いて酸化させて、式（ＸＸＩ）の化合物が得られる。
Figure 2022515346000079
スキーム１１によれば、式（ＸＸＩ）の化合物の混合物を、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中において、フルオロメチルフェニルスルホン、ジエチルクロロホスファイト、及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させて、式（ＸＸＩＩａ）及び（ＸＸＩＩｂ）の化合物が、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物として得られる。当業者には、式（ＸＸＩＩａ）及び（ＸＸＩＩｂ）の化合物によって表されるハロメチリデン誘導体は、（Ｚ）異性体及び（Ｅ）異性体と称され得る２つの幾何異性体として存在することは明らかである。
式（ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩｂ）の化合物の、２－アリールスルホニルハロメチリデン混合物は、対応する式（ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂ）の、２－トリブチル－スズ－ハロメチリデン誘導体に変換される。例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下で、式（ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩｂ）の化合物の混合物を、トリブチル－スズヒドリド（ＨＳｎＢｕ３）と、例えばベンゼンのような好適な溶媒中において反応させる。２－トリブチル－スズ－ハロメチリデン誘導体の、式（ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂ）の幾何異性体どうしは、任意選択的に、当該技術分野において周知であり、理解される手順及び技術を使用して単離され得る。
式（ＸＸＩＩａ及びＸＸＩＩｂ）の化合物の混合物のトリブチル－スズ部分を除去し、水素原子で置換して、対応する式（ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂ）の２－ハロメチリデン化合物の混合物が得られる。これは、例えば希酢酸との反応、メタノール中のアンモニアとの反応、又はナトリウムメトキシドとの反応などの、当該技術分野において周知であり、理解される手順によって達成される。式（ＸＸＩＩＩａ及びＸＸＩＩＩｂ）の化合物の混合物は、保護化及び脱保護化を受け、当業者に周知の従来の分離技術を使用して分離されて、前述したように、式（ＸＸＩＶａ）及び（ＸＸＩＶｂ）の単離された純粋な化合物が得られる。
Figure 2022515346000080
スキーム１２によれば、式（ＸＸＶ）のクロロプリン化合物（式中、Ｒｆが、Ｃｌであり、Ｒｃが、Ｈであり、Ｒｂが、Ｈであり、Ｒａが、ＴＢＤＰＳであり、ＹがＮであり、かつＺがＮＨ（ＢＯＣ）である）が、３－ヒドロキシプロピオニトリルのアルコキシドによる処理によって、式（ＸＸＶＩ）のカルボニル化合物に変換される。例えば、３－ヒドロキシプロピオニトリルを、例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中において、例えばＮａＨなどの塩基と、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメートと、約０℃の温度下で反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）カルバメートが得られる。代替的な方法では、式（ＸＸＶ）のクロロプリン化合物（式中、Ｒｆは、Ｃｌであり、ＲＣは、ＣＨ２Ｏ（Ｂｎ）であり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒａは、Ｂｎであり、ＹはＮであり、かつＺは、ＮＨ（ＰＧ）である）の加水分解が、ＣＦ３ＣＯＯＨの７５％水溶液を、室温で用いて実現される。
式（ＸＸＶ）の化合物（式中、Ｒｆは、Ｃｌであり、Ｒｃは、ＣＨ２Ｏ（ＭＭｔｒ）であり、Ｒｂは、Ｈであり、Ｒａは、Ｈであり、ＹはＣＨ又はＣＦであり、かつＺはＣＨである）の加アンモニア分解が、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中において、高圧下かつ高温下、好ましくは９０～１２０℃の温度下で、２５％強度のアンモニア溶液と、反応させることによって実現されて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＲｆがＮＨ２である）が得られる。
Figure 2022515346000081
スキーム１３によれば、式（ＩＩ）のヌクレオシドトリホスフェート化合物が、当業者に公知の条件を使用して、式（Ｉ）のヌクレオシド化合物から調製される。例えば、式（Ｉ）のヌクレオシドを、トリメチルホスフェート、トリエチルホスフェートなどと、ホスホリルクロリドと、Ｎ－メチルイミダゾールと反応させて、対応するヌクレオシドモノホスフェート中間体が得られる。続いて、ヌクレオシドモノホスフェートを、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中において、ピロリン酸のテトラブチルアンモニウム塩と反応させて、式（ＩＩ）のトリホスフェートが得られる。
Figure 2022515346000082
スキーム１４によれば、式（ＩＩＩ）のアリールオキシホスホルアミデートヌクレオシドプロドラッグ化合物が、式（Ｉ）のヌクレオシド化合物を、ＮＭＩ（Ｎ－メチルイミダゾール）によるイミダゾリウム中間体の活性化又はイソＰｒＭｇＣｌ、ｔ－ＢｕＭｇＣｌなどを用いたヌクレオシドの５’－脱プロトン化のいずれかによって、クロロリン酸とカップリングさせ、さらに続いて、クロロホスホルアミデートと置換することによって調製される。これらの異なる合成手法は、一般に、リン中心において、ジアステレオ異性体（Ｓｐ異性体及びＲｐ異性体）として、式（ＩＩＩ）の化合物のおよそ１：１の混合物をもたらすことは注目すべきである。
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、例えばＥｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中において、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態が得られる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（複数の極性溶媒の混合物及び複数の極性溶媒の水性混合物を含む）から又は非極性溶媒（複数の非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本明細書に記載のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載される化合物上の置換基を変化させることによって、リンがキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、リンは、（Ｒ）－配置であり得る。いくつかの実施形態では、リンは、（Ｓ）－配置であり得る。２つの配置の例は、
Figure 2022515346000083
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、リンに関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置について増加させることができる。例えば、リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置の一方は、リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のもう一方の量と比較して、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％又は≧９９％の量で存在し得る。
式（Ｉ）のホスホネート部位又はその薬学的に許容される塩の電荷を中和することによって、化合物の親油性を増大させた結果、細胞膜の浸透を促進させることができる。吸収され、細胞内部に取り込まれると、リンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び／又はその他の酵素によって容易に除去することができる。いくつかの実施形態では、リンに結合した基は、単純な加水分解によって除去することができる。細胞内部で、そのようにして放出されたホスホネートは、次いで細胞性酵素によってモノホスホネート又は活性ジホスホネート（例えば、ホスホノジホスフェート）に代謝されてもよい。更に、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載された化合物上の置換基を変更することにより、不要な効果を減少させることによって、化合物の有効性を維持し続けることができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルスのチェーンターミネーターとして作用し、ウイルスの複製を阻害することができ、そのウイルスは、ＨＢＶ、ＨＤＶ及び／又はＨＩＶであり得る。例えば、式の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＤＶ及び／又はＨＩＶ）のＤＮＡ鎖に組み込むことができ、更なる伸長の発生は観察されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性及び／又は血漿安定性を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、加水分解に対してより高い耐性を有し、かつ／又は酵素変換に対してより高い耐性を有し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性、向上した血漿安定性を有することができ、かつ／又は加水分解に対してより高い耐性を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、改善された特性を有することができる。例示的な特性の非限定的リストとして、生物学的半減期の増加、生物学的利用能の向上、有効性の向上、インビボ応答の持続、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の低下、疾患病状を治療するために必要な量の低減、ウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数の増加、セロコンバ－ジョン（すなわち、ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、持続したウイルス応答の向上、臨床転帰における罹病率又は死亡率の低下、日和見感染症の減少又は予防、被験体服薬順守の向上及び他の薬物療法との適合性が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、現在の標準治療と比較して、より強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶレプリコンアッセイにおいてより低いＥＣ５０）を有することができる。
医薬組成物
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマーを含むことができる（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの総濃度に対して９９％超の濃度で医薬組成物内に存在する）。他の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの総濃度と比較して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％の、あるジアステレオマーの濃度を含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分と、の混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は通常、意図する特定の投与経路に合わせられる。医薬組成物は、ヒト用途及び／又は動物用途に好適である。
用語「生理学的に許容される」は、生物学的活性及び化合物の特性を無効にしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
本明細書で使用するとき、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用される担体である。
本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、薬学的に必要である、又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、その質量が小さすぎて製造及び／又は投与できない、効力のある薬物の嵩を増加させるために、希釈剤を用いてよい。また、希釈剤は、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝化水溶液、例えば、非限定的に、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝生理食塩水である。
本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、非限定的に、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などを組成物にもたらすために、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体を、あるいは併用療法の場合のように、他の活性成分又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはこれらの組み合わせと混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する化合物の処方及び投与の手法は、当業者には既知である。
本明細書に開示する医薬組成物は、それ自体が既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣付け、研和、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスの手段によって製造することができる。更に、活性成分は、その意図する目的を達成するのに有効な量含有される。本明細書に開示する医薬組み合わせ物において使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供され得る。
当該技術分野において、化合物の投与方法が多数存在し、例えば、以下に限定されるわけではないが、経口、直腸、外用、エアロゾル、注入及び非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注入、くも膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼球内注入など）が挙げられる。
例えば、多くの場合デポー剤又は持続放出性製剤の化合物を、感染領域内に直接注入することによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与することもできる。更に、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームなど、標的化薬物送達系で化合物を投与することもできる。リポソームは、器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれてもよい。
必要な場合、組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容し得る、パック又はディスペンサー装置で提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなど、金属又はプラスチック箔を含んでいてよい。パック又はディスペンサー装置には、投与説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関する通知が添付されていてもよく、この通知は、当該政府機関によるヒト又は動物に投与するための薬物の形態の承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品インサートであり得る。適合する医薬担体に処方された本明細書に記載する化合物を含み得る組成物も、指定の病状の治療のために調製され、適切な容器内に入れられ、ラベル付けされ得る。
使用方法
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物若しくはその薬学的に許容される塩などの１種以上の化合物を投与することを含むことができる、疾病又は病状を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、疾病又は病状に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物などの本明細書に記載された１種以上の化合物を投与することを含むことができる、疾病又は病状を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、当該ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための医薬の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩など）を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造に使用することに関し、その治療は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物と接触させることを含む。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することに関し、その阻害は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染症は、急性のＨＢＶ感染症であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染症は、慢性のＨＢＶ感染症であり得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染によって生じた肝硬変を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、肝硬変に罹患している被験体に投与すること、及び／又は肝硬変に罹患した被験体におけるＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、有効量の本明細書に記載の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物で肝硬変症を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、肝硬変を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染によって生じた肝臓癌（例えば肝細胞癌など）を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、肝臓癌に罹患している被験体に投与すること、及び／又は肝臓癌に罹患した被験体におけるＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、有効量の本明細書に記載の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物で肝臓癌（例えば、肝細胞癌）を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染によって生じた肝不全を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、肝不全に罹患している被験体に投与すること、及び／又は肝不全に罹患した被験体におけるＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、有効量の本明細書に記載の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物で肝不全を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、肝不全を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の治療方法の有効性を判定するための様々な指標もまた、当業者に知られている。好適な指標の例として、ＨＢＶ ＤＮＡ（又は量）、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）の低減によって示されるウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ウイルス複製の低減、血清転換（ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、治療に対する持続したウイルス応答率の向上、肝機能の改善、並びに／又は臨床転帰における罹病率若しくは死亡率の低減が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量を検出不能なレベルまで、例えば、約１０～約５０若しくは約１５～約２５国際単位／ｍＬ血清、又は約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減させるために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前のＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量と比較して、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量を減少させるために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量を、約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減するために有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、被験体の血清中のＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量の、検出不能なレベルへの低減、かつ／又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩が提供される前のウイルス量と比較して、約１．５－ｌｏｇ～約２．５－ｌｏｇの低減、約３－ｌｏｇ～約４－ｌｏｇの低減若しくは約５－ｌｏｇ超の低減の範囲の低減を達成するために有効な量である。例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される前に測定することができ、かつ式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの少なくとも一部の完了後（例えば、開始又は完了から１ヶ月後）に再び測定することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を、治療レジームの完了後、又はその少なくとも一部の完了後（例えば、開始若しくは完了から１ヶ月後）に判定して、被験体の治療前レベルに対して少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍又はそれ以上低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を、治療前レベルに対して１倍超、約２～約５倍、約１０～約２０倍、約１５～約４０倍又は約５０～約１００倍の範囲で低減させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療に従って投与されるＨＢＶ及び／又はＨＤＶの標準治療によって達成されるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ複製の低減と比較して、０．５ｌｏｇ超、１～１．５ｌｏｇ、１．５～２ｌｏｇ、２ｌｏｇ～２．５ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ～３ｌｏｇ、３ｌｏｇ～３．５ｌｏｇ若しくは３．５～４ｌｏｇ多いＨＢＶ及び／又はＨＤＶ複製の低減の範囲で、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ複製の低減をもたらし得るか、又は６ヶ月の標準治療後に達成される低減と比較して、より短い期間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、若しくは３ヶ月で標準治療と同じ低減を達成することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス反応を得るために有効な量であり、例えば、治療の中断後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の期間中、被験体の血清に見出されるＨＢＶ及び／又はＨＤＶのＤＮＡ量が、検出不能であるか又は実質的に検出不能である（例えば、血清１ミリリットルあたり、約２５国際単位未満、又は約１５国際単位未満）。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、標準治療で治療された被験体、未治療被験体、又はプラセボ治療被験体におけるウイルス量と比較して、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％又はそれ以上低減させることができる。ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量を検出する方法は、当業者に知られており、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ抗体、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量を示す他のマーカー、並びにそれらの組み合わせを検出する免疫学的方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどを含む。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができる、ＨＩＶ活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス逆転写酵素を阻害することができ、したがってＨＩＶ ＲＮＡのＤＮＡへの転写を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質１２０（ｇｐ１２０）を阻害することができる。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、当該ＨＩＶ感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＩＶ感染症を治療するための医薬の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に使用することに関し、その治療は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含む。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＩＶの複製を阻害するための薬剤の製造に使用することに関し、その阻害は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）及び／又は医薬組成物に接触させることを含む。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態では、感染症がＨＩＶによって引き起こされ、かつ／又はウイルスがＨＩＶである場合、被験体は、日和見感染症（ＯＩ）に罹患している。ＯＩは、被験体の脆弱化した免疫系を利用する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態では、約２００細胞／ｍＬ未満のＣＤ４陽性Ｔリンパ球数を有する被験体は、ＯＩを発症する危険性が高い。いくつかの実施形態では、ＯＩは、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数が約５００細胞／ｍＬ未満である場合に発生する。いくつかの実施形態では、ＯＩは、ＨＩＶウイルス量が、約１００，０００コピー／ｍＬを超える場合に発生する。いくつかの実施形態では、ＨＩＶウイルス量及び／又はＣＤ４陽性Ｔリンパ球数は、例えば、ＨＩＶ抗体及び／又はＨＩＶ ｐ２４抗原の検出のためのＨＩＶ免疫測定検出アッセイを介して、従来の標準治療によって判定することができる。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、カンジダ症、気管支炎、間質性肺炎、食道炎、浸潤性子宮頸癌、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、慢性腸クリプトスポリジウム症、サイトメガロウイルス病、脳症、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、慢性腸イソスポラ症、カポジ肉腫、リンパ腫、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、結核、ニューモシスティスカリニ肺炎、進行性多病巣性白質脳症、サルモネラ敗血症、脳のトキソプラズマ症、及び前述の病状のうちの１種以上に罹患している被験体における消耗症候群から選択される、ＨＩＶ感染症に関連するＯＩを治療する方法に関し、被験体に、有効量の、本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を提供することを含むことができる。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を提供することを含むことができる、ＨＩＶ感染症を有する被験体における１種以上のＯＩを予防及び／又は治療する方法に関する。また、被験体に、有効量の、本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を提供することによって、ＨＩＶ感染症を有する被験体における１種以上のＯＩを低減又は除去するための方法が企図される。いくつかの実施形態では、この方法は、ＯＩの進行を減速又は中断させることを含むことができる。他の実施形態では、ＯＩの経過を逆転させることができ、感染症の停滞又は改善が企図される。いくつかの実施形態では、カンジダ症、気管支炎、間質性肺炎、食道炎、浸潤性子宮頸癌、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、慢性腸クリプトスポリジウム症、サイトメガロウイルス病、脳症、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、慢性腸イソスポラ症、カポジ肉腫、リンパ腫、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、結核、ニューモシスティスカリニ肺炎、進行性多病巣性白質脳症、サルモネラ敗血症、脳のトキソプラズマ症、及び消耗症候群のうちの１種以上は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって治療することができる。
ＨＩＶの２つの型、ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２が特性化されている。ＨＩＶ－１は、悪性度及び感染性が高く、世界的な有病率を有するが、ＨＩＶ－２は、より悪性度が低く、地理的に限定されている。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ－１を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ－２を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ＨＩＶの両方の遺伝子型（ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２）を治療するために有効であり得る。
ＨＩＶ感染症を治療するため方法の有効性を判定するための様々な指標は、当業者に知られている。好適な指標の例として、ウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数の増加、ウイルス複製の低減、血清転換（ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、治療に対する持続したウイルス応答率の向上、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低減及び／又は日和見感染症率の低減が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）による治療の成功は、ＨＩＶに感染した被験体における日和見感染症の発生率を低減することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＩＶウイルス力価を、検出不能なレベルまで、例えば、約１０～約５０国際単位／ｍＬ血清まで若しくは約１５～約２５国際単位／ｍＬ血清まで、又は約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減するために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される前のＨＩＶウイルス量と比較して、ＨＩＶウイルス量を低減するために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約２０国際単位／ｍＬ血清より少なくなるようにＨＩＶウイルス量を低減するために有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前のウイルス量と比較して、約１．５－ｌｏｇ～約２．５－ｌｏｇ低減、約３－ｌｏｇ～約４－ｌｏｇ低減、又は約５－ｌｏｇを超える低減の範囲で、被験体の血清中のＨＩＶウイルス力価の低減を達成するために有効な量である。例えば、ＨＩＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前に測定することができ、かつ式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後（例えば、完了から１ヶ月後）に再び測定することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数を約２００細胞／ｍＬ未満から約１，２００細胞／ｍＬ超まで増加させるために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数を約２００細胞／ｍＬ未満から約５００細胞／ｍＬ超まで増加させるために有効な量である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、治療レジームの完了後（例えば、完了から１ヶ月後）に判定して、被験体における治療前レベルに対して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍又はそれ以上低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療前レベルに対して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を約２～約５倍、約１０～約２０倍、約１５～約４０倍、又は約５０～約１００倍の範囲で低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、エトラビリンと組み合わせたリトナビルを含む治療法などの標準治療によって達成されるヒト免疫不全ウイルスの低減の低減と比較して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を、１～１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ～２ｌｏｇ、２ｌｏｇ～２．５ｌｏｇ、２．５～３ｌｏｇ、３ｌｏｇ～３．５ｌｏｇ若しくは３．５～４ｌｏｇ超の低減の範囲で低減することができるか、又は６ヶ月の標準治療後に達成される低減と比較して、より短い期間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、若しくは３ヶ月で標準治療と同じ低減を達成することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス応答を得るために有効な量であり、例えば、検出不能であるか又は実質的に検出不能なＨＩＶ ＲＮＡ（例えば、血清１ミリリットルあたり約２５国際単位未満又は約１５国際単位未満）が、治療の中断後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の期間にわたって、被験体の血清に見出される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、未治療被験体又はプラセボ治療被験体におけるウイルス量と比較して、ＨＩＶウイルス量を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、又はそれ以上低減させることができる。ＨＩＶウイルス量を検出する方法は、当業者に知られており、ＨＩＶ－１及び／又はＨＩＶ－２抗体、ＨＩＶ－１ ｐ２４抗原、及びＨＩＶウイルス量を示す他のマーカー、並びにこれらの組み合わせを検出する免疫学的方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどを含む。
ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶ感染症と臨床的に診断された被験体として、「ナイーブ」被験体（例えば、以前にＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶの治療を受けていない被験体、特にリトナビルベースの治療法を含む、ＨＩＶに対するＡＲＴを以前に受けていない被験体）及び以前のＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに対する治療が不成功であった個体（「治療不成功」被験体）が挙げられる。治療不成功被験体としては、「非応答者」（ＨＩＶの場合、それらは、ＨＩＶ力価が、ＨＩＶに対する以前の治療、例えば、リトナビル又は他の治療法を含む以前のＡＲＴによって有意に又は十分に減少されなかった（≦０．５ｌｏｇ ＩＵ／ｍＬ）被験体）及び「再発者」（ＨＩＶの場合、ＨＩＶに対して以前に治療された被験体、例えば、以前にＡＲＴを受けた被験体であって、その結果ＨＩＶ力価が減少したものの、後で増加した被験体）が挙げられる。被験体の更なる例としては、急性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する被験体、慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する被験体、及び無症候性の被験体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに罹患している治療不成功被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに罹患している非応答者被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに罹患している再発した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、対象は無症候性であってもよく、例えば、対象は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している可能性がありつつも、ウイルス感染症のいずれの症状も示さないと言うことがあり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、免疫不全状態であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶのうちの少なくとも１つに罹患している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、急性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している被験体に提供することができる。
ある期間の後、感染病原体は、１つ以上の治療薬に対する耐性を発現する場合がある。用語「耐性」は、本明細書で使用するとき、ウイルス株が治療薬に対する応答の遅延、減少及び／又は無効化を示すことを指す。場合によって、ウイルスは、突然変異するか、又はある特定の薬物に対して耐性があるか若しくは部分的に耐性がある変異型を産生することがある。例えば、抗ウイルス薬による治療後、非耐性株に感染した被験体が示すウイルス量の減少量と比較して、耐性ウイルスに感染した被験体のウイルス量の減少量はより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の異なる抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に対して耐性があるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株に感染した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、耐性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発生は、被験体が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療された場合に、他のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ薬（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に耐性があるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発生と比較して、遅延される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の異なる抗ＨＩＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に耐性があるＨＩＶ株に感染した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、耐性ＨＩＶ株の発生は、被験体が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療された場合に、他のＨＩＶ薬（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に耐性があるＨＩＶ株の発生と比較して、遅延される。
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の抗ＨＢＶ、抗ＨＤＶ、及び／又は抗ＨＩＶ薬物療法が禁忌である被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗ウイルス薬に過敏である被験体に提供することができる。
ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに対する治療を受けている一部の被験体は、ウイルス量のリバウンドを経験する。本明細書で使用するとき、用語「ウイルス量のリバウンド」は、治療の終了前に、ウイルス量（例えばＨＩＶの場合、０．５ｌｏｇ ＩＵ／Ｍｌ以上など）が最下点から持続的に増加していることを指す。ＨＩＶの場合、最下点は、ベースラインから０．５ｌｏｇ ＩＵ／ｍＬ以上減少した点である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス量のリバウンドを経験してういる被験体に提供することができるか、又はその被験体を治療するために使用される場合、そのようなウイルス量のリバウンドを防止することができる。
ＨＢＶ、ＨＤＶ、及びＨＩＶを治療するための標準治療は、いくつかの副作用（有害事象とも呼ばれる）と関連付けられている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばＨＢＶ、ＨＤＶ、及びＨＩＶなどの特定のウイルスのための標準的なケアで治療されている被験体において観察される副作用の数及び／又は重篤度を減少させることができる。ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの治療を受けている被験体の副作用の例として、胃腸症、神経障害、咳、食欲不振、乳酸アシドーシス、脂肪萎縮症、下痢、疲労、不眠症、発疹、発熱、倦怠、頻拍、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、無感情、悪心、嘔吐、認知変化、無力症及び嗜眠状態が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、副作用の数及び／又は重篤度を減少させることができる。例えば、標準的治療に従ってＡＲＴで治療されているＨＩＶ被験体において観察される副作用の数及び／又は重篤度を減少させることができる。ＨＩＶの治療を受けている被験体における副作用の例として、食欲の喪失、脂肪萎縮症、下痢、疲労、コレステロール及びトリグリセリドの上昇、発疹、不眠症、発熱、不快感、頻脈、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、疲労、無感情、悪心、嘔吐、認知変化、無力症、嗜眠状態、自発性の喪失、過敏性、錯乱、抑うつ、重篤な抑うつ、自殺念慮、貧血、白血球数減少、及び薄毛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の他の抗ＨＢＶ、抗ＨＤＶ、及び／又は抗ＨＩＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）と関連付けられた１種以上の有害事象又は副作用のために、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶ療法を中断した被験体に提供することができる。
表１には、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに対する標準治療と比較して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して得られた改善率のいくつかの実施形態が示されている。例として、以下が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、非応答者の割合が、標準治療を受けている非応答者の割合より１０％低くなる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、副作用の数が、標準治療を受けている被験体が経験する副作用の数と比較して、約１０％～約３０％未満の範囲となり、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、副作用（本明細書に記載されたもののうちの１種など）の重症度が、標準治療を受けている被験体が経験する同じ副作用の重症度と比較して、２５％低くなる。副作用の重症度を定量化する方法は、当業者に既知である。
Figure 2022515346000084
本明細書で使用するとき、「被験体」は、治療、観察又は実験の対象となる動物を指す。「動物」としては、魚類、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳類などの冷血及び温血脊椎動物及び無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験体は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「治療している」、「治療」、「治療的」、又は「（治）療法」は、必ずしも疾病又は病状を完全に治癒又は消滅させることを意味するものではない。ある疾患又は病状の任意の望ましくない徴候又は症状をある程度緩和することはいずれも、治療及び／又は（治）療法とみなすことができる。更に、治療は、患者の総合的健康状態又は見た目を悪化させる場合がある行為を含み得る。
用語「治療的に有効な量」及び「有効量」は、指定の生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善するか、又は治療される被験体の生存を引き延ばすために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトで起こる場合があり、治療されている疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与の経路、治療される動物種（ヒトを含む）、及び対象とする特定の動物の身体的特徴に依存する。所望の効果を達成するように用量を調節することができるが、用量は、体重、食事、併用薬物などの要因、及び医療分野における当業者が認識するであろうその他の要因に依存する。
当業者には容易に明らかとなるように、有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、病気の重篤度、及び治療される哺乳類種、使用する特定の化合物、及びこれら化合物が使用される特定用途に依存して異なり得る。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効投与量レベルは、常用される方法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ試験を当業者が用いて決定することができる。
投与量は、所望の効果及び治療指標に依存して広い範囲であり得る。或いは、投与量は、当業者には理解されるように、患者の表面積に基づいて決定されてもよく、またその表面積に基づいて計算されてもよい。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関しては、ある程度の一般化をすることができる。成人ヒト患者に対する一日の投与レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、５～２００ｍｇの各活性成分の経口投与であり得る。投与量は、被験体の必要に応じて１回だけ、又は１日以上の間に一連の２回以上が与えられてよい。いくつかの実施形態では、化合物は、連続する療法の期間、例えば１週間以上、数ヶ月間、又は数年間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療の範囲内での作用剤の投与頻度と比較してより少ない頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に１日に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療レジームの合計時間は、標準治療による治療レジームの合計時間と比較して短い場合がある。
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病状に対して確立されている場合、それと同じ投与量を用いてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％～５００％、より好ましくは約２５％～２５０％の投与量を用いてもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、動物における毒性試験及び有効性試験によって限定されるＥＤ５０値若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ試験から得られるその他の適切な値から好適なヒト投与量を推測することができる。
薬学的に許容される塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として算出してよい。当業者には理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染症を効果的かつ積極的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を超える、又は更にははるかに超える量の本明細書に開示する化合物を投与することが必要である場合がある。
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個々に調整してよい。ＭＥＣは、各化合物で変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０～９０％、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％の時間にわたって、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。
主治医は、毒性又は臓器の機能障害に起因して投与を終了、中断、又は調整する方法及びタイミングを分かっていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床的応答が十分でなかった場合、治療をより高レベルに調整するべきであるということも分かっている（毒性を除く）。対象となる障害の管理において投与される用量は、治療される病状の重篤度及び投与経路によって変動し得る。病状の重篤度は、例えば、標準的な予後評価法によってある程度評価することができる。更に、用量及びおそらくは投与頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の応答によって変動する。上述のものに相当するプログラムを、動物用の医薬において使用することができる。
本明細書に開示する化合物は、既知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば哺乳類、好ましくはヒトの細胞株に対する毒性をインビトロで判定することによって確立することができる。多くの場合、そのような試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となるものである。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を用いて決定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められている方法、例えば、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床試験を用いて確立することができる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又はレジームを選択するための最先端の方法によって導かれることができる。
併用療法
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩などの本明細書に開示された化合物、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、１種以上の追加的作用剤と組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる追加的な作用剤の例は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶを治療するための従来の標準治療において現在使用されている作用剤であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載された１種、２種、３種、あるいはより多くの種類の追加的な作用剤と共に使用することができる。
いくつかの実施形態では、感染症がＨＢＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＩＶによって引き起こされる場合、追加的な治療剤は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＮＦ／シクロフィリン阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ワクチン、ｓｉＲＮＡ若しくはＡＳＯ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、表面抗原（ｓＡｇ）分泌阻害剤（例えば、ＨＢｓＡｇ）、他のＨＢＶ抗ウイルス化合物、他のＨＤＶ抗ウイルス化合物、及び／若しくは他のＨＩＶ抗ウイルス化合物、又は上記のうちのいずれかのものの薬学的に許容される塩などの、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤であり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤（複数可）と組み合わせて使用することができる。例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの治療のために、本明細書に開示された化合物は、インターフェロン療法と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤に置き換わることができる。例えば、ＨＩＶの治療のために、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、従来のＡＲＴ阻害剤の代わりに使用することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＮＲＴＩは、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ逆転写酵素を阻害することができる。好適なＮＮＲＴＩの例として、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ドラビリン、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＮＲＴＩの非限定的リストは、図１において番号１００１～１００６が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＲＴＩは、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ逆転写酵素を阻害することができる。好適なＮＲＴＩの例として、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、アムドキソビル、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エルブシタビン、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラシビル、スタンピジン、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、テノフォビルジソプロキシル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）を含む）、テノフォビルアラフェンアミド、ザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＲＴＩの非限定的リストは、図２において番号２００１～２０１７が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ、例えば、ＮＳ３／４Ａを阻害することができる。例示的なプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アスナプレビル（Ｓｕｎｖｅｐｒａ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、フォスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標））、グラゾプレビル、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（登録商標））、テラプレビル（Ｉｎｃｉｖｅｋ（登録商標））、ダノプレビル、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、ＡＢＴ－４５０（パリタプレビル）、ＢＩＬＮ－２０６１（シルプレビル）、ＢＩ－２０１３３５（ファルダプレビル）、ＧＳ－９２５６、ベドロプレビル（ＧＳ－９４５１）、ＩＤＸ－３２０、ＡＣＨ－１６２５（ソバプレビル）、ＡＣＨ－２６８４、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。例示的なプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、図３Ａにおいて番号３００１～３０１０が付与された化合物、及び図３Ｂにおいて番号３０１１～３０２３が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ融合／侵入阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ融合／侵入阻害剤は、ＨＩＶがＣＤ４陽性Ｔリンパ球に侵入するのを遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストとしても知られる融合／侵入阻害剤は、ＨＩＶが細胞に侵入するのに必要なＣＤ４陽性Ｔリンパ球細胞上のタンパク質を遮断することができる。好適な融合／侵入阻害剤の例として、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））、マラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、ビクリビロク、セニクリビロク、フォステムサビル、イバリズマブ、ＰＲＯ １４０、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＩＶ融合／侵入阻害剤の非限定的リストは、図４Ａにおいて番号４００１～４００７が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、融合／侵入阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶが肝細胞に侵入するのを遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶが細胞に侵入するのに必要な肝細胞上のタンパク質を遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤は、タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチドに結合することができる。好適なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤の例として、ミルクルデックスＢ、シクロスポリンＡ、エゼチミブ、及びＳＣＹＸ１４５４１３９、ＨＢＩＧ、Ｍａ１８／７、ＫＲ１２７、１７．１．４１／１９．７９．５、ヘパリン、スマリン、ＳＡＬＰ、タウロコール酸誘導体、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤の非限定的リストは、図４Ｂにおいて番号４００８～４０１９が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＩＮＳＴＩは、ＨＩＶインテグラーゼを遮断することができる。ＩＮＳＴＩの例として、ドルテグラビル（Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標））、エルビテグラビル（Ｓｔｒｉｖｉｌｄ（登録商標）、Ｖｉｔｅｋｔａ（登録商標））、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ＢＩ ２２４４３６、グロボイドナンＡ、カボテグラビル、ビクテグラビル、ＭＫ－２０４８、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＩＶ ＩＮＳＴＩの非限定的リストは、図５において番号５００１～５００８が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、他の抗ウイルス化合物と組み合わせて使用することができる。他の抗ウイルス化合物の例としては、ベビリマット、ＢＩＴ２２５、カラノリドＡ、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、セリシクリブ、シアノビリン－Ｎ、グリフィフィシン、シトビリン、ＢＣＸ４４３０、フェビピラビル、ＧＳ－５７３４、メリシタビン、ＭＫ－６０８（７－デアザ－２’－メチルアデノシン）、ＮＩＴＤ００８、モロキシジン、リバビリン、タリバビリン、トリアザビリン、ＡＲＢ－１４６７、ＡＲＢ－１７４０、ＡＲＣ－５２０、ＡＲＣ－５２１、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＴＧ１０５０、トレリコンビナーゼ、ＡＴ－６１、ＡＴ－１３０、ＢＣＸ４４３０、ファビピラビル、ウミフェノビル、ブリンシドフォビル、ＦＧＩ－１０４、ＬＪ－００１、ＦＧＩ－１０６、及びこれらのいずれかの製薬上許容され得る塩、並びに／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。例示的な他の抗ウイルス化合物の非限定的リストは、図６Ａにおいて番号６００１～６０１０が付与された化合物、及び図６Ｂにおいて６０１１～６０３３が付与された化合物を含む。他の抗ウイルス化合物の追加的な例として、抗体酵素、酵素、タンパク質、又は抗体が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗ウイルス化合物の追加的な例として、ＣＳＡ－５４などのセラゲニン、ジアリールピリミジン、相乗的促進剤、及び亜鉛フィンガータンパク質転写因子、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ウイルス成熟阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ウイルス成熟阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの成熟を阻害することができる。ウイルス成熟阻害剤の例として、ベビリマット、ＢＭＳ－９５５１７６、ＭＰＣ－９０５５、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なウイルス成熟阻害剤の非限定的リストは、図７において番号７００１～７００３が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、カプシド形成変調剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシドを安定化することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、過剰なカプシド形成を促進することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシドペプチドの非カプシドポリマーの形成を誘導することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシド形成を誤った方向に向ける場合がある（例えば、カプシド安定性を減少させる）。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶコアタンパク質に結合することができる。カプシド形成変調剤の例として、ＮＶＲ－３－７７８、ＡＢ－４２３、ＧＬＳ－４、Ｂａｙｅｒ ４１－４１０９、ＨＡＰ－１、ＡＴ－１、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なカプシド形成変調剤の非限定的リストは、図８において番号８００１～８００６が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストと組み合わせて使用することができる。ＦＸＲアゴニストの例として、カフェストール、ケノデオキシコール酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、フェキサラミン、
Figure 2022515346000085
Figure 2022515346000086
Figure 2022515346000087
 及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。追加の例示的なＦＸＲアゴニストの非限定的リストは、図９において番号９００１～９００６が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤と組み合わせて使用することができる。シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤の例として、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セロトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、サリドマイド（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｉｎ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｉｍｎｏｖｉｄ（登録商標））、シクロスポリンＡ、ＮＩＭ８１１、アリスポリビル（ＤＥＢ－０２５）、ＳＣＹ－６３５、ＤＥＢ－０６４、ＣＲＶ－４３１、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＴＮＦ／シクロフィリン阻害剤の非限定的リストは、図１０において番号１０００１～１００１４が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＴＬＲアゴニストと組み合わせて使用することができる。ＴＬＲアゴニストの例として、ＧＳ－９６２０、ＡＲＢ－１５９８、ＡＮＡ－９７５、ＲＧ－７７９５（ＡＮＡ－７７３）、ＭＥＤＩ－９１９７、ＰＦ－３５１２６７６、ＩＭＯ－２０５５、イサトリビン、トレメリムマブ、ＳＭ３６０３２０、ＡＺＤ－８８４８、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＴＬＲアゴニストの非限定的リストは、図１１において番号１１００１～１１０１３が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ポリメラーゼ阻害剤の例として、テルビブジン、ベクラブビル、ダサブビル、デレオブビル、フィリブビル、セトロブビル、ソホスブビル、ラダルブビル、ＲＧ７１２８（メリシタビン）、ＰＳＩ－７８５１、ＩＮＸ－１８９、ＰＳＩ－３５２９３８、ＰＳＩ－６６１、ＧＳ－６６２０、ＩＤＸ－１８４、ＴＭＣ６４９１２８、セトロブビル、ロミブビル、ネスブビル、ＧＳ－９１９０（テゴブビル）、ＶＸ－４９７（メリメポジブ）、リバビリン、アシクロビル、アテビラピン、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、ＪＫ－０５及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なポリメラーゼ阻害剤の非限定的リストは、図１２において番号１２００１～１２０３０が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ワクチンと組み合わせて使用することができる。ワクチンの例として、Ｈｅｐｌｉｓｌａｖ（登録商標）、ＡＢＸ－２０３、ＩＮＯ－１８００、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なワクチンの非限定的リストは、図１３において番号１３００１～１３００３が付与されたものを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、インターフェロンと組み合わせて使用することができる。インターフェロンの例として、α－インターフェロン、β－インターフェロン、δ－インターフェロン、ω－インターフェロン、τ－インターフェロン、ｘ－インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、及びアシアロ－インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の非限定例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ＰＥＧ化インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ（登録商標）、Ａｒａｄｉｇｍ）、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ－１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）、Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．及びＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤は、ｃｃｃＤＮＡの形成を防止し、既存のｃｃｃＤＮＡを排除し、既存のｃｃｃＤＮＡを不安定化し、かつ／又はｃｃｃＤＮＡ転写をサイレンシングすることができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、遺伝子サイレンシング剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、標的遺伝子（複数可）の転写を減少させる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、標的遺伝子（複数可）の翻訳を減少させる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、オリゴデオキシヌクレオチド、リボザイム、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、又は上記のうちのいずれかの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢｘ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＨＢｘは、ウイルス感染性に寄与するヘパドナウイルスによってコードされたポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、ＨＢｘトランス活性化活性を減少させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、哺乳動物の細胞タンパク質へのＨＢｘ結合を遮断するか又は減少させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、ＨＢｘを減少させ、キナーゼの動員を遮断するか又は減少させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＨＢＶ及びＨＤＶ表面抗原は、新たなＨＢＶ粒子及びサブウイルス粒子の両方に見出されるタンパク質である。サブウイルス粒子は、非感染性であり、感染性ウイルスに著しく過剰に分泌され、潜在的に被験体の免疫系を疲弊させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤は、表面抗原による被験体の免疫疲弊を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対する被験体の免疫応答を促進することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤は、ｃｃｃＤＮＡに直接結合することができ、緩環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）の、ｃｃｃＤＮＡへの変換を阻害することができ、ｃｃｃＤＮＡの転写を減少させるか若しくはサイレンシングすることができ、かつ／又は既存のｃｃｃＤＮＡの脱離を促進することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、２０１７年３月９日出願の、国際公開第２０１７／１５６２６２号に記載の塩と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されているもののような１種以上の追加的作用剤と組み合わせて接触させることを含むことができる。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的作用剤と組み合わせて投与することを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に、有効量のの式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的作用剤と組み合わせて接触させることを含み得る。本明細書に記載されるまた更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的作用剤と組み合わせて投与することを含み得る。追加的作用剤の例としては、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ワクチン、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、及び別の抗ウイルス化合物、又は前述のいずれかのものの薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載されているものが挙げられる。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染の治療方法に関し、ＨＩＶ感染に感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的作用剤と組み合わせて接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的作用剤と組み合わせて投与することを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的作用剤と組み合わせて接触させることを含み得る。本明細書に記載されるまた更に他の実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的作用剤と組み合わせて投与することを含み得る。追加的作用剤の例としては、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）剤、例えば、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法化合物、又はこれらのいずれかのものの薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載されているものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物中で、１種以上の追加的作用剤と共に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、２種以上の別個の医薬組成物として、１種以上の追加的な薬剤と共に投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つの医薬組成物で投与することができ、少なくとも１種の追加的作用剤は、第２の医薬組成物で投与することができる。少なくとも２つの追加的作用剤がある場合、追加的作用剤のうちの１種以上は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあってもよく、また別の追加的作用剤（複数可）のうち少なくとも１種は、第２の医薬組成物中にあってもよい。
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び１種以上の追加的な作用剤を含む医薬組成物を使用するとき、投与量（複数可）及び投与スケジュール（複数可）は、当業者の知識の範囲内である。例えば、当該技術分野において認識されている投与量及び投与スケジュールを使用する従来の標準治療法を実施するとき、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたとおりの有効量及び投与プロトコルを使用して、その治療法に加えて、又は併用療法の作用剤のうちの１種の代わりに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の追加的作用剤と共に投与する順番は、多様であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加的作用剤の前に投与してもよい。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加的作用剤の前に投与してもよい。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の追加的作用剤と同時に投与してもよい。なお更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加的作用剤の投与後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加的作用剤の投与後に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１～図１３における１種以上の追加的な作用剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、相加効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１～図１３における１種以上の追加的な作用剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、相乗効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１～図１３における１種以上の追加的な作用剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、強い相乗効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１～図１３における１種以上の追加的な作用剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、拮抗的ではない。
本明細書で使用するとき、用語「拮抗的」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に（すなわち、単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相乗効果」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和より高いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相加効果」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１～図１３における１種以上の追加的作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる潜在的な利点は、図１～図１３の１種以上の化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を伴わずに投与される場合に同じ治療結果を得るために必要な量と比較して、本明細書に開示された疾患病状（例えば、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶ）を治療する際に有効である図１～図１３の１種以上の化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の必要量（複数可）の低減であり得る。例えば、図１～図１３における化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の量は、単剤療法として投与される場合に同じウイルス量の減少を得るために必要とされる図１～図１３における化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の量と比較して少なくなり得る。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１～図１３における１種以上の追加的作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２種以上の化合物の使用が、化合物が単剤療法として投与される場合の障壁と比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより高い障壁を生成することができることである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１～図１３における１種以上の追加的作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる追加的な利点は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１～図１３における１種以上の追加的作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との間の交差耐性がほぼないか又は全くないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び図１～図１３における１種以上の追加的作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の排出のための異なる経路、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１～図１３における１種以上の追加的作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との間に重複する毒性がほぼないか又は全くないこと、シトクロムＰ４５０に対する有意な影響がほぼないか、全くないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１～図１３における１種以上の追加的作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との間の薬力学的相互作用がほぼないか、全くないこと、化合物が単剤療法として投与されたときと比較してウイルス応答の持続を達成する被験体の割合がより多いこと、及び／あるいは化合物が単剤療法として投与されたときと比較してウイルス応答の持続を達成するための治療時間が減少すること、を挙げることができる。
本明細書に記載の様々な実施形態を更に説明するために、以下の具体的な実施例を提供する。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒ．ｔ．）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を、事前パッケージングされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において実施した。
予備的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）を、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１／２１５ ＨＰＬＣで、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、２５×１５０ｍｍ）又はＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラムを用いて実施した。０．２２５％のＦＡ中、１％のＡＣＮ移動相を、１分間保持した後、次いで、９分間かけて１～２３％のＡＣＮ勾配で変化させ、次いで、９５％ＡＣＮで２分間保持し、流速は２５ｍＬ／分であった。
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６９Ａ ＬＣＭＳ－ＴＯＦで得られた。移動相：水（溶媒Ａ）中の０．１％ＦＡ（ギ酸）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）中の０．１％ＦＡ（溶媒Ａ）、溶出勾配：０％～３０％（溶媒Ｂ）を３分間かけて保持し、３０％で１分間、流速１ｍＬ／分で保持する、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ５μｍ、２．１＊５０ｍｍ、イオン源：ＥＳＩ源、イオンモード：陽性、噴霧化ガス：窒素、乾燥ガス（Ｎ２）流量：５Ｌ／分、ネブライザー圧力：３０ｐｓｉｇ、ガス温度：３２５度、キャピラリー電圧：３．５ＫＶ、フラグメンター電圧：５０Ｖ。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計又はＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して作成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかったエナンチオピュアな化合物である。
中間体１：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール：
Figure 2022515346000088
 工程Ａ：１，１－ジエトキシエテン：凝縮器を装備したフラスコに、室温で、ｔ－ＢｕＯＫ（１１５．０ｇ、１．０２ｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（２００．０ｇ、１．０１ｍｏｌ）を添加した。反応は非常に発熱性のものであり、還流を開始した。還流が停止した後、反応物を１時間にわたって撹拌した。ｔ－ＢｕＯＨを蒸留により除去し、得られた混合物を減圧下で蒸留して、無色液体として１，１－ジエトキシエテン（８２．０ｇ、７０５．９ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｔＪ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ）－ジエチル－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジカルボキシレート：トルエン（１００ｍＬ）と１，１－ジエトキシエテン（６．５０ｇ、３７．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下で－４５℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド（１Ｍ、１１３．２５ｍＬ）をシリンジによってゆっくりと添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．９５ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。－４５℃で１０分間撹拌した後、フマル酸ジエチル（８．７７ｇ、７５．５０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、混合物を－４５℃で３時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ヘキサンで抽出（２００ｍＬ×２回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）－ジエチル－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジカルボキシレートを得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝８０：１）によって、黄色油状物として見出しの化合物（３．４１ｇ、収率４２．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３１～４．１８（ｍ、４Ｈ）、４．１８～４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．７５～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、Ｊ＝１０．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３１～２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．２０～１．０７（ｍ、６Ｈ）。
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（１Ｒ，２Ｓ）－ジエチル－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジカルボキシレート（５５．３０ｇ、１９１．７９ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）との冷却された（０℃）混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２１．８４ｇ、５７５．３７ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃でゆっくりＨ２Ｏ（２１ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、続いてＮａＯＨ水溶液（６３ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。見出しの化合物（（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（３３．４０ｇ、１６３．５２ｍｍｏｌ、収率８５．３％）を、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：（（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート：（（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（３３．４０ｇ、１６３．５２ｍｍｏｌ）のピリジン（３００ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ）（９１．９４ｇ、６５４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で、シリンジを用いてゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥及び濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（５９．７０ｇ、収率８８．５％）を、無色油状物として得た。
工程Ｅ：（（１Ｒ，２Ｒ）－３－オキソシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート：（（１Ｒ，２Ｒ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（５９．７０ｇ、１４４．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．４Ｍ、３６２．４５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＰＨ＝７になるまで、ＮａＨＣＯ３（０．２Ｎ）を反応混合物に添加した。反応混合物を、ＥＡで抽出（３０ｍＬ×２回）し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ）－３－オキソシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（２６．１０ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７～７．９８（ｍ、４Ｈ）、７．６２～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、４．６８～４．５３（ｍ、４Ｈ）、３．７５～３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３４～３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１５～３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０５～２．９１（ｍ、１Ｈ）。
工程Ｆ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート：ＴＨＦ（３００ｍＬ）及び（（１Ｒ，２Ｒ）－３－オキソシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（２６．１０ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、－７８℃で撹拌した。ＬＳ－セレクリド（７７．１４ｍｍｏｌ）を、シリンジによって反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応混合物のｐＨを０．１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７．０に調整し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（ＥＡ）で抽出（３００ｍＬ×２回）し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（２１．１０ｇ、６１．９９ｍｍｏｌ、収率８０．４％）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｍ、４Ｈ）、７．６３～７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、４Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４６～４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８～２．１１（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｇ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（２１．１０ｇ、６１．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（１００ｍＬ）溶液に、３０％のＭｅＮＨ２（６１．９９ｍｍｏｌ、２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（５．５０ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．６９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３７～３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１７～２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０９～１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。
工程Ｈ：（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（４．８０ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノン（１４２．５８ｇ、１．４５ｍｏｌ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（８．２９ｇ、４３．５８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（２０ｇ、１９２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に、０．５ｍＬのトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって、（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメタノール（８．１０ｇ、３８．１６ｍｍｏｌ、収率１０５．１％）を、油状物として得た。
工程Ｉ：（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメタノール（９．９０ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（９．５３ｇ、１３９．９２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）（１０．８５ｇ、９３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出（４００ｍＬ×２回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２０ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ、収率９５．２％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程Ｊ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブタノール：（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－２，４－ジオキサスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン－３，１’－シクロヘキサン］－７－イルメトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２０ｇ、４４．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（４．４８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出（２００×２回）し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（９．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．５１～７．３６（ｍ、６Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、３．９９～３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７１～３．５６（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９～２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｋ：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブタノール：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブタノール（９．５０ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液に、塩化トリチル（ＴｒｔＣｌ）（１０．７１ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブタノール（１２．５０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、収率７９．６％）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０～７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５２～７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．４２～７．２４（ｍ、１０Ｈ）、４．５２～４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３～３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４７～３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９～２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２６～２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｌ：（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブタノール（１．９７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１１５．５６ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）（４１５．０５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥＡで抽出（１００ｍＬ×２回）し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって、（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（９４１．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４１．７％収率）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７２５．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｍ：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（９４１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（１２７．４５ｍｇ、６７０μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温し、３時間撹拌した。反応混合物に、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥＡで抽出（５０ｍＬ×２回）し、合わせた層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（３２０．０ｍｇ、６９４．６μｍｏｌ、収率５１．８％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｎ：（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（３２０ｍｇ、６９４．６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５０ｍＬ）溶液に、１－ニトロ－２－セレノシアナートベンゼン（３１５．４７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリブチルホスフィン（ＰＢｕ３）（２８１．０８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）によって、（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（４６０．０ｍｇ、７１３．５μｍｏｌ、収率１０２．７％）を、茶色の強いにおいのする固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｏ：（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（４６０ｍｇ、７１３．４８μｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（４８．５３ｇ、１．４３ｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で一晩撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥＡで抽出（４０ｍＬ×２回）し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって、（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２５０．０ｍｇ、５６４．８μｍｏｌ、収率７９．２％）を、黄色の臭い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．４９～７．３４（ｍ、１１Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、１Ｈ）、２．１６～２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｐ：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール：（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２５０ｍｇ、５６４．７７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、－７５℃で撹拌した。ＢＣｌ３（１Ｍ、８４７．１６μＬ）をゆっくりと添加した。混合物を、－７５℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＤＣＭで抽出（２０ｍＬ×２回）し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール（１０４．０ｍｇ、２９５．０μｍｏｌ、収率５２．２％）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６７～７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．５１～７．４１（ｍ、６Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９６～２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２６～１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ｓｌｕｓａｒｃｈｙｋらによる、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８９），３０（４７），６４５３～６４５６も参照されたい。
中間体２：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール：
Figure 2022515346000089
 工程Ａ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート：ＤＣＭ（２９．７０ｍＬ）及びシクロヘキサン（６０．３０ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（中間体１、工程Ｆからの生成物、９．４０ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル２，２，２－トリクロロアセトイミダート（６．９７ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＦ３ＳＯ３Ｈ（８２９．０４ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出（２００ｍＬ×３回）し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（１２．６０ｇ、２９．２７ｍｍｏｌ、収率１０５．９７％）を、黄色油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン）ジベンゾエート（１２．４０ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）及び３３％ ＭｅＮＨ２（２８．８ｍｍｏｌ、２００ｍＬ）の溶液を、５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（３．９５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、収率６１．７２％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（３．４５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．１７ｇ、４６．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＴＢＤＰＳＣｌ（１．８１ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出（２０ｍＬ×２回）し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（２．４０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。二重保護生成物２．３ｇ、回収された出発材料１．１ｇ、及び（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（５５０ｍｇ）。
工程Ｄ：（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（２．７０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＰＢｕ３（３．５６ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ、４．４０ｍＬ）、１－ニトロ－２－セレノシアナートベンゼン（３．９９ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物に、Ｎ２下、室温で、ＰＢｕ３（３．５６ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ、４．４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）によって、（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（４．５０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、収率１１９．１％）を、黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６６８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｅ：（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン：（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（３．７８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（１３．２９ｇ、１１７．２６ｍｍｏｌ、１３．２９ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下５５℃で、４時間撹拌した。反応混合物に水（５００ｍＬ）を添加した。反応溶液をＥＡで抽出（５００ｍＬ×２回）し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって、（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２．３０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を、無色の臭い油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール：（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２．３０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１０．４０ｍＬ）を、－７８℃で、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１：２、３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって、（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール（１．０１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－５－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン：
Figure 2022515346000090
 工程Ａ：（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－エン－２，４－ジオン：フラン－２，５－ジオン（３２．０ｇ、３２６．３ｍｍｏｌ）、アセトフェノン（７５．１ミリモル、８．７６ｍＬ）及び酢酸エチル（１．３Ｌ）を、ポリプロピレン製の蓋を有する、２．０リットルのパイレックス容器に入れたが、その蓋を介して、三壁浸漬ウェルランプハウジング、適合ガスバブラー、低温温度計、及びガス出口管を取り付けた。冷却用エタノールをランプに流し、溶液を通過する窒素の連続流を供給して、反応器全体を－４０℃～－７０℃の温度に冷却した。次いで、アセチレンガスを高流量で混合物に通し、照射を開始した。排気ガスをダクトを通して、強力な抽出システムに注意深く導いた。１Ｈ ＮＭＲによる検査のために、１ｍＬの部分を蒸発させることによって、反応をモニタリングした。７２時間後、２０％ＳＭは依然として残っており、ＳＭ：生成物の比は改善しなかった。次いで、照射を停止した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を石油エーテル（ＰＥ）：ＣＨＣｌ３＝１００：１（５００ｍＬ）で洗浄して、（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－エン－２，４－ジオン（３８．５ｇ、３１５．３ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（１Ｒ，４Ｒ）－４－（メトキシカルボニル）シクロブタ－２－エンカルボン酸：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタ－６－エン－２，４－ジオン（４７．９ｇ、３８６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＭｅ（２．５Ｍ、１．２４Ｌ）を、０℃で１時間かけて添加した。得られた混合物を室温で６日間撹拌した。混合物を０℃で、４ＭのＨＣｌ（７７０ｍＬ）に添加し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥＡ（２Ｌ）で希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，４Ｒ）－４－（メトキシカルボニル）シクロブタ－２－エンカルボン酸（５７．０ｇ、３６５．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を、黄色油状物として得た。これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｓ）－シクロブタ－３－エン－１，２－ジイルジメタノール：ＴＨＦ（１Ｌ）中のＬｉＡｌＨ４（２７．７ｇ、７３０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）－４－（メトキシカルボニル）シクロブタ－２－エンカルボン酸（２８．５ｇ、１８２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２７．８ｍＬ）でクエンチし、続いて１５％のＮａＯＨ水溶液（８３．４ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄（１Ｌ×４回）した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、（１Ｓ，２Ｓ）－シクロブタ－３－エン－１，２－ジイルジメタノール（１３．３ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ、収率６４％）を、黄色の油状物として得た。
工程Ｄ：（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタ－１－エン：ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－シクロブタ－３－エン－１，２－ジイルジメタノール（２６．７ｇ、２３３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２８．１ｇ、７０１．８ｍｍｏｌ、純度６０％）及びＢｎＢｒ（６０．５ｇ、５６１．４ｍｍｏｌ）を、０℃で順次添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で、温度０℃でクエンチした。反応混合物をＥＡで抽出（３００ｍＬの×５回）し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって、（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタ－１－エン（４１．９ｇ、１４２．３ｍｍｏｌ、収率６１％）を、黄色油状物として得た。
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－５－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン：（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタ－１－エン（４１．９ｇ、１４２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４．８ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）及びメタ－クロロ過安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）（３１．９ｇ、１８５．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液によりクエンチし、次に、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液により、ｐＨ＝９に塩基性化した。更に、ＤＣＭで抽出（１Ｌ×２回）した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－５－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン及びその異性体の混合物（２０．８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、収率３３％、純度７０％）を、黄色味がかった油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノール：
Figure 2022515346000091
 工程Ａ：（－）－ジメンチルフマレート：見出しの化合物を、２００７年１月１８日に公開の、国際公開第２００７／００８５６４号の２０頁に記載の手順に従って調製した。
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ）－ジメンチル－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジカルボキシレート：三つ口フラスコに、トルエン（５００ｍＬ）、（－）－フマル酸ジメンチル（１００ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で－４５℃に冷却し、ジエチルアルミニウムクロリド（１Ｍ、７５０ｍＬ）を、シリンジによりゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１１．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－４５℃で１０分間撹拌し、フマル酸ジエチル（８．７７ｇ、７５．５０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、混合物を－４５℃に、３時間にわたり維持した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ヘキサンで抽出（２００ｍＬ×２回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）によって、（１Ｓ，２Ｒ）－ジメンチル－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジカルボキシレート（３．４１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率４２．３％）を、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３１～４．１８（ｍ、４Ｈ）、４．１８～４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．７５～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、Ｊ＝１０．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３１～２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０～１．０７（ｍ、６Ｈ）。
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（１Ｓ，２Ｒ）－ジメンチル－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジカルボキシレート（３００．５ｇ、０．５５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１８．５ｇ、３．１２ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を０℃でゆっくりと、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、続いてＮａＯＨ水溶液（１５％）（３００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、（（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１０２．１ｇ、０．５０ｍｏｌ、収率９０．９％）を、無色油状物として得た。
工程Ｄ：（（（（（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジベンゼン：（（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１０２．１ｇ、０．５０ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した溶液を、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＮａＨ（１００ｇ、２．５ｍｍｏｌ、鉱油中濃度６０％）を混合物に添加し、反応混合物を０℃で、３０分間撹拌した。ＢｎＢｒ（２５６．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、シリンジによりゆっくり添加し、反応混合物を室温に温めて３時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって、（（（（（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジベンゼン（１７０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率８８．５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン：（（（（（１Ｓ，２Ｓ）－３，３－ジエトキシシクロブタン－１，２－ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジベンゼン（１７０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．７５Ｌ）溶液に、０．５ＮのＨ２ＳＯ４（６６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で希釈し、水（２回×１Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）、水（２回×１Ｌ）、及びブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機相を分離させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって、（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン（１２５．４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９３．２％）を、無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノン：－３０℃のオルトギ酸トリエチル（１４３．０ｇ、０．９６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（２０３．４ｇ、１．４４ｍｏｌ）を、滴下させた。３０分後、反応混合物を１５分間、０℃になるように加温し、その後－７８℃まで再び冷却した。反応混合物に、（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン（１５０ｇ、０．４８ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液及びＤＩＰＥＡ（２４５．１ｇ、１．９ｍｏｌ）を滴下して添加した。－７８℃で１時間放置した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。二相混合物を分離させ、水相を更に２度、ＤＣＭで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで逆洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノン（１８０．５ｇ、０．４４ｍｏｌ、収率４５．８％）を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノール：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノン（８０．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１ＭのＬ－セレクリドのＴＨＦ（２９０ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）溶液を、－７８℃で添加した。反応混合物を３０分かけて室温まで温め、０℃まで再び冷却して、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、その二相溶液を分離させ、有機相を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノール（４０．２ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノール：
Figure 2022515346000092
 工程Ａ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチルアセテート：室温の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノール（中間体４、１０．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（７．４ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＤＣＭで溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチルアセテート（９．５ｇ、収率８６．３％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３７～７．２４（ｍ、１２Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１～４．３５（ｍ、５Ｈ）、３．５７～３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．６５～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９８～１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．０７～０．９６（ｍ、７Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ホルミルシクロブチルアセテート：室温の、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチルアセテート（９．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、１ＮのＨ２ＳＯ４（１８７．２ｍｍｏｌ、１８７．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ホルミルシクロブチルアセテート（７．６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、収率９５．５％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチルアセテート：室温の、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ホルミルシクロブチルアセテート（７．６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチルアセテート（４．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３９～７．２３（ｍ、１０Ｈ）、５．２４（ｔｄ、Ｊ＝６．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４．７、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８～３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．６４～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４６～２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．１７～２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチルアセテート：室温の、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチルアセテート（４．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、フェニルセレノシアネート（４．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び（ｔＢｕ）３Ｐ（５．１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ２（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、５０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチルアセテート（２．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４２～７．２１（ｍ、１０Ｈ）、５．６４～５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６７～３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．８９～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７６～２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノール：室温の、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチルアセテート（２．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を溶液から濾過し、液体を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノール（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率８１．８％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４１～７．２２（ｍ、１０Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５～４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．４０（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．４２（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９～２．４１（ｍ、１Ｈ）。
中間体６：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：
Figure 2022515346000093
 工程Ａ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例８、工程Ｆの生成物、２２５ｍｇ、６１５．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．０８ｍｍｏｌ、２５０μＬ）を室温で添加し、続いて４－メトキシトリフェニルクロロメタン（ＭＭＴｒＣｌ）（１９０ｍｇ、６１５．８μｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１４５ｍｇ、２２７．４μｍｏｌ、収率３７％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１１２ｍｇ、１７５．６μｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（フラッシュ分取ＨＰＬＣ、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル（４ｇ）。移動相は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）＝１／０まで１５分以内に増加し、溶出生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４５／５５で回収。検出器は、ＵＶ２５４ｎｍ）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（６２ｍｇ、１１６．２μｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２２～７．２９（ｍ、１２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６２～３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１９～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９６～３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８４～２．８６（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：
Figure 2022515346000094
 工程Ａ：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例８、工程Ｅ及びＦからの生成物、３０１ｍｇ、８２３．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．１２ｍｍｏｌ、３３２μＬ）を室温で添加し、続いてＭＭＴｒＣｌ（２５４ｍｇ、８２３．８μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１１２ｍｇ、１７５．６μｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。また、Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（７５ｍｇ、１１７．６μｍｏｌ、収率１４％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１０２ｍｇ、１５９．９μｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、室温で１５分間撹拌した。精製（フラッシュ分取ＨＰＬＣ、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル（４ｇ）。移動相は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／０まで１５分以内に増加し、溶出生成物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１で回収。検出器は、ＵＶ２５４ｎｍ）によって、（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（６２ｍｇ、１１６．２μｍｏｌ、収率７３％）を、白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２２～７．２９（ｍ、１２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６２～３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１９～３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９６～３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８４～２．８６（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１：４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン：＃６０１０７＃
Figure 2022515346000095
 工程Ａ：３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール（中間体２、３８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、３－ベンゾイルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３５６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＡＤ（４４５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で滴下した。反応混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、７Ｍアンモニアメタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３６３ｍｇ、収率７３．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン：１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３６１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（４９１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、室温で３時間攪拌した。２８％のＮＨ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡ及び水で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２９０ｍｇ、収率８０．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．６２～７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８～３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３５～２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９３～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｄ：４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン：４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。水層をＤＣＭで数回洗浄し、減圧下で濃縮した。精製（フラッシュ分取ＨＰＬＣ、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル（４ｇ）、移動相は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＨＣＯＯＨ）＝０／１を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＨＣＯＯＨ）＝１／０まで１５分以内に増加し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２３／７７で溶出生成物を回収した。検出器は、ＵＶ２５４ｎｍ）によって、４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ、収率５９．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０～５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０４～５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７２～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３～２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．８７～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８４～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３５～２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８８～１．９５（ｍ、１Ｈ）。
実施例２：（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール：
Figure 2022515346000096
 工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール（中間体１、３８０ｍｇ、８５８．４５μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（３４７．２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３３７．７４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、０℃の温度で撹拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（２９９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（５７５ｍｇ、９５１．７μｍｏｌ、収率１１０．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５３～７．４３（ｍ、６Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．７０～２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート：３－ヒドロキシプロピオニトリル（７９２．５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３７４．６４ｍｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、６２４．４０μＬ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃の温度で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（１．３５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、０℃の温度下で滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出（５０ｍＬ×３回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（８５０．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５４～７．４２（ｍ、６Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、２．６５～２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：Ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（３２５ｍｇ、５５４．８３μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１Ｍ、５．５５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、３８８．６μｍｏｌ、収率７０．１％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（７０ｍｇ、２０１．５１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４００μＬ）溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、３４９．９６μＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。精製（フラッシュ分取ＨＰＬＣ、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル（４ｇ）、移動相は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＨＣＯＯＨ）＝０／１を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＨＣＯＯＨ）＝１／０まで２５分以内に増加し、溶出生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＨＣＯＯＨ）＝２１／７９で回収した。検出器は、ＵＶ２５４ｎｍであった）によって、２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（４０ｍｇ、１６１．８μｍｏｌ、収率８０．３％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４～４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０４～２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール：
Figure 2022515346000097
 工程Ａ：（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－（Ｎ，Ｎ－ＤｉＢｏｃ）アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール：（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロブタノール（中間体２、７５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ｄｉｂｏｃ－９Ｈ－プリン－６－アミン（７１４．３２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＰｈ３（１．１２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で、０℃の温度で撹拌した。ＤＥＡＤ（７４１．８８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して反応混合物にゆっくりと添加した。混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－（Ｎ，Ｎ－ＤｉＢｏｃ）アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール（１．３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率９０．８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール：（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－（Ｎ，Ｎ－ＤｉＢｏｃ）アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール（１．３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。精製（フラッシュ分取ＨＰＬＣ、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル（４ｇ）、移動相は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＨＣＯＯＨ）＝０／１を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＨＣＯＯＨ）＝１／０まで２５分以内に増加し、溶出生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５ｍＭのＨＣＯＯＨ）＝２３／７７で回収した。検出器は、ＵＶ２５４ｎｍであった。）によって、（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率８９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、５．６６～５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｔｄ、Ｊ＝２．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９２～３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン：
Figure 2022515346000098
 工程Ａ：ベンゾイル－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノール（１．７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、３－ベンゾイルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．０６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を、０℃で滴下した。反応混合物を５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（フラッシュ分取ＨＰＬＣ、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル（２０ｇ）、移動相は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１は、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／０に２５分以内に増加し、溶出生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３５／６５で回収した。検出器は、ＵＶ２５４ｎｍであった。）によって、３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率８２．２％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０ｇ、２０ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０）によって、１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．８ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率８５．４％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２６（ｍ、１０Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９～３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８９～２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７２～２．６５（ｍ、１Ｈ）。
工程Ｃ：４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン：１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０９ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２．７１ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水酸化アンモニウム（７ｍＬ）を室温で混合物に添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０ｇ、２０ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０）によって、４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率９４．３％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド：４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロリド（７５７．５５ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、６２６．０７μＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨによりクエンチし、２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０ｇ、２０ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）によって、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１．８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率９４．１％、純度９８％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１．８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１Ｍ、３４．５１ｍＬ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールでで、－７８℃の温度でクエンチした。ＴＥＡを添加して、ｐＨをｐＨ＝６に調整した。溶媒を減圧下で除去した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０ｇ、２０ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝２５：７５）によって、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率８４．０％、純度９９％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２～８．００（ｍ、２Ｈ）、７．６５～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５４～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１～５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１～３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７７～２．７２（ｍ、１Ｈ）。
工程Ｆ：４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、１４６．４７μｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（１．５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０）によって、４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１０ｍｇ、４１．３１μｍｏｌ、収率２８．２％、純度９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２１．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８～５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０～４．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５～２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３７～２．３３（ｍ、１Ｈ）。
実施例５：１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：
Figure 2022515346000099
 工程Ａ：３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノール（中間体５、３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び３－ベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４９６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（５６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（４３６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、０℃の温度で、Ｎ２下で滴下した。得られた懸濁液を５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）及び更なる精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって、３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２４０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ ７．９８～７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６８～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４２～７．２４（ｍ、１０Ｈ）、５．５５～５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．２７～５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．１１～５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．６３～４．５３（ｍ、４Ｈ）、３．８３～３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７５～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６８～３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．９９～２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４００ｍｇ、７４５μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、－７８℃の温度で、ＢＣｌ３（７．５ｍｍｏｌ、７．５ｍＬ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物を－７８℃で氷水を添加することによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１０：９０）によって、１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δｐｐｍ ７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．２５～５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．０９～５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８２～４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、２．６６～２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４８～２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000100
 工程Ａ：７－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン：室温の、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノール（中間体５，１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃で、ＤＩＡＤ（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。反応混合物を５５℃に温め、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって、７－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率９１．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１～７．１２（ｍ、９Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６～５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８３～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１～３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０１～２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）。
工程Ｂ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：－７０℃の、７－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、１ＮのＢＣｌ３（１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。この反応物を－７０℃で１時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝２０：８０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｔ、Ｊ＝７．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２～４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｔｄ、Ｊ＝５．５、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４～２．７１（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：室温の、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３ｍＬ）及びＭＭＴｒＣｌ（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率２４．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．１２（ｍ、１０Ｈ）、７．１０～７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８５～６．７４（ｍ、３Ｈ）、５．７９～５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８～４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０～３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２５～３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９６～２．７７（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｄ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に加温し、２４時間攪拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４５：５５ｓ）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率６０．５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３０～７．１５（ｍ、１１Ｈ）、７．１５～７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、６．８４～６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４～４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６９～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６～２．６５（ｍ、２Ｈ）。
工程Ｅ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリクロロ酢酸（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．６７～４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７５～３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６１～３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７～２．５７（ｍ、１Ｈ）。
実施例７：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：＃６０４８０＃
Figure 2022515346000101
 工程Ａ：７－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン：室温の、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノール（中間体５、１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃の温度下で、ＤＩＡＤ（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって、７－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率８８．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：－７０℃の、７－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎの ＢＣｌ３（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝５：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：室温の、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３ｍＬ）及びＭＭＴｒＣｌ（４４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率２６．１％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．１２（ｍ、１０Ｈ）、７．１０～７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８７～６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１～３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２４～３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）。
工程Ｄ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－クロロ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃に加温し、２４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝２：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３０～７．１６（ｍ、１１Ｈ）、７．１６～７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、６．８９～６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６９～３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３～２．６６（ｍ、２Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１６７．５２５（ｓ）。
工程Ｅ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリクロロ酢酸（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝５：１）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率７９．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．７６～３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５～２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．５５（ｍ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１６７．７６４（ｓ）。
実施例８：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000102
 工程Ａ（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノール：ＤＭＦ（１Ｌ）中のアデニン（３６．１ｇ、２６６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（１０．７ｇ、２６６．８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）を、０℃で添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－５－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン（中間体３）及びその異性体（２０．７ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の混合物の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を、反応混合物に８０℃で添加した。得られた混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によりクエンチし、水（３Ｌ）で希釈し、ＥＡで抽出（１Ｌ×３回）した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノール及びその異性体の混合物（１７．６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、収率５９％）を、無色油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノールとその異性体（１７．６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（３３．５ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した．精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン（１５．６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、収率７１％、純度８０％）及びその異性体（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン）を、黄色の固体混合物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン：ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（５０．３ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でｔ－ＢｕＯＫ（１５．８ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、その混合物に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン（１５．６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出（１Ｌ×２回）した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～３０：１）によって、３．５ｇを得た後、精製（ＭＰＬＣ、ＡＣＮ：０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液＝７０：３０）によって、９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体の混合物（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、収率１３％）を、黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミンとその異性体との混合物（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の、ピリジン（４０ｍＬ）溶液に、ＢｚＣｌ（９．０６ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、その混合物に、３０％のＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を、０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、クエン酸水溶液を用いてｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡで抽出（１００ｍＬ×２回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって、２．３ｇ（ＨＰＬＣで純度８５％）を黄色油状物として得た。精製（ＭＰＬＣ、ＡＣＮ：５％のＨＣＯＯＨ水溶液＝９５：５）によって、Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体の混合物（２．０５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率８３％）を、黄色味がかった油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：及びＦ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドとその異性体（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１４．１ｍＬ）を、－７５℃でＮ２下で添加した。得られた混合物を－７８℃～－４０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で、７５℃の温度下でクエンチし、次いで、室温まで温めた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、ｐＨ＝６となるように塩基化し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液＝５０：５０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体の混合物（７０３ｍｇ）を、白色固体として得た。Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドとその異性体（１．２５ｇ）との混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（ＯＺ－Ｈ、２ｍＬ／分、（ＭｅＯＨ７０ＡＣＮ３０）／ＣＯ２＝３５／６５）によって分離し、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（５０９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、保持時間３．２分）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３５．０ｍｇ、９５．８μｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝２０：８０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１５．０ｍｇ、５７．４μｍｏｌ、収率５９．９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１～５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８８～４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７３～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５～２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７３～３．７７（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000103
 工程Ａ及びＢ：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドとその異性体（実施例８、工程Ｄの生成物、１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１４．１ｍＬ）を、－７５℃で、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を－７８℃～４０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で、－７５℃の温度下でクエンチし、次いで、室温まで温めた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、ｐＨ＝６となるように塩基化し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、ＡＣＮ：０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液＝５０：５０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体（７０３ｍｇ）を、白色固体として得た。混合生成物（１．２５ｇ）を、ＳＦＣ（ＯＺ－Ｈ、２ｍＬ／分、ＭｅＯＨ（７０）ＡＣＮ（３０））／ＣＯ２＝３５／６５）によって分離して、Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（４９３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、保持時間３．８分）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール。Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、８２．１μｍｏｌ）のＣＨ３ＮＨ２／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、０．５％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝１：９）によって、（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１０ｍｇ、３８．３μｍｏｌ、収率４７％）を、白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１～５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８８～４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７３～３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５～２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７３～３．７７（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000104
 工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノール（中間体４、８．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬ中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（１０．４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１０．１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃の温度で、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、ＤＩＡＤ（７．８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（９．５ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ホルミルシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート：Ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（８．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、０．５ＮのＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２回×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２回×１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生成物、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ホルミルシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメートを得た。粗生成物は、更に精製することなく次の工程で直接用いた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：Ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート。Ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－ホルミルシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメートのＭｅＯＨ溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（７２３．９ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＥＡ（１５ｍＬ）を添加し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（４．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４０～７．２４（ｍ、１０Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５、８．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｔｔ、Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｔｔ、Ｊ＝８．７、５．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート：Ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１－ニトロ－２－セレノシアノベンゼン（８３９．９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＢｕ３（６８６．８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率８３．１％）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３７～７．１９（ｍ、１０Ｈ）、４．５８～４．３９（ｍ、５Ｈ）、３．８１～３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｐ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３～２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝７７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート：Ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（１．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５５℃で一晩撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥＡで抽出（４０ｍＬ×２回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（７３４．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４７～７．１４（ｍ、１０Ｈ）、５．４５（ｄｔ、Ｊ＝７．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９１～３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔｄ、Ｊ＝７．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：２－アミノ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－オール：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）カルバメート（７３４．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した後、混合物を５０℃に加温し、出発物質が完全に消費されたのがＬＣ－ＭＳによりモニターされるまで撹拌した。ＮａＨＣＯ３を、室温で、ｐＨ＝８になるまで混合物に慎重に添加した。反応混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、２－アミノ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－オール（４６９．４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率７９．０％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４７～７．０５（ｍ、１０Ｈ）、６．４６（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｄｔ、Ｊ＝７．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８２～３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｑｄ、Ｊ＝９．９、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔｄｄ、Ｊ＝１０．１、６．８、３．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：２－アミノ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－オール（４６９．４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、－７５℃で撹拌した。反応混合物に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１０．３ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を－７５℃で１時間撹拌した。反応混合物にＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とを添加し、ＤＣＭで抽出（２０ｍＬ×２回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１７４．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、５．２１～４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．８５～４．６１（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５～２．７０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメチルエタノール：
Figure 2022515346000105
 工程Ａ：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ジ－Ｂｏｃ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブタノール（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジ－Ｂｏｃ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（１．０９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（８１０．４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃の温度で、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、ＤＩＡＤ（６２２．２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって、９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ジ－Ｂｏｃ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（１．１ｇ）を、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ジ－Ｂｏｃ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（１．１ｇ、粗状態）を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物に室温で、ｐＨ＝８になるように、ＮａＨＣＯ３を慎重に添加した。反応混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣ３、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２工程で収率６３．６％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、７．４０～７．２０（ｍ、１０Ｈ）、５．３１（ｄｔ、Ｊ＝７．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８４～３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７１～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｔｑ、Ｊ＝５．５、２．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－アミン（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、－７５℃で撹拌した。反応混合物に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１０．３ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を－７５℃で１時間撹拌した。反応物にＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とを添加し、ＤＣＭで抽出（２０ｍＬ×２回）し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率７３．５％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｄｔ、Ｊ＝７．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．９３～４．６８（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、８．２、６．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブチル）エタン－１－オール：
Figure 2022515346000106
 工程Ａ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例８、工程Ｆの生成物、７２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４０２．４６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＤＰＳＣｌ（３４３．９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出（２０ｍＬ×２回）し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、４１４．１μｍｏｌ、収率２１．０％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１０～８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７２～７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６１～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３～７．４４（ｍ、６Ｈ）、５．５５～５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄｔ、Ｊ＝５．９、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１６５．５６、１５１．３５、１５０．１８、１４８．２０、１４３．３０、１３５．０９、１３３．３９、１３２．９６、１３２．３７、１２９．８７、１２８．４４、１２８．４２、１２７．９１、１２５．５２、１０６．１１、６４．７８、６１．１０、５３．７６、４５．１６、４２．２４、２６．６３、１８．８０。
工程Ｂ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－ホルミル－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、４１４．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（３７９．２７ｍｇ、８２８．１１μｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－ホルミル－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２４１ｍｇ、４００．５μｍｏｌ、収率９６．７％）を、黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－ホルミル－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２４０ｍｇ、３９８．８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１Ｍ、１．４０ｍＬ）を、０℃の温度で、Ｎ２雰囲気下で、シリンジによって添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出（２０ｍＬ×２回）し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＭｅＣＮ ９７％緩衝液なし）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、３３９．９μｍｏｌ、収率８５．２％）を、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１～７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７３～７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２～７．４２（ｍ、６Ｈ）、５．６２～５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９１～４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝５．６、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２～２．８２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）。
工程Ｄ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、３２３．７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、２，４，６－コリジン（７８．４６ｍｇ、６４７．４５μｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１４９．９５ｍｇ、４８５．５９μｍｏｌ）を添加し、続いてＡｇＮＯ３（５４．９９ｍｇ、３２３．７２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、２２４．７μｍｏｌ、収率６９．４％）を、黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝８９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、２２４．６８μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（５８．７５ｍｇ、２２４．７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＭｅＣＮ ９２％緩衝液なし）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、１８４．１μｍｏｌ、収率８２．０％）を、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程Ｆ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：３０％のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶解させた、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、１８４．１μｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＭｅＣＮ ６５％緩衝液なし）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（７５ｍｇ、１３７．０μｍｏｌ、収率７４．４％）を、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４～７．１１（ｍ、１２Ｈ）、６．８５～６．７４（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｔ、Ｊ＝５．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝１７．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６７～３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝５２．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｄｄ、Ｊ＝３９．２、６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程Ｇ：１－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブチル）エタノール：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（２５ｍｇ、４５．６５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＣＣｌ３ＣＯＯＨ（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＭｅＣＮ ２０％緩衝液なし）によって、１－（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブチル）エタノール（８．０ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、収率６３．７％）を、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．２２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２～５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄｔ、Ｊ＝５．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｔ、Ｊ＝９．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．９、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１３：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：
Figure 2022515346000107
 工程Ａ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例８、工程Ｆの生成物、２２５ｍｇ、６１５．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．０８ｍｍｏｌ、２５０μＬ）を室温で添加し、続いてＭＭＴｒＣｌ（１９０ｍｇ、６１５．８μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８５ｍｇ、１３３．３μｍｏｌ、収率２２％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．２４（ｍ、１２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．８８～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６６～３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４０～３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）。
工程Ｂ：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－３－メチレンシクロブチル）メチル－４－メチルベンゼンスルホネート：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（４２０ｍｇ、６５８．５９μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．０５ｍｇ、６５．８６μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１６６．６１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２２９．６４μＬ）の、ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、パラトルエンスルホニルクロリド（１８８．３４ｍｇ、９８７．８９μｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応液を水でクエンチし、混合物をＥＡで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝７６：２４）によって、（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－３－メチレンシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（３６７ｍｇ、４６３．４μｍｏｌ、収率７０．４％）を、黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝７９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（フルオロメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド。（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－３－メチレンシクロブチル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（３６７ｍｇ、４６３．４４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（４８４．６８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝８０：２０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（フルオロメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、１８７．６μｍｏｌ、収率４０．５％）を、黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（フルオロメチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（フルオロメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、１８７．５８μｍｏｌ）の、３％トリクロロ酢酸／ＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝３０：７０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（フルオロメチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（６５ｍｇ、１７５．２μｍｏｌ、収率９３．４％、純度９９％）を、黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－（フルオロメチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（６８ｍｇ、１８５．１０μｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（５ｍＬ）溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝１０：９０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（４２ｍｇ、１５９．５μｍｏｌ、収率８６．２％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、２Ｈ）、５．３９～５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９～３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８９～２．８７（ｍ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－２２３．９５（ｓ）。
実施例１４：（１Ｒ、２Ｓ、４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブタンカルボニトリル：
Figure 2022515346000108
 工程Ａ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例８、工程Ｆの生成物、２４０ｍｇ、６５６μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（２５９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、２６４μＬ）を添加した。０℃の、ＭＭＴｒＣｌ（２０２ｍｇ、６５６．８４μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、反応混合物に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をメタノールでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３６０ｍｇ、５６４μｍｏｌ）の無水ピリジン（８ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロリド（１１９ｍｇ、８４６μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、０℃の温度で、Ｎ２下で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、冷水を添加して反応物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（１４０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（２４０ｍｇ、３２３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（０．３ｇ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（１５０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－ホルミル－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（２１０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２８４ｍｇ、６７０μｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和Ｎａ２ＳＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。見出しの化合物、すなわち（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－ホルミル－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（２３０ｍｇ、３９３μｍｏｌ、８０％純度）を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、４８６［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋。
工程Ｅ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－ホルミル－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（２３０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出（２０ｍＬ×４回）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物、すなわち（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（２４０ｍｇ、３４８μｍｏｌ、７０％純度）を、白色固体として得て、次の工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－シアノ－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（２４０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液を、０℃の温度で、Ｎ２下で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、４ＮのＨＣｌを滴下し、反応物をクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出（２０ｍＬ×４回）し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－シアノ－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（１００ｍｇ、２１５μｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ １１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１～８．１（ｍ、４Ｈ）、７．７５～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６２～７．５３（ｍ、４Ｈ）、６．２３～６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．４０～５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．１０～５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７８～４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４２～４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９５～３．８５（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブタンカルボニトリル：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－シアノ－４－メチレンシクロブチル）メチルベンゾエート（１００ｍｇ、２１５．３０μｍｏｌ）を、メチルアミン／メタノール（５ｍＬ）中に、室温で溶解した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下において濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝２０：８０）によって、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（２５ｍｇ、９７．６μｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δｐｐｍ ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．９３～５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．２４～５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、４．９７～４．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝８．１６、１Ｈ）、３．８５～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９５～３．８５（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000109
 工程Ａ：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（フェニルスルホニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体：フルオロメチルフェニルスルホン（１．６５ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）及びジエチルクロロホスファイト（１．４８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を、－７８℃で、シリンジを介して滴下した。反応混合物を－７８℃で５０分間撹拌した後、その混合物に、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル））－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタノン（実施例８、工程Ｂの生成物、２．８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、シリンジを介して滴下した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液で、０℃でクエンチした。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により、９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（フェニルスルホニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体の混合物（８００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率１８．０％、純度８５％）を、白色固体として得た。
工程Ｂ：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（トリブチルスタンニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（トリブチルスタンニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ））－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（フェニルスルホニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体（２．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）並びにアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（２１９．０７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物の、トルエン（２０ｍＬ）溶液に、トリ－ｎ－ブチルスズヒドリド（２．９０ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ、２．６９ｍＬ）を、室温で、Ｎ２下で添加した。反応混合物を３時間還流させた。この溶液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって、９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（トリブチルスタンニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体（０．８８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率３３．５％、純度９５％）、並びに９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（トリブチルスタンニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体の混合物（０．９１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率３４．６％、純度９５％）を、無色の油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝７５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（トリブチルスタンニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）７．３６～７．２７（ｍ、１２Ｈ）、５．５３～５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５８～４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ,１Ｈ）、４．０１～３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８３～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６１～３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０１～３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．９０～２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２５～１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．１３～１．０８（ｍ、６Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．６１～０．５５（ｍ、６Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１０７．２９（ｓ）。
９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（トリブチルスタンニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）７．３８～７．２１（ｍ、１２Ｈ）、５．５３～５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５８～４．４６（ｍ、４Ｈ）、３．８５～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６８～３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．０９～２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．３６（ｍ、６Ｈ）、１．２８～１．１８（ｍ、６Ｈ）、０．９６～０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．９５～０．８１（ｍ、９Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１０６．７０（ｓ）。
工程Ｃ：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（トリブチルスタンニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体（９１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３２８．４ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応生成物をＨＣｌ（水溶液６Ｎ）によりクエンチし、ｐＨ＝７にして、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝７５：２５）によって、９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体の混合物（５５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率８８．６％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ピリジン（８ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロリド（２５２．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２０８．６μＬ）を、０℃で滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨでクエンチした後、混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝８５：１５）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体の混合物（４８０ｍｇ、７６６．５μｍｏｌ、収率６４．０％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体（９２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１Ｍ、１９．６ｍＬ）を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールにより－７８℃でクエンチし、ＴＥＡを添加して、ｐＨ＝６とした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝３４：６６）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体の混合物（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率７２．９％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１０～７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．０３～６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．６３～５．６１（ｍ、１Ｈ）、４．９２～４．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７８～３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６２～３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９９～２．９０（ｍ、２Ｈ）。材料をＳＦＣ（ＡＳ－Ｈ、２ｍＬ／分、ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）によって更に分離して、Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２７０ｍｇ）及びＮ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２７０ｍｇ）を得た。
工程Ｆ：Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２７０ｍｇ、７０４．３μｍｏｌ）及びピリジン（２７８．５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、２８３．７μＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、４－メトキシトリフェニルメチルクロリド（２３９．２ｍｇ、７７４．７μｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝７０：３０）及び更なる精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によってＮ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、１６８．４μｍｏｌ、収率２３．９％、純度９２％）及びＮ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、１１５．９０μｍｏｌ、収率１６．５％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、１２２．０μｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（２ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝５０：５０）によって、（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（４０ｍｇ、６８．９μｍｏｌ、収率５６．５％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（５０ｍｇ、９０．６μｍｏｌ）の、３％のトリクロロ酢酸／ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝１５：８５）によって、（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（２０ｍｇ、７１．６μｍｏｌ、収率７９．０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４５～５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３～３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８～２．８７（ｍ、２Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１３８．７１（ｓ）。
実施例１６：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000110
 工程Ａ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例１５、工程Ｅ）（２７０ｍｇ、７０４．３μｍｏｌ）及びピリジン（２７８．５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、２８３．７μＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、４－メトキシトリフェニルメチルクロリド（２３９．２ｍｇ、７７４．７μｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物をメタノールによりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝７０：３０）及び更なる精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、１６８．４μｍｏｌ、収率２３．９％、純度９２％）及びＮ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、１１５．９μｍｏｌ、収率１６．５％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、１２２．０μｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（４ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝５０：５０）によって、（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（４０ｍｇ、６９．６μｍｏｌ、収率５７．１％、純度９６％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（７１．９ｍｇ、１３０．４μｍｏｌ）の、３％トリクロロ酢酸／ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝１５：８５）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１０ｍｇ、３５．５μｍｏｌ、収率２７．２％、純度９９％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４５～５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３～３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８～２．８７（ｍ、２Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１３８．７１（ｓ）。
実施例１７：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000111
 工程Ａ：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｚ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロ（トリブチルスタンニル）メチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体（８８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３１７．６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（６Ｎ水溶液）によりクエンチしてｐＨ＝７にし、反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝７５：２５）によって、９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体の混合物（４００ｍｇ、８００．９μｍｏｌ、収率６８．１％、純度９２％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びその異性体の混合物（４００ｍｇ、８７０．４８μｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロリド（１８３．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１５１．７μＬ）を、０℃で滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨでクエンチした後、混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝８５：１５）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体の混合物（４７０ｍｇ、７９２．２μｍｏｌ、収率９１．０％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（フルオロメチレン）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体の混合物（８８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１Ｍ、１．８７ｍＬ）を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物をメタノールにより－７８℃でクエンチし、ＴＥＡを添加して、ｐＨ＝６にした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝３４：６６）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体の混合物（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率７２．２％、純度９６％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０６～７．５４（ｍ、５Ｈ）、６．９９～６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．５２～５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．９１～４．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８６～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６８～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０８～２．９７（ｍ、２Ｈ）。材料を、ＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ、２ｍＬ／分、ＣＯ２：ＭｅＯＨ中の０．１％ＤＥＡ＝６５：３５）によって更に分離して、Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２４２ｍｇ）及びＮ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２４２ｍｇ）を得た。
工程Ｄ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２４２．０ｍｇ、６３１．２μｍｏｌ）及びピリジン（２４９．７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２５４．３μＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４－メトキシトリフェニルメチルクロリド（２１４．４ｍｇ、６９４．４μｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をメタノールによりクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝７０：３０）及び（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、１８８．３μｍｏｌ、収率２９．８％、純度９５％）及びＮ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、１１５．９μｍｏｌ、収率１８．４％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、７６．３μｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（２ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝５０：５０）によって、（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（３０ｍｇ、５１．７μｍｏｌ、収率６７．８％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（３０ｍｇ、５４．４μｍｏｌ）の、３％トリクロロ酢酸／ＤＣＭ溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝１５：８５）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１０ｍｇ、３５．１μｍｏｌ、収率６４．５％、純度９８％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１～３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６１～３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９９～２．９６（ｍ、２Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１３８．２７（ｓ）。
実施例１８：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000112
 工程Ａ：Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド及びその異性体：Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例１７、工程Ｅ）（２４２．０ｍｇ、６３１．２μｍｏｌ）及びピリジン（２４９．７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、２５４．３μＬ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、４－メトキシトリフェニルメチルクロリド（２１４．４ｍｇ、６９４．４μｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をメタノールによりクエンチし、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝７０：３０）及び更なる精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、１８８．３μｍｏｌ、収率２９．８％、純度９５％）及びＮ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、１１５．９μｍｏｌ、収率１８．４％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、１２２．０μｍｏｌ）の、メチルアミン／エタノール（２ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝５０：５０）によって、（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（５０ｍｇ、８５．２μｍｏｌ、収率６９．８％、純度９４％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（５０ｍｇ、９０．６μｍｏｌ）の、３％トリクロロ酢酸／ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝１５：８５）によって、（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（フルオロメチレン）シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１０ｍｇ、３５．１μｍｏｌ、収率３８．７％、純度９８％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６～７．１９（ｍ、１０Ｈ）、７．１６～７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８４～６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５０～５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８～３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２２～３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１４～３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１３８．２８（ｓ）。実施例１５～１８に対して、その構成は任意に割り当てられた。
実施例１９：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：
Figure 2022515346000113
 工程Ａ：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ジ－Ｂｏｃ－９Ｈ－プリン－６－アミン：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブタノール（中間体４、２０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジボ－９Ｈ－プリン－６－アミン（３２．４ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２５．３ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＡＤ（１９．５ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を、０℃の温度で、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下において濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１０～１：３）によって、５６ｇを得た。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、８００ｇ、２００ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８０：２０）によって、９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ジ－Ｂｏｃ－９Ｈ－プリン－６－アミン（２３．９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、収率６７％、純度９９％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝７３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタンカルバルデヒド：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（ジエトキシメチル）シクロブチル）－Ｎ，Ｎ－ジ－Ｂｏｃ－９Ｈ－プリン－６－アミン（２３．９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２５０ｍＬ）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタンカルバルデヒド（１４．９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、収率９９．７％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブタンバルデヒド（１４．９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物溶液に、ＮａＢＨ４（１．８５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を少しずつ、０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出（３００ｍＬ×２回）した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、３３０ｇ、１００ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０）によって、（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（１１．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、７６％収率）を、無色油状物として得た。
工程Ｄ：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，４－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（２３ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（４１．２７ｇ、１５０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって、９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３３ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ、収率８５．０％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３３ｇ、４７．２８ｍｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロリド（７．９８ｇ、５６．７４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をメタノールでクエンチし、続いて水酸化アンモニウム（４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、次に水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３６ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ、収率８７．３％、純度９２％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝８０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル））－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２，３－ビス（（ベンジルオキシ）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３１ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、三塩化ホウ素（１Ｍ、３０９．２１ｍＬ）を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を－７８℃で、メタノールでクエンチした後、ＴＥＡを反応混合物に添加して、反応混合物のｐＨをｐＨ＝６に調整した。溶媒を減圧下で除去した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、３３０ｇ、１００ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル））－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２０ｇ、３０．５６ｍｍｏｌ、収率７９．１％、純度９５％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０５～８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．６６～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．５３（ｍ、６Ｈ）、７．４３～７．３２（ｍ、６Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４～３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６２～３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９０～２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７８～２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｇ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル））－３，４－ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２０ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２．７２ｇ、１６０．８２ｍｍｏｌ、１２．９６ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、４－メトキシトリフェニルメチルクロリド（９．９３ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、５０ｇ、５０ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８６：１４）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（４．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、収率１４．４％、純度９２％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝８９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１０～８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６８～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５９～７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．２２～７．２１（ｍ、１０Ｈ）、７．１０～７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８２～６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０～３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．５９～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２３～３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．００～２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９０～２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１０～２．０６（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｈ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（７．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（４．９８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この有機層をブラインで分離して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、５０ｇ、５０ｍＬ／分、ＡＣＮ＝１００％）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（５．４４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率６０．０％、純度７７％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝８９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｉ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（５．４４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（８１ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１２Ｍ、４０．６７ｍＬ）及びＮａＯＨ（２Ｍ、４８．８０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドを、白色固体（８．０ｇ、粗状態）として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝９２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｊ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ビス（ヒドロキシルメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：得られたＮ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドを、ジオキサン（８１ｍＬ）に再溶解させた。ＮａＢＨ４（１．８５ｇ、４８．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（粗状態で８．２ｇ）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝９２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ホルミル化複製生物を含む。
工程Ｋ：（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ジメタノール（ホルミル化副生成物を含む）：ホルミル化副生成物を含む、得られたＮ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドを、ＣＨ３ＮＨ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨに溶解させ、３０分間撹拌して、Ｂｚ保護基を除去した。反応混合物を減圧下で濃縮し、精製した（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、５０ｇ、２５ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５４：４６）。回収した画分を減圧下で乾燥させて、（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ジメタノール（３．１ｇ）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝８２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ホルミル化副生成物を含む。
工程Ｌ：（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ジメタノール：得られた（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ジメタノール（ホルミル化副生成物を含む）を、ＭｅＣＮ／水に再溶解させ、混合物を８０℃で１時間撹拌して、ホルムアルデヒド部分を除去した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ジメタノール（２．２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率３７．８％、純度８６％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝８２０．４ Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５０～７．２７（ｍ、１１Ｈ）、７．２０～７．０５（ｍ、１２Ｈ）、６．９９～６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７７～６．７５（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９～３８０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（Ｓ、３Ｈ）、３．５６～３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４８～２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３６～３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１２～３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０６～２．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｍ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ビス（ヒドロキシルメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブタン－１，１－ジイル）ジメタノール（２．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ピリジン（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルクロロシラン（１．１７ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）を、シリンジを介して０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費され、９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－３，３－ビス（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミンが形成されたことを示した。次いで、ベンゾイルクロリド（１．５１ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）を、シリンジを介して０℃で滴加し、室温で更に３時間撹拌した。ＴＬＣは、中間物質Ａが完全に消費されたことを示した。反応物をメタノールでクエンチし、続いて０．５ｍＬの水酸化アンモニウムを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－３－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１．８ｇ、粗状態）を、黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝９９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｎ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－３－（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１．８ｇ）を、０℃で１ＮのＮａＯＨに溶解させ、２０分間撹拌して、全てのＴＭＳ保護基を除去した。次いで、反応物をＡｃＯＨでクエンチし、水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０ｇ、２０ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６５：３５）し、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１．３７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率４９．７％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝９２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｏ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１．３７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、更に３時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０ｇ、２０ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１．４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６９．３％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１２２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０１～８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６７～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４～７．０４（ｍ、３３Ｈ）、６．９６～６．７３（ｍ、９Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９～３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７１～３．５０（ｍ、１２Ｈ）、３．４９～３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６～３．０７（ｍ、６Ｈ）、０．６９（ｓ、９Ｈ）。
工程Ｐ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（５００ｍｇ、４０７．６５μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４６９．６２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４６．４８ｍｇ、４０７．６５μｍｏｌ、２７．３４μＬ）及びピリジン（６４．４９ｍｇ、８１５．３１μｍｏｌ、６５．６８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（４９２ｍｇ、３７３．７μｍｏｌ、収率９１．７％、純度９３％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１２２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｑ：９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－エチニル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－ホルミル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（４９２ｍｇ、４０１．７９μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６６．５９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の、メタノール（８ｍＬ）溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１９２．９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０）によって、９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－エチニル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３８０ｍｇ、３０６．３μｍｏｌ、収率７６．２％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１１１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｒ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－エチニル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－エチニル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（６９６ｍｇ、６２３．４２μｍｏｌ）のピリジン溶液に、ベンゾイルクロリド（１７５．２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１４４．７３μＬ）を、シリンジを介して０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。この有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１００：０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－エチニル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（７３０ｍｇ、５９８．１μｍｏｌ、収率９５．９％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１２２１。５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｓ：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－３－エチニル－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（７３０ｍｇ、５９８．１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２．３９ｍＬ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７５：２５）によって、Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（５６２ｍｇ、５７２．２μｍｏｌ、収率９５．７％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝９８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｔ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（５６２ｍｇ、５７２．２３μｍｏｌ）及び１－ニトロ－２－セレノシアナートベンゼン（２８５．８７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（２５４．７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。この有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９５：５）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－（（（２－ニトロフェニルセラニル）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８５６ｍｇ、５１３．８μｍｏｌ、収率８９．８％、純度７０％）を、黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝１１６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｕ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－（（（２－ニトロフェニル）セラニル）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（８５６ｍｇ、５１３．８１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（１７．４８ｍｇ、５１３．８μｍｏｌ、１．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。この有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝９０：１０）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３９０ｍｇ、３８４．３μｍｏｌ、収率７４．８％、純度９５％）を、黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝９６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０７～８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．６６～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７～７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４０～７．３８（ｍ、２Ｈ）,７．２７～７．１５（ｍ、２０Ｈ）、６．８７～６．８４（ｍ、４Ｈ）、６．７５～６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．５９～５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、４．９ ２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５７～３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．２５～３．１９（ｍ、１Ｈ）。
工程Ｖ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－エチニル－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（３９０ｍｇ、４０４．５２μｍｏｌ）の、１０％のＴＣＡジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。この有機層をブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６２：３８）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－エチニル－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、３５９．５μｍｏｌ、収率８８．９％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｗ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－エチニル－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－エチニル－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１４０ｍｇ、３５９．５２μｍｏｌ）及びピリジン（１４２．１９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１４４．８１μＬ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、４－メトキシトリフェニルメチルクロリド（１１１．０ｍｇ、３５９．５μｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、更に２時間撹拌した。この反応混合物をメタノールでクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８６：１４）によって、Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－エチニル－３－（ヒドロキシルメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２３０ｍｇ、３１２．８μｍｏｌ、収率８７．０％、純度９０％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０９～８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６７～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５９～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１６（ｍ、１１Ｈ）、７．０７～７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８２～６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．５８～５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．３２～５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８２～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７３～３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．４５～３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）。
工程Ｘ：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－エチニル－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（２３０ｍｇ、３４７．５７μｍｏｌ）を、メチルアミン／エタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６０：４０）によって、（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（１２０ｍｇ、２０６．６μｍｏｌ、収率５９．４％、純度９６％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．２２～７．１６（ｍ、１０Ｈ）、７．０８～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８２～６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．４５～５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．２９～５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、３．８０～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６９～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４２～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３４～３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）。
工程Ｙ：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（３０ｍｇ、５３．８μｍｏｌ）の、１０％のＴＣＡジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１９：８１）によって、（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（１０ｍｇ、３４．４μｍｏｌ、収率６３．９％、純度９８％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、５．３２～５．２６（ｍ、３Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、３．２２～３．１６（ｍ、１Ｈ）。
実施例２０：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート：
Figure 2022515346000114
 ４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（１．９３ｍＬ、１．０Ｍ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、室温で、１．０時間攪拌した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（ペルフルオロフェニル）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２６３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：０．５％０ ＨＣＯＯＨ緩衝液＝４６：５４）によって、（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２０ｍｇ、収率９．３％）を、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）の異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．９１～８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１８～７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．０３～６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．５７～５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．２３～５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．０５～５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．９４～５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３２～４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５７～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１３～２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３０～１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２２～１．２４（ｍ、１Ｈ）、３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ４．０５、３．６０、３．５５。
実施例２１：イソプロピル２－（（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート：
Figure 2022515346000115
 ２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）－１Ｈ－プリン－６（９Ｈ）－オン（実施例２、８０ｍｇ、３２３．５６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ、１．２９ｍＬ）を１０分間室温で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させたイソプロピル２－（（（Ｓ）－（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１４６．６７ｍｇ、３２３．５６μｍｏｌ）を、１０分以内にゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：０．５％の０ＨＣＯＯＨ緩衝液＝４２：５８）によって、イソプロピル２－（（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９（６Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（６０ｍｇ、１１６．１７μｍｏｌ、収率３５．９０％）を、白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３～７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８９～４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８３～３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９～１．０４（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：イソプロピル（２Ｓ）－２－（（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート：
Figure 2022515346000116
 （（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例３、５０ｍｇ、２１６．２２μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ、６４８．６６μＬ）を１０分以内に、室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１１７．６２ｍｇ、２５９．４６μｍｏｌ）を、１０分以内にゆっくり添加しながら溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：０．５％の０ ＨＣＯＯＨ緩衝液＝４６：５４）によって、イソプロピル（２Ｓ）－２－（（（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（５０ｍｇ、９９．９μｍｏｌ、収率４６．２％）を、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）の異性体の混合物として、また白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９～８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．１９（ｍ、３Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．２６～５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０３～４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．５１～４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．００～３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、１Ｈ）、１．４０～１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．２５～１．１９（ｍ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000117
 工程Ａ：（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例１８、工程Ａ、１３０ｍｇ、１９８．３μｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（３ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝５０：５０）によって、（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（８５ｍｇ、１４９．５μｍｏｌ、収率７５．４％、純度９７％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６～７．１９（ｍ、１０Ｈ）、７．１６～７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８４～６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５０～５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８～３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２２～３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１４～３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１３８．８７（ｓ）。
工程Ｂ：（Ｚ）－Ｎ’－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド：（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１ｍＬ、８９．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮して、（Ｚ）－Ｎ’－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドを得たが、これを高真空下で一晩更に乾燥させ、更に精製することなく粗状態で、次の工程において使用した。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０７．１５。
工程Ｃ：イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－（（（Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：（Ｚ）－Ｎ’－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドを無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（３０ｍｇ、２９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、小バイアル瓶（４ｍＬ）中で撹拌し、次に（２Ｓ）－イソプロピル２－（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で３５℃で濃縮し、次いで高真空下で乾燥させた。見出しの化合物を、更に精製することなく次の工程で粗状態で使用した。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝８７６．２５。
工程Ｄ：イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－（（（Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナトに、０．３７７ＭのＴＦＡの、ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０～２０％）、更に分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ－Ｈ２Ｏ、５～９５％、０．１％ギ酸を含む）により、見出しの化合物を得た。正確な画分を合わせ、凍結乾燥により乾燥させて、イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナトを、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）の異性体の混合物として、また白色のふわふわとした固体（６．４ｍｇ）として得た。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．９２、３．５５。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４９．１。
実施例２４：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000118
 工程Ａ：１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例５）（１００ｍｇ、３９０μｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（１５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１１３．０μＬ）を室温で添加し、続いてＭＭＴｒＣｌ（１２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、０℃の温度下、Ｎ２下で添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機相を、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１及びＭＰＬＣ、Ｃ１８フラッシュカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝２０：８０）によって、１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４５ｍｇ、８２μｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δｐｐｍ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５５～７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３７～７．１７（ｍ、１２Ｈ）、６．９１～６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．４２～５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．０９～５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８７～４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．２、２Ｈ）、３．２１～３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌーアラニナト：実施例２３の工程Ｂ～Ｃと同様の方法で、１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて、見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：４．０７、３．７２。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５２２．１。
実施例２５：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000119
 工程Ａ：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（実施例４、工程Ｅ）（９００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の、ピリジン（１５ｍＬ）溶液に、４－メトキシトリフェニルメチルクロリド（９７６．９９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７０：３０）によって、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６３０ｍｇ、９４４．４μｍｏｌ、収率３５．８％、純度９２％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリミジン－４－イル）ベンズアミド（６３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の、メチルアミン／エタノール（８ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０）によって、４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ、７６９．２μｍｏｌ、収率７４．９％、純度９８％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．６２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７～７．１６（ｍ、１２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１～５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６２～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１４～３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６８～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６１～２．５５（ｍ、１Ｈ）。
工程Ｃ：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．９５、３．５６。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０７．１。
実施例２６：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000120
 見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例６、工程Ｄ）を用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．９３、３．５９。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３０．１。
実施例２７：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000121
 見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例７、工程Ｄ）を用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．９９、３．６２。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４８．２。
実施例２８：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000122
 見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（中間体６）を用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：２．９０、２．５４。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３１．１。
実施例２９：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000123
 工程Ａ：（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（実施例１０）（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＭＦ－ＤＭＡ（６９０．２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温にて４時間撹拌した後、混合物を減圧下にて蒸発させた。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）によって、（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１９０．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、９８％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、０Ｈ）、３．７４～３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｔｄ、Ｊ＝５．０、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９１～２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８３～２．７６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｅ）－Ｎ’－（６－ヒドロキシ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド：（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１９０．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、ＭＭＴｒＣｌ（１９３．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分）及び更なる精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、（Ｅ）－Ｎ’－（６－ヒドロキシ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１１０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８．９％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３７～７．１１（ｍ、９Ｈ）、６．８６～６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｄｐ、Ｊ＝１１．０、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．９１～２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２－アミノ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－オール：（Ｅ）－Ｎ’－（６－ヒドロキシ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、アンモニア溶液（５ｍＬ、７Ｎ）に溶解させた。室温で４時間撹拌した後、余分な反応物質を除去して、粗生成物を得た。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４５：５５）によって、２－アミノ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－オール（４２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５８．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．１６（ｍ、９Ｈ）、７．１９～７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９４～６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄｈ、Ｊ＝２２．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１～３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｐ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：実施例２３と同様の方法で、２－アミノ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－オール）を用いて、見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：４．１５、３．７５。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４７．１。
実施例３０：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000124
 工程Ａ：（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－メチレンシクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノール（実施例１１）（１９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＭＦ－ＤＭＡ（８４４．９ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）によって、（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８８．５％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｄｔ、Ｊ＝７．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９～５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５～４．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．９４～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｑ、Ｊ＝８．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｅ）－Ｎ’－（２－フルオロ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド：（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（５当量）及びＭＭＴｒＣｌ（２２５．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４５：５５）及び精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、（Ｅ）－Ｎ’－（２－フルオロ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８．５％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３５～７．１７（ｍ、１０Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｑ、Ｊ＝１０．７、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール：（Ｅ）－Ｎ’－（２－フルオロ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、アンモニアメタノール溶液（５ｍＬ、７Ｎ）に溶解させた。室温で４時間攪拌した後、精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）によって、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（４２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、５８．５％）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．３３～７．１６（ｍ、１１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｔｔ、Ｊ＝１０．７、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６～３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０３～２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：見出しの化合物を、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）の異性体の混合物として、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノールを用いて、実施例２３と同様の様式で調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．９９、３．６２。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４９．１。
実施例３１：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000125
 見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例１２、工程Ｆ）を用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．９７、３．６５。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４５．４。
実施例３２：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000126
 見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例１３）を用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：４．０３、３．６２。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３３．１。
実施例３３：イソプロピル（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－シアノ－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000127
 見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（実施例１４）を用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：４．０３、３．６９。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５２６．０。
実施例３４：イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000128
 工程Ａ：（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例１７、工程Ｄ）（１８０ｍｇ、２７４．５μｍｏｌ）のメチルアミン／エタノール（３ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝５０：５０）によって、（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（１２０ｍｇ、２１３．２μｍｏｌ、収率７７．７％、純度９８％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６～７．１９（ｍ、１０Ｈ）、７．１６～７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８４～６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５０～５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８～３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２２～３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１４～３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１３８．１５（ｓ）。
工程Ｂ：イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノールを用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．９１、３．６７。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４９．１。
実施例３５：イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000129
 工程Ａ：（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例１６、工程Ａ）（２０２ｍｇ、３０８．１μｍｏｌ）の、メチルアミン／エタノール（４ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、４ｇ、４ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝５０：５０）によって、（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（８０ｍｇ、１４５．０μｍｏｌ、収率４７．１％、純度９７％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２８～７．２１（ｍ、１２Ｈ）、７．１６～７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８５～６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５９～５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７～３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１９～３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０１～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８９～２．８７（ｍ、１Ｈ）。１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－１３９．３３（ｓ）。
工程Ｂ：イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：見出しの化合物を、リン中心（ＲＰ及びＳＰ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノールを用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：４．００、３．６２。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４９．１。
実施例３６：イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：
Figure 2022515346000130
 工程Ａ：（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール：Ｎ－（９－（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－２－（フルオロメチレン）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（実施例１６、工程Ｆ）（１９６ｍｇ、２９８．９μｍｏｌ）の、メチルアミン／エタノール（４ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＭＰＬＣ、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈカラム、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２ｇ、１２ｍＬ／分、ＡＣＮ：水＝５０：５０）によって、（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（１２０ｍｇ、２１３．２μｍｏｌ、収率７１．３％、純度９８％）を、白色固体として得た。ＥＳＩ ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２８～７．２１（ｍ、１２Ｈ）、７．１６～７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８５～６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．５９～５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６７～３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．１９～３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０１～２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８９～２．８７（ｍ、１Ｈ）。
工程Ｂ：イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト：見出しの化合物を、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）の異性体の混合物として、実施例２３と同様の方法で、（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノールを用いて調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：４．０２、３．５８。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４９．１。
実施例３７：（２Ｓ）－イソプロピル２－（（（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート：
Figure 2022515346000131
 実施例２３と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（（実施例１９、工程Ｔ）を用いて、見出しの化合物を調製した。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：３．５７、３．１３。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５６。
実施例３８：ヌクレオシド５’トリホスフェートの合成：
無水ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を無水ＰＯ（ＯＭｅ）３（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ－メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２０～４０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって（対応するヌクレオシド５’－モノホスフェートの出現によって）モニタリングした。反応の完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を添加し、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、均質な溶液を得た。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈した。精製（カラムは、Ｑセファロース高性能を有するＨｉＬｏａｄ １６／１０）を行った。５０ｍＭのＴＲＩＳ－緩衝液（ｐＨ７．５）中のＮａＣｌ濃度を、０（緩衝液Ａ）から１Ｎ（緩衝液Ｂ）までの線形勾配として分離を行った。トリホスフェートを、緩衝液Ｂの７５～８０％で溶出させ、対応画分を濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４μｍ Ｈｙｄｒｏ－ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）でのＲＰ ＨＰＬＣによって脱塩した。１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０～３０％のアセトニトリルの線形勾配を、溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥させて、過剰な緩衝液を除去して、所望のヌクレオシド５’－トリホスフェートを得た。
実施例３９：（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000132
 実施例３８と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例４０：（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000133
 実施例３８と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例２）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例４１：（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000134
 実施例３８と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例３）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例４２：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000135
 実施例３８と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例１３）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例４３：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－シアノ－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000136
 実施例３８と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロブタンカルボニトリル（実施例１４）を用いて、見出しの化合物を調製した。
Figure 2022515346000137
実施例４４：ヌクレオシド５’－トリホスフェート：
１，２，４－トリアゾール（２１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をボルテックスして透明な溶液を得た。ＰＯＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物をボルテックスし、２０分間放置した後、遠心分離にかけた。上清を、無水２’Ｏ－４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）保護ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度に０．５時間維持した。ピロリン酸のテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を添加し、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて均質な溶液を得た。反応混合物を周囲温度に１．５時間維持した。反応混合物を水でクエンチした。ＱＳｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅを有するカラムＨｉＬｏａｄ １６／１０を使用した、ＡＫＴＡ ＥｘｐｌｏｒｅｒのＩＥクロマトグラフィーによって、リン酸塩を単離した。５０ｍＭのＴＲＩＳ－緩衝液（ｐＨ７．５）中、ＮａＣｌ濃度０から１Ｎの線形勾配で、単離を行った。６０～７０％のＮａＣｌで溶出した画分を合わせ、濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ミクロンＨｙｄｒｏ－ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）での逆相ＨＰＬＣにより、脱塩した。５０ｍＭのトリエチルアンモニウム緩衝液中のアセトニトリル濃度の０～９０％の直線勾配を用いて、２０分間の溶出を行い、流量は１０ｍＬ／分とした。対応する画分を濃縮し、室温で、８０％のＨＣＯＯＨで１５分間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁させた。懸濁液をスピニングし、上清を、上記のように逆相ＨＰＬＣによって、アセトニトリルの勾配を０～３０％にして精製した。対応する画分を合わせて濃縮し、３回凍結乾燥して、過剰の緩衝液を除去した。
実施例４５：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000138
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として４－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｂ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例４６：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000139
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として１－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例２４、工程Ａ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例４７：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000140
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例６、工程Ｄ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例４８：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000141
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－アミノ－５－フルオロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例７、工程Ｄ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例４９：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000142
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（中間体６）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５０：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000143
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（中間体７）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５１：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000144
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として２－アミノ－９－（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）－９Ｈ－プリン－６－オール（実施例２９、工程Ｃ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５２：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000145
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－２－フルオロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例３０、工程Ｃ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５３：（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000146
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例１２、工程Ｆ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５４：（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000147
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（実施例３４、工程Ａ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５５：（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000148
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として、（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（実施例２３、工程Ａ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５６：（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000149
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（実施例３５、工程Ａ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５７：（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000150
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，Ｚ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチレン）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（実施例３６、工程Ａ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
実施例５８：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンシクロブチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート：
Figure 2022515346000151
 実施例４４と同様の方法で、ヌクレオシド出発物質として（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－４－メチレンシクロブチル）メタノール（実施例１９、工程Ｘ）を用いて、見出しの化合物を調製した。
Figure 2022515346000152
生物学的アッセイ
実施例Ａ：ＨＩＶ単周期アッセイ
感染の２４時間前に、ＣＥＭヒトＴリンパ芽球細胞（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、白色の９６ウェルプレートのアッセイ培地（ＭＥＭ、ただし、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（全て、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）、及び１％のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）により補足）に、５×１０５細胞／ｍＬ（５×１０４細胞／ウェル）の密度で播いた。連続的に希釈した化合物を細胞に添加し、３７℃、５％のＣＯ２で、一晩インキュベートした。翌日、細胞は、ＶＳＶ－Ｇのシュードタイプ化されたＨＩＶ ＮＬ４－３株に感染させたが、このＨＩＶ ＮＬ４－３株においては、ｅｎｖ及びｎｅｆの一部がレニラ－ルシフェラーゼで置き換えられた遺伝子であった。感染させた細胞は、３７℃及び５％ＣＯ２で、７２時間インキュベートした。ウイルス接種菌液を滴定して、バックグラウンドを約１００倍超えるＲｅｎｉｌｌａ－ルシフェラーゼシグナルを得た。抗ウイルス活性を、１００μＬのＲｅｎｉｌｌａ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を感染細胞に添加することによって測定した。室温で１０分間インキュベートした後、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダ（（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で、発光を測定した。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を添加し、室温で１０分間インキュベートすることによって、非感染の並列培養物の細胞毒性を測定した。発光は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダで測定した。
実施例Ｂ：ＨＩＶ逆転写酵素の阻害
組換え完全長ＨＩＶ－１逆転写酵素（ＨＩＶｒｔ）は、Ａｂｃａｍ社から購入（カタログ番号ａｂ６３９７９）した。５’非翻訳領域（ｃ５’ＵＴＲ）に相補的なＨＣＶ抗ゲノムの最後の３８５ヌクレオチド領域を、Ａｍｂｉｏｎ社から入手（カタログ番号ＡＭ１３３３）されたＴ７ＲＮＡポリメラーゼＭｅｇａｓｃｒｉｐｔキットを使用して合成した。ＤＮＡオリゴは、内部の開始プライマーとして機能し、ＩＤＴ社から購入した。特に指定のない限り、反応サンプルは、２０ｎＭのｃ５’ＵＴＲのＲＮＡ、１００ｎＭのＤＮＡプライマー、及び１ｎＭのＨＩＶｒｔからなり、これらは、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、及び１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で一緒に混合された。反応は３０℃で開始されたが、そのために、０．１μＭのアデノシン三リン酸（ｄＡＴＰ）、０．１μＭのシトシン三リン酸（ｄＣＴＰ）、１μＭのグアノシン三リン酸（ｄＧＴＰ）、及び０．３２μＭの３Ｈ－チミジン三リン酸（３Ｈ－ＴＴＰ）を添加して、最終的な体積を５０μＬとなるようにした。４０分間のインキュベーション後に反応を終了させたが、そのために、６０μＬの冷蔵した２０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を、５００μＭのＡＴＰとともに添加し、核酸を沈殿させた。４℃で１時間インキュベートした後、サンプルをマルチスクリーンＢＶ １．２－μｍの９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）上で濾過した。４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ－２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）をウェルに添加し、試料中のカウント数をＴｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏβマイクロプレートシンチレーションリーダー（Ｗａｌｌａｃ社製）によって決定した。
全てのデータをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。酵素触媒速度を５０％低下させる化合物濃度（ＩＣ５０）を、データを式Ｙ＝％Ｍｉｎ＋（％Ｍａｘ－％Ｍｉｎ）／（１＋Ｘ／ＩＣ５０）にフィッティングすることによって計算した。上式中、Ｙは相対酵素活性パーセントに相当し、％Ｍｉｎは、飽和化合物濃度における残存相対活性であり、％Ｍａｘは相対的な最大酵素活性であり、Ｘは化合物濃度に相当する。Ｋｉを、以下のチェン＝プルソフ（Cheng-Prusoff）式を用いて計算したが、そこでは天然ｄＮＴＰの取り込みに対する競合阻害が仮定された。Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［ｄＮＴＰ］／Ｋｍ）、なお式中、［ｄＮＴＰ］は、天然ｄＮＴＰの濃度であり、Ｋｍは、ｄＮＴＰの見かけのＫｍである。標準的なＨＩＶｒｔ ＲＮＡ依存性ＤＮＡ重合（ＲｄＤｐ）アッセイを用いてＩＣ５０値を決定した。
実施例Ｃ：ＨＢＶポリメラーゼの阻害
組換え完全長ＨＢＶポリメラーゼ（ＨＢＶｐｏｌ）を、ＳＦ９細胞で発現させ、Ｌａｎｆｏｒｄら（（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｉｎｓｅｃｔ ｃｅｌｌｓ（Ｌａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（１９９５）６９（７）４４３１－４４３９））に従って精製した。５’非翻訳領域（ｃ５’ＵＴＲ）に相補的なＨＣＶ抗ゲノムの最後の３８５ヌクレオチド領域を、Ａｍｂｉｏｎ社から入手（カタログ番号ＡＭ１３３３）されたＴ７ＲＮＡポリメラーゼＭｅｇａｓｃｒｉｐｔキットを使用して合成した。ＤＮＡオリゴは、内部の開始プライマーとして機能し、ＩＤＴ社から購入した。特に指定のない限り、反応サンプルは、５０ｎＭのｃ５’ＵＴＲのＲＮＡ、５００ｎＭのＤＮＡプライマー、及び１μＬのＨＩＶｒｔからなり、これらは、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０％のＤＭＳＯ、及び１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で一緒に混合された。反応は３０℃で開始されたが、そのために、４６μＭのアデノシン三リン酸（ｄＡＴＰ）、１７ｎＭのシトシン三リン酸（ｄＣＴＰ）、５７ｎＭのグアノシン三リン酸（ｄＧＴＰ）、及び０．３２μＭの３Ｈ－チミジン三リン酸（３Ｈ－ＴＴＰ）を添加して、最終的な体積を５０μＬとなるようにした。１２０分間のインキュベーション後に反応を終了させたが、そのために、６０μＬの冷蔵した２０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を、５００μＭのＡＴＰとともに添加し、核酸を沈殿させた。４℃で１時間インキュベートした後、サンプルをマルチスクリーンＢＶ １．２－μｍの９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）上で濾過した。４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ－２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）をウェルに添加し、試料中のカウント数をＴｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏβマイクロプレートシンチレーションリーダー（Ｗａｌｌａｃ社製）によって決定した。
全てのデータをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。酵素触媒速度を５０％低下させる化合物濃度（ＩＣ５０）を、データを式Ｙ＝％Ｍｉｎ＋（％Ｍａｘ－％Ｍｉｎ）／（１＋Ｘ／ＩＣ５０）にフィッティングすることによって計算した。上式中、Ｙは相対酵素活性パーセントに相当し、％Ｍｉｎは、飽和化合物濃度における残存相対活性であり、％Ｍａｘは相対的な最大酵素活性であり、Ｘは化合物濃度に相当する。Ｋｉを、以下のチェン＝プルソフ（Cheng-Prusoff）式を用いて計算したが、そこでは天然ｄＮＴＰの取り込みに対する競合阻害が仮定された。Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［ｄＮＴＰ］／Ｋｍ）、なお式中、［ｄＮＴＰ］は、天然ｄＮＴＰの濃度であり、Ｋｍは、ｄＮＴＰの見かけのＫｍである。標準的なＨＢＶｐｏｌ ＲＮＡ依存性ＤＮＡ重合（ＲｄＤｐ）アッセイを用いてＩＣ５０値を決定した。
実施例Ｄ：Ｈｅｐｇ２．１１７細胞におけるＨＢＶの阻害
ＨｅｐＧ２．１１７細胞（２５継代未満の継代を使用）を、１０％のＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ３５－０１１－ＣＶ）、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ３０－２３４－ＣＩ）、２μｇ／ｍＬのテトラサイクリン（ＴＥＫＮＯＶＡ社製、カタログ番号Ｔ３３２５）及び１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３０－００２－ＣＩ）、（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３０－００２－ＣＩ）を加えたＤＭＥＭ／Ｆ１２ ５０／５０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ １０－０９２－ＣＭ）で培養した。各アッセイでは、細胞を以下を含むアッセイ培地に播種した：ＤＭＥＭ／Ｆ１２ ５０／５０（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ１０－０９２－ＣＭ）、２％のＴｅｔシステム仕様ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製、カタログ番号６３１１０６）、及び１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３０－００２－ＣＩ）。
抗ＨＢＶ活性の判定
ＨｅｐＧ２．１１７細胞における化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ５０）を、以下の手順によって判定した。１日目に、細胞をトリプシン処理した後、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。次いで、細胞をアッセイ培地で１回洗浄した。細胞を、Ｂｉｏｃｏａｔコラーゲンでコーティングされた平坦な底部を有する９６ウェルプレート内に、１ウェルにつき１００μＬ当たり３０，０００～３５，０００細胞で播種した。所望の最終試験濃度の１００倍に、試験化合物を１００％ＤＭＳＯに可溶化した。その後、それぞれの化合物を最大９つの異なる濃度に連続して希釈（１：３）した。アッセイ培地内で１：１０に希釈することによって、１００％ＤＭＳＯ中の化合物を１０％ＤＭＳＯまで低下させる。細胞を３７℃、５％ＣＯ２に設定したインキュベーター内で４時間インキュベートした後、アッセイ培地で希釈した１０μＬの試験化合物を、細胞プレート内に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。細胞を３７℃で９６時間インキュベートした。
抗ウイルス活性は、ＨｅｐＧ２．１１７細胞の上清からＨＢＶウイルスＤＮＡコピー数を直接測定する、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ ｑＰＣＲ）アッセイを用いて測定した。以下のＨＢＶコアプライマー及びプローブが、ｑＰＣＲで使用された：コアフォワードプライマーは、５’－ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＧＴＧＧＣＴＴＴ－３’（配列番号１）であり、コアリバースプライマーは、５’－ＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡ－３’（配列番号２）であり、コアプローブは、５’／ＦＡＭ／ＡＧＣＴＣＣＡＡＡ／ＺＥＮ／ＴＣＣＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＴＣＧＡＴＧＴＣＣＡＴＧ／３１ＡＢＫＦＱ／－３’（配列番号３）であった。コアフォワードプローブ及びコアリバースプローブを最終濃度１μＭで使用し、コアプローブを最終濃度０．５μＭで使用した。ＲＴ ｑＰＣＲアッセイを、以下のものでセットアップして、ウェル当たりの全試薬体積を２０μＬにした：１０μＬの２ｘ Ｑｕａｎｔａ Ｐｅｒｆｅｃｔａ ｑＰＣＲ ＴｏｕｇｈＭｉｘ ＲＯＸ、０．１μＬの２００Ｘプライマー／プローブミックス、４．０μＬのＨｅｐＧ２．１１７細胞上清（又は対照ウェル用スタンダード）、及び５．９μＬのｄＨ２Ｏ。スタンダードは、ＨＢＶ ＤＮＡプラスミド、Ｐｓｉ Ｃｈｅｃｋを、１０ｍＭのＴＥ緩衝液中に、ウイルスＤＮＡコピー数を、１：５の比で以下の６つの濃度に希釈することによって調製した：１Ｅ６、０．２Ｅ６、０．０４Ｅ６、０．００８Ｅ６、０．００１６Ｅ６、及び０．０００３２Ｅ６。ＲＴ ｑＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製及びＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製「Ｑｕａｎｔ Ｓｔｕｄｉｏ ６ Ｆｌｅｘ」を仕様）を、各サイクルについて、９５℃で５分間、続いて９５℃で１５分、及び６０℃で２０分間実行し、合計４０サイクル実行した。
ＨＢＶウイルスＤＮＡコピー数は、阻害剤の非存在下で観察されるレベルに正規化され、そのレベルを１００％として定義した。ＥＣ５０は、ＨｅｐＧ２．１１７細胞からのＨＢＶウイルスＤＮＡコピー数が、化合物の非存在下でのそのレベルに対して５０％減少した化合物の濃度として定義された。
ＨｅｐＧ２細胞における細胞毒性の判定
ＨｅｐＧ２細胞に対する細胞細胞毒性（ＣＣ５０）を、４日間のインキュベーション期間後に存在するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の定量化に基づいて、培養液中の生存細胞の数を決定する発光細胞生存率アッセイを用いて測定した。１日目に、ＤＥＭＥ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ１０－０１３－ＣＶ）、３％ＦＢＳ（Ｃｏｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ３５－０１１－ＣＶ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３０－００２－ＣＩ）、及び１Ｘ非必須アミノ酸を、Ｂｉｏｃｏａｔコラーゲンコーティングの９６ウェル平底プレートに含有するアッセイ培養液に、１５，０００個／１００ｕＬ／ウェルでＨｅｐＧ２細胞を播種した。化合物の投与前に細胞を、３７℃、５％ＣＯ２に設定したインキュベーター中で４時間インキュベートした。化合物の希釈及び投与手順は、抗ＨＢＶ活性を決定することに関して概説したものと同一であった。９６時間のインキュベーション後、細胞生存率は、阻害剤の非存在下で観察されるレベル（１００％として定義されたレベル）に正規化された。１００μＭ超の濃度では、ＨｅｐＧ２細胞に対する細胞毒性効果は、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）として定義されなかった。
更に、上記の説明は、明確さ及び理解を助ける目的で実例及び例としてある程度詳細に説明したものであるが、当業者には、本開示の趣旨から逸脱することなく多くの、また様々な変更を行い得る点が理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定する意図はなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての変更例及び代替例も包含することが意図されていることが、明確に理解されるべきである。

Claims (107)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022515346000153
     式中、
    Ｂ１は、任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基又は任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基であり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、及び置換されていないＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１～６アルキルが置換された場合には、前記Ｃ１～６アルキルは少なくとも１つのハロゲンで置換され、
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及び任意に置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１～４アルキルが置換された場合には、前記Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ又は少なくとも１つのハロゲンで置換され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～４アルキル、任意に置換されたＣ２～４アルケニル、及び置換されていないＣ２～４アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１～４アルキル又はＣ２～４アルケニルが置換された場合には、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ２～４アルケニルは独立して、少なくとも１つのハロゲンで置換され、
    Ｒ４は、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸、
    Figure 2022515346000154
     からなる群から選択され、
    Ｒ５及びＲ６は独立して、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ７及びＲ８は独立して、存在しないこと、水素、
    Figure 2022515346000155
     からなる群から選択され、又は
    Ｒ７は
    Figure 2022515346000156
     であり、かつＲ８は、存在しないか又は水素であり、
    Ｒ９は、存在しないか、又は水素、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ１０は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であり、
    Ｒ１１及びＲ１２は独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であり、
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１５及びＲ１８は独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、及び任意に置換された－Ｏ－アリールからなる群から選択され、
    Ｒ１９は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は独立して、存在しないか又は水素であり、
    Ｒ５及びＲ６は独立して、水素又はハロゲンであり、
    ｍは、０又は１であり、
    但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素であり、かつＢ１がアデニンである場合には、Ｒ３は水素ではない。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022515346000157
     及び
    Figure 2022515346000158
     又はこれらのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３がハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記ハロゲンがフッ素である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ３がシアノである、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ｒ３が任意に置換されたＣ１～４アルキルであり、
    前記Ｃ１～４アルキルが置換されている場合には、前記Ｃ１～４アルキルが少なくとも１つのハロゲンで置換されている、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ｒ３が置換されていないＣ１～４アルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３がフッ素置換されたＣ１～４アルキルである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ３が塩素置換されたＣ１～４アルキルである、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、－ＣＨ２Ｆ又は－ＣＨ２Ｃｌである、請求項８又は９に記載の化合物。
  11. Ｒ３が任意に置換されたＣ２～４アルケニルであり、
    前記Ｃ２～４アルケニルが置換されている場合には、前記Ｃ２～４アルケニルが少なくとも１つのハロゲンで置換されている、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、置換されていないＣ２～４アルケニルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３がフッ素置換されたＣ２～４アルケニルである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ３が塩素置換されたＣ２～４アルケニルである、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｒ３が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
  16. Ｒ２がハロゲンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２がヒドロキシである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ２がシアノである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ２が任意に置換されたＣ１～４アルキルであり、
    前記Ｃ１～４アルキルが置換されている場合には、前記Ｃ１～４アルキルが、ヒドロキシ又は少なくとも１つのハロゲンで置換されている、
    請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ２が置換されていないＣ１～４アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ２がフッ素置換されたＣ１～４アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｒ２が－ＣＨ２Ｆである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ２が塩素置換されたＣ１～４アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
  24. Ｒ２が－ＣＨ２Ｃｌである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２がヒドロキシ置換されたＣ１～４アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
  26. Ｒ２が－ＣＨ２ＯＨである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２が水素である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が水素である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１がハロゲンである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１がシアノである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１が任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    前記Ｃ１～６アルキルが置換されている場合には、前記Ｃ１～６アルキルが少なくとも１つのハロゲンで置換されている、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１が、置換されていないＣ２～６アルケニルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１が置換されていないＣ２～６アルキニルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１及びＲ６がそれぞれハロゲンである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ５及びＲ６のうちの一方が水素であり、かつＲ５及びＲ６の他方がハロゲンである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 前記ハロゲンがフッ素である、請求項３５又は３６に記載の化合物。
  38. Ｒ４が水素である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ４が任意に置換されたアシルである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ４が置換されていないアシルである、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ４が任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ４が置換されていないＯ－結合型α－アミノ酸である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ４が、置換されていないＯ－結合型アラニン、置換されていないＯ－結合型バリン、置換されていないＯ－結合型ロイシン、及び置換されていないＯ－結合型グリシンから選択される、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ４が
    Figure 2022515346000159
     である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ７及びＲ８がそれぞれ、存在しないか又は水素である、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ７が
    Figure 2022515346000160
     であり、かつＲ８が、存在しないか又は水素である、請求項４４に記載の化合物。
  47. ｍが０であり、
    Ｒ８、Ｒ２０、及びＲ２１が独立して、存在しないか又は水素である、
    請求項４４に記載の化合物。
  48. ｍが１であり、
    Ｒ８、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２が独立して、存在しないか又は水素である、
    請求項４４に記載の化合物。
  49. Ｒ７及びＲ８のうち一方が存在しないか、又は水素若しくは
    Figure 2022515346000161
     であり、かつＲ７及びＲ８のうち他方が
    Figure 2022515346000162
     である、請求項４４に記載の化合物。
  50. Ｒ７及びＲ８がそれぞれ
    Figure 2022515346000163
     である、請求項４４に記載の化合物。
  51. Ｒ７及びＲ８のうち一方が存在しないか、又は水素若しくは
    Figure 2022515346000164
     であり、かつＲ７及びＲ８のうち他方が
    Figure 2022515346000165
     である、請求項４４に記載の化合物。
  52. Ｒ７及びＲ８がそれぞれ
    Figure 2022515346000166
     である、請求項４４に記載の化合物。
  53. Ｒ７及びＲ８のうち一方が存在しないか、又は水素若しくは
    Figure 2022515346000167
     であり、かつＲ７及びＲ８のうち他方が
    Figure 2022515346000168
     である、請求項４４に記載の化合物。
  54. Ｒ７及びＲ８がそれぞれ
    Figure 2022515346000169
     である、請求項４４に記載の化合物。
  55. Ｒ４が
    Figure 2022515346000170
     である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ９が任意に置換されたアリールである、請求項５５に記載の化合物。
  57. 前記任意に置換されたアリールが、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された任意のナフチルである、請求項５５に記載の化合物。
  58. 前記任意に置換されたフェニルが置換されていないフェニルである、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ９が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項５５に記載の化合物。
  60. Ｒ９が任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項５９に記載の化合物。
  61. Ｒ１０が任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸である、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ１０が任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体である、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ１０が、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合型アラニンシクロヘキシルエステル、及びＮ－結合型アラニンネオペンチルエステルである、請求項６１又は６２に記載の化合物。
  64. Ｒ４が
    Figure 2022515346000171
     である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ１１及びＲ１２が独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体である、請求項６４に記載の化合物。
  66. Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合型アラニンシクロヘキシルエステル、及びＮ－結合型アラニンネオペンチルエステルからなる群から選択される、請求項６４又は６５に記載の化合物。
  67. Ｂ１が任意に置換されたプリンである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｂ１が任意に置換されたピリミジンである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｂ１が、
    Figure 2022515346000172
     からなる群から選択され、
    式中、
    ＲＡ２は、水素、ハロゲン、及びＮＨＲＪ２からなる群から選択され、式中、ＲＪ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２からなる群から選択され、
    ＲＢ２は、ハロゲン又はＮＨＲＷ２であり、式中、ＲＷ２は、水素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、任意に置換されたＣ３～８シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２からなる群から選択され、
    ＲＣ２は、水素又はＮＨＲＯ２であり、式中、ＲＯ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２からなる群から選択され、
    ＲＤ２は、水素、重水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ３～８シクロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２からなる群から選択され、
    ＲＦ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６ アルケニル、及び任意に置換されたＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は独立して、Ｎ又はＣであり、但し、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４のうちの少なくとも１つはＮであり、
    Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＩ２であり、式中、ＲＩ２は、水素、ハロゲン、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、及び置換されていないＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    Ｙ５及びＹ６は独立して、Ｎ又はＣＨであり、
    各
    Figure 2022515346000173
     は独立して、単結合又は二重結合であり、但し、前記単結合及び前記二重結合は、前記環内に位置して、各環を芳香族とし、
    ＲＧ２は任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、
    ＲＨ２は、水素又はＮＨＲＴ２であり、式中、ＲＴ２は独立して、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２からなる群から選択され、かつ
    ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２、及びＲＶ２は独立して、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、置換されていないＣ２～６アルキニル、任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３～６シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６～１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～６アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～６アルキル）からなる群から選択される、
    請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｂ１が任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  71. Ｂ１が、任意に置換されたプリンである、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｂ１が、任意に置換されたピリミジンである、請求項７０に記載の化合物。
  73. Ｂ１が、
    Figure 2022515346000174
     からなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物。
  74. Ｂ１が
    Figure 2022515346000175
     である、請求項７３に記載の化合物。
  75. Ｂ１が
    Figure 2022515346000176
     である、請求項７３に記載の化合物。
  76. Ｂ１が
    Figure 2022515346000177
     である、請求項７３に記載の化合物。
  77. Ｂ１が
    Figure 2022515346000178
     である、請求項７３に記載の化合物。
  78. Ｂ１が
    Figure 2022515346000179
     である、請求項７３に記載の化合物。
  79. Ｂ１が
    Figure 2022515346000180
     である、請求項７３に記載の化合物。
  80. Ｂ１が
    Figure 2022515346000181
     である、請求項７３に記載の化合物。
  81. Ｂ１が
    Figure 2022515346000182
     である、請求項７３に記載の化合物。
  82. Ｂ１が
    Figure 2022515346000183
     である、請求項７３に記載の化合物。
  83. Ｂ１Ａが
    Figure 2022515346000184
     である、請求項７３に記載の化合物。
  84. Ｂ１が
    Figure 2022515346000185
     である、請求項７３に記載の化合物。
  85. Ｂ１が任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  86. Ｂ１が
    Figure 2022515346000186
     である、請求項６９に記載の化合物。
  87. Ｂ１が、
    Figure 2022515346000187
     及び
    Figure 2022515346000188
     からなる群から選択される、請求項８６に記載の化合物。
  88. Ｂ１が、
    Figure 2022515346000189
     及び
    Figure 2022515346000190
     からなる群から選択される、請求項８６に記載の化合物。
  89. Figure 2022515346000191
     又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  90. Figure 2022515346000192
    Figure 2022515346000193
    Figure 2022515346000194
    Figure 2022515346000195
    Figure 2022515346000196
     又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  91. 有効量の請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組合わせとを含む、医薬組成物。
  92. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤を調製するための、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物の使用。
  93. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の再発を抑制するための薬剤を調製するための、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物の使用。
  94. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス複製を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物の使用。
  95. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ウイルス融合／侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲ－アゴニスト、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ｓＡｇ分泌阻害剤、及びＨＢＶワクチン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種以上の薬剤の使用を更に含む、請求項９２～９４のいずれか一項に記載の使用。
  96. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
  97. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
  98. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の再発を抑制する方法。
  99. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス複製を阻害する方法。
  100. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ウイルス融合／侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲ－アゴニスト、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ｓＡｇ分泌阻害剤、及びＨＢＶワクチン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種以上の薬剤の使用を更に含む、請求項９６～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療するための薬剤を調製するための、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物の使用。
  102. ＨＩＶウイルスの複製を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物の使用。
  103. 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、１種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤の使用を更に含む、請求項１０１又は１０２に記載の使用。
  104. ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
  105. ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法。
  106. ＨＩＶに感染した細胞を、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項９１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
  107. 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、１種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤を更に含む、請求項１０４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
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