JP2022512397A - 抗ウイルス薬としてのシクロペンチルヌクレオシド類似体 - Google Patents

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ジョン，ミンホン
ワン，グアンイー
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ヤンセン バイオファーマ インク．
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Abstract

本明細書には、シクロペンチルヌクレオシド類似体と、１種以上のシクロペンチルヌクレオシド類似体を含む医薬組成物と、ＨＢＶ、ＨＤＶ及び／又はＨＩＶを治療するためのその使用方法とが開示されている。

Description

本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、シクロペンチルヌクレオシド類似体、１種以上のシクロペンチルヌクレオシド類似体を含む医薬組成物、及びこれらの合成方法が本明細書に開示される。また、本明細書において、シクロペンチヌクレオシド類似体単独で又は１つ以上の他の作用剤との併用療法によるウイルス性疾患及び／又は病状を治療する方法が開示される。
ヌクレオシド類似体は、生体外及び生体内の両方で抗ウイルス活性があることが示されており、そのため、ウイルス感染の治療に対して広く研究されている化合物の種類である。ヌクレオシド類似体は、宿主又はウイルスの酵素によって、それぞれ対応する活性部分に変換されて、ウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は様々な機構によって、例えば、１つ以上のリン酸基の付加及びその他の代謝過程、又はその他の代謝過程との組み合わせなどによって起こる。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、ＨＩＶ感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染している細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染している細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＩＶの複製を阻害するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る。
例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。 例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。 例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 追加的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。 ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。 ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。 ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。 ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。 追加的なＨＩＶ抗ウイルス化合物を示す。 追加的なＨＩＶ抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 追加的な抗ウイルス化合物を示す。 例示的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ成熟阻害剤を示す。 例示的なＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶカプシド形成変調剤を示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）／シクロフィリン阻害剤を示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）／シクロフィリン阻害剤を示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。 例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。 例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶワクチンを示す。
ヘパドナウイルス科は、部分的に二本鎖で、部分的に一本鎖の環状ＤＮＡゲノムを利用するエンベロープウイルスの科である。この科は様々な生物において肝疾患を引き起こすウイルスの群を含み、鳥類に影響を及ぼすアビヘパドナウイルス及び哺乳動物に影響を及ぼすオルトヘパドナウイルスの２つの属に分割される。Ｂ型肝炎は、急性／慢性肝炎の病原体であり、部分的に二本鎖の３．２ｋｂの環状ＤＮＡを有し、このＤＮＡから４つのタンパク質、すなわちコア、ポリメラーゼ、表面抗原、及びＸ遺伝子産物が合成される。
肝炎に感染している間、ＨＢＶビリオンは、受容体介在性のプロセスを通して肝細胞に侵入する。ウイルス複製は、多段階の機序を通して生じる。最初に、環状の、部分的に二本鎖のＤＮＡゲノムが、宿主細胞機構によって転写され、次いで全長ＲＮＡ転写物が、ウイルスプロカプシドにパッケージングされる。次いで、上記の転写物が、Ｐタンパク質の内因性タンパク質プライミング活性を利用して、Ｐタンパク質によってカプシド内に逆転写される。次いで、ＲＮＡ成分が、Ｐタンパク質の内因性リボヌクレアーゼＨ活性によって分解され、完全長マイナス鎖環状ＤＮＡを生じる。最後に、後次の部分的プラス鎖ＤＮＡが合成され、最終的なウイルスゲノムアセンブリを生じる。
ウイルスカプシドはまた、環状の部分的に二本鎖のゲノムを宿主細胞の核内に放出することができ、一本鎖領域に対する相補鎖の合成が完了し、残りのウイルス端部が結紮されて、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）を形成し、これが宿主細胞の核内で持続し、細胞分裂中に娘細胞に受け継がれ得る。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の一生を通じてウイルス再出現の危険性を引き起こす。また、ＨＢＶ担体は、長年にわたって疾患を伝染させ得る。免疫抑制の個体は、特に持続性（慢性）又は不顕性ＨＢＶ感染症の確立の危険性がある。
ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであり、したがってＨＢＶの存在下でのみ増殖することができる。例えば、Ｓｈｉｅｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２９（６１３７），ｐｐ．３４３～３４６（１９８７）を参照されたい。一本鎖環状ＲＮＡ ＨＤＶゲノムの複製は、大型及び小型デルタ肝炎抗原（Ａｇ）として知られるＲＮＡ結合タンパク質の２つの形態を産生する。肝細胞に侵入した後、このウイルスは脱殻し、ヌクレオカプシドが核に転座される。次いで、ウイルスは、宿主細胞のＲＮＡポリメラーゼを使用するが、これはＲＮＡゲノムを、その立体構造に基づいて、二本鎖ＤＮＡとして処理する。複製の間に、３つの形態のＲＮＡ、すなわち環状ゲノムＲＮＡ、環状相補性アンチゲノムＲＮＡ及び線状ポリアデニル化アンチゲノムＲＮＡが産生される。
ＨＢＶ及びＨＤＶは、主に血液又は粘膜接触（性行為を含む）によって感染する。ＨＢＶ及び／又はＨＤＶによる感染症は、急性肝炎（劇症肝不全を含む）から慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌に及ぶ広範囲の肝疾患につながる。急性のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症は、無症候性のものであるか、又は急性の症状呈するものであり得る。そのような症状には、発熱、頭痛、関節痛、及び下痢などが挙げられるが、肝肥大及び／又は黄疸（抱合型高ビリルビン血症及び胆汁うっ滞と関連するもの）といったより深刻な症状につながる場合もある。ウイルスに感染した成体の大半は回復するが、５％～１０％は、ウイルスを排除することができず、慢性的に感染した状態になる。多くの慢性感染の個体は、軽度肝疾患（不顕性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症）を持続的に有し、リンパ球凝集及び胆管損傷、脂肪肝、及び／又は肝線維化を呈するが、これらは肝硬変を招き得るものである。慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する他の個体は、肝硬変及び肝臓癌などの生命を脅かす病状につながり得る活動性疾患を発症する。不顕性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する一部の被験体は、急性肝炎を再発及び発症し得る。
ＨＩＶは、レトロウイルス科に属するレンチウイルスである。ＨＩＶは、一本のプラス鎖を有するＲＮＡの２つのコピーからなるコアを有するエンベロープウイルスである。ＨＩＶは、逆転写酵素によってＲＮＡをＤＮＡに逆転写し、このＤＮＡがプロウイルスとして宿主ゲノムに組み込まれる。ＨＩＶは、ウイルス糖タンパク質１２０（ｇｐ１２０）を使用して、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球に結合し、感染する。ウイルス血漿の増加は、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数の減少に対応する。正常なＣＤ４陽性Ｔリンパ球細胞数は、約５００～１，２００個／ｍＬである。ＨＩＶの２つの型、すなわちＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２の特徴が明らかにされている。ＨＩＶ－１は、悪性度及び感染性が高く、世界的な有病率を有するが、ＨＩＶ－２は、より悪性度が低く、地理的に限定されている。
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用する全ての特許、特許出願、公開出願及び他の刊行物は、別段に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、別段に明記しない限り、本項の定義が優先する。
本明細書で使用するとき、任意の「Ｒ」基（複数可）、例えば、限定するものではないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は、指定の原子に付着し得る置換基を表す。Ｒ基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」いると記載されている場合、これらＲ基及びこれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基を形成し得る。例えば、限定するものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」いると示されている場合、これらが互いに共有結合して下記の環を形成していることを意味する。
Figure 2022512397000002
 更に、２つの「Ｒ」基が、これらが結合している原子と「一緒になって」、別の選択肢として環を形成すると記載されている場合、それらのＲ基が一緒になっていないときには、先に定義された可変部又は置換基に限定されない。
ある基が「任意に置換された」と記載されているときは常に、その基は、置換されていなくてもよく、又は指定された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「置換されていない又は置換された」と記載されているとき、置換されている場合、置換基を、指定された置換基のうちの１つ以上から選択してよい。置換基が指定されない場合、指定される「任意に置換された」又は「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミン基及び二置換アミン基から個々にかつ独立して選択される、１つ以上の基によって置換されてよいことを意味する。本段落の基のそれぞれに存在する原子の数及び種類は、別途記載のない限り、本明細書に定義されるとおりである。
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの（複数の）環、シクロアルケニルの（複数の）環、アリールの（複数の）環、ヘテロアリールの（複数の）環、又はヘテロシクリルの（複数の）環は、「ａ」個～「ｂ」個（ａ個及びｂ個を含む）の炭素原子を含むことができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基について「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義で説明される最も広い範囲を想定するものとする。
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書に出現するときは常に、「１～２０」などの数的範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個を含む炭素原子からなる場合があることを意味するが、本定義はまた、数的範囲が指定されない用語「アルキル」の使用も含む）。アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基を、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」又は類似の表記で指定してもよい。あくまでも一例としてではあるが、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルは、２～２０個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子を含んでもよい。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル、及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルは、２～２０個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子を含んでもよい。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３～１０個の原子、環（複数可）中に３～８個の原子、又は環（複数可）中に３～６個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上の二重結合が存在する場合、それらの二重結合は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、その基は本明細書で定義される「アリール」となる）。２つ以上の環で構成されているとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３～１０個の原子又は環（複数可）中に３～８個の原子を含有し得る。シクロアルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式の（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）、炭素以外の元素（例としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない）を含む、単環式、二環式、及び三環式芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４～１４個の原子、環（複数可）中に５～１０個の原子又は環（複数可）中に５～６個の原子を含有し得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例として、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、八員環、九員環、十員環、最大で十八員環までの単環式、二環式、及び三環式環系を指し、炭素原子と１～５個のヘテロ原子とが一緒になって、そのような環系を構成している。ヘテロ環は、任意に、１つ以上の不飽和結合を含有し得るが、それ（ら）は、完全に非局在化したπ電子系が全ての環にわたっては発生しないように位置している。ヘテロ原子は、炭素以外の元素であり、例えば酸素、イオウ、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有していてもよく、その場合には、上記の定義が、例えばラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどの、オキソ系及びチオ系を含むようになる。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。加えて、ヘテロ脂環式基中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル基又はヘテロ脂環式基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アリール（アルキル）」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基を指す。アリール（アルキル）のアルキレン基及びアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール（アルキル）」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）のアルキレン基及びヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びこれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル（アルキル）」は、アルキレン基を介して置換基として結合している複素環基を指す。ヘテロシクリル（アルキル）のアルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン基」は、末端炭素原子を介して分子断片どうしを結合する結合を形成する１～１０個の炭素原子、１～５個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子を有する直鎖－ＣＨ２－係留基である。例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、そのアルキレン基の１つ以上の水素を、定義「任意に置換された」において挙げた置換基（複数可）で置き換えることによって置換し得る。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、このときＲは、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的リストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合している水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素又は重水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基として、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、及び２，２－ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置換されているアルキル基（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）を指す。そのような基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つ以上がハロゲンで置換されている－Ｏ－アルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであり得る。スルフィニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであり得る。スルホニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
用語「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義したものと同じであり得る。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義したものと同じであり得る。チオカルボニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２－」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アジド」は、－Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「－ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は「－ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ－アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「一置換アミン」基は、「－ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、本明細書で定義するとおりの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。一置換アミン基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（エチル）、－ＮＨ（イソプロピル）、－ＮＨ（フェニル）、－ＮＨ（ベンジル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「二置換アミン」基は、「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、本明細書で定義するとおりの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。二置換アミノ基の例としては、－Ｎ（メチル）２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）、－Ｎ（エチル）２、－Ｎ（イソプロピル）２等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、元素周期表の７列目の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在していてよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含んでいてよい。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１つ、２つ、又は３つの原子を含有する１つ以上の同じ又は異なるアルコキシ基を含んでいてよい。
本明細書で使用するとき、任意の化合物の略記は、別途指定のない限り、その一般的に使用され、認識されている略記、すなわち、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）参照。
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ－結合型複素環塩基」は、環窒素を介して結合することができる、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリル又は任意に置換された窒素含有ヘテロアリールを指す。Ｎ－結合型複素環塩基は、単環式又は多環式（例えば、二環式）であり得る。２つ以上の環で構成されているとき、それらの環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｎ－結合型複素環塩基は、任意に置換されたＮ－結合型プリン塩基又は任意に置換されたＮ－結合ピリミジン塩基であり得る。用語「プリン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。任意に置換されたプリン塩基の非限定的リストとして、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７－アルキルグアニン（例えば、７－メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸、及びイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例として、シトシン、チミン、ウラシル、５，６－ジヒドロウラシル、及び５－アルキルシトシン（例えば、５－メチルシトシン）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環塩基の別の非限定的例として、ジアミノプリン、８－オキソ－Ｎ６－アルキルアデニン（例えば、８－オキソ－Ｎ６－メチルアデニン）、７－デアザキサンチン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４－エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６－エタノ－２，６－ジアミノプリン、５－ハロウラシル（例えば、５－フルオロウラシル及び５－ブロモウラシル）、擬イソシトシン、イソシトシン、及びイソグアニン、並びに、追加的ヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４３２，２７２号及び同第７，１２５，８５５号に記載された別のヘテロ環塩基が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ－結合型複素環塩基」は、環炭素を介して結合することができる、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリル又は任意に置換された窒素含有ヘテロアリールを指す。Ｃ－結合型複素環塩基は、単環式又は多環式（例えば、二環式）であり得る。２つ以上の環で構成されているとき、それらの環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｃ－結合型複素環塩基は、任意に置換されたイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン塩基又は任意に置換されたピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン塩基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｎ－結合型複素環塩基及び／又はＣ－結合型複素環塩基は、アミノ又はエノール保護基を含み得る。
用語「－Ｎ－結合型α－アミノ酸」は、主鎖アミノ又は一置換アミン基を介して、示される部位に結合しているα－アミノ酸を指す。－Ｎ－結合型α－アミノ酸は、主鎖アミノ又は一置換アミン基の一部である水素のうちの１つを介して結合させることができ、その結果、－Ｎ結合型α－アミノ酸は、主鎖アミノ基又は一置換アミン基の窒素を介して結合する。Ｎ－結合型α－アミノ酸は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
用語「－Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているα－アミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、エステル基は、アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、アリール－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、及びアリール（アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－から選択される式を有する。エステル基の非限定的リストとして、メチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、エチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｎ－プロピル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、イソプロピル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｎ－ブチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、イソブチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ネオペンチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロプロピル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロブチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロペンチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロヘキシル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、及びナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－の、置換体及び非置換体が挙げられる。Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
用語「－Ｏ－結合型α－アミノ酸」は、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して、示される部位に結合しているα－アミノ酸を指す。－Ｏ－結合型α－アミノ酸は、その主鎖カルボン酸基からのヒドロキシの一部である水素を介して結合することができ、その結果、－Ｏ－結合型α－アミノ酸が酸素又は主鎖カルボン酸基を介して結合する。Ｏ－結合型α－アミノ酸は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「α－アミノ酸」は、任意のアミノ酸（標準アミノ酸及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なα－アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なα－アミノ酸の追加的な例としては、オルニチン、ハイプシン、２－アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、シトルリン、及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化形態（例えば、
Figure 2022512397000003
 ）を含む。本明細書で使用するとき、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、及び「トリホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化形態を含む。
用語「保護基」及び「保護基（複数）」は、本明細書で使用するとき、分子中に存在する基が不要な化学反応を受けることを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子群を指す。保護基部分の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９，並びに、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されており、好適な保護基を開示する限定的な目的で、この両方を参照することによって本明細書に組み込む。特定の反応条件に対して安定であり、当該技術分野において既知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去されるように、保護基部分を選択してよい。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル、置換されたベンジル、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）、アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換されたメチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル又はｔ－ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、安息香酸エステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）、非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環状ケタール（例えば、１、３－ジオキサン、１、３－ジオキソラン及び本明細書に記載されるもの）、非環状アセタール、環状アセタール（例えば、本明細書に記載されるもの）、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール、環状ジチオケタール（例えば、１，３－ジチアン又は１，３－ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）、及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、並びに本明細書に記載されるもの）が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの、無機酸と反応させることによって得ることができる。また、薬学的塩は、化合物を、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることもできる。また、薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成することによって得ることもできる。
本出願、特に添付の特許請求の範囲において使用される用語及び語句、並びにこれらの変形は、特に明記しない限り、限定的とは対照的に、制限なしであると解釈すべきである。上記の例として、用語「含む」は、「限定されることなく～を含む」、「～を含むがこれらに限定されない」などを意味すると読み取るべきである。本明細書で使用するとき、用語「備える・含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は制限なしであり、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではない。用語「有する」は、「～を少なくとも有する」と解釈すべきである。用語「含む」は、「～を含むがこれらに限定されない」と解釈すべきである。用語「例」は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、その包括的又は限定的なリストを与えるものではない。また、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解すべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくてもよい代替的又は追加的特徴を強調するためだけのものとして理解すべきである。更に、用語「備える、含む」は、語句「～を少なくとも有する」又は「～を少なくとも含む」と同義語であると解釈すべきである。あるプロセスとの関連で使用されるとき、用語「備える、含む」は、そのプロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、用語「備える、含む」は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分もまた含み得ることを意味する。
本明細書における実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者であれば、文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、及び／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の置き換えは、簡潔にするために、本明細書において明示的に記載されてもよい。不定冠詞の「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているということだけでは、これらの手段の組み合わせを使用して、利益を得ることができないということを示しているわけではない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載する任意の化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置体若しくはＳ配置体又はこれらの混合物であり得ると理解される。本明細書に記載の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは結果として鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、鏡像異性的に濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋であるか、ジアステレオマー的に濃縮されているか、又は立体異性体の混合物であり得る。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生じる１つ又は２つ以上の二重結合を有する本明細書に記載された全ての化合物において、それぞれの二重結合は、独立して、Ｅ若しくはＺ、又はこれらの混合物であってもよいことは理解されよう。別途記載のない限り、かかる異性体及びその混合物は全て包含されると理解される。
同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性体形態を含むことも意図されると理解される。例えば、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む、当該技術分野において既知であるヘテロ環塩基の全ての互変異性体が含まれることが意図される。
本明細書に開示する化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、水素又はその同位体、例えば、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）で満たされると理解されるべきである。
本明細書に記載する化合物は、同位体で標識できると理解される。重水素などの同位体による置換によって、例えば、インビボ半減期の延長又は用量要件の減少など、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を得ることができる。化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素の任意の同位体を含み得る。例えば、水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素の任意の同位体であってよいが、それらの同位体としては、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈上特に明示しない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。
本明細書に記載する化合物、方法、及び組み合わせは、結晶形（多形体としても知られており、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、溶媒和物、及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（方法及び組み合わせに記載されるものを含む）は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物（方法及び組み合わせに記載されるものを含む）は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒との結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又はアルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供する化合物及び方法の目的では非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間の各介在値は、実施形態に包含されると理解される。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2022512397000004
 式中、Ｂ１は、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基又は任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基であってよく、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２－６アルケニル、及び置換されていないＣ２－６アルキニルから選択することができ、Ｃ１～６アルキルが置換されているとき、Ｃ１～６アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は、水素又はフッ素であってよく、Ｒ３は、水素又はフッ素であってよく、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、及び任意に置換されたＣ１～４アルキルから選択することができ、Ｃ１～４アルキルが置換されているとき、Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ又は少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ５は、水素又はヒドロキシであってよく、Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～４アルキル、任意に置換されたＣ２～４アルケニル、及び置換されていないＣ２～４アルキニルから選択することができ、Ｃ１～４アルキル又はＣ２～４アルケニルが置換されているとき、Ｃ１～４アルキル及びＣ２～４アルケニルは独立して、少なくとも１つのハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ７は、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸、
Figure 2022512397000005
 から選択されてよく、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、存在しなくても、水素、
Figure 2022512397000006
 から選択されてよく、又はＲ１０は
Figure 2022512397000007
 であってよく、Ｒ１１は、存在しなくても、水素であってもよく、Ｒ１２は、存在しなくても、又は水素、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであってもよく、Ｒ１３は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であってもよく、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であってもよく、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択することができ、Ｒ１８及びＲ２１は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、及び任意に置換された－Ｏ－アリールから選択することができ、Ｒ２２は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択することができ、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５は、独立して、存在しなくても又は水素であってよく、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はハロゲンであり、かつｍは、０又は１であり得る。
シクロペンチル環に結合した置換基の向きは、様々に異なり得る。例えば、以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物の実施形態の一例である。
Figure 2022512397000008
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
様々な基がシクロペンチル環に結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンであり得る。例えば、Ｒ６は、フッ素であり得る。他の実施形態では、Ｒ６は、シアノであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ６は、１～４個の炭素を含む、置換されているか又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１～４アルキルであり得るが、そのＣ１～４アルキルが置換されているとき、そのＣ１～４アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。好適なＣ１～４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されているものなどの、置換されていないＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６は、置換されたＣ１～４アルキルであってよく、そのＣ１～４アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。例えば、Ｒ６は、フッ素又は塩素などの、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで置換されたＣ１～４アルキルであり得る。Ｒ６が１つのハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）で置換されているとき、Ｒ６は、一置換のハロゲン化Ｃ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、フッ素置換されたＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６は、塩素置換されたＣ１～４アルキルであり得る。ハロゲン置換Ｃ１～４アルキルの非限定的なリストとしては、－ＣＨ２Ｆ又は－ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ６における炭化水素は、二重及び／又は三重結合を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ２～４アルケニルであり得るが、そのＣ２～４アルケニルが置換されているとき、そのＣ２～４アルケニルは、ハロゲンで置換され得る。置換されたＣ１～４アルキル基がＲ６に存在するとき、置換されたＣ２～４アルケニルは、例えば窒素又は塩素などの、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで置換され得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、フッ素置換Ｃ２～４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６は、塩素置換されたＣ２～４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換されていないＣ２～４アルケニルであり得る。例示的なＣ２～４アルケニルとしては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、及び３－ブテニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素であり得る。
シクロペンチル環の２’位に結合する基は、多様であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２は、フッ素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３は、フッ素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフッ素であるとき、２’位は二置換され得る。更に別の実施形態では、Ｒ２は水素であってもよく、Ｒ３はフッ素であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ２はフッ素であってもよく、Ｒ３は水素であってもよい。
シクロペンチル環の３’位に結合する基も、多様であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンであり得る。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦであり得る。他の実施形態では、Ｒ４はＣｌであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシ（－ＯＨ）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、シアノ（－ＣＮ）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１～４アルキルであり得るが、そのＣ１～４アルキルが置換されているとき、そのＣ１～４アルキルは、ヒドロキシ又は少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換されていないＣ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されたＣ１～４アルキルであってよく、そのＣ１～４アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。例えば、Ｒ４は、フッ素又は塩素などの、１つ、２つ、又は３つのハロゲンで置換されたＣ１～４アルキルであり得る。Ｒ４が１つのハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）で置換されているとき、Ｒ４は、一置換のハロゲン化Ｃ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フッ素置換されたＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、塩素置換されたＣ１～４アルキルであり得る。様々な実施形態では、フッ素置換Ｃ１～４アルキルは、一置換のフッ素置換Ｃ１～４アルキル、例えばＣＨ２Ｆであり得る。様々な他の実施形態では、塩素置換Ｃ１～４アルキルは、一置換の塩素置換Ｃ１～４アルキル、例えばＣＨ２Ｃｌあり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたＣ１～４アルキルであり得る。例としては、Ｒ４は、ヒドロキシで一置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２ＯＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ又は２つのヒドロキシ基及び１つ又は２つのハロゲン（例えばＦ又はＣｌなど）で置換されたＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、水素であり得る。本段落のものを含む様々な実施形態では、Ｒ５は、水素であり得る。本段落のものを含む他の様々な実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシであり得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素であってもよく、その結果、シクロペンチル環に結合した置換基が＝ＣＨ２となる。他の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれハロゲンであり得る。Ｒ８及びＲ９がそれぞれハロゲンであるとき、それらのハロゲンは互いに同じであっても異なっていてもよい。例えば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれフッ素であってもよく、あるいはＲ８及びＲ９のうちの一方がフッ素であってもよく、かつＲ８及びＲ９のうちの他方が塩素であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ８及びＲ９のうち一方が水素であってよく、かつＲ８及びＲ９のうちの他方がハロゲンであってよい。様々な実施形態では、Ｒ８及びＲ９の一方又は両方がハロゲンであるとき、そのハロゲンはフッ素であり得る。ハロゲンを含むシクロペンチル環に結合した置換基の例としては、＝ＣＦ２、＝ＣＣｌ２、＝ＣＦＨ、＝ＣＣｌＨ、及び＝ＣＣｌＦが挙げられるが、それらに限られない。
シクロペンチル環上の他の位置と同様に、Ｂ１が結合している炭素は、更に置換されていても、又は置換されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンであり得る。好適なハロゲンは、本明細書に記載されている。例えば、Ｒ１は、フッ素であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、シアノであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１～６アルキルであり得るが、そのＣ１～６アルキルが置換されているとき、そのＣ１～６アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換され得る。Ｒ１が置換されていないＣ１～６アルキルであるとき、Ｒ１は、本明細書に記載される様々な実施形態において、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖又は直鎖）、又はヘキシル（分枝鎖又は直鎖）であり得る。様々な実施形態では、Ｒ１が置換されているとき、Ｃ１～６アルキルは、１つ以上のハロゲン（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのハロゲンなど）で置換され得る。好適なハロゲンの例が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モノハロゲン化Ｃ１～６アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、過ハロゲン化されたＣ１～６アルキルであり得る。Ｒ１の例示的なハロゲン化Ｃ１～６アルキルとしては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌＦ、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、及び－ＣＨＣｌＣＨ２Ｆが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２～６アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、置換されていないＣ２～６アルキニルであり得る。Ｒ１が不飽和Ｃ２～６炭化水素であるとき、様々な実施形態において、Ｒ１は、エテニル、エチニル、又は－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２であり得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、シクロペンチルヌクレオシド類似体と呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素であり得る。Ｒ７が水素であるとき、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、シクロペンチルヌクレオシドであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は
Figure 2022512397000009
 であってよく、式中、ｍは０又は１であってよく、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、存在しないか、又は水素であってよい。Ｒ７が
Figure 2022512397000010
 であり、式中、ｍは０又は１であり得るとき、Ｒ７は
Figure 2022512397000011
 であってよく、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、存在しないか、又は水素であってよく、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、シクロペンチルヌクレオシド一リン酸塩、二リン酸塩、及び／又は三リン酸塩であってよい。当業者であれば、Ｒ７が
Figure 2022512397000012
 であり、かつＲ１０及びＲ１１が、独立して、存在しないか、又は水素であるとき、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一リン酸塩であり得ることを理解する。当業者はまた、Ｒ７が
Figure 2022512397000013
 であり、Ｒ１０が
Figure 2022512397000014
 であり、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５が、独立して、存在しないか又は水素であってよく、かつｍが０又は１であるとき、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、二リン酸塩（ｍは０である）又は三リン酸塩（ｍは１である）であり得ることを理解する。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５のいずれか１つが存在しないとき、当業者であれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５が付着して示されるそれぞれの酸素は、関連する負電荷を有することを理解する。例えば、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ存在しないとき、Ｒ７は、
Figure 2022512397000015
 であり得る。更なる例として、Ｒ７が
Figure 2022512397000016
 であり、Ｒ１０が、
Figure 2022512397000017
 であり、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２５が存在せず、かつｍが０又は１であるとき、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、Ｒ７は、以下の構造、すなわち
Figure 2022512397000018
 （ｍが０である場合）及び
Figure 2022512397000019
 （ｍが１である場合）を有し得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩としては、プロドラッグ基を挙げることができる。プロドラッグ基は、Ｒ７と同等の位置に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたアシルであってもよい。いくつかの実施形態では、アシルは、置換されていないものであり得る。他の実施形態では、アシルは置換されたものであり得る。任意に置換されたアシルの例示的な構造は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６であってよく、式中、Ｒ２６は、任意に置換されたＣ１～１２アルキル、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル、又は任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２６は、置換されていないＣ１～１２アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２６は、置換されていない単環式Ｃ３～８シクロアルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２６は、置換されていないフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６であり得、式中、Ｒ２６は、置換されていないＣ１～６アルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された、Ｏ－結合型α－アミノ酸であり得る。Ｏ－結合型α－アミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。様々な実施形態では、Ｏ－結合型α－アミノ酸は、置換されていないものであり得る。様々な他の実施形態では、Ｏ－結合型α－アミノ酸は、置換されているものであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換されていないＯ－結合型アラニン、置換されていないＯ－結合バリン、置換されていないＯ－結合型ロイシン、及び置換されていないＯ－結合型グリシンから選択することができる。α－アミノ酸は、天然のα－アミノ酸であり得る。好適な任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸の例としては、
Figure 2022512397000020
 が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000021
 であってよく、式中、Ｒ１０及びＲ１１のうちの一方は存在しなくてもよく、又は水素若しくは
Figure 2022512397000022
 であってもよく、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、
Figure 2022512397000023
 であってよく、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択されてよく、かつＲ１８は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、及び任意に置換された－Ｏ－アリールから選択されてよい。他の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000024
 であってよく、式中、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ
Figure 2022512397000025
 であり得る。様々な実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方又は両方が、
Figure 2022512397000026
 であるとき、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ水素であってよく、Ｒ１８は置換されていないＣ１～２４アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１～２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されたＣ１～２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、置換されていないＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、任意に置換された－Ｏ－アリール、任意に置換された－Ｏ－ヘテロアリール、又は任意に置換された－Ｏ－単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、置換されていない－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000027
 であってよく、式中、Ｒ１０及びＲ１１のうちの一方は存在しなくてもよく、又は水素若しくは
Figure 2022512397000028
 であってもよく、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、
Figure 2022512397000029
 であってよく、Ｒ１９及びＲ２０は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択されてよく、かつＲ２１は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、及び任意に置換された－Ｏ－アリールから選択されてよい。他の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000030
 であってよく、式中、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ
Figure 2022512397000031
 であり得る。様々な実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方又は両方が、
Figure 2022512397000032
 であるとき、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ水素であってよく、Ｒ２１は置換されていないＣ１～２４アルキルであってよい。様々な他の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方又は両方が、
Figure 2022512397000033
 であるとき、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ水素であってよく、Ｒ２１は置換されていない－Ｏ－Ｃ１～２４アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１９及びＲ２０は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１９及びＲ２０の少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１～２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、任意に置換されたＣ１～２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、置換されていないＣ１～４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ２１は、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２１は、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、任意に置換された－Ｏ－アリール、任意に置換された－Ｏ－ヘテロアリール、又は任意に置換された－Ｏ－単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、置換されていない－Ｏ－Ｃ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方又は両方は、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）基であってよく、ビス（ピバロイルオキシメチル）（ビスピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ））プロドラッグを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１の一方又は両方は、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、任意に置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であってよく、かつビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000034
 であってよく、式中、Ｒ１０及びＲ１１のうちの一方が存在しなくてもよく、又は水素若しくは
Figure 2022512397000035
 であってもよく、Ｒ１０及びＲ１１のうちの他方は、
Figure 2022512397000036
 であってもよく、Ｒ２２は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールから選択することができる。他の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000037
 であってよく、式中、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ
Figure 2022512397000038
 であり得る。様々な実施形態では、Ｒ２２は、置換されたＣ１～２４アルキルであり得る。様々な他の実施形態では、Ｒ２２は、置換されていないＣ１～２４アルキルであり得る。様々な更に他の実施形態では、Ｒ２２は、置換されていないＣ１～４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、Ｓ－アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であってもよく、ＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれが、
Figure 2022512397000039
 であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000040
 であってもよく、式中、Ｒ１２は、存在しなくてもよく、又は水素、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであってもよく、Ｒ１３は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたフェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたナフチルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１２は、置換されていないフェニルであり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ１２は置換されていないナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたヘテロアリール、例えば、任意に置換された単環式ヘテロアリールであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であり得る。様々なα－アミノ酸が当業者には知られているが、それらの例としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体のエステル誘導体は、以下の構造、すなわちＣ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、及びベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－のうちの１つを有し得る。いくつかの実施形態では、Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体は、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン又はバリンの、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はベンジルエステルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合型アラニンシクロヘキシルエステル、又はＮ－結合型アラニンネオペンチルエステルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、置換されていないフェニルであってよく、Ｒ１３は、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型グリシン、Ｎ－バリン、Ｎ－結合型ロイシン、又はＮ－結合型イソロイシンの、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、又はベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－エステルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７が
Figure 2022512397000041
 であるとき、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アリールホスホルアミデートプロドラッグなどのホスホルアミデートプロドラッグであり得る。
他の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000042
 であり得るが、Ｒ１４とＲ１５との両方が、独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であり得る。様々な実施形態では、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体のα－アミノ酸部分は、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンから選択し得る。本明細書に記載されるように、α－アミノ酸エステル誘導体のエステル部分は、様々な構造を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｎ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体のエステル誘導体は、以下の構造、すなわちＣ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、及びベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－のうちの１つを有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合型アラニンシクロヘキシルエステル、又はＮ－結合型アラニンネオペンチルエステルから選択し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立して、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型グリシン、Ｎ－バリン、Ｎ－結合型ロイシン、又はＮ－結合型イソロイシンの、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、フェニル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、ナフチル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、又はベンジル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－エステルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに同じであってよい。他の実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに異なっていてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７が
Figure 2022512397000043
 であり得る場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意に置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。
Ｒ１３、Ｒ１４、及び／又はＲ１５に存在し得る好適なＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体基の例としては、
Figure 2022512397000044
 が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩上に存在する複素環塩基Ｂ１は、窒素（任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基）又は炭素（任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基）を介して結合させることができる。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基であり得る。
Ｂ１が任意に置換されたＮ－結合型複素環式塩基であるとき、Ｂ１は、様々な実施形態において、任意に置換されたプリンであり得る。他の様々な実施形態では、Ｂ１は任意に置換されたピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、置換グアニン、置換アデニン、置換チミン、置換シトシン、又は置換ウラシルであり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、置換されていないグアニン、置換されていないアデニン、置換されていないチミン、置換されていないシトシン、又は置換されていないウラシルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000045
 から選択してもよく、
式中、ＲＡ２は、水素、ハロゲン、及びＮＨＲＪ２から選択されてもよく、その式中、ＲＪ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２から選択してもよく、ＲＢ２は、ハロゲン又はＮＨＲＷ２であってもよく、その式中、ＲＷ２は、水素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、任意に置換されたＣ３～８シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＭ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＮ２から選択してもよく、ＲＣ２は、水素又はＮＨＲＯ２であってもよく、その式中、ＲＯ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＰ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＱ２から選択してもよく、ＲＤ２は、水素、重水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２～６アルキニルから選択してもよく、ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ３～８シクロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＳ２から選択してもよく、ＲＦ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、及び任意に置換されたＣ２～６アルキニルから選択してもよく、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は、独立して、Ｎ（窒素）又はＣ（炭素）であってもよく、ただし、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４のうちの少なくとも１つはＮであり、Ｙ３は、Ｎ（窒素）又はＣＲＩ２であってよく、その式中、ＲＩ２は、水素、ハロゲン、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、及び置換されていないＣ２～６アルキニルから選択してもよく、Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｎ（窒素）又はＣＨであってよく、各
Figure 2022512397000046
 は、独立して、一重結合又は二重結合であってよく、ただし、一重結合及び二重結合は環内に位置して、各環が芳香族となり、ＲＧ２は、任意に置換されたＣ１～６アルキルであってよく、ＲＨ２は、水素又はＮＨＲＴ２であってもよく、その式中、ＲＴ２は、独立して、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＵ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＶ２から選択してもよく、かつ、ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＭ２、ＲＮ２、ＲＰ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＵ２、及びＲＶ２は、独立して、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、置換されていないＣ２～６アルキニル、任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３～６シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６～１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～６アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～６アルキル）から選択してよい。
好適なＢ１基の例としては以下が挙げられ、
Figure 2022512397000047
 式中、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＣ２、ＲＤ２、ＲＥ２、ＲＦ２、ＲＧ２、ＲＨ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ５は本明細書に提供されるものである。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000048
 であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000049
 であり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000050
 であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000051
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000052
 であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000053
 であり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000054
 であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000055
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000056
 であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000057
 であり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000058
 であり得る。Ｂ１が、様々な実施形態において、
Figure 2022512397000059
 であるとき、ＲＧ２は置換されていないエチルであってよく、かつＲＨ２は、ＮＨ２であってよい。
Ｂ１が、様々な実施形態では、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基であるとき、Ｂ１は、構造
Figure 2022512397000060
 を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2022512397000061
 から選択し得る。例えば、Ｂ１は、
Figure 2022512397000062
 であり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022512397000063
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される構造を有し得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基であり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基であり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたプリン塩基であり得る。本段落の他の実施形態では、Ｂ１は、任意に置換されたピリミジン塩基であり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、グアニンであり得る。本段落の他の実施形態では、Ｂ１は、チミンであり得る。本段落の更に他の実施形態では、Ｂ１は、シトシンであり得る。本段落のなお更に他の実施形態では、Ｂ１Ａは、ウラシルであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、アデニンであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素であり得る。本段落の他の実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたアシルであり得る。本段落の更に他の実施形態では、Ｒ７は、モノ、ジ、又はトリホスフェートであり得る。本段落のなお更に他の実施形態では、Ｒ７は、アリールホスホラミダートプロドラッグなどのホスホラミダートプロドラッグであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、アシルオキシアルキルエステルホスフェートプロドラッグであり得る。本段落の他の実施形態では、Ｒ７は、Ｓ－アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）プロドラッグであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ７は、ホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸、例えば本明細書に記載されたものの１つなどのようなものであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～４アルキル、任意に置換されたＣ２～４アルケニル、及び置換されていないＣ２～４アルキニルから選択することができ、Ｃ１～４アルキル又はＣ２～４アルケニルが置換されているとき、Ｃ１～４アルキル及びＣ２～４アルケニルは独立して、少なくとも１つのハロゲンで置換される。本段落のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、フッ素、シアノ、置換されていないＣ１～４アルキル、－（ＣＨ２）１～４Ｆ（例えば－ＣＨ２Ｆ）、－（ＣＨ２）１～４Ｃｌ（例えば－ＣＨ２Ｃｌ）、置換されていないＣ２～４アルケニル、及び置換されていないＣ２～４アルキニルから選択することができる。
好適な式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されるその塩の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2022512397000064
Figure 2022512397000065
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
好適な式（Ｉ）の化合物の更なる例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2022512397000066
Figure 2022512397000067
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
好適な式（Ｉ）の化合物のなお更なる例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2022512397000068
Figure 2022512397000069
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩ではなく、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素又はフッ素であり、Ｒ３が水素又はフッ素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素又はフッ素であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、Ｂ１は、
Figure 2022512397000070
 からなる群から選択されるとき、Ｒ７は、（ａ）水素、（ｂ）
Figure 2022512397000071
 であって、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素であるか、又はそれぞれ存在しないもの、（ｃ）
Figure 2022512397000072
 であって、式中、Ｒ１０は
Figure 2022512397000073
 であり、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４又はＲ２５は、独立して、存在しないか又は水素であり、ｍは０又は１であるもの、並びに、（ｄ）
Figure 2022512397000074
 であって、式中、Ｒ１２は、置換されていないフェニル又は置換されていないナフチルであり、Ｒ１３は、アラニンイソプロピルエステル、アラニンイソブチルエステル、又はアラニンネオペンチルエステルであるもの、からなる群から選択されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、（ｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩ではなく、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ水素であり、Ｂ１は、
Figure 2022512397000075
 からなる群から選択され、Ｒ７は、（ａ）
Figure 2022512397000076
 であって、式中、Ｒ１０は
Figure 2022512397000077
 であり、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４又はＲ２５は、独立して、存在しないか又は水素であり、ｍは１であるもの、並びに（ｂ）
Figure 2022512397000078
 であって、式中、Ｒ１２は、置換されていないフェニルであり、Ｒ１３は、アラニンイソプロピルエステルであるものからなる群から選択されるとき、（ａ）Ｒ３がフッ素である場合にＲ２は水素でなく、（ｂ）Ｒ３が水素である場合にＲ２はフッ素でない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、（ｉｉｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩ではなく、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ水素であるとき、Ｂ１は、
Figure 2022512397000079
 からなる群から選択されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ウリジンではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シトシンではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、チミジンではない。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、グアニンではない。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、アデニンではない。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、置換されたウリジンではない。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000080
 ではなく、Ｒ１２は、置換されているか若しくは置換されていないフェニル、又は置換されているか若しくは置換されていないナフチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022512397000081
 ではなく、Ｒ１２は、置換されていないフェニル又は置換されていないナフチルであり、Ｒ１３は、Ｎ－結合型アラニン又はＮ－結合型アラニンのエステル誘導体（例えば、Ｎ－結合アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合アラニンイソブチルエステル、及びＮ－結合アラニンネオペンチルエステル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フッ素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フッ素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３がフッ素であるとき、Ｒ２は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であるとき、Ｒ２は、フッ素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれフッ素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン（例えば、フッ素）ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシではない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、国際公開第２０１７／０４０８９５号（２０１７年３月９日公開）、国際公開第２０１７０４０８９２号（２０１７年３月９日公開）、国際公開第２０１６／１８２９３６号（２０１６年１１月１７日公開）、国際公開第２０１６／１８２９３５号（２０１６年１１月１７日公開）、国際公開第２０１６／１３４０５６号（２０１６年８月２５日公開）、国際公開第２０１６／１３４０５４号（２０１６年８月２５日公開）、国際公開第２０１７／１６５４８９号（２０１７年９月２８日公開）、国際公開第２０１５／０７７３６０号（２０１５年５月２８日公開）、米国特許出願公開第２０１６／０２８０７２９号（２０１６年９月２９日公開）、国際公開第２０１２／０９４２４８号（２０１２年７月１２日公開）、米国特許第９，１５６，８７４号（２０１３年８月１５日発行）、国際公開第２０１２／０９４２４８号（２０１２年７月１２日公開）、米国特許第９，０９５，５９９号（２０１５年８月４日発行）、米国特許出願公開第２０１４／００３８９１６号（２０１４年２月６日公開）、国際公開第２０１０／０９１３８６号（２０１０年８月１２日公開）、米国特許第８，６０９，６２７号（２０１３年１２月１７日発行）、米国特許第９，１７３，８９３号（２０１５年１１月３日発行）、国際公開第２０１０／０３６４０７号（２０１０年４月１日公開）、国際公開第２０１０／０３０８５８号（２０１０年３月１８日公開）、米国特許第８，１６３，７０７号（２０１２年４月２４日発行）、国際公開第２００８／０８９１０５号（２００８年７月２４日公開）、米国特許第８，４４０，８１３号（２０１３年５月１４日発行）、国際公開第２００３／０７２７５７号（２００３年９月４日公開）、米国特許第７，２８５，６５８号（２００７年１０月２３日発行）、米国特許第７，５９８，２３０号（２００９年１０月６日発行）、及び／又は米国特許第７，８０７，６５３号（２０１０年１０月５日発行）に提供されている化合物又はその薬学的に許容される塩ではない。
次に、本明細書において提供される方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキームと、それに続く具体例とを参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、出発物質を好適に選択して、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るのに適切なように保護を用いる又は保護を用いない反応スキームを通して産出されることを、当業者は理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて産出されかつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
次に、本明細書において提供される方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキームと、それに続く具体例とを参照することによって説明する。
Figure 2022512397000082
スキーム１によれば、式（ＩＶ）のキラルシクロペンタノール化合物は、市販又は合成により入手可能な式（ＩＩＩ）のシクロペンテノン化合物を対称的に還元することによって調製され、式中、Ｒａはトリチル（トリフェニルメチル）である。例えば、メチル－ＣＢＳ触媒などの触媒キラル触媒、及びボランジメチルスルフィド（ＢＭＳ：ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ）などの水素化ホウ素還元剤は、（Ｓ）－２－（（トリトリルオキシ）メチル）シクロペント－２－エン－１－オールを生じさせる。ベンジルブロミド又はベンジルクロリド、及びＮａＨ、ＫＨ又はＬｉＨ、好ましくはＮａＨなどの好適なアルカリ金属水素化物塩基を、好適な溶媒、例えばＤＭＦなど、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（ＴＢＡＩ）の中で、０℃から室温までの範囲の温度で用いる式（ＩＶ）の化合物のベンジル保護は、ベンジル保護アルコールをもたらす。トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランを用いるトリチル保護基の脱保護、その後に続くＢｎ保護により、ＲｂがＢｎである、式（Ｖ）のビス－ベンジル保護化合物が得られる。
Figure 2022512397000083
スキーム２によれば、ＲｂがＢｎである式（Ｖ）の化合物の炭素－炭素二重結合の酸化は、炭素－炭素二重結合の選択的ヒドロキシル化をもたらす酸化剤と共に行われ、式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）の１，２－ジオール化合物を提供する。好ましくは、ジヒドロキシル化は、触媒として四酸化オスミウムと、ＮＭＯ（Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド）などの酸化剤とをＴＨＦ／水などの溶媒混合物中で使用して、周囲温度にて達成される。式（ＶＩａ及びＶＩｂ）の化合物のアルコール混合物のトリチル保護は、例えば、［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（トリフェニルメチルクロリド、トリチルクロリド又は（ＴｒＣｌ））、ＡｇＮＯ３などの触媒、ピリジン、コリジン等などの第三級有機塩基を、ＴＨＦ等などの適切な溶媒中で使用して、当業者に既知の手順に従って達成される。続く、ＤＣＭ等などの好適な溶媒中でＤＡＳＴなどのフッ素化剤で処理することによるフッ素化は、ＲｂがＢｎであり、ＲａがＴｒｔである式（ＶＩＩ）の化合物を提供する。
Figure 2022512397000084
スキーム３によれば、当業者に既知の方法を用いて、ＲｂがＢｎであり、ＲａがＴｒｔである式（ＶＩＩ）の化合物の一連の脱保護及び再保護工程により、ＲｃがＴＢＳである式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。例えば、Ｔｒｔの脱保護は、トリフルオロ酢酸／トリエチルシランを用いて達成され、対応するアルコールのＴＢＳ保護は、ＴＢＳ－Ｃｌ／イミダゾールを用いて達成され、Ｂｎ脱保護は、水素化分解条件下で達成され、ＴＢＳ保護が完了する（finsish）。ＲｃがＴＢＳである式（ＶＩＩＩ）のアルコール化合物の酸化は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの好適な酸化剤で達成される。好ましい実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用い、ジクロロメタン等などの適切な溶媒中で、約０℃～約２５℃の範囲の温度にて、約０．５～４時間処理し、式（ＩＸ）の化合物を生成する。式（Ｘ）のオレフィン化合物は、テッベ試薬などのオレフィン化剤又はメチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどのウィッティヒ系試薬を、カリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド等などの塩基と共に、ＴＨＦ、トルエン等などの有機溶媒中で用いて、式（ＩＸ）の化合物から調製される。好ましい方法では、溶媒はトルエンであり、塩基はカリウムｔｅｒｔ－ペントキシドである。
Figure 2022512397000085
スキーム４によれば、ＲｃがＴＢＳである式（ＩＸ）の化合物を、前述のようなウィッティヒ系オレフィン化反応において反応し、式（Ｘ）のオレフィン化合物を得る。式（Ｘ）の化合物のヒドロキシル化は、好ましくは、酸化剤として二酸化セレンを用いて好適な溶媒中で実施される。この反応は、ヒドロペルオキシド、例えば過酸化水素、又はアルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）の存在下又は非存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、又はピリジン、又はこれらの混合物などの適切な溶媒中で、約０℃～２５℃の範囲の温度にて、約２～２４時間実施し、式（ＸＩａ）及び（ＸＩｂ）の化合物を提供する。式（ＸＩａ）の化合物は、ヒドロキシル部分をパラ－ニトロ安息香酸（ＰＮＢＡ）保護基でまず保護し、次いでアンモニア／ＭｅＯＨで脱保護することにより、（ＸＩｂ）の化合物に変換される。
同様の方法で、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オンを、前述のウィッティヒ系オレフィンか反応中で反応させ、（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５－メチレンシクロペンチル）メトキシ）メチル）ベンゼンを提供する。前述の条件を用いたその後のヒドロキシル化により、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オールが提供される。
Figure 2022512397000086
スキーム５によれば、市販又は合成により入手可能な、Ｒｄが、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）等などの保護基である式（ＸＩＩ）の化合物は、当業者に既知の条件を用いて還元される。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）などの還元剤を、ＴＨＦ等などの適切な溶媒中で、約－７０℃の温度にて使用して還元され、ＲｄがＰｉｖ又はＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）である式（ＸＩＩＩ）のラクトール化合物が提供される。式（ＸＩＶ）のジオール化合物は、式（ＸＩＩＩ）のラクトール化合物を、エチニルマグネシウムブロミドと、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、－７０℃～３０℃の範囲の温度にて反応させることによって調製される。式（ＸＩＶ）のプロパルギルアルコール化合物は、クロロギ酸エチル、ピリジン等などの適切な塩基と、ＤＣＦなどの好適な溶媒中で、約０℃の温度にて反応させることによって保護され、ＲｅがＣＯ２Ｅｔである式（ＸＶ）の化合物を提供する。
式（ＸＩＶ）のプロパルギルアルコール化合物は、イミダゾールなどの塩基の存在下でｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シランを含む様々な好適な試薬によって、ＤＭＦ、ＤＣＭ等などの好適な有機溶媒中で保護され、ＲｅがＴＢＳである式（ＸＶ）の化合物を提供する。
同様に、２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボフラノースは、前述のエチニルマグネシウムブロミドと反応し、１－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－オールを提供する。前述のＴＢＳ保護により、（１Ｒ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オールが提供される。
Figure 2022512397000087
スキーム６によれば、ＲｄがＴＩＰＳである式（ＸＶＩ）の化合物の、式（ＸＶＩＩ）のチオカルボニルイミダゾリド誘導体化合物への変換は、式（ＸＶＩ）の化合物を、１，１’－チオカルボニルイミダゾール（ＴＣＤＩ）と、ＤＣＭ等などの適切な溶媒中で反応させることによって達成され、式（ＸＶＩＩ）のチオカルボニルイミダゾリド化合物を提供する。後続のＢａｒｔｏｎフリーラジカル脱酸素により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等などのラジカル開始剤、トリ－ｎ－ブチルスズヒドリドと、トルエン等などの適切な溶媒中で、３０℃～１１０℃の範囲の温度にて反応させ、式（ＸＶＩＩＩ）の所望の化合物を得る。当業者に既知の条件を利用する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の脱保護により、式（ＸＩＸａ）及び（ＸＩＸｂ）の化合物がもたらされる。
Figure 2022512397000088
スキーム７によれば、Ｒｄがピバロイル（Ｐｉｖ）であり、ＲｃがＴＢＳである式（ＸＶ）の化合物は、前述のようなＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン条件を用いて酸化される。前述の条件を用いる後続するα－ヒドロキシケトン化合物のオレフィン化により、式（ＸＸ）の化合物が得られる。例えば、ブロモメチルトリフェニルホスホラン、ｎ－ＢｕＬｉなどの塩基と、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で反応させると、式（ＸＸ）の化合物が提供される。式（ＸＸ）の化合物の末端オレフィンのエポキシ化は、ｍ－ＣＰＢＡ等などの試薬を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、０℃～４５℃の範囲の温度にて用いることで達成され、式（ＸＸＩ）の化合物が提供される。
同様に、（１Ｒ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オールは、前述のＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン条件を用いて酸化され、１－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オンがもたらされる。前述の条件下での１－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オンのオレフィン化は、ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）プロパ－１－エン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシランを提供する。前述の条件下でのｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）プロパ－１－エン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシランのエポキシ化は、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）オキシラン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシランを提供する。
Figure 2022512397000089
スキーム８によれば、ＲｄがＰｉｖであり、ＲｃがＴＢＳである式（ＸＸＩ）の化合物は、触媒として二塩化チタノセン（Ｃｐ２ＴｉＣｌ２）を、Ｍｎ／２，４，６－コリジンＨＣｌ又はＺｎ／２，４，６－コリジン／トリメチルシリルクロリドの存在下で使用する触媒ラジカル環化を受け、式（ＸＸＩＩａ）及び（ＸＸＩＩｂ）の化合物を提供する。ＤＭＴｒによる保護は、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒＣｌ）と、ピリジン、ジメチルピリジン、又は２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、ＡｇＮＯ３の存在下で、ＤＣＭ等などの適切な溶媒中で反応させることによって達成される。当業者に既知の条件を用いるＴＢＳ保護基の脱保護は、ＲｄがＰｉｖであり、ＲｆがＤＭＴｒである式（ＸＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩｂ）の化合物を提供する。
同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）オキシラン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシランは、前述の触媒ラジカル環化を受け、（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールがもたらされる。
Figure 2022512397000090
スキーム９によれば、ＲｇがＭＭＴｒ（モノメトキシトリチル）であり、ＲｃがＴＢＳである式（ＸＸＩＶ）のアルコール化合物は、前述の条件下で酸化され、アルデヒド中間体が提供される。当業者に既知の条件を利用する後続のオキシム形成により、式（ＸＸＶ）の化合物がもたらされる。例えば、アルデヒド中間体を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、ピリジンなどの溶媒中で反応させ、式（ＸＸＶ）のアルドキシム化合物を提供する。式（ＸＸＶ）のオキシム化合物は、従来のオキシム脱水法を用いて脱水される。例えば、式（ＸＸＶ）のオキシム化合物を、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と、ＡＣＮ等などの適切な溶媒中で、０℃～３０℃の範囲の温度にて反応させ、ＲｇがＭＭＴｒ（モノメトキシトリチル）であり、ＲｃがＴＢＳである式（ＸＸＶＩ）のニトリル化合物がもたらされる。
同様に、１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンは、前述の条件を用いて酸化され、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒドがもたらされる。前述の条件を用いるオキシム形成により、（Ｅ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒドオキシムがもたらされる。オキシムの脱水により、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリルが得られる。
Figure 2022512397000091
スキーム１０によれば、ＲｇがＭＭＴｒ（モノメトキシトリチル）であり、ＲｃがＴＢＳである式（ＸＸＶＩ）の環状アセタール化合物は、当業者に既知の条件、又は前述の条件を用いて脱保護及び再保護を受け、ＲｈがＢｚ（ベンゾイル）である式（ＸＸＶＩＩ）の環状シリルエーテル化合物を形成する。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から２工程で形成される。第１の工程では、前述の条件を使用したチオカルボニルイミダゾリド（imidaxolide）の形成、続いて前述の条件を用いた第２の工程のフリーラジカル脱酸素により、ＲｈがＢｚ（ベンゾイル）である式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物がもたらされる。当業者に既知の条件を用いるベンゾイル保護基の脱保護により、（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリルがもたらされる。
Figure 2022512397000092
市販又は合成により入手可能な核酸塩基、修飾核酸塩基、又は式環Ｂの核酸塩基類似体は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものなどの確立された方法論を用いて保護（及び脱保護）される。
例えば、チミンを、ベンゾイルクロリド（ＢｚＣｌ）、ピリジンなどの塩基を、ＴＨＦ等などの溶媒中で用いてベンゾイル保護し、ビスＢｚ保護された１，３－ジベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。Ｂｚ保護基のうちの１つの選択的脱保護は、Ｋ２ＣＯ３を、ジオキサンなどの溶媒中で称して達成され、３－ベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンが得られる。
７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの環外アミノ基の選択的カルバメート保護は、当業者に既知の条件下で達成される。例えば、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）、ＤＭＡＰと、ＴＨＦ等などの適切な溶媒中で反応させることによって、トリ－ＢＯＣ保護された化合物Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリ－ＢＯＣ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンが提供される。ＢＯＣ保護基のうちの１つの選択的な穏和脱保護は、ＮａＨＣＯ３水溶液を、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で用いて達成され、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得る。
グアニンの環外アミンは、例えば、イソ酪酸無水物と共に、３０℃～１５５℃の範囲の温度にて、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約４時間処理することによって保護し、Ｎ－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミドを得る。Ｎ－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミドの、アシル誘導体、塩化アセチル等などのアシルハライド、及び無水酢酸、無水プロピオン酸等などの酸無水物から選択されるアシル化試薬を用いる、ＤＭＦなどの好適な溶媒中でのアシル化により、Ｎ－（９－アセチル－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミドが得られる。Ｎ－（９－アセチル－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミドの４－オキソ部分を、例えばジフェニルカルバモイルクロリドを使用して、ジフェニルカルバメート種として保護し、９－アセチル－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメートを提供する。アセチル保護基の脱保護は、約１００℃の温度で約２時間にわたってＥｔＯＨ／水中で達成され、２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメートが提供される。
スキーム１１によれば、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物（並びに式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＸａ）、（ＸＩＸｂ）、（ＸＸＩＩＩａ）、（ＸＸＩＩＩｂ）、及び（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリル）（式中、ＰＧは好適な保護基であり、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ２Ｏ－ＤＭＴｒ、ＣＮである）は、環Ｂが窒素結合核酸塩基、修飾核酸塩基、又は核酸塩基類似体である環Ｂと、光延条件下で反応する。例えば、トリフェニルホスフィン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）などの塩基を、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ジオキサン、又はこれらの混合物などの溶媒中で、２５～１１０℃の範囲の温度にて使用し、式（ＸＸＸＶ）の化合物を提供する。
Figure 2022512397000093
スキーム９に記載の方法を用いると、ＲｆがＤＭＴｒであり、環Ｂが窒素結合核酸塩基、修飾核酸塩基、又は核塩基類似体である式（ＸＸＩＸ）の化合物は、前述の条件を用いて酸化される。前述のオキシム形成及び脱水方法は、式（ＸＸＸ）のシアノ化合物を提供する。
Figure 2022512397000094
スキーム１３によれば、ＲｄがＰｉｖであり、環Ｂが窒素結合核塩基、修飾核酸塩基、又は６－クロロ－９ｌ２－プリン、アデニン、チミン、ウラシル等などの核酸塩基類似体である式（ＸＸＸＩ）のアルコール化合物（それぞれ任意に、Ｂｚ、ＢＯＣ等などの好適な保護基で保護される）を、トリフリン酸無水物（ＴｆＯ２）、ピリジンにより、ＤＣＭ等などの適切な溶媒中で活性化すると、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物が提供される。当業者に既知の方法を用いる、後続の式（ＸＸＸＩＩ）のスルホン酸塩化合物の求核置換反応により、式（ＸＸＸＩＩＩＩ）の化合物が提供される。例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）と、ＴＨＦ等などの好適な溶媒中で反応させることにより、ＨａｌがＦである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物がもたらされる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、ＬｉＣｌと、ＤＭＦなどの溶媒中で、約４０℃の温度で反応させると、ＨａｌがＣｌである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。
Figure 2022512397000095
スキーム１４によれば、４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、ＲｄがＰｉｖであり、ＨａｌがＦであり、環Ｂが核酸塩基ウラシルである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミンの存在下、アセトニトリル等などの適切な溶媒中の２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（ＴＰＳＣｌ）との第１の反応と、後続の、水酸化アンモニウム、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ、又は強アミンによる、好適な不活性有機溶媒の存在下、約１０℃～約５０℃の範囲の温度での、約１～１２時間の加アンモニア分解によって調製される。当業者に既知の条件及び記載の条件を用いるＰｉｖ保護基の脱保護により、４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オンがもたらされる。
ＲｄがＰｉｖであり、ＨａｌがＦであり、環Ｂが核酸塩基類似体の６－クロロ－９λ２－プリンである式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、加アンモニア分解、例えばアンモニアとの反応条件下で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、約１０℃～５０℃の範囲の温度にて、約１～１２時間反応させる。後続するＰｉｖ保護基の脱保護により、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オールがもたらされる。
Figure 2022512397000096
保護基を有する式（ＸＸＸＶ）の化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものなどの、確立された方法に従って脱保護され、式（Ｉ）の化合物が得られる。
例えば、ＢＯＣ保護基を有する化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌ等などの標準的な酸性条件下で開裂される。ＴＢＳの脱保護は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いて達成される。Ｂｚの脱保護は、アルコール中のアンモニア又はアルカル金属アルコキシド、好ましくはメタノール中のアンモニア又はアルカリ金属アルコキシドを、－２℃～１００℃、好ましくは２５℃～８０℃の温度にて、５分間～３日間、好ましくは３０分～４時間用いることによって達成される。ベンジル基の脱保護は、水素化分解条件下で達成される。エステル（Ｐｉｖ．ＣＯ２Ｅｔなど）の開裂は、塩基性条件下、例えば、エステルをナトリウムメトキシド、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ等のメタノール溶液に曝露することによって達成される。モノメトキシトリチル（ＭＭｔｒ）及び４，４－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）の穏やかな脱トリチルは、当業者に既知の条件下で達成される。例えば、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等などの酸を、ＤＣＭ等などの好適な溶媒中で、室温にて、１～３時間使用する。イソブチルカルバメートの脱保護は、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨなどの中性又は穏やかな塩基性条件下で達成される。
Figure 2022512397000097
スキーム１６によれば、式（ＩＢ）のヌクレオシドトリホスフェート化合物は、当業者に既知の条件を使用して、式（Ｉ）のヌクレオシド化合物から調製される。例えば、式（Ｉ）のヌクレオシドの、トリメチルホスフェート、トリエチルホスフェート等、ホスホリルクロリド、及びＮ－メチルイミダゾールとの反応により、対応するヌクレオシド一リン酸中間体がもたらされる。続いて、ヌクレオシドモノホスフェートを、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中において、ピロリン酸テトラブチルアンモニウム塩と反応させて、式（ＩＢ）のトリホスフェートが得られる。
Figure 2022512397000098
スキーム１７によれば、式（ＩＣ）のアリールオキシホスホロアミド酸ヌクレオシドプロドラッグ化合物は、式（Ｉ）のヌクレオシド化合物を、ＮＭＩ（Ｎ－メチルイミダゾール）によるイミダゾリウム中間体の活性化又はイソＰｒＭｇＣｌ、ｔ－ＢｕＭｇＣｌなどを用いたヌクレオシドの５’－脱プロトン化のいずれかによって、クロロリン酸とカップリングさせ、更に続いて、クロロホスホロアミド酸と置換することによって調製される。これらの異なる合成手法は、一般に、リン中心において、ジアステレオ異性体（Ｓｐ異性体及びＲｐ異性体）として、式（ＩＣ）の化合物のおよそ１：１の混合物をもたらし、このとき、ＲｉがＣ１～８アルキルであることは注目すべきである。
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、例えばＥｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中において、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態が得られる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（複数の極性溶媒の混合物及び複数の極性溶媒の水性混合物を含む）から又は非極性溶媒（複数の非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載される化合物上の置換基を変化させることによって、リンがキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、リンは、（Ｒ）－配置であり得る。いくつかの実施形態では、リンは、（Ｓ）－配置であり得る。２つの配置の例は、
Figure 2022512397000099
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、リンに関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置について増加させることができる。例えば、リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置の一方は、リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のもう一方の量と比較して、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％又は≧９９％の量で存在し得る。
式（Ｉ）のホスホネート部位又はその薬学的に許容される塩の電荷を中和することによって、化合物の親油性を増大させた結果、細胞膜の浸透を促進させることができる。吸収され、細胞内部に取り込まれると、リンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び／又はその他の酵素によって容易に除去することができる。いくつかの実施形態では、リンに結合した基は、単純な加水分解によって除去することができる。細胞内部で、そのようにして放出されたホスホネートは、次いで細胞性酵素によってモノホスホネート又は活性ジホスホネート（例えば、ホスホノジホスフェート）に代謝されてもよい。更に、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載された化合物上の置換基を変更することにより、不要な効果を減少させることによって、化合物の有効性を維持し続けることができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルスのチェーンターミネーターとして作用し、ウイルスの複製を阻害することができ、そのウイルスは、ＨＢＶ、ＨＤＶ及び／又はＨＩＶであり得る。例えば、式の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＤＶ及び／又はＨＩＶ）のＤＮＡ鎖に組み込むことができ、更なる伸長の発生は観察されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性及び／又は血漿安定性を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、加水分解に対してより高い耐性を有し、かつ／又は酵素変換に対してより高い耐性を有し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性、向上した血漿安定性を有することができ、かつ／又は加水分解に対してより高い耐性を有し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、改善された特性を有することができる。例示的な特性の非限定的リストとして、生物学的半減期の増加、生物学的利用能の向上、有効性の向上、インビボ応答の持続、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の低下、疾患病状を治療するために必要な量の低減、ウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数の増加、セロコンバ－ジョン（すなわち、ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、持続したウイルス応答の向上、臨床転帰における罹病率又は死亡率の低下、日和見感染症の減少又は予防、被験体服薬順守の向上及び他の薬物療法との適合性が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、現在の標準治療と比較して、より強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶレプリコンアッセイにおいてより低いＥＣ５０）を有することができる。
医薬組成物
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載する１種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る医薬組成物に関する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマーを含むことができる（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの総濃度に対して９９％超の濃度で医薬組成物内に存在する）。他の実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの総濃度と比較して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％の、あるジアステレオマーの濃度を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する１種以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分と、の混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は通常、意図する特定の投与経路に合わせられる。医薬組成物は、ヒト用途及び／又は動物用途に好適である。
用語「生理学的に許容される」は、生物学的活性及び化合物の特性を無効にしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
本明細書で使用するとき、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用される担体である。
本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、薬学的に必要である、又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、その質量が小さすぎて製造及び／又は投与できない、効力のある薬物の嵩を増加させるために、希釈剤を用いてよい。また、希釈剤は、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝化水溶液、例えば、非限定的に、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝生理食塩水である。
本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、非限定的に、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などを組成物にもたらすために、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体を、あるいは併用療法の場合のように、他の活性成分又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはこれらの組み合わせと混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する化合物の処方及び投与の手法は、当業者には既知である。
本明細書に開示する医薬組成物は、それ自体が既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣付け、研和、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスの手段によって製造することができる。更に、活性成分は、その意図する目的を達成するのに有効な量含有される。本明細書に開示する医薬組み合わせ物において使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供され得る。
当該技術分野において、化合物の投与方法が多数存在し、例えば、以下に限定されるわけではないが、経口、直腸、外用、エアロゾル、注入及び非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注入、くも膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼球内注入など）が挙げられる。
例えば、多くの場合デポー剤又は持続放出性製剤の化合物を、感染領域内に直接注入することによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与することもできる。更に、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームなど、標的化薬物送達系で化合物を投与することもできる。リポソームは、器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれてもよい。
必要な場合、組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容し得る、パック又はディスペンサー装置で提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなど、金属又はプラスチック箔を含んでいてよい。パック又はディスペンサー装置には、投与説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関する通知が添付されていてもよく、この通知は、当該政府機関によるヒト又は動物に投与するための薬物の形態の承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品インサートであり得る。適合する医薬担体に処方された本明細書に記載する化合物を含み得る組成物も、指定の病状の治療のために調製され、適切な容器内に入れられ、ラベル付けされ得る。
使用方法
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物若しくはその薬学的に許容される塩などの１種以上の化合物を投与することを含むことができる、疾病又は病状を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、疾病に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物などの本明細書に記載された１種以上の化合物を投与することを含むことができる、疾病又は病状を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造に使用することに関し、その治療は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載のかかる化合物及び／又は医薬組成物に接触させることを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染症は、急性のＨＢＶ感染症であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染症は、慢性のＨＢＶ感染症であり得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染によって生じた肝硬変を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、肝硬変に罹患している被験体に投与すること、及び／又は肝硬変に罹患した被験体におけるＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、有効量の本明細書に記載のかかる化合物及び／又は医薬組成物で肝硬変症を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、肝硬変を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染によって生じた肝臓癌（例えば肝細胞癌など）を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、肝臓癌に罹患している被験体に投与すること、及び／又は肝臓癌に罹患した被験体におけるＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、有効量の本明細書に記載のかかる化合物及び／又は医薬組成物で肝臓癌（例えば、肝細胞癌）を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染によって生じた肝不全を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、肝不全に罹患している被験体に投与すること、及び／又は肝不全に罹患した被験体におけるＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に接触させることを含み得る。本明細書に記載された他の実施形態は、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、有効量の本明細書に記載のかかる化合物及び／又は医薬組成物で肝不全を治療するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、肝不全を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の治療方法の有効性を判定するための様々な指標もまた、当業者に知られている。好適な指標の例として、ＨＢＶ ＤＮＡ（又は量）、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）の低減によって示されるウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ウイルス複製の低減、血清転換（ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、治療に対する持続したウイルス応答率の向上、肝機能の改善、並びに／又は臨床転帰における罹病率若しくは死亡率の低減が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量を検出不能なレベルまで、例えば、約１０～約５０若しくは約１５～約２５国際単位／ｍＬ血清、又は約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減させるために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前のＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量と比較して、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量を減少させるために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量を、約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減するために有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、被験体の血清中のＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量の、検出不能なレベルへの低減、かつ／又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩が提供される前のウイルス量と比較して、約１．５－ｌｏｇ～約２．５－ｌｏｇの低減、約３－ｌｏｇ～約４－ｌｏｇの低減若しくは約５－ｌｏｇ超の低減の範囲の低減を達成するために有効な量である。例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される前に測定することができ、かつ式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの少なくとも一部の完了後（例えば、開始又は完了から１ヶ月後）に再び測定することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を、治療レジームの完了後、又はその少なくとも一部の完了後（例えば、開始若しくは完了から１ヶ月後）に判定して、被験体の治療前レベルに対して少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍又はそれ以上低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を、治療前レベルに対して１倍超、約２～約５倍、約１０～約２０倍、約１５～約４０倍又は約５０～約１００倍の範囲で低減させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療に従って投与されるＨＢＶ及び／又はＨＤＶの標準治療によって達成されるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ複製の低減と比較して、０．５ｌｏｇ超、１～１．５ｌｏｇ、１．５～２ｌｏｇ、２ｌｏｇ～２．５ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ～３ｌｏｇ、３ｌｏｇ～３．５ｌｏｇ若しくは３．５～４ｌｏｇ多いＨＢＶ及び／又はＨＤＶ複製の低減の範囲で、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ複製の低減をもたらし得るか、又は６ヶ月の標準治療後に達成される低減と比較して、より短い期間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、若しくは３ヶ月で標準治療と同じ低減を達成することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス反応を得るために有効な量であり、例えば、治療の中断後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の期間中、被験体の血清に見出されるＨＢＶ及び／又はＨＤＶのＤＮＡ量が、検出不能であるか又は実質的に検出不能である（例えば、血清１ミリリットルあたり、約２５国際単位未満、又は約１５国際単位未満）。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、標準治療で治療された被験体、未治療被験体、又はプラセボ治療被験体におけるウイルス量と比較して、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス量を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％又はそれ以上低減させることができる。ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ量を検出する方法は、当業者に知られており、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ抗体、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ量を示す他のマーカー、並びにそれらの組み合わせを検出する免疫学的方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどを含む。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができる、ＨＩＶ活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス逆転写酵素を阻害することができ、したがってＨＩＶ ＲＮＡのＤＮＡへの転写を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質１２０（ｇｐ１２０）を阻害することができる。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、ＨＩＶ感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療する方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染している細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は有効量の本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＩＶ感染症を治療するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関し、その方法は、ＨＩＶに感染している細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＩＶの複製を阻害するための薬剤の製造に、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害するための、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関し、その使用は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量のかかる化合物及び／又は医薬組成物と接触させることを含み得る。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態では、感染症がＨＩＶによって引き起こされ、かつ／又はウイルスがＨＩＶである場合、被験体は、日和見感染症（ＯＩ）に罹患している。ＯＩは、被験体の脆弱化した免疫系を利用する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態では、約２００細胞／ｍＬ未満のＣＤ４陽性Ｔリンパ球数を有する被験体は、ＯＩを発症する危険性が高い。いくつかの実施形態では、ＯＩは、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数が約５００細胞／ｍＬ未満である場合に発生する。いくつかの実施形態では、ＯＩは、ＨＩＶウイルス量が、約１００，０００コピー／ｍＬを超える場合に発生する。いくつかの実施形態では、ＨＩＶウイルス量及び／又はＣＤ４陽性Ｔリンパ球数は、例えば、ＨＩＶ抗体及び／又はＨＩＶ ｐ２４抗原の検出のためのＨＩＶ免疫測定検出アッセイを介して、従来の標準治療によって判定することができる。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、カンジダ症、気管支炎、間質性肺炎、食道炎、浸潤性子宮頸癌、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、慢性腸クリプトスポリジウム症、サイトメガロウイルス病、脳症、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、慢性腸イソスポラ症、カポジ肉腫、リンパ腫、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、結核、ニューモシスティスカリニ肺炎、進行性多病巣性白質脳症、サルモネラ敗血症、脳のトキソプラズマ症、及び前述の病状のうちの１種以上に罹患している被験体における消耗症候群から選択される、ＨＩＶ感染症に関連するＯＩを治療する方法に関し、被験体に、有効量の、本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を提供することを含むことができる。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を提供することを含むことができる、ＨＩＶ感染症を有する被験体における１種以上のＯＩを予防及び／又は治療する方法に関する。また、被験体に、有効量の、本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を提供することによって、ＨＩＶ感染症を有する被験体における１種以上のＯＩを低減又は除去するための方法が企図される。いくつかの実施形態では、この方法は、ＯＩの進行を減速又は中断させることを含むことができる。他の実施形態では、ＯＩの経過を逆転させることができ、感染症の停滞又は改善が企図される。いくつかの実施形態では、カンジダ症、気管支炎、間質性肺炎、食道炎、浸潤性子宮頸癌、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、慢性腸クリプトスポリジウム症、サイトメガロウイルス病、脳症、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、慢性腸イソスポラ症、カポジ肉腫、リンパ腫、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス、結核、ニューモシスティスカリニ肺炎、進行性多病巣性白質脳症、サルモネラ敗血症、脳のトキソプラズマ症、及び消耗症候群のうちの１種以上は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって治療することができる。
ＨＩＶの２つの型、ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２が特性化されている。ＨＩＶ－１は、悪性度及び感染性が高く、世界的な有病率を有するが、ＨＩＶ－２は、より悪性度が低く、地理的に限定されている。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ－１を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ－２を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ＨＩＶの両方の遺伝子型（ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２）を治療するために有効であり得る。
ＨＩＶ感染症を治療するため方法の有効性を判定するための様々な指標は、当業者に知られている。好適な指標の例として、ウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数の増加、ウイルス複製の低減、血清転換（ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、治療に対する持続したウイルス応答率の向上、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低減及び／又は日和見感染症率の低減が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）による治療の成功は、ＨＩＶに感染した被験体における日和見感染症の発生率を低減することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＩＶウイルス力価を、検出不能なレベルまで、例えば、約１０～約５０まで若しくは約１５～約２５国際単位／ｍＬ血清まで、又は約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減するために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される前のＨＩＶウイルス量と比較して、ＨＩＶウイルス量を低減するために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約２０国際単位／ｍＬ血清より少なくなるようにＨＩＶウイルス量を低減するために有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前のウイルス量と比較して、約１．５－ｌｏｇ～約２．５－ｌｏｇ低減、約３－ｌｏｇ～約４－ｌｏｇ低減、又は約５－ｌｏｇを超える低減の範囲で、被験体の血清中のＨＩＶウイルス力価の低減を達成するために有効な量である。例えば、ＨＩＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前に測定することができ、かつ式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後（例えば、完了から１ヶ月後）に再び測定することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数を約２００細胞／ｍＬ未満から約１，２００細胞／ｍＬ超まで増加させるために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球数を約２００細胞／ｍＬ未満から約５００細胞／ｍＬ超まで増加させるために有効な量である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、治療レジームの完了後（例えば、完了から１ヶ月後）に判定して、被験体における治療前レベルに対して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍又はそれ以上低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療前レベルに対して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を約２～約５倍、約１０～約２０倍、約１５～約４０倍、又は約５０～約１００倍の範囲で低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、エトラビリンと組み合わせたリトナビルを含む治療法などの標準治療によって達成されるヒト免疫不全ウイルスの低減の低減と比較して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を、１～１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ～２ｌｏｇ、２ｌｏｇ～２．５ｌｏｇ、２．５～３ｌｏｇ、３ｌｏｇ～３．５ｌｏｇ若しくは３．５～４ｌｏｇ超の低減の範囲で低減することができるか、又は６ヶ月の標準治療後に達成される低減と比較して、より短い期間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、若しくは３ヶ月で標準治療と同じ低減を達成することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス応答を得るために有効な量であり、例えば、検出不能であるか又は実質的に検出不能なＨＩＶ ＲＮＡ（例えば、血清１ミリリットルあたり約２５国際単位未満又は約１５国際単位未満）が、治療の中断後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の期間にわたって、被験体の血清に見出される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、未治療被験体又はプラセボ治療被験体におけるウイルス量と比較して、ＨＩＶウイルス量を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、又はそれ以上低減させることができる。ＨＩＶウイルス量を検出する方法は、当業者に知られており、ＨＩＶ－１及び／又はＨＩＶ－２抗体、ＨＩＶ－１ ｐ２４抗原、及びＨＩＶウイルス量を示す他のマーカー、並びにこれらの組み合わせを検出する免疫学的方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどを含む。
ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶ感染症と臨床的に診断された被験体として、「ナイーブ」被験体（例えば、以前にＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶの治療を受けていない被験体、特にリトナビルベースの治療法を含む、ＨＩＶに対するＡＲＴを以前に受けていない被験体）及び以前のＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに対する治療が不成功であった個体（「治療不成功」被験体）が挙げられる。治療不成功被験体の例としては、「ノンレスポンダー」（ＨＩＶの場合、それらは、ＨＩＶ力価が、ＨＩＶに対する以前の治療、例えば、リトナビル又は他の治療法を含む以前のＡＲＴによって有意に又は十分に減少されなかった（≦０．５ｌｏｇ ＩＵ／ｍＬ）被験体）及び「再発者」（ＨＩＶの場合、ＨＩＶに対して以前に治療された被験体、例えば、以前にＡＲＴを受けた被験体であって、その結果ＨＩＶ力価が減少したものの、後で増加した被験体）が挙げられる。被験体の更なる例としては、急性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する被験体、慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する被験体、及び無症候性の被験体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに罹患している治療不成功被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに罹患しているノンレスポンダーの被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに罹患している再発した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、対象は無症候性であってもよく、例えば、対象は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している可能性がありつつも、ウイルス感染症の何らの症状も示さないと言うことがあり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、免疫不全状態であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶのうちの少なくとも１つに罹患している。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、急性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している被験体に提供することができる。
ある期間後、感染病原体は、１つ以上の治療薬に対する耐性を発現する場合がある。用語「耐性」は、本明細書で使用するとき、ウイルス株が治療薬に対する応答の遅延、減少及び／又は無効化を示すことを指す。場合によって、ウイルスは、突然変異するか、又はある特定の薬物に対して耐性があるか若しくは部分的に耐性がある変異型を産生することがある。例えば、抗ウイルス薬による治療後、非耐性株に感染した被験体が示すウイルス量の減少量と比較して、耐性ウイルスに感染した被験体のウイルス量の減少量はより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の異なる抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に対して耐性があるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株に感染した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、耐性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発生は、被験体が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療された場合に、他のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ薬（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に耐性があるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発生と比較して、遅延される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の異なる抗ＨＩＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に耐性があるＨＩＶ株に感染した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、耐性ＨＩＶ株の発生は、被験体が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療された場合に、他のＨＩＶ薬（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に耐性があるＨＩＶ株の発生と比較して、遅延される。
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の抗ＨＢＶ、抗ＨＤＶ、及び／又は抗ＨＩＶ薬物療法が禁忌である被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗ウイルス薬に過敏である被験体に提供することができる。
ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに対する治療を受けている一部の被験体は、ウイルス量のリバウンドを経験する。本明細書で使用するとき、用語「ウイルス負荷のリバウンド」は、治療の終了前に、ウイルス負荷（例えばＨＩＶの場合、０．５ｌｏｇ ＩＵ／Ｍｌ以上など）が最下点から持続的に増加していることを指す。ＨＩＶの場合、最下点は、ベースラインから０．５ｌｏｇ ＩＵ／ｍＬ以上減少した点である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス量のリバウンドを経験してういる被験体に提供することができるか、又はその被験体を治療するために使用される場合、そのようなウイルス量のリバウンドを防止することができる。
ＨＢＶ、ＨＤＶ、及びＨＩＶを治療するための標準治療は、いくつかの副作用（有害事象）と関連付けられている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばＨＢＶ、ＨＤＶ、及びＨＩＶなどの特定のウイルスのための標準的なケアで治療されている被験体において観察される副作用の数及び／又は重篤度を減少させることができる。ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの治療を受けている被験体の副作用の例として、胃腸症、神経障害、咳、食欲不振、乳酸アシドーシス、脂肪萎縮症、下痢、疲労、不眠症、発疹、発熱、倦怠、頻拍、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、無感情、悪心、嘔吐、認知変化、無力症及び嗜眠状態が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、副作用の数及び／又は重篤度を減少させることができる。例えば、標準的なケアに従って当該技術分野で治療されているＨＩＶ被験体において観察される副作用の数及び／又は重篤度を減少させることができる。ＨＩＶの治療を受けている被験体における副作用の例として、食欲の喪失、脂肪萎縮症、下痢、疲労、コレステロール及びトリグリセリドの上昇、発疹、不眠症、発熱、不快感、頻脈、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、疲労、無感情、悪心、嘔吐、認知変化、無力症、嗜眠状態、自発性の喪失、過敏性、錯乱、抑うつ、重篤な抑うつ、自殺念慮、貧血、白血球数減少、及び薄毛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の他の抗ＨＢＶ、抗ＨＤＶ、及び／又は抗ＨＩＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）と関連付けられた１種以上の有害事象又は副作用のために、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶ療法を中断した被験体に提供することができる。
表１には、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶに対する標準治療と比較して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して得られた改善率のいくつかの実施形態が示されている。例として、以下が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、ノンレスポンダーの割合が、標準治療を受けているノンレスポンダーの割合より１０％低くなる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、副作用の数が、標準治療を受けている被験体が経験する副作用の数と比較して、約１０％～約３０％未満の範囲となり、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、副作用（本明細書に記載されたもののうちの１種など）の重症度が、標準治療を受けている被験体が経験する同じ副作用の重症度と比較して、２５％低くなる。副作用の重症度を定量化する方法は、当業者に既知である。
Figure 2022512397000100
本明細書で使用するとき、「被験体」は、治療、観察又は実験の対象となる動物を指す。「動物」としては、魚類、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳類などの冷血及び温血脊椎動物及び無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験体は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「治療している」、「治療」、「治療的」、又は「（治）療法」は、必ずしも疾病又は病状を完全に治癒又は消滅させることを意味するものではない。ある疾患又は病状の任意の望ましくない徴候又は症状をある程度緩和することはいずれも、治療及び／又は（治）療法とみなすことができる。更に、治療は、患者の総合的健康状態又は見た目を悪化させる場合がある行為を含み得る。
用語「治療的に有効な量」及び「有効量」は、指定の生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善するか、又は治療される被験体の生存を引き延ばすために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトで起こる場合があり、治療されている疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与の経路、治療される動物種（ヒトを含む）、及び対象とする特定の動物の身体的特徴に依存する。所望の効果を達成するように用量を調節することができるが、用量は、体重、食事、併用薬物などの要因、及び医療分野における当業者が認識するであろうその他の要因に依存する。
当業者には容易に明らかとなるように、有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、病気の重篤度、及び治療される哺乳類種、使用する特定の化合物、及びこれら化合物が使用される特定用途に依存して異なり得る。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効投与量レベルは、常用される方法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ試験を当業者が用いて決定することができる。
投与量は、所望の効果及び治療指標に依存して広い範囲であり得る。あるいは、投与量は、当業者には理解されるように、患者の表面積に基づいて決定されてもよく、またその表面積に基づいて計算されてもよい。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関しては、ある程度の一般化をすることができる。成人ヒト患者に対する一日の投与レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ～７００ｍｇ、例えば、５～２００ｍｇの各活性成分の経口投与であり得る。投与量は、被験体の必要に応じて１回だけ、又は１日以上の間に一連の２回以上が与えられてよい。いくつかの実施形態では、化合物は、連続する療法の期間、例えば１週間以上、数ヶ月間、又は数年間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療の範囲内での作用剤の投与頻度と比較してより少ない頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に１日に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療レジームの合計時間は、標準治療による治療レジームの合計時間と比較して短い場合がある。
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病状に対して確立されている場合、それと同じ投与量を用いてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％～５００％、より好ましくは約２５％～２５０％の投与量を用いてもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、動物における毒性試験及び有効性試験によって限定されるＥＤ５０値若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ試験から得られるその他の適切な値から好適なヒト投与量を推測することができる。
薬学的に許容される塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として算出してよい。当業者には理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染症を効果的かつ積極的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を超える、又は更にははるかに超える量の本明細書に開示する化合物を投与することが必要である場合がある。
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個々に調整してよい。ＭＥＣは、各化合物で変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０～９０％、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％の時間にわたって、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。
主治医は、毒性又は臓器の機能障害に起因して投与を終了、中断、又は調整する方法及びタイミングを分かっていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床的応答が十分でなかった場合、治療薬をより高レベルに調整するべきであるということも分かっている（毒性を除く）。対象となる障害の管理において投与される用量は、治療される病状の重篤度及び投与経路によって変動し得る。病状の重篤度は、例えば、標準的な予後評価法によってある程度評価することができる。更に、用量及びおそらくは投与頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の応答によって変動する。上述のものに相当するプログラムを、動物用の医薬において使用することができる。
本明細書に開示する化合物は、既知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば哺乳類、好ましくはヒトの細胞株に対する毒性をインビトロで判定することによって確立することができる。多くの場合、そのような試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となるものである。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を用いて決定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められている方法、例えば、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床試験を用いて確立することができる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又はレジームを選択するための最先端の方法によって導かれることができる。
併用療法
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩などの本明細書に開示された化合物、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、１種以上の追加的薬剤と組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる追加的な作用剤の例は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶを治療するための従来の標準治療において現在使用されている薬剤であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載された１種、２種、３種、あるいはより多くの種類の追加的な作用剤と共に使用することができる。
いくつかの実施形態では、感染症がＨＢＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＩＶによって引き起こされる場合、追加的な治療剤は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＮＦ／シクロフィリン阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ワクチン、ｓｉＲＮＡ若しくはＡＳＯ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、表面抗原（ｓＡｇ）分泌阻害剤（例えば、ＨＢｓＡｇ）、他のＨＢＶ抗ウイルス化合物、他のＨＤＶ抗ウイルス化合物、及び／若しくは他のＨＩＶ抗ウイルス化合物、又は上記のうちのいずれかのものの薬学的に許容される塩などの、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤であり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤（複数可）と組み合わせて使用することができる。例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの治療のために、本明細書に開示された化合物は、インターフェロン療法と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤に置換することができる。例えば、ＨＩＶの治療のために、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、従来のＡＲＴ阻害剤の代わりに使用することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＮＲＴＩは、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ逆転写酵素を阻害することができる。好適なＮＮＲＴＩの例として、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ドラビリン、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＮＲＴＩの非限定的リストは、図１において番号１００１～１００６が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＲＴＩは、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ逆転写酵素を阻害することができる。好適なＮＲＴＩの例として、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、アムドキソビル、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エルブシタビン、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラシビル、スタンピジン、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、テノフォビルジソプロキシル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）を含む）、テノフォビルアラフェンアミド、ザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＲＴＩの非限定的リストは、図２において番号２００１～２０１７が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ、例えば、ＮＳ３／４Ａを阻害することができる。例示的なプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アスナプレビル（Ｓｕｎｖｅｐｒａ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、フォスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標））、グラゾプレビル、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（登録商標））、テラプレビル（Ｉｎｃｉｖｅｋ（登録商標））、ダノプレビル、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、ＡＢＴ－４５０（パリタプレビル）、ＢＩＬＮ－２０６１（シルプレビル）、ＢＩ－２０１３３５（ファルダプレビル）、ＧＳ－９２５６、ベドロプレビル（ＧＳ－９４５１）、ＩＤＸ－３２０、ＡＣＨ－１６２５（ソバプレビル）、ＡＣＨ－２６８４、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。例示的なプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、図３Ａにおいて番号３００１～３０１０が付与された化合物、及び図３Ｂにおいて番号３０１１～３０２３が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ融合／侵入阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ融合／侵入阻害剤は、ＨＩＶがＣＤ４陽性Ｔリンパ球に侵入するのを遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストとしても知られる融合／侵入阻害剤は、ＨＩＶが細胞に侵入するのに必要なＣＤ４陽性Ｔリンパ球細胞上のタンパク質を遮断することができる。好適な融合／侵入阻害剤の例として、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））、マラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、ビクリビロク、セニクリビロク、ホステムサビル、イバリズマブ、ＰＲＯ １４０、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＩＶ融合／侵入阻害剤の非限定的リストは、図４Ａにおいて番号４００１～４００７が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、融合／侵入阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶが肝細胞に侵入するのを遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶが細胞に侵入するのに必要な肝細胞上のタンパク質を遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤は、タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチドに結合することができる。好適なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤の例として、ミルクルデックスＢ、シクロスポリンＡ、エゼチミブ、及びＳＣＹＸ１４５４１３９、ＨＢＩＧ、Ｍａ１８／７、ＫＲ１２７、１７．１．４１／１９．７９．５、ヘパリン、スマリン、ＳＡＬＰ、タウロコール酸誘導体、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤の非限定的リストは、図４Ｂにおいて番号４００８～４０１９与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＩＮＳＴＩは、ＨＩＶインテグラーゼを遮断することができる。ＩＮＳＴＩの例として、ドルテグラビル（Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標））、エルビテグラビル（Ｓｔｒｉｖｉｌｄ（登録商標）、Ｖｉｔｅｋｔａ（登録商標））、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ＢＩ ２２４４３６、グロボイドナンＡ、カボテグラビル、ビクテグラビル、ＭＫ－２０４８、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＩＶ ＩＮＳＴＩの非限定的リストは、図５において番号５００１～５００８が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、他の抗ウイルス化合物と組み合わせて使用することができる。他の抗ウイルス化合物の例としては、ベビリマット、ＢＩＴ２２５、カラノリドＡ、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、セリシクリブ、シアノビリン－Ｎ、グリフィフィシン、シトビリン、ＢＣＸ４４３０、フェビピラビル、ＧＳ－５７３４、メリシタビン、ＭＫ－６０８（７－デアザザ－２’－メチルアデノシン）、ＮＩＴＤ００８、モロキシジン、リバビリン、タリバビリン、トリアザビリン、ＡＲＢ－１４６７、ＡＲＢ－１７４０、ＡＲＣ－５２０、ＡＲＣ－５２１、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＴＧ１０５０、トレリコンビナーゼ、ＡＴ－６１、ＡＴ－１３０、ＢＣＸ４４３０、ファビピラビル、ウミフェノビル、ブリンシドフォビル、ＦＧＩ－１０４、ＬＪ－００１、ＦＧＩ－１０６、及びこれらのいずれかの製薬上許容され得る塩、並びに／又はこれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。例示的な他の抗ウイルス化合物の非限定的リストは、図６Ａにおいて番号６００１～６０１０が付与された化合物、及び図６Ｂにおいて６０１１～６０３３が付与された化合物を含む。他の抗ウイルス化合物の追加的な例として、抗体酵素、酵素、タンパク質、又は抗体が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗ウイルス化合物の追加液な例として、ＣＳＡ－５４などのセラゲニン、ジアリールピリミジン、相乗的促進剤及び亜鉛フィンガータンパク質転写因子、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ウイルス成熟阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ウイルス成熟阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの成熟を阻害することができる。ウイルス成熟阻害剤の例として、ベビリマット、ＢＭＳ－９５５１７６、ＭＰＣ－９０５５、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なウイルス成熟阻害剤の非限定的リストは、図７において番号７００１～７００３が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、カプシド形成変調剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシドを安定化することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、過剰なカプシド形成を促進することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシドペプチドの非カプシドポリマーの形成を誘導することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシド形成を誤指向する場合がある（例えば、カプシド安定性を減少させる）。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶコアタンパク質に結合することができる。カプシド形成変調剤の例として、ＮＶＲ－３－７７８、ＡＢ－４２３、ＧＬＳ－４、Ｂａｙｅｒ ４１－４１０９、ＨＡＰ－１、ＡＴ－１、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なカプシド形成変調剤の非限定的リストは、図８において番号８００１～８００６が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストと組み合わせて使用することができる。ＦＸＲアゴニストの例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない。カフェストール、ケノデオキシコール酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、フェキサラミン、
Figure 2022512397000101
Figure 2022512397000102
Figure 2022512397000103
 及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせ。追加の例示的なＦＸＲアゴニストの非限定的リストは、図９において番号９００１～９００６が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤と組み合わせて使用することができる。シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤の例として、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セロトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、サリドマイド（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｉｎ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｉｍｎｏｖｉｄ（登録商標））、シクロスポリンＡ、ＮＩＭ８１１、アリスポリビル（ＤＥＢ－０２５）、ＳＣＹ－６３５、ＤＥＢ－０６４、ＣＲＶ－４３１、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＴＮＦ／シクロフィリン阻害剤の非限定的リストは、図１０において番号１０００１～１００１４が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＴＬＲアゴニストと組み合わせて使用することができる。ＴＬＲアゴニストの例として、ＧＳ－９６２０、ＡＲＢ－１５９８、ＡＮＡ－９７５、ＲＧ－７７９５（ＡＮＡ－７７３）、ＭＥＤＩ－９１９７、ＰＦ－３５１２６７６、ＩＭＯ－２０５５、イサトリビン、トレメリムマブ、ＳＭ３６０３２０、ＡＺＤ－８８４８、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＴＬＲアゴニストの非限定的リストは、図１１において番号１１００１～１１０１３が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ポリメラーゼ阻害剤の例として、テルビブジン、ベクラブビル、ダサブビル、デレオブビル、フィリブビル、セトロブビル、ソホスブビル、ラダルブビル、ＲＧ７１２８（メリシタビン）、ＰＳＩ－７８５１、ＩＮＸ－１８９、ＰＳＩ－３５２９３８、ＰＳＩ－６６１、ＧＳ－６６２０、ＩＤＸ－１８４、ＴＭＣ６４９１２８、セトロブビル、ロミブビル、ネスブビル、ＧＳ－９１９０（テゴブビル）、ＶＸ－４９７（メリメポジブ）、リバビリン、アシクロビル、アテビラピン、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、ＪＫ－０５及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なポリメラーゼ阻害剤の非限定的リストは、図１２において番号１２００１～１２０３０が付与された化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ワクチンと組み合わせて使用することができる。ワクチンの例として、Ｈｅｐｌｉｓｌａｖ（登録商標）、ＡＢＸ－２０３、ＩＮＯ－１８００、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なワクチンの非限定的リストは、図１３において番号１３００１～１３００３が付与されたものを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、インターフェロンと組み合わせて使用することができる。インターフェロンの例として、α－インターフェロン、β－インターフェロン、δ－インターフェロン、ω－インターフェロン、τ－インターフェロン、ｘ－インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、及びアシアロ－インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の非限定例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ＰＥＧ化－インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ（登録商標）、Ａｒａｄｉｇｍ）、ＰＥＧ化－インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ－１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）、Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．及びＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤は、ｃｃｃＤＮＡの形成を防止し、既存のｃｃｃＤＮＡを排除し、既存のｃｃｃＤＮＡを不安定化し、かつ／又はｃｃｃＤＮＡ転写をサイレンシングすることができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、遺伝子サイレンシング剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、標的遺伝子（複数可）の転写を減少させる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、標的遺伝子（複数可）の翻訳を減少させる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、オリゴデオキシヌクレオチド、リボザイム、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、又は上記のうちのいずれかの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢｘ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＨＢｘは、ウイルス感染性に寄与するヘパドナウイルスによってコードされたポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、ＨＢｘトランス活性化活性を減少させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、哺乳動物の細胞タンパク質へのＨＢｘ結合を遮断するか又は減少させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、ＨＢｘを減少させ、キナーゼの動員を遮断するか又は減少させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＨＢＶ及びＨＤＶ表面抗原は、新たなＨＢＶ粒子及びサブウイルス粒子の両方に見出されるタンパク質である。サブウイルス粒子は、非感染性であり、感染性ウイルスに著しく過剰に分泌され、潜在的に被験体の免疫系を疲弊させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤は、表面抗原による被験体の免疫疲弊を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対する被験体の免疫応答を促進することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤は、ｃｃｃＤＮＡに直接結合することができ、緩環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）の、ｃｃｃＤＮＡへの変換を阻害することができ、ｃｃｃＤＮＡの転写を減少させるか若しくはサイレンシングすることができ、かつ／又は既存のｃｃｃＤＮＡの脱離を促進することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、２０１７年３月９日出願の、国際公開第２０１７／１５６２６２号に記載の塩と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されているもののような１種以上の追加的薬剤と組み合わせて接触させることを含むことができる。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関し、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的薬剤と組み合わせて投与することを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関し、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的薬剤と組み合わせて接触させることを含み得る。本明細書に記載されるまた更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関し、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的薬剤と組み合わせて投与することを含み得る。追加的薬剤の例としては、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ウイルス成熟阻害剤、カプシ形成変調剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ワクチン、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、及び別の抗ウイルス化合物、又は前述のいずれかのものの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染の治療方法に関し、ＨＩＶ感染に感染した細胞に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的薬剤と組み合わせて接触させることを含み得る。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＩＶ感染症を治療する方法に関し、ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的薬剤と組み合わせて投与することを含み得る。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関し、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的薬剤と組み合わせて投与することを含み得る。本明細書に記載されるまた更に他の実施形態は、ＨＩＶの複製を阻害する方法に関し、ＨＩＶに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種以上の追加的薬剤と組み合わせて投与することを含み得る。追加的薬剤の例としては、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）剤、例えば、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法化合物、又はこれらのいずれかのものの薬学的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物中で、１種以上の追加的薬剤と共に投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、２種以上の別個の医薬組成物として、１種以上の追加的な薬剤と共に投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ある１つの医薬組成物で投与することができ、少なくとも１種の追加的薬剤は、第２の医薬組成物で投与することができる。少なくとも２つの追加的薬剤がある場合、追加的薬剤のうちの１種以上は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあってもよく、また別の（複数の）追加的薬剤のうち少なくとも１種は、第２の医薬組成物中にあってもよい。
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び１種以上の追加的な薬剤を含む医薬組成物を使用するとき、投与量（複数可）及び投与スケジュール（複数可）は、当業者の知識の範囲内である。例えば、当該技術分野において認識されている投与量及び投与スケジュールを使用する従来の標準治療法を実施するとき、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたとおりの有効量及び投与プロトコルを使用して、その治療法に加えて、又は併用療法の薬剤のうちの１種の代わりに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種以上の追加的薬剤と共に投与する順番は、多様であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加的薬剤の前に投与してもよい。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加的薬剤の前に投与してもよい。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の追加的薬剤と同時に投与してもよい。なお更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加的薬剤の投与後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加的薬剤の投与後に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１～図１３における１種以上の追加的な薬剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、相加効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１～図１３における１種以上の追加的な薬剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、相乗効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１～図１３における１種以上の追加的な薬剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、強い相乗効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１～図１３における１種以上の追加的な薬剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、拮抗的ではない。
本明細書で使用するとき、用語「拮抗的」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に（すなわち、単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相助作用」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和より高いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相加作用」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１～図１３における１種以上の追加的薬剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる潜在的な利点は、図１～図１３の１種以上の化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を伴わずに投与される場合に同じ治療結果を得るために必要な量と比較して、本明細書に開示された疾患病状（例えば、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及び／又はＨＩＶ）を治療する際に有効である図１～図１３の１種以上の化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の必要量（複数可）の低減であり得る。例えば、図１～図１３における化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の量は、単剤療法として投与される場合に同じウイルス量の減少を得るために必要とされる図１～図１３における化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の量と比較して少なくなり得る。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１～図１３における１種以上の追加的薬剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２種以上の化合物の使用が、化合物が単剤療法として投与される場合の障壁と比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより高い障壁を生成することができることである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１～図１３における１種以上の追加的薬剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる追加的な利点は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１～図１３における１種以上の追加的薬剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との間の交差耐性がほぼないか又は全くないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び図１～図１３における１種以上の追加的薬剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の排出のための異なる経路、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１～図１３における１種以上の追加的薬剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む））との間に重複する毒性がほぼないか又は全くないこと、シトクロムＰ４５０に対する有意な影響がほぼないか、全くないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１～図１３における１種以上の追加的薬剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との間の薬力学的相互作用がほぼないか、全くないこと、化合物が単剤療法として投与されたときと比較してウイルス応答の持続を達成する被験体の割合がより多いこと、及び／あるいは化合物が単剤療法として投与されたときと比較してウイルス応答の持続を達成するための治療時間が減少することを挙げることができる。
本明細書に記載の様々な実施形態を更に説明するために、以下の具体的な実施例を提供する。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒ．ｔ．）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、事前パッケージングされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において実行した。
予備的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）を、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１／２１５ ＨＰＬＣで、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、２５×１５０ｍｍ）又はＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（５μＭ、３０×１００ｍｍ）を用いて実施した。０．２２５％のＦＡ中、１％のＡＣＮ移動相を、１分間保持した後、次いで、９分間かけて１～２３％のＡＣＮ勾配で変化させ、次いで、９５％ＡＣＮで２分間保持し、流速は２５ｍＬ／分であった。
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９６９Ａ ＬＣＭＳ－ＴＯＦで得られた。移動相：水（溶媒Ａ）中の０．１％ＦＡ（ギ酸）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）中の０．１％ＦＡ（溶媒Ａ）、溶出勾配：０％～３０％（溶媒Ｂ）を３分間かけて保持し、３０％で１分間、流速１ｍＬ／分で保持する、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ １８ ５μｍ、２．１×５０ｍｍ、イオン源：ＥＳＩ源；イオンモード：陽性、
噴霧化ガス：窒素、乾燥ガス（Ｎ２）流量：５Ｌ／分、ネブライザー圧力：３０ｐｓｉｇ、ガス温度：３２５度、キャピラリー電圧：３．５ＫＶ、フラグメンター電圧：５０Ｖ。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計又はＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して作成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
中間体１：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オール及び（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000104
 工程Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン。標題化合物を、国際公開第２０１５／０５６２１３号（２０１５年４月２３日公開）に記載の手順に従って調製した。
工程Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オール。（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１０ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）（１Ｍ、５６．２１ｍＬ）の溶液を、－７０℃にて、１時間かけてＮ２下で滴下して加えた。温度は、－５５℃未満で維持した。反応混合物を、－７０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（メタノール）（５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＥＡ（酢酸エチル）（１００ｍＬ）で希釈した。無機物質を濾過し、濾過したケークをＥＡ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、無色油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１００／１～２０／１）によって、標題化合物（８．２ｇ、収率８１．６３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．６１－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０３（ｍ，４２Ｈ）。
工程Ｃ：（２Ｒ，３Ｓ）－１，３－ビス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ヘプタ－６－イン－２，５－ジオール。（４Ｓ，５Ｒ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－５－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン－２－オール（８．０４ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、１０７．９４ｍＬ）の溶液を、－７０℃にて、０．５時間かけてＮ２下で滴下して加えた。温度は、－５５℃未満で維持した。反応混合物を３０℃まで自然に加温し、３０℃で更に２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１００／１～２０／１）によって、標題化合物（３．１ｇ、収率３６．４４％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６９－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．０４－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０９（ｍ，４２Ｈ）。
工程Ｄ：エチル（（５Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－５，７－ビス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ヘプタ－１－イン－３－イル）カルボネート。（２Ｒ，３Ｓ）－１，３－ビス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ヘプタ－６－イン－２，５－ジオール（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０１．８５ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、５１２．０９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を、クロロギ酸エチル（９００ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ、７８９．４７μＬ）に加え、０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いでＤＣＭ（ジクロロメタン）（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１００／１～２０／１）によって、標題化合物（８００ｍｇ、収率６９．４２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．４８－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．７７（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．５２（ｓ，２Ｈ），１．３０－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．０１－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．０７（ｍ，４２Ｈ）。ＬＣＭＳ；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６７．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｅ：Ｏ－（（６Ｒ，７Ｓ）－９－エチニル－３，３－ジイソプロピル－２－メチル－１１－オキソ－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－４，１０，１２－トリオキサ－３－シラテトラデカン－６－イル）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエート。エチル（（５Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－５，７－ビス（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ヘプタ－１－イン－３－イル）カルボネート（２８．００ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＴＣＤＩ（１，１’－チオカルボニルジイミダゾール）（９１．５７ｇ、５１３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２０／１～５／１）によって、標題化合物（１０．４ｇ、収率３０．９０％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．００，１０．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１４－０．９８（ｍ，４２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５５．４０［Ｍ＋１］＋。
工程Ｆ：エチル（（３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）カルボネート。Ｏ－（（６Ｒ，７Ｓ）－９－エチニル－３，３－ジイソプロピル－２－メチル－１１－オキソ－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－４，１０，１２－トリオキサ－３－シラテトラデカン－６－イル）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエート（６．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）（７５２．０４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びトリ－ｎ－ブチルスズヒドリド（１０．６６ｇ、３６．６４ｍｍｏｌ、９．６９ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を１０５℃にて３時間、Ｎ２下で撹拌した。反応物をＫＦ（１．０Ｍ、１００ｍＬ）溶液でゆっくりとクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝３００／１～１００／１）によって、標題化合物（３．７ｇ、収率７６．３７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．２７（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０６－０．９４（ｍ，４２Ｈ）。
工程Ｇ：（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オール及び（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オール．エチル（（３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）カルボネート（９００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（エタノール）（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＥｔ（２８９．４９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製し、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オール（２３０ｍｇ、収率２９．５９％）を無色油として（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．４３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．４０，１０．００Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．４０，１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，４２Ｈ））及び（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オール（９５ｍｇ、収率１２．２２％）を無色油として（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，９．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，４２Ｈ））及び８０ｍｇの標題化合物の混合物を得た。
中間体２：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000105
 方法Ａ：
工程Ａ．２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタ－２－エン－１－オン。シクロペンタ－２－エン－１－オン（１０ｇ、１２１．８０ｍｍｏｌ、１０．２０ｍＬ）の、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物中溶液に、ＨＣＨＯ（１３．０５ｇ、１６０．７８ｍｍｏｌ、１１．９７ｍＬ）を加えた。次いで、Ｍｅ２ＰＰｈ（フェニルジメチルホスフィン）（８４１．３３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中溶液を、上記混合物に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空中で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液１０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分）により、標題化合物（２４ｇ、収率８７．８７％）を白色固体として得た。この反応物を２バッチ分用意した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝２．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロペンタ－２－エン－１－オン。２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）（３９２．２４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＴｒｔＣｌ（トリフェニルメチルクロリド）（５．２２ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．７１ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ、３．７２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液５～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分）により、標題化合物（４．８ｇ、収率７５．９２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ７．７９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．１６（ｍ，９Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：（Ｓ）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロペンタ－２－エン－１－オール。ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（ボランジメチルスルフィド）（１０Ｍ、５．６４ｍＬ、２当量）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中に０℃で溶解した。（３ａＲ）－１－メチル－３，３－ジフェニル－３ａ，４，５，６－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１Ｍ、５．６４ｍＬ）を上記溶液に加え、１時間撹拌した。その後、２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（１０ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液を、２時間、０℃にて滴下して加えた。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした後、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液５～１５％酢酸エチル／石油＼エーテル勾配＠３０ｍＬ／分）により、標題化合物（４８ｇ、収率７９．５５％）を無色油として得た。この反応物を６バッチ分用意した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ７．４７－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．９４－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－（（（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メトキシ）メタントリイル）トリベンゼン。（Ｓ）－２－（（トリチルオキシ）メチル）シクロペンタ－２－エン－１－オール（４６ｇ、１２９．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（４６０ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（８．２６ｇ、２０６．４８ｍｍｏｌ、純度６０％）及びＴＢＡＩ（テトラブチルアンモニウムヨウ化物）（２３．８３ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理し、０℃で１時間撹拌した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ）（２６．４９ｇ、１５４．８６ｍｍｏｌ、１８．３９ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン／水（Ｖ／Ｖ＝２５０ｍＬ／２５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液２～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分）により、（Ｓ）－（（（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メトキシ）メタントリイル）トリベンゼン（１１０ｇ、収率９５．４４％）を無色油として得た。この反応物を２バッチ分用意した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝７．５０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．１６（ｍ，１５Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｅ．（Ｓ）－（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メタノール。（Ｓ）－（（（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メトキシ）メタントリイル）トリベンゼン（１５ｇ、３３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４７ｍＬ）中溶液を、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）（６．８６ｇ、５９．０３ｍｍｏｌ、９．４３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３．８３ｇ、３３．５９ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）で処理し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。続いて、追加のＴＦＡ（１．９１ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）の飽和溶液で洗浄した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分）により、（Ｓ）－（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メタノール（１５ｇ、収率５７．２１％）を無色油として得た。この反応物を４バッチ分用意した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．１８（ｍ，５Ｈ），５．９４－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２２６．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｆ．（Ｓ）－（（（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メトキシ）メチル）ベンゼン。（Ｓ）－（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メタノール（３０ｇ、１４６．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８．８１ｇ、２２０．３０ｍｍｏｌ、純度６０％）及びＴＢＡＩ（２７．１２ｇ、７３．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。続いて、ＢｎＢｒ（３７．６８ｇ、２２０．３０ｍｍｏｌ、２６．１７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン／水（Ｖ／Ｖ＝２００ｍＬ／２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分）により精製して、（Ｓ）－（（（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メトキシ）メチル）ベンゼン（５０ｇ、粗）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７－７．２３（ｍ，１０Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｇ．（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペンタン－１，２－ジオール及び（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペンタン－１，２－ジオール。ＯｓＯ４（０．１Ｍ、２５４．７７ｍＬ）及びＮ－メチル－モルホリン－Ｎ－オキシド（ＮＭＯ）（１２．９３ｇ、１１０．４０ｍｍｏｌ、１１．６５ｍＬ）のサンプルを、（Ｓ）－（（（５－（ベンジルオキシ）シクロペンタ－１－エン－１－イル）メトキシ）メチル）ベンゼン（２５ｇ、８４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６２ｍＬ）中溶液に、２５℃にて順次加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、反応物を、Ｎａ２ＳＯ３（２００ｇ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペンタン－１，２－ジオール及び（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペンタン－１，２－ジオール（５０ｇ、収率８９．６４％）を黄色油として得た。この反応物を２バッチ分用意した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，６Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｈ．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリチルオキシ）シクロペンタン－１－オール。（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペンタン－１，２－ジオール及び（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペンタン－１，２－ジオール（２５ｇ、７６．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＡｇＮＯ３（２５．８６ｇ、１５２．２５ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチルピリジン（２７．６７ｇ、２２８．３８ｍｍｏｌ、３０．１８ｍＬ）及び［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（２５．４７ｇ、９１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を１０％酢酸（ＡｃＯＨ）（５００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリチルオキシ）シクロペンタン－１－オール（６０ｇ、収率５５．９３％、純度８１％）を黄色油として得た。この反応物を２バッチ分用意した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４６－７．２３（ｍ，２５Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ：ｍ／ｚ５９３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｉ．（（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンチル）オキシ）メタントリイル）トリベンゼン。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリチルオキシ）シクロペンタン－１－オール（１０ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７３ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（７．０６ｇ、４３．８０ｍｍｏｌ、５．７９ｍＬ）を加えた。混合物を－１５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２５ｍＬ／分）により精製して、（（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンチル）オキシ）メタントリイル）トリベンゼン（３．６ｇ、収率１１．２４％、純度９４％）を黄色油として得た。この反応物を３バッチ分用意した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４－７．１９（ｍ，２５Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１７７．６８（ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ，ｍ／ｚ５９５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｊ．（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オール。（（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンチル）オキシ）メタントリイル）トリベンゼン（３．５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．２５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）及びＴＦＡ（６９６．８１ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、４５２．４８μＬ）で処理した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。続いて、追加のＴＦＡ（３４８．４１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２２６．２４μＬ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）の飽和溶液で洗浄した後、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オール（３ｇ、収率７４．２９％、純度１００％）を無色油として得た。この反応物を２バッチ分用意した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０－７．１８（ｍ，１０Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｋ：（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン。（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オール（３．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３．７１ｇ、５４．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（３．４２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製し、（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３．９６ｇ、収率９８．０８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４５．２，［Ｍ＋Ｈ］＋、４６７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｌ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール。（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、純度１０％）及び酢酸（ＨＯＡｃ）（６７５．２７ｍｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、６４３．１１μＬ）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２バルーン（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾別し、濾液を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル（ＰＥ）／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール（１．１ｇ、収率９２．４９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝４．２９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．４，１２．６，１８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８４（ｍ，９Ｈ），０．０７－－０．０７（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１８５．７１（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２８．２Ｈｚ，１Ｆ）。
工程Ｍ：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オール。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オール（１．１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．１３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（９４０．５５ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（ＥＡ）（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オール（０．９１２ｇ、収率５７．８９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．４３－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．３７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．２５－０．０１（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１７９．４９（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｎ：（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オン。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オール（７６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン／又はＤＭＰ）（１．７０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ／ＰＥ（１０ｍＬ、１０／１）中で撹拌し、濾別した。ろ液を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～３０／１）によって精製し、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オン（０．７５０ｇ、収率９９．２１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５４－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１８Ｈ），０．１５－０．０５（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１８２．７８（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｏ：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フルオロ－５－メチレンシクロペンチル）メトキシ）ジメチルシラン。メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２．１３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、カリウム２－メチルブタン－２－オレート（３．０２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ、２５％純度）を加え、２５℃で１時間撹拌した。続いて、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オン（７５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＰＥ）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フルオロ－５－メチレンシクロペンチル）メトキシ）ジメチルシラン（６８６ｍｇ、収率９１．９５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３０－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｔｄ，Ｊ＝２．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝５．９，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．１４－０．００（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１８２．７７（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｐ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール。ＣＨ３ＣＯＯＨ（６．７３ｍｇ、１１２．１０μｍｏｌ、６．４１μＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、二酸化セレン（１２．４４ｍｇ、１１２．１０μｍｏｌ）及び２－ヒドロペルオキシ－２－メチルプロパン（５．５Ｍ、４０７．６２μＬ）を２５℃で加え、２５℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フルオロ－５－メチレンシクロペンチル）メトキシ）ジメチルシラン（４２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加え、７２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１．０ｇのシリカゲルを加えた。得られた混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２００／１～２０／１）によって精製し、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（９８ｍｇ、収率２２．３８％）を無色油として（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５４－５．４５（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔｄ，Ｊ＝５．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１８Ｈ），０．１８－－０．０５（ｍ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６７．２９（ｓ，１Ｆ））及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（５０ｍｇ、収率１１．８４％）を無色油として得た（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７,１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１８Ｈ），０．１５－－０．０４（ｍ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６７．６３（ｂｒ，１Ｆ））。
方法Ｂ：
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール。
工程Ａ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル４－ニトロベンゾエート。（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（方法Ａ、工程Ｐの生成物、１８５ｍｇ、４７３．５３μｍｏｌ）及びパラ－ニトロ安息香酸（ＰＮＢＡ）（１２６．６２ｍｇ、７５７．６６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２８７．２６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２７６．２１μＬ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（３７２．６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～７０／１）によって精製し、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル４－ニトロベンゾエート（１５０ｍｇ、収率５８．６８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール。（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル４－ニトロベンゾエート（７５ｍｇ、１３８．９４μｍｏｌ）を、ＮＨ３（７Ｍ、２ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ中）で処理した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～７０／１）によって精製し、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（５１ｍｇ、収率４６．９８％）を無色油として得た。
中間体３：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000106
 工程Ａ：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オン。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．７２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オール（中間体２、工程Ｊの生成物、１．４５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を２８℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オン（１．２９ｇ、収率８９．５１％）を無色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５－メチレンシクロペンチル）メトキシ）メチル）ベンゼン。メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２．７７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）中溶液に、カリウム２－メチルブタン－２－オレート（３．９２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、４．５１ｍＬ、２５％純度）を２５℃で加え、２５℃で１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フルオロシクロペンタン－１－オン（８５０．００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液を０℃で加え、２５℃で更に２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製して、（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５－メチレンシクロペンチル）メトキシ）メチル）ベンゼン（７９８ｍｇ、収率９４．４５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６－７．２３（ｍ，１０Ｈ），５．３４－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，４Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール。
ＳｅＯ２（１３．２６ｍｇ、１１９．４８μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（５．５Ｍ、４３４．４９μＬ）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（４．７８ｍｇ、７９．６６μｍｏｌ、４．５６μＬ）を２５℃で加え、２５℃で３０分間撹拌した。（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－フルオロ－５－メチレンシクロペンチル）メトキシ）メチル）ベンゼン（２６０．００ｍｇ、７９６．５６μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加え、５０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、２ｇのシリカゲルを加えた。混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～８／１）によって精製し、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（０．１１５ｇ、収率４２．１６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１－７．１８（ｍ，１０Ｈ），５．７４－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．５５（ｍ，５Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体４：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 2022512397000107
 工程Ａ：Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリ－ＢＯＣ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４５．５４ｍｇ、３７２．７５μｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（４．０７ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ、４．２８ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を（０．５Ｎ ＨＣｌ、１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２５ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（０．６８ｇ、収率４１．９９％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．２，［Ｍ＋Ｈ］＋；４５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリ－ＢＯＣ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．６５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３６６ｍｇ、７３．１７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，１８Ｈ）。
中間体５：２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート。
Figure 2022512397000108
 工程Ａ：Ｎ－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド。２－アミノ－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（５ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、イソ酪酸無水物（１４．１３ｇ、８９．３３ｍｍｏｌ、１４．８１ｍＬ）を一度に、３０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を１５５℃で４時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、沈殿物を濾過して白色固体を得た。濾過したケークをＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。Ｎ－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド（１３．７ｇ、２バッチ、６１．９３ｍｍｏｌ、収率９３．５９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１３．２６（ｂｒ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１０（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ－（９－アセチル－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド。Ｎ－（６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド（３．６ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、アセチルアセテート（４．３２ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ、３．９６ｍＬ）を一度に、３０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって完全に除去して、白色固体を得た。残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、沈殿物をＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄し、白色固体を得た。Ｎ－（９－アセチル－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド（２．９ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ、収率６７．６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．２８（ｂｒ，１Ｈ），１１．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：９－アセチル－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート。Ｎ－（９－アセチル－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド（２．９ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基又はＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ）（２．８５ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ、３．８４ｍＬ）を一度に、２５℃、Ｎ２下で加えた。ジフェニルカルバミルクロリド（２．８１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（４ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発によって完全に除去して、褐色固体を得た。粗生成物を更に精製することなく次工程で直接使用した。９－アセチル－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート（６ｇ、粗）を褐色固体として得た。
工程Ｄ：２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート。９－アセチル－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート（５．０５ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応物をｒ．ｔ．まで冷却し、沈殿物を濾過して褐色固体を得た。残留物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、濾過したケークをＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、白色固体を得た。２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート（３．９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、収率８４．９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．５９（ｂｒ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３０（ｍ，１１Ｈ），２．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
中間体６：３－ベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。
Figure 2022512397000109
 工程Ａ：１，３－ジベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１４．７０ｇ、１８５．８４ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ）を一度に、３０℃、Ｎ２下で加えた。ベンゾイルクロリド（ＢｚＣｌ）（１９．５１ｇ、１３８．７６ｍｍｏｌ、１６．１２ｍＬ）を添加した後、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して黄色油を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製し、１，３－ジベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２５ｇ、２バッチ、７４．７８ｍｍｏｌ、収率９４．３０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：３－ベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１，３－ジベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５Ｍ、１７．９５ｍＬ）を一度に、３０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）からの再結晶により精製し、３－ベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．８ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、収率９１．９７％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体７．（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。
Figure 2022512397000110
 工程Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン。（４Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２，４－ジオール（３５ｇ、２６０．９４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（１２５．１０ｇ、７８２．８２ｍｍｏｌ、４０．３６ｍＬ）を０℃で加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３（固体）を０℃で加えることによりクエンチし、透明な黄色溶液を得、これを３５℃の減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ３（固体）を用いてｐＨ＝７に調整した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９００ｍＬ／３００ｍＬ）に溶解し、２５℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１２６ｇ、９５３．７２ｍｍｏｌ、収率９１．３７％）を無色油として得た。（４バッチ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝４．５３－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルピバレート。（４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（２０ｇ、１５１．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍＬ）中溶液に、２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（４１．９８ｇ、３４８．１８ｍｍｏｌ、４２．８４ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥＡ ３５／１～５／１）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルピバレート（３５ｇ、１１６．５３ｍｍｏｌ、収率７６．９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．２５（ｔｄ，Ｊ＝１．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，１８Ｈ）。
工程Ｃ：（２Ｒ，３Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルピバレート。（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルピバレート（１０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＤＩＢＡＬ）（１Ｍ、９９．８８ｍＬ、３当量）を－６０℃で加え、－６０℃で３時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で－３０℃にてクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１～３／１）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルピバレート（４．２ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、収率４１．７２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．５９－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．２４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．２６（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジヒドロキシヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）。（２Ｒ，３Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン－３－イルピバレート（４．２ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ブロモエチニルマグネシウム（０．５Ｍ、８３．３４ｍＬ）を－７８℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）をｐＨ＝７に達するまで加えることによってクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１～３／１）により精製し、（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジヒドロキシヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（４ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、収率８７．６９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．０３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．４６－２．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，２．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．２３（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｅ：（２Ｒ，３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）。（２Ｒ，３Ｓ）－２，５－ジヒドロキシヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（４ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（２．４９ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（２．７５ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、２．２４ｍＬ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３５／１～３／１）により精製し、（２Ｒ，３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（２．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率４６．３７％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．０３－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０４，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．２７（ｍ，１８Ｈ），０．８９－０．９１（ｍ，９Ｈ），０．０９－０．１９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｆ：（３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）。（２Ｒ，３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１６ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４５．９９ｇ、１０８．４４ｍｍｏｌ、３３．５７ｍＬ）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２ＳＯ３溶液（１：１、１００ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた溶液をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２５０／１～２０／１）により精製し、（３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１５ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ、収率９４．１８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．２４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．０２（ｍ，１８Ｈ），０．８８－０．７０（ｍ，９Ｈ），０．１５－０．０７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｇ：（３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレンヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）。ブロモメチルトリフェニルホスホラン（６４８．５５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６８０．８２μＬ）を０℃、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。（３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を、０℃で滴下して加えた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）によってゆっくりとクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、黒色油を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）により精製し、（３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレンヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（０．３ｇ、６８３．８８μｍｏｌ、収率６０．２７％）を無色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１９－０．９９（ｍ，１８Ｈ），０．８４－０．７０（ｍ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｈ：（１Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）オキシラン－２－イル）ペンタ－４－イン－１－イルピバレート。（３Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレンヘプタ－６－イン－１，３－ジイルビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍ－ＣＰＢＡ）（１．８０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、純度８５％）を０℃で加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝７０／１～２０／１）により精製し、（１Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）オキシラン－２－イル）ペンタ－４－イン－１－イルピバレート（１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．２２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１８（ｍ，１８Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｉ：（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。Ｚｎ（２．５９ｇ、３９．５９ｍｍｏｌ）及びＣｐ２ＴｉＣｌ２（３．２８ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１時間、Ａｒ下で撹拌した。（１Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－２－（（ピバロイルオキシ）メチル）オキシラン－２－イル）ペンタ－４－イン－１－イルピバレート（２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液をＡｒ下で加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、２時間撹拌した。得られた溶液をＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～６．７％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分）により精製して、（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．５５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率１３．６９％）を無色油として（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，１２Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，１２Ｈ），０．１２－０．０６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１．８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率４４．８０％）を無色油として得た。
工程Ｊ：（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１．１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、ＡｇＮＯ３（８１８．３２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、８１０．２１μＬ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）（５８３．７６ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、６３６．６０μＬ）及び４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒＣｌ）（１．２２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を低圧で除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２２ｍＬ／分）により精製して、（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１．３８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率７５．４８％、純度１００％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２７－７．４３（ｍ，７Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．８１（ｍ，４Ｈ），５．２６－５．４５（ｍ，２Ｈ），５．０４－５．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，６．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．３７－３．３９（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２３（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．５５，６．５３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．０５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－１．１４（ｍ，９Ｈ），０．８９－１．０４（ｍ，１８Ｈ），０．０５－０．１２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｋ：（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１．３８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１Ｍ、５．４５ｍＬ）を用いて、２５℃で１．５時間処理した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液３～１７％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分）により精製して、（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．９８９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率８１．８４％、純度９７％）を無色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝７．４０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，７Ｈ），６．８２－６．８０（ｍ，４Ｈ），５．４７－５．４２（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体８．１－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オン。
Figure 2022512397000111
 工程Ａ．１－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－オール。乾燥２，３－Ｏ－イソプロピリデン－β－Ｄ－リボフラノース（Ｍａｎｄａｌ，Ｓｕｋｈｅｎｄｕ Ｂ．ａｎｄ Ａｃｈａｒｉ，Ｂａｓｕｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２３（９），１２３９－４４；１９９３に従って調製）（７．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、１６０ｍＬの０．５Ｍ エチニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液に溶解し、ｒ．ｔ．で一晩放置した。反応物をＮＨ４ＣＬ溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ヘキサン中１０％～４０％のＥｔＯＡｃ勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。７．４７ｇの標題化合物（９３．７％）を単一の異性体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）δ：７．４４－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，８Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．４０（ｄ，１Ｈ），４．１８－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（１Ｒ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オール。１－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－オール（７．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（３．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩放置し、水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０％～２５％のＥｔＯＡｃ勾配を使用）により、標題化合物（７．８ｇ、８６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４５－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，８Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．２０－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ．１－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オン。（１Ｒ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オール（７．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（periodinate）（８．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を、一晩ｒ．ｔ．で撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３及びＮａＨＣＯ３の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０％～２５％のＥｔＯＡｃ勾配を使用）により、標題化合物（６．６ｇ、８５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）δ：７．４０－７．２０（ｍ，１２Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
中間体９．（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリル。
Figure 2022512397000112
 工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）プロパ－１－エン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシラン。０℃に冷却したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．６９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ、０．８７Ｍ）中懸濁液に、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）（２．５Ｍヘキサン、３．８ｍＬ、９．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、０℃にて、１－（（４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ－２－イン－１－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エタン－１－オン（中間体８、１．０７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．８ｍＬ、０．１００Ｍ）中溶液を、カニューレを介して滴下して加えた。不均質な黄色溶液ｒ．ｔ．で一晩撹拌した。その後、褐色となった不均質溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ及びブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）プロパ－１－エン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシランを無色油（０．９７ｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６－７．２０（ｍ，１２Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），－０．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）オキシラン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシラン。０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｒ）－５－（３－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）プロパ－１－エン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシラン（４．７４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍＬ、０．１５Ｍ）中溶液に、３－クロロ過安息香酸（２．１３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。無色の溶液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して粗黄色油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）オキシラン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシランを、主エポキシド（２．９３ｇ、６０％）を無色油として、副エポキシド（１．３８ｇ、２８％）を無色油として得た。主エポキシド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ７．４７－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，８Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ．（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール。ＲＢＦ（注：使用した全てのＲＢＦをヒートガンを用いて真空下で乾燥させ、Ａｒ（ｇ）流下で冷却した。ＴＨＦは脱気した）に、ジ（シクロペンタジエニル）チタン（ＩＶ）ジクロリド（Ｃｐ２ＴｉＣｌ２）（２．４１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填し、５～１０分間乾燥撹拌した後、排気し、Ａｒ（ｇ）で充填した。固体を乱さないように注意しながら、このプロセスを３回繰り返した。脱気したＴＨＦ（６３ｍＬ、０．１５Ｍ）を加え、得られたＣｐ２ＴｉＣｌ２のＴＨＦ溶液を排気し、Ａｒで再充填し、このプロセスを３回繰り返した。次に、亜鉛（１．８４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、再度、得られた不均質な溶液を１回又は２回脱気した。得られた暗緑色溶液を１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ）－１－（（４Ｒ，５Ｓ）－５－（２－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）オキシラン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ジメチルシラン（１．９３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（３１．３ｍＬ、０．１０Ｍ）中溶液を、カニューレを介して緩流中に加え、２回リンスした。出発物質の添加後の最後に、得られた暗青色溶液を脱気し、２４時間撹拌し、その間に非常に濃い青色溶液になった。０℃に冷却したこの濃い青色溶液に、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ｒ．ｔ．で一晩激しく撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して有機層を除去し、ＥｔＯＡｃ（２～３回）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の泡状油を得た。この粗油、（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノールを、更なる精製を行わずに次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，８Ｈ），６．８３－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ．（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルバルデヒド。０℃に冷却した（（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタノール（１．９３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３１．３ｍＬ、０．１０Ｍ）中無色溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．６８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、１０ｍＬの０．４Ｍ ＮａＨＣＯ３／０．４Ｍ ＮａＳ２Ｏ３で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルバルデヒドを無色油として得た。この無色油を次工程に移した（１．９２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）。
工程Ｅ．（Ｅ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルバルデヒドオキシム。（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルバルデヒド（１．９２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（ｐｙｒ）（３１ｍＬ、０．１０Ｍ）中溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．８７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、明黄色油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（Ｅ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルバルデヒドオキシムを無色油として得た（１．９７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）。
工程Ｆ．（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル。０℃に冷却した（Ｅ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルバルデヒドオキシム（１．９７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＡＣＮ）（３１．３ｍＬ、０．１０Ｍ）中溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．７６１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、元の体積の～１／２まで体積を減少させ、反応混合物を３５℃に加熱して反応を加速させた。２時間の加熱後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／３～４ｍＬのＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリルを無色油として得た（１．２９ｇ、４工程以上で６７％）。
工程Ｇ．（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ヒドロキシ－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル。０℃に冷却した（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル（１．２９ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ、０．１０Ｍ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ、３．１６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１．５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルでクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、粗油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ヒドロキシ－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリルを無色油として得た（０．９５７ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１－７．２３（ｍ，１２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｈ．（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－シアノ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルベンゾエート。０℃に冷却した（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ヒドロキシ－４－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボニトリル（０．９５７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．７ｍＬ、０．２５Ｍ）とＤＭＡＰ（０．０４７ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．６９ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）中の無色溶液に、ベンゾイルクロリド（０．２６８ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。不均質溶液をｒ．ｔ．で一晩激しく撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＮａＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して粗油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－シアノ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルベンゾエートを白色発泡状固体として得た（０．９１７ｇ、７９％）。
工程Ｉ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－シアノ－４，５－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチルベンゾエート。０℃にて、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＲ）－６－シアノ－６－（（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）メチル）－２，２－ジメチル－５－メチレンテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルベンゾエート（０．１００ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（２．６６ｍＬ：２．６６ｍＬ、０．０３１Ｍ）をよく撹拌しながら滴下して加えた。ｒ．ｔ．で２．５時間後、反応混合物を各２ｍＬのトルエン及びＥｔＯＨと共蒸発させ、このプロセスを繰り返した。このようにして得られた粗油をＥｔＯＨ中に取り、０℃で撹拌しながら、０．５０ｇの樹脂結合アミン塩基（～１０当量）でクエンチした。反応混合物をｒ．ｔ．で５分間撹拌し、濾過してＥｔＯＨでリンスし、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、３～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－シアノ－４，５－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチルベンゾエートを無色油として得た（０．０３９１ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．００，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，１Ｈ）。
工程Ｊ．（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）－６ａ－シアノ－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエート。０℃に冷却した（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－シアノ－４，５－ジヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチルベンゾエート（０．３５２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ、０．３Ｍ）中無色溶液に、１，１，３，３－テトライソプロピル－１，３－ジクロロジシロキサン（０．４３８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと２０分間かけてｒ．ｔ．まで加温した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して無色油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１５％５ＣＶ、１５％２ＣＶ、１５～３０％５ＣＶ）により、（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）－６ａ－シアノ－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエートを無色油として得た（０．２８７ｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），５，６４－５．５９（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，２９Ｈ）。
工程Ｋ．（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）－９－（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボノチオイル）オキシ）－６ａ－シアノ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエート。（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）－６ａ－シアノ－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエート（０．０３０６ｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．６ｍＬ、０．１Ｍ）と１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（０．０５１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０１５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）中溶液を、還流下で３０分間加熱し、０℃で冷却し、撹拌しながら、１～２ｍＬのＭｅＯＨを加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒の大部分を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油を得た。精製（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）－９－（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボノチオイル）オキシ）－６ａ－シアノ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエートを無色油として得た（０．０３３ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，２８Ｈ）。
工程Ｌ．（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－６ａ－シアノ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエート。（６ａＳ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）－９－（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボノチオイル）オキシ）－６ａ－シアノ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエート（０．２５９ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のトルエン（ｔｏｌ）（１３．５ｍＬ、０．０３Ｍ）とアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．０２０ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びトリブチルスズヒドリド（０．３２４ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）中の溶液を、還流下で１．３時間加熱し、ｒ．ｔ．まで冷却し、減圧下で濃縮して、粗油を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－６ａ－シアノ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエートを無色油として得た（０．２０８ｇ、定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２，６．４，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，２８Ｈ）。
工程Ｍ．（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリル。０℃に冷却した（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－６ａ－シアノ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イルベンゾエート（０．１２７ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．５ｍＬ、０．０３７Ｍ）中溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．４４Ｍ、０．１４ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色残留物として得た。この粗生成物を、前のバッチで得た粗油（０．０１３２ｇ）と混合した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、２３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリルを得た（０．０６９ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６１－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１，６．０，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，２８Ｈ）。
中間体１０．Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミン。
Figure 2022512397000113
 標題化合物を、Ｐｏｒｃｈｅｄｄｕ ｅｔ ａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）３４：５７８６－５７９７に従って調製した。
実施例１：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000114
 工程Ａ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－７－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（中間体２、２５０ｍｇ、６３９．９１μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（中間体４、２８８．８６ｍｇ、８６３．８８μｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（５０３．５３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてＤＩＡＤ（３８８．１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３７３．２６μＬ、３当量）を０℃にて加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、１．５ｇのシリカゲルを添加した。得られた混合物を低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１８ｍＬ／分）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－７－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２０ｍｇ、収率７０．７３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，１８Ｈ），０．２４－０．０４（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６５．６６ｐｐｍ ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ７０７．２０［Ｍ＋１］＋、７２９．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－７－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、４２４．３１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＴＢＡＦ（１Ｍ、８４８．６２μＬ）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／２）によって精製し、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（１８５ｍｇ、収率９１．１２％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．２，［Ｍ＋１］＋、５０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（１８０ｍｇ、３７６．１７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（５００ｍｇ）を加え、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して粗標題化合物を得、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２３％、９分間）により、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（３７ｍｇ、収率３４．８８％、純度９８．６９％）を白色固体として、及び別の所望の粗生成物（９．０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１６８．８２ｐｐｍ（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７９．１［Ｍ＋１］＋。
実施例２：２－アミノ－７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン。
Figure 2022512397000115
 工程Ａ：４－クロロ－７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン。（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オール（中間体１、４５０ｍｇ、９８５．０１μｍｏｌ）及び４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（３３２．１１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（７７５．０６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（５９７．５３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、５７４．５５μＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、２バッチ、５７６．２１μｍｏｌ、収率２９．２５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，３６Ｈ），０．９６－０．８１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－アミノ－７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン。４－クロロ－７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（４００ｍｇ、６５８．５３μｍｏｌ）を、ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、６Ｍ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理し、８０℃で１２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理することによってｐＨを７に調整した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１～１０／１）により精製し、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、１０分間）により、標題化合物（４５．２ｍｇ、１６３．６０μｍｏｌ、収率２４．８４％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．９５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ） ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。
Figure 2022512397000116
 工程Ａ：３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び３－ベンゾイル－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）オキシ）－５－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン。（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（中間体２、２００ｍｇ、５１１．９３μｍｏｌ）及び３－ベンゾイル－５－メチル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（１８５．３２ｍｇ、８０４．９７μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（４２１．６２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びビス（１，１－ジメチルエチル）アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）（３７０．７０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、１．０ｇのシリカゲルを加えた。混合物を低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ×２のＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～４０％酢酸エチル／石油エーテル勾配２０ｍＬ／分）により精製して、３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１８８ｍｇ、収率６０．９１％）を白色固体として（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１８Ｈ），０．１７－０．０５（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６３．９２ｐｐｍ；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋）、及び３－ベンゾイル－２－（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）オキシ）－５－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１５５ｍｇ、粗）を無色油として得た（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１８Ｈ），０．０４－－０．０６（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６８．５２ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
工程Ｂ：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。３－ベンゾイル－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０ｍｇ、１１６．１１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中溶液を、ＮＨ３・ＭｅＯＨ（７Ｍ、２ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１１２）によって精製し、１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．０５１ｇ、収率８８．０６％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．３３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１８Ｈ），０．１３－０．０８（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６４．１８ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１９０ｍｇ、３８０．９３μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中溶液を、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．８０ｍＬ）で処理した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ／アセトン＝２０／１～２／１）によって２回精製し、１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７５ｍｇ、収率７１．４０％、純度９８．０１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３５（ｓ，１Ｈ），５．６６－５．５５（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１６８．２８ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン。
Figure 2022512397000117
 工程Ａ：９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート。（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（中間体２、１４０ｍｇ、３５８．３５μｍｏｌ）及び２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート（Ｍｉｌｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２００１）４４：７６３－７８３に従って調製）（２２３．８４ｍｇ、５３７．５３μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（２８１．９７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＡＤ（２１７．３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２０９．０３μＬ）を滴下して加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～１０／１）によって精製し、９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート（２７２ｍｇ、粗）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９８－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，８Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２８（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），０．３３－－０．１３（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６５．８０（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ７８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド。９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート（１３５ｍｇ、１７１．０８μｍｏｌ）を、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．７１ｍＬ）で処理した。混合物をＮ２雰囲気下で２５℃にて２時間撹拌した。（反応物を２バッチ分用意した。）反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１～１０／１）によって精製し、Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド（０．０５１ｇ、収率４０．３９％、純度９９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１６８．９０（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン。Ｎ－（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル）イソブチルアミド（５１ｍｇ、１３９．５９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を、ＮＨ３・ＭｅＯＨ（７Ｍ、５１０．００μＬ）で処理し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて粉砕し、濾別した。濾過ケークを水（２０ｍＬ）に溶解し、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で逆抽出した。水相を凍結乾燥することにより、２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（３２．３ｍｇ、収率７８．０１％、純度９９．５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１６９．０２（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：２－アミノ－９－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン。
Figure 2022512397000118
 工程Ａ：６－（ベンジルオキシ）－９－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－２－アミン。０℃の（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（中間体３、１６０．００ｍｇ、４６７．２９μｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３６７．６９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、３当量）及び６－ベンジルオキシ－９Ｈ－プリン－２－アミン（１６９．１０ｍｇ、７００．９４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（２８３．４７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２７２．５７μＬ）を加えた。追加後、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）によって精製し、６－（ベンジルオキシ）－９－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－２－アミン（０．０５７ｇ、収率２１．１７％、純度９８．１５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．６３－５．４６（ｍ，４Ｈ），５．２４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．５９（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１６（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１４７．４２（ｓ，１Ｆ），－１４９．８２（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－アミノ－９－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン。６－（ベンジルオキシ）－９－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－２－アミン（４０．００ｍｇ、７０．７２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、６３６．４５μＬ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を（１Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～５／１）により精製し、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２５％、６分間）によって精製し、２－アミノ－９－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（０．００５ｇ、収率２３．８５％、純度９９．５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１５４．８６（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000119
 工程Ａ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン。（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（中間体２、方法Ａ、工程Ｐの生成物、５０．００ｍｇ、１２７．９８μｍｏｌ）及びα（６４．３８ｍｇ、１９１．９７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（１００．７１ｍｇ、３８３．９５μｍｏｌ）を、続いてＤＩＡＤ（７７．６４ｍｇ、３８３．９５μｍｏｌ、７４．６５μＬ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／エチルアセテート＝１００／１～３／１）によって精製し、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（４２ｍｇ、収率４６．３５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｔ，Ｊ＝３．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１８Ｈ），０．２２－０．０２（ｍ，１２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６５．８３（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（４２．００ｍｇ、５９．３２μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に溶解し、続いて、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１１８．６４μＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１）によって精製し、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（２２ｍｇ、収率７６．９６％、純度９９．５％）を明黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．６４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．７３－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，１８Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１６４．１４（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（２２０ｍｇ、４５８．８１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、２滴のＮＨ３・ＭｅＯＨ（７．０Ｍ）の添加によってｐＨ＝７～８に調整した。３００ｍｇのシリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１～５／１）により精製し、～１３０ｍｇの粗生成物を黄色油として得、これを更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ」；Ｂ％：３％～２３％、６．２分間）により精製し、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（９０ｍｇ、収率７０．２４％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１８－８．１５（ｍ，２Ｈ），５．８０－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１６８．３０（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７９．８［Ｍ＋１］＋。
実施例７：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000120
 工程Ａ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及びＮ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン。０℃の、（３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンタン－１－オール（中間体３、４７０．００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（６９０．４９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（８３２．６９ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、８００．６６μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して２種類の純粋な異性体を得て、これを分取ＴＬＣ（トルエン／ＥＡ＝５／１）で再度精製し、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２１０ｍｇ、収率２２．２６％、純度９６％）を白色固体として（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）７．４１－７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．７９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．２６－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１４９．８２（ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）、及びＮ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２５５ｍｇ、２３．８５％）を白色固体として得た（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．７９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．１１－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，１８Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１４７．３６（ｓ，１Ｆ）；ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程Ｂ：９－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン。標題化合物を、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オールの代わりにＮ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを用いて、実施例１、工程Ｃと同様の方法で調製した。
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。９－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２９．００ｍｇ、６３．１１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１８９．３３μＬ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を希釈したＮＨ３／ＭｅＯＨ（～１Ｍ、５ｍＬ）に注ぎ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）によって精製し、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（５ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１５（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１５４．８９（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000121
 工程Ａ：９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（実施例７、工程Ａの生成物Ｂ、３３０．００ｍｇ、５００．１９μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、５００ｍｇのシリカゲルを加え、低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＠２０ｍＬ／分）により精製し、９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（２１６ｍｇ、収率９３．９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８３－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．０３－５．５０（ｍ，４Ｈ），５．３４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．５２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，８．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２１（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１４７．２３（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－フルオロ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（６０．００ｍｇ、１３０．５７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、７８３．４４μＬ）を－７８℃で加え、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３／ＭｅＯＨ（～１．０Ｍ、３ｍＬ）に注ぎ、低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製し、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（２５ｍｇ、収率６８．５６％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１４７．２３（ｓ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000122
 工程Ａ：４－クロロ－７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン。（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタン－１－オール（中間体１、４７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１５．９８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（８０９．５１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（６２４．０９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、６００．０９μＬ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、溶出液０～３０％エチルアセテート／石油エーテル勾配＠１８ｍＬ／分）により、４－クロロ－７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４１２ｍｇ、収率６７．６０％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．１９－０．９８（ｍ，４２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９２．１［Ｍ＋１］＋。
工程Ｂ：７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。４－クロロ－７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、４２２．０１μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１６．２５ｇ、２６７．１７ｍｍｏｌ、１７．８６ｍＬ、純度２８％）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００１～２／１）により、７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．１９８ｇ、４０．９４％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．０５（ｍ，４２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．２［Ｍ＋１］＋。
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－２－メチレン－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１９０ｍｇ、３３１．６１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｆ（２４５．６３ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、得られた固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／１～１０／１）及びＳＦＣ分離（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、分、ＲＴ＝４．４８８分間）による更なる精製により、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（３２ｍｇ、収率３７．０７％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６１．１［Ｍ＋１］＋。
実施例１０：２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン。
Figure 2022512397000123
 工程Ａ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（中間体７、９００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－６－イルジフェニルカルバメート（中間体５、８７１．８８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（１．１０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を一度に、２５℃、Ｎ２下で加えた。ＤＩＡＤ（８４６．７３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、８１４．１７μＬ）を２５℃滴加した後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）で精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（９００ｍｇ、８１９．５９μｍｏｌ、収率５８．７２％、純度９５％）を淡黄色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１２Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，７Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．３６（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（２００．００ｍｇ、１９１．７２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１５４．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を一度に、０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ｐＨ＞８に調整した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）で精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（３２０ｍｇ、３バッチ、４１４．６６μｍｏｌ、収率７２．１０％、純度９６％）を淡黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１７０ｍｇ、２２９．４７μｍｏｌ）及びピリジン（１８１．５１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１８５．２１μＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ又はトリフリン酸無水物）（９７．１１ｍｇ、３４４．２０μｍｏｌ、５６．７９μＬ）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２～０／１）で精製した。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（１４０ｍｇ、９６．２３μｍｏｌ、収率４１．９４％、純度６０％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（フルオロメチル）－３－（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（ジフェニルカルバモイル）オキシ）－２－イソブチルアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（３２０ｍｇ、３６６．５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．２ｍＬ）を一度に、２５℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２～０／１）で精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（フルオロメチル）－３－（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１００ｍｇ、１８２．６１μｍｏｌ、収率４９．８１％）を淡黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（フルオロメチル）－３－（２－イソブチルアミド－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１００ｍｇ、１８２．６１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１．００ｍＬ）を２５℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物は、１．０Ｍ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝６～７に調整し、溶媒を真空下で除去して、３００ｍｇの粗生成物を黄色油として得た。４７０ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２３％、６分間）によって精製した。２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（４７．９ｍｇ、純度９６％、収率５４．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７９（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－２３２．９。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。
Figure 2022512397000124
 工程Ａ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（中間体７、０．０５１６ｇ、８０．０３μｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４１．９８ｍｇ、１６０．０５μｍｏｌ）及び３－ベンゾイル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（２５．９５ｍｇ、１２０．０４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（３２．３６ｍｇ、１６０．０５μｍｏｌ、３１．１２μＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液４～２５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０２６ｇ、３０．８４μｍｏｌ、収率３８．５４％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８４－６．７７（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３－５．６２（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１７（ｍ，９Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６５．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０２６ｇ、３０．８４μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（３９．７７ｍｇ、３０８．４３μｍｏｌ、２５．３３μＬ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液１５～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０１ｇ、１８．５０μｍｏｌ、収率５９．９７％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９７－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，９Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０８ｇ、１４７．９８μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１１７．０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１１９．４４μＬ）及びＴｆ２Ｏ（８３．５０ｍｇ、２９５．９７μｍｏｌ、４８．８３μＬ、２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程に使用した。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０９ｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、６９５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｄ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０９ｇ、１３３．８０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４０１．３９μＬ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２０ｍＬ／分）によって精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０３５ｇ、７９．８２μｍｏｌ、収率５９．６６％）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｅ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０３５ｇ、７９．８２μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．４ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１９．５０ｍｇ、１５９．６４μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６．１５ｍｇ、１５９．６４μｍｏｌ、２２．２２μＬ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（４８．３５ｍｇ、１５９．６４μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（４１３．６４ｍｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、４５４．５５μＬ、純度２８％）を混合物に添加し、これを２５℃で１．５時間撹拌した。混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３．２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２０ｍＬ／分）によって精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０２５ｇ、５７．１４μｍｏｌ、収率７１．５９％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０７８ｇ、１７８．２８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１．５６ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ溶液（１ｍＬ、１Ｍ）で中和し、溶媒を低圧下で除去した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液３～１８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２０ｍＬ／分）によって精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２５％、６分間）によって更に精製した。４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．０１８ｇ、６６．８５μｍｏｌ、収率３７．４９％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５３９．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。
Figure 2022512397000125
 工程Ａ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（中間体７、５００ｍｇ、７７５．４４μｍｏｌ）及び３－ベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体６、２６７．７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（５０８．４７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を一度に、２５℃、Ｎ２下で加えた。ＤＩＡＤ（３９２．００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３７６．９３μＬ）を０℃で滴下した後、反応混合物を２５で１２時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）で精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（２００ｍｇ、２３３．３７μｍｏｌ、収率３０．１０％）を淡黄色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，４Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．５８－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７９．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（９０．００ｍｇ、１０５．０２μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７．００ｍｇ、６７５．３０μｍｏｌ、０．０５ｍＬ）を一度に、０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～２／１）で精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（３３ｍｇ、５９．５０μｍｏｌ、収率５６．６６％、純度１００％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（２００ｍｇ、３６０．６０μｍｏｌ）及びピリジン（２８５．２３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、２９１．０６μＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中用液に、Ｔｆ２Ｏ（２０３．４８ｍｇ、７２１．２０μｍｏｌ、１１８．９９μＬ）を一度に、０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～２：１）で精製した。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（２２０ｍｇ、３２０．３８μｍｏｌ、収率８８．８５％）を淡黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｄ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（フルオロメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（２１０ｍｇ、３０５．８１μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４ｍＬ）で、２５℃、Ｎ２下で処理した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）で精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（フルオロメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（９５ｍｇ、１７８．４５μｍｏｌ、収率５８．３５％、純度８５％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（フルオロメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（９５ｍｇ、２０９．９４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、９４５．８２μＬ）を、２５℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物は、１．０Ｍ ＨＣｌ溶液を添加することによってｐＨ＝６～７に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２００ｍｇの粗生成物を淡黄色固体として得た。５００ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２７％、６分間）によって精製した。固体をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％～４５％、分）によって再精製した。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５２．７ｍｇ、純度９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－２３２．４１。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000126
 工程Ａ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（中間体７、０．９８９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、６－クロロ－９Ｈ－プリン（７１１．１９ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６１．０２ｍｇ、２３２．６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（９３０．４７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、８９４．６８μＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、０℃でゆっくりと滴下して加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液５～２６％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２２ｍＬ／分）により精製し、（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．７６０ｇ、９７２．７０μｍｏｌ、収率６３．４２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７８－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．３８－６．２７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．７３６ｇ、９４１．９８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及びＥｔ３ＳｉＨ（１．４６ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をピリジン（１ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を低圧で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液１０～４５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２２ｍＬ／分）により精製し、（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．３ｇ、６２６．３５μｍｏｌ、収率６６．４９％、純度１００％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．２７２ｇ、５６７．８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２４０．３３ｍｇ、８５１．８３μｍｏｌ、１４０．５５μＬ）及びピリジン（２２４．６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２２９．１８μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液３～１９％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２２ｍＬ／分）により精製し、（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（０．２３５ｇ、３８４．６０μｍｏｌ、６７．７２％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（０．２３５ｇ、３８４．６０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．１５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液５～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２２ｍＬ／分）により精製した。生成物をＳＦＣ（ＥＳ５７１６－２８１－Ｐ１＿Ｇ２）で分析し、ＳＦＣ（カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％、分）（ＲＴ＝１．４９２分）により更に分離し、（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０８３ｇ、１５０．１４μｍｏｌ、収率３９．０４％、純度８７％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），５．７５－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０８３ｇ、１７２．５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３のＴＨＦ（８８．１７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、７Ｍ、１５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を低圧で濃縮し、（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０５３ｇ、１１４．８４μｍｏｌ、収率６６．５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．６９－５．５５（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．１，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（フルオロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０５３ｇ、１１４．８４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１８．６１ｍｇ、３４４．５１μｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１～１５／１）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２８％、８分間）により更に精製して、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（０．０２３ｇ、７８．４２μｍｏｌ、収率６８．２９％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（クロロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000127
 工程Ａ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（中間体７、１．１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１．７２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６１．０２ｍｇ、２３２．６３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（１．０３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、９９５．０８μＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、０℃でゆっくりと滴下して加えた。混合物を０℃で３時間、次いで２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液５～２６％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分）により精製した。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．８９５ｇ、９０２．３２μｍｏｌ、収率５２．８９％、純度９７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．９Ｈｚ，４Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．７７５ｇ、８０５．５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７６５．０６ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、４９６．７９μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液１０～４５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３５ｍＬ／分）により精製した。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．１９ｇ、２８７．９８μｍｏｌ、収率３５．７５％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．２２０ｇ、３３３．４５μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２６３．７６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、２６９．１４μＬ）及びＴｆ２Ｏ（１８８．１６ｍｇ、６６６．９０μｍｏｌ、１１０．０３μＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液５～１９％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製した。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（０．１７５ｇ、２２１．０１μｍｏｌ、収率６６．２８％）を明色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（クロロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）－１－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）シクロペンチル）メチルピバレート（０．１７５ｇ、２２１．０１μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＣｌ（３７．４７ｍｇ、８８４．０３μｍｏｌ、１８．１０μＬ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液３～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分）により精製した。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（クロロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０６ｇ、８８．４７μｍｏｌ、収率４０．０３％）を明色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，１８Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７００．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｅ：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（クロロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（クロロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０４５ｇ、６６．３５μｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５４．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に溶解し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４．０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２０ｍＬ／分）によって精製した。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（クロロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０２５ｇ、５２．３０μｍｏｌ、７８．８３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．５，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（クロロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（クロロメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（０．０４５ｇ、９４．１５μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（１０．１７ｍｇ、１８８．２９μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１～２０／１）で精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、６分間）によって更に精製した。（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（クロロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（０．０１２４ｇ、３９．６３μｍｏｌ、収率４２．１０％、純度９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。
Figure 2022512397000128
 工程Ａ：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（中間体７、１２０ｍｇ、１８６．１１μｍｏｌ）及び３－ベンゾイル－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（中間体６、６４．２７ｍｇ、２７９．１６μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（１２２．０３ｍｇ、４６５．２７μｍｏｌ）を２５℃、Ｎ２下で加えた。０℃で、ＤＩＡＤ（９４．０８ｍｇ、４６５．２７μｍｏｌ、９０．４６μＬ）を滴下した後、反応混合物を２５℃で更に１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）で精製した。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１００ｍｇ、収率６１．４４％、純度９８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９３－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（４．４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ溶液（４Ｍ、４４．００ｍＬ）を２５℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物は、４Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ～８に調整した。得られた混合物をＥＡ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～２０／１）によって精製した。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率９９．９４％）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（１．０５ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（９２８．０６ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、７５４．５２μＬ）を２０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）で精製した。１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率８９．２６％、純度９７％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，４Ｈ），５．９３－５．８９（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｄ：１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びコリジン（１．４３ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）のＤＣＥ（６０ｍＬ）中溶液に、ＡｇＮＯ３（２．０１ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）を２０℃、Ｎ２下で加えた。４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒＣｌ）（３．２０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、無機物質を濾別した。濾液を分離し、水相をＤＣＭ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）で精製した。１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率６９．１０％、純度９９％）を淡黄色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．０３（ｍ，１８Ｈ），６．７４－６．６０（ｍ，８Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０２４．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｅ：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７００ｍｇ、６９９．１１μｍｏｌ）のＴＢＡＦ（１Ｍ、２０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（８８２．００ｍｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、８４０μＬ）中溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＥＡ（５ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を真空下で濃縮して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製した。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１ｇ、２バッチ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７７．４０％、純度９６％）を淡黄色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．２１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，１２Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，８Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０９．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｆ：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒド。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、１１２．７４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＥＡ（３４．２２ｍｇ、３３８．２１μｍｏｌ、４７．０７μＬ）中溶液に、ＤＭＰ（１４３．４５ｍｇ、３３８．２１μｍｏｌ、１０４．７１μＬ）を一度に、２０℃にて加えた。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応混合物ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液 （５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌した。有機相を分離してブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、淡黄色発泡体を得た。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、粗）を淡黄色発泡体として得て、更なる精製をせずに次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｇ：（Ｅ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒドオキシム。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒド（１１０ｍｇ、１２４．２９μｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１７．２７ｍｇ、２４８．５９μｍｏｌ）を一度に、２０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を低圧で除去し、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈して、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して黄色発泡体を得た。（Ｅ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒドオキシム（８５ｍｇ、９４．４４μｍｏｌ、収率７５．９８％）を淡黄色発泡体として得て、これを更なる精製をせずに次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９２２．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｈ：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。（Ｅ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒドオキシム（８００ｍｇ、８８８．８７μｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２８８．２６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を一度に、２０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を３０℃で３６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を真空下で濃縮して黄色油を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）で精製した。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（５００ｍｇ、収率６３．１４％、純度９９％）を淡黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｉ：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（４００ｍｇ、４５３．５１μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を２０℃で加え、２０℃で２時間撹拌した。溶媒を、真空中で除去した。残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、６００ｍｇの粗生成物を黄色油として得た。９００ｍｇの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１～１０／１）によって精製した。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（１５２．２ｍｇ、純度９７．７５％、収率８０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３４（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。
Figure 2022512397000129
 工程Ａ：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（中間体７、３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．４４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）及び３－ベンゾイル－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（１．５１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（１．８８ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液６～２３％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製した。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（３．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率８４．１４％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６５．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－ベンゾイル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１．７３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（４Ｍ、７．７０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１Ｍ）で中和し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２０ｍＬ／分）によって精製した。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．７９３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率６７．７１％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ），５．７８－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，８Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．７９３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（２８３．８２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（３１４．１８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２５５．４３μＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２０ｍＬ／分）によって精製した。１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．８２５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率８６．６８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．８６－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），－０．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｄ：１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１ｇ、１４６．０１μｍｏｌ）のジクロロエタン（ＤＣＥ）（０．３ｍＬ）中溶液に、ＡｇＮＯ３（４９．６１ｍｇ、２９２．０２μｍｏｌ、４９．１１Ｌ）、コリジン（３５．３９ｍｇ、２９２．０２μｍｏｌ、３８．５９μＬ）、及び１－［クロロ－（４－メトキシフェニル）－フェニル－メチル］－４－メトキシ－ベンゼン（７４．２１ｍｇ、２１９．０１μｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を低圧で除去した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液１５～４５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製した。１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１０８ｇ、１０７．２１μｍｏｌ、収率７３．４２％、純度９８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８５－６．７０（ｍ，８Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｅ：１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。１－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．１ｇ、１０１．２９μｍｏｌ）をＴＢＡＦ（２Ｍ、３ｍＬ）で処理した。［ＴＢＡＦをＣＨ３ＣＯＯＨ（１７６．４０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１６８．００μＬ）で中和した］。反応混合物を５０°Ｃで１２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２０ｍＬ／分）によって精製した。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．０６ｇ、６８．７３μｍｏｌ、収率６７．８５％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，８Ｈ），６．９３－６．７７（ｍ，８Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８９５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｆ：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒド。１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（０．０６ｇ、６８．７３μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（５８．３０ｍｇ、１３７．４６μｍｏｌ、４２．５６μＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒド（０．０６ｇ、粗）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８９３．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｇ：（Ｅ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒドオキシム。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒド（６０ｍｇ、６８．８９μｍｏｌ）のピリジン（０．７ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン；ヒドロクロリド（９．５７ｍｇ、１３７．７８μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（Ｅ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒドオキシム（６０ｍｇ、粗）を褐色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｈ：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。（Ｅ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルバルデヒドオキシム（０．７１ｇ、８０１．３６μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２５９．８８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液１７～６２％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠３０ｍＬ／分）により精製した。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（０．５７ｇ、６５６．７０μｍｏｌ、収率８１．９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，１０Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．１，９．０Ｈｚ，８Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），１．０６－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８９０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｉ：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（０．５７ｇ、６５６．７０μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３２．９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１８２．８１μＬ）、ＤＭＡＰ（１６０．４６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３９７．７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１．８２ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度２８％、２２．１４当量）を混合物に添加し、反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ×４）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３．２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠３０ｍＬ／分）によって精製した。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（０．４３９ｇ、４９６．２２μｍｏｌ、収率７５．５６％、純度９８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．１６（ｍ，１０Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，８Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｊ：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（３８９．００ｍｇ、４４８．６８μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．６７ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、４．９８ｍＬ、純度２０％）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ３（７Ｍ、ＭｅＯＨ中、１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液５～１７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠２０ｍＬ／分）によって精製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～２５％、６分間）によって更に精製した。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（０．０９９８ｇ、３７６．７３μｍｏｌ、収率８３．９６％、純度９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．１１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。
Figure 2022512397000130
 工程Ａ：（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（中間体７、工程Ｉの生成物、８．８ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液に、ＡｇＮＯ３（６．５５ｇ、３８．５４ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ）及びコリジン（４．６７ｇ、３８．５４ｍｍｏｌ、５．０９ｍＬ）を一度に、３０℃、Ｎ２下で加えた。１－［クロロ－（４－メトキシフェニル）－フェニル－メチル］－４－メトキシ－ベンゼン（９．７９ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）を３０℃で混合物に添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。無機物質を濾過によって除去し、濾過したケークをＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～７％酢酸エチル／石油エーテル勾配）により精製し、（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１０．２ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、収率６５．５５％、純度９４％）を黄色油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０－７．１５（ｍ，９Ｈ），６．８５－６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．３０－５．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．００（ｍ，１８Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，９Ｈ），０．１０－０．０４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８１．４０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１７．９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）中混合物に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３５．３７ｍＬ）を３０℃で加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～４／１）によって精製し、（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１４ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ、収率９０．２３％、純度９８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０－７．１５（ｍ，９Ｈ），６．８５－６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．５０－５．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．１０－３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８,１４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．００（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６７．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート。（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（９ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（９．５２ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－９Ｈ－プリン－６－アミン（１４．００ｇ、４１．７５ｍｍｏｌ）を３０℃で加えた後、ＤＩＡＤ（７．３４ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ、７．０６ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製し、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、収率７７．０７％、純度６９％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．２０（ｍ，１６Ｈ），６．８５－６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），６．３７６（ｓ，４Ｈ），５．８０－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，９Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．５４－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２７Ｈ），１．３０－１．１７（ｍ，５７Ｈ），１．１０（ｓ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９６２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－５－（ピバロイルオキシ）シクロペンチル）メチルピバレート（１０ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ溶液（４Ｍ、３３．３３ｍＬ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（３．７ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率５１．２８％）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（３．５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．０３ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（１．１４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、９２７．２６μＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液０～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠３５ｍＬ／分）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（３．７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率８３．５０％、純度９２％）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（４．７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１３ｍＬ）中溶液に、ＡｇＮＯ３（１．９８ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ）、コリジン（１．４１ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）、及び１－［クロロ－（４－メトキシフェニル）－フェニル－メチル］－４－メトキシ－ベンゼン（２．９６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を低圧で除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液８～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（５．８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率８８．０１％、純度９８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，７Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，５Ｈ），６．７９－６．６５（ｍ，８Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，９Ｈ），０．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（４．４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＢＡＦ（１．５Ｍ、４０ｍＬ、１５．１４当量）で処理し、５０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液２０～５５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠４０ｍＬ／分）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（２．８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６８．１０％、純度９６％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，１２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．７９－６．６６（ｍ，８Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ホルミル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．４ｇ、４０１．５５μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（３４０．６２ｍｇ、８０３．０９μｍｏｌ、２４８．６３μＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ホルミル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．３９ｇ、粗）を黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ホルミル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．３９ｇ、３９２．３０μｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５４．５２ｍｇ、７８４．６０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．３９ｇ、粗）を黄色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１００９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－シアノ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．４５ｇ、４４５．９２μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＤＩ（１４４．６１ｍｇ、８９１．８４μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製し、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、６分間）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－シアノ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．３４ｇ、３３６．１８μｍｏｌ、収率７５．３９％、純度９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．１５（ｍ，１０Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，８Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，８．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｋ：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－シアノ－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．３４ｇ、３４３．０４μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、３ｍＬ、純度２０％）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ３（７Ｍ、ＭｅＯＨ中、２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１～１５／１）により精製し、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ」；Ｂ％：０％～３０％、６分間）により精製して、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（０．０６２ｇ、２１６．５６μｍｏｌ、収率６３．１３％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．８５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．１２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。
Figure 2022512397000131
 工程Ａ．Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（６ａＳ，８Ｓ，９ａＳ）－８－（２－アミノ－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリル。（６ａＳ，８Ｒ，９ａＳ）－８－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリル（中間体９、０．０５４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミン（中間体１０、０．１４５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．１０３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ、０．１Ｍ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０８０ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させながら１時間及び１０分間加熱した後、冷却し、減圧下で濃縮して、橙色油を得た。２バッチを合わせ、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（６ａＳ，８Ｓ，９ａＳ）－８－（２－アミノ－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリルを発泡状白色固体として得た（０．１０８ｇ）。
工程Ｂ．（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル。０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（６ａＳ，８Ｓ，９ａＳ）－８－（２－アミノ－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピル－７－メチレンテトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－６ａ（６Ｈ）－カルボニトリル（０．１０８ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１．２５ｍＬ：１．２５ｍＬ：，０．０５６６Ｍ）を滴下して加えた。無色の溶液をｒ．ｔ．で４８時間撹拌した後、ＥｔＯＨ（３×）と共蒸発させ、減圧下で濃縮し、ＴＨＦ中に回収した。この溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１当量）を添加した後、ｒｔで撹拌した。２時間後、更にＴＢＡＦの等価物を添加し、次いで１時間後に減圧下で濃縮して、濃い黄色油を得た。粗油を逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙｉ ４ミクロンＨｙｄｒｏ－ＲＰ ８０Ａ ２５０×２１．２ｍｍ（０～５０％アセトニトリルとトリエチルアンモニウムアセテート（ＴＥＡＡ）バッファー、Ｈ２ＯとＴＥＡＡバッファー中）で精製し、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリルを白色固体として得た（０．０２７７ｇ、５９％、２工程以上）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ，ｍ／Ｚ３０２．９５［Ｍ＋１］＋。
実施例１９：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000132
 工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ホルミル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（実施例１７、工程Ｇの生成物、０．４ｇ、４０１．５５μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（３４０．６２ｍｇ、８０３．０９μｍｏｌ、２４８．６３μＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２ＳＯ３溶液（１：１、５ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた溶液をブライン（２ｍＬ×５）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ホルミル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（３８８ｍｇ、３９０．２９μｍｏｌ、収率９７．２０％）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。Ｋ２ＣＯ３（１８７．６８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中溶液に、１－ジメトキシホスホリルプロパン－２－オン（７５．１９ｍｇ、４５２．６５μｍｏｌ、６２．１４μＬ）及びＴｏｓＮ３（８９．２７ｍｇ、４５２．６５μｍｏｌ）を、２５℃、Ｎ２下で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ホルミル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．２２５ｇ、２２６．３３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で４８時間撹拌していた。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～２／１）により、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、９６．９６μｍｏｌ、収率４２．８４％、純度９６％）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－エチニル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、１０１．００μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．１ｍＬ）（ＶＴＦＡ：ＶＤＣＭ＝５：１）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌していた。混合物をＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｍ）によってｐＨ＝７に中和した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１～１０／１）により精製し、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、９分間）により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（３３．１ｍｇ、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），５．８０－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレン－２－ビニルシクロペンタン－１－オール。
Figure 2022512397000133
 工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－３－ビニルシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート。メチル（トリフェニル）ホスホニウム；ブロミド（２８０．２８ｍｇ、７８４．６０μｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、カリウム２－メチル－２－ブトキシド（３９６．１９ｍｇ、７８４．６０μｍｏｌ、４５５．３９μＬ、純度２５％）を２５℃で加え、２５℃で１時間撹拌した。続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－３－ホルミル－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．２６ｇ、２６１．５３μｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に、この混合物を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶出液２０～４０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠２０ｍＬ／分）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－３－ビニルシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．１８ｇ、１７７．７９μｍｏｌ、収率６７．９８％、純度９８％）を白色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．０８（ｍ，１６Ｈ），６．７９－６．６４（ｍ，８Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．９Ｈｚ，１２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレン－２－ビニルシクロペンタン－１－オール。ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）－３－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－２－メチレン－３－ビニルシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（０．４ｇ、４０３．１６μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（７．００ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、４．５５ｍＬ、純度２０％）を加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物をＮＨ３（７Ｍ、ＭｅＯＨ中、４ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１～１５／１）により精製し、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレン－２－ビニルシクロペンタン－１－オール（０．０９ｇ、３１０．１１μｍｏｌ、収率７６．９２％、純度９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，８．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：ヌクレオシド５’トリホスフェートの合成。
無水ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）を無水ＰＯ（ＯＭｅ）３（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ－メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２０～４０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した（対応するヌクレオシド５’－モノホスフェートの出現による）。反応の完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を添加し、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、均質な溶液を得た。反応物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈した。精製（カラムは、Ｑセファロース高性能を有するＨｉＬｏａｄ １６／１０）を行った。５０ｍＭのＴＲＩＳ－緩衝液（ｐＨ７．５）中のＮａＣｌ濃度を、０（緩衝液Ａ）から１Ｎ（緩衝液Ｂ）までの線形勾配として分離を行った。トリホスフェートを、緩衝液Ｂの７５～８０％で溶出させ、対応画分を濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４μｍ Ｈｙｄｒｏ－ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）でのＲＰ ＨＰＬＣによって脱塩した。１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０～３０％のアセトニトリルの線形勾配を、溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥させて、過剰な緩衝液を除去して、所望のヌクレオシド５’－トリホスフェートを得た。
実施例２２：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000134
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オールをヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例２３．（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000135
 標題化合物を、実施例１２と同様の方法で、２－アミノ－７－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（実施例２）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例２４．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000136
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例３）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例２５．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000137
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例４）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例２６．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000138
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（実施例６）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例２７：（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000139
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（実施例１）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例２８．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（フルオロメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000140
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、２－アミノ－９－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（実施例１０）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例２９．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－（フルオロメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000141
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、４－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１１）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例３０．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（フルオロメチル）－５－ヒドロキシ－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000142
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、１－（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（実施例１２）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例３１．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（クロロメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000143
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（クロロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（実施例１４）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例３２．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000144
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（実施例１５）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例３３．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000145
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（実施例１６）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例３４．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000146
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（実施例１７）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例３５．（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000147
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（実施例１８）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例３６．（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000148
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（実施例１９）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
実施例３７．（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－２－メチレン－１－ビニルシクロペンチル）メチルテトラヒドロゲントリホスフェート。
Figure 2022512397000149
 標題化合物を、実施例２１と同様の方法で、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレン－２－ビニルシクロペンタン－１－オール（実施例２０）をヌクレオシド出発材料として用いて調製した。
Figure 2022512397000150
実施例３８．イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。
Figure 2022512397000151
 工程Ａ．（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－エチニル－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド。（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（実施例１９、１１．６ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中ｒ．ｔ．溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１ｍＬ、８９．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒでパージし、ｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更に高真空下で一晩乾燥させた。粗（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－エチニル－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドを、更なる精製をせずに次工程で用いた。
工程Ｂ．イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。（Ｅ）－Ｎ’－（９－（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－エチニル－４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドを無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（３０ｍｇ、２９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。次いで、（２Ｓ）－イソプロピル２－（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。反応混合物を３５℃、減圧下で濃縮してから、高真空中で乾燥させた。標題化合物は、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）での異性体の混合物として単離され：イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナトを、更なる精製を行わずに次工程で粗生成物として使用した。
工程Ｃ．イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。イソプロピル（（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－エチニル－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト及び０．３７７Ｍ ＴＦＡ溶液のＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中溶液を、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０～２０％）及び分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ－Ｈ２Ｏ、５～９５％、０．１％ギ酸を含む,）により、標題化合物を、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）における異性体の混合物として、白色毛羽状固体として得た（４．４ｍｇ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３６，３．１３。ＭＳ，ｍ／Ｚ５５５．６（Ｍ＋１）＋。
実施例３９．ネオペンチル（（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。
Figure 2022512397000152
 工程Ａ．Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール。標題化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（実施例６）と同様に調製した。
工程Ｂ．Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ中溶液に、イソＰｒＭｇＣｌ（イソプロピルマグネシウムクロリド）（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．５当量）を、続いて無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した適当なクロロリン酸（２．０当量）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２％～１５％）により、標題化合物をリン中心（Ｒｐ及びＳｐ）における異性体の混合物として得た：Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト（１３％）。ＭＳ（Ｍ－１）６５１．３。
工程Ｃ．ネオペンチル（（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。Ｎ，Ｎ－ジ－ＢＯＣ－（（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－フルオロ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナトを、アセトニトリル及びＨＣｌ／ジオキサン９：１（ｖ／ｖ）混合物を用い、９時間、ｒｔで処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製（逆相ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ミクロンＨｙｄｒｏ－ＲＰ ８０Ａ ２５０×２１．２ｃｍ、勾配は水中２５％～９５％アセトニトリル、１０ｍＭ ＴＥＡＡ）により、標題化合物を、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）における異性体の混合物として得た。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：３．４４、３．７７。ＭＳ［Ｍ－１］５７８．２。
実施例４０．イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（フルオロメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。
Figure 2022512397000153
 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（フルオロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（実施例１３，１１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（０．９ｍＬ）及びＮ－メチルイミダゾール（０．１ｍＬの混合物中に溶解し、（２Ｓ）－イソプロピル２－（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，１５３１－１５４２に従って調製）を加えた（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。反応混合物を６０℃に４時間加熱した後、４０℃で更に４８時間加熱し続けた。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、２％～１０％）、続いて再精製（逆相ＨＰＬＣＳｙｎｅｒｇｙ ４ミクロンＨｙｄｒｏ－ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）／１０ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート緩衝液（ｐＨ７．５）中アセトニトリルの直線勾配３０～１００％を溶出に使用した）により、標題化合物を、リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）における異性体の混合物として全収率１０％で得た。Ｐ３１－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：３．０６、３．３１。ＭＳ［Ｍ－１］５６４．６。
実施例４１．イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。
Figure 2022512397000154
 リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）における異性体の混合物としての標題化合物を、実施例３８、工程Ｂと同様の方法で、工程Ｂにおいて（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－３－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（実施例１５）を用いて調製した。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２０、３．０１。ＭＳ，ｍ／Ｚ：５４７．１［Ｍ＋１］＋。
実施例４２．イソプロピル（（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。
Figure 2022512397000155
 リン中心（Ｒｐ及びＳｐ）における異性体の混合物としての標題化合物を、実施例３８と同様の方法で、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（実施例１６）を（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－エチニル－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチレンシクロペンタン－１－オール（実施例１９）の代わりに工程Ａで用いて調製した。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１２、２．９５。ＭＳ，ｍ／Ｚ ５３２．０（Ｍ＋１）＋。
実施例４３．イソプロピル（（Ｒ＊）－（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。
Figure 2022512397000156
 冷却した０℃の、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）－２－メチレンシクロペンタン－１－カルボニトリル（実施例１８、０．０１６ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ、０．０５Ｍ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．０Ｍ ＴＨＦ、０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物０℃に冷却し、イソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１３ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。精製（逆相ＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｙｉ ４ミクロンＨｙｄｒｏ－ＲＰ ８０Ａ ２５０×２１．２ｍｍ、（０～９９％、２５分以上、アセトニトリルとＴＥＡＡバッファー、Ｈ２ＯとＴＥＡＡバッファー中）により、２種類の異性体（リン中心において）が得られた：イソプロピル（（Ｒ＊）－（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１０（ｍ，５Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１，４．８，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６，１Ｈ），３．９９（ｄｑ，Ｊ＝８．８，７．６，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３，３．６，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３，８．０，１Ｈ），１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０５。ＭＳ，ｍ／Ｚ５７２．１０［Ｍ＋１］＋）；及びイソプロピル（（Ｓ＊）－（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト（実施例４４）。
実施例４４．イソプロピル（（Ｓ＊）－（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－シアノ－５－ヒドロキシ－２－メチレンシクロペンチル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニナト。
Figure 2022512397000157
 実施例４３の他の異性体として標題化合物を単離したが、純粋であったが、未知の立体化学（リン中心において）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２２（ｍ，５Ｈ），５．６１－５．５４（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．１１（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１，４，１Ｈ），３．９７（ｄｑ，Ｊ＝１０，７．２，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４，４．０，１Ｈ），２．２２（ｄｄ,Ｊ＝１４，８．４，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７２。ＭＳ，ｍ／Ｚ５７２．１０［Ｍ＋１］＋。
生物学的アッセイ
実施例Ａ：ＨＩＶ単周期アッセイ
感染の２４時間前に、ＣＥＭヒトＴリンパ芽球細胞（バージニア州マナサスのＡＴＣＣより入手）を、白色の９６ウェルプレートのアッセイ培地（ＭＥＭ、ただし、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（全て、バージニア州マナサスのＭｅｄｉａｔｅｃｈより入手）、及び１％のＤＭＳＯ（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈより入手）により補足）に、５×１０５個／ｍＬ（５×１０４個／ウェル）の密度で播いた。連続的に希釈した化合物を細胞に添加し、３７℃、５％のＣＯ２で、一晩インキュベートした。翌日、細胞は、ＶＳＶ－Ｇのシュードタイプ化されたＨＩＶ ＮＬ４－３株に感染させたが、このＨＩＶ ＮＬ４－３株においては、ｅｎｖ及びｎｅｆの一部がレニラ－ルシフェラーゼで置き換えられた遺伝子であった。感染させた細胞は、３７℃及び５％ＣＯ２で、７２時間インキュベートした。ウイルス接種菌液を滴定して、バックグラウンドを約１００倍超えるＲｅｎｉｌｌａ－ルシフェラーゼシグナルを得た。抗ウイルス活性を、１００μＬのＲｅｎｉｌｌａ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（ウィスコンシン州マジソンのＰｒｏｍｅｇａより入手）を感染細胞に添加することによって測定した。室温で１０分間インキュベートした後、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダー（マサチューセッツ州ウォルサムのＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒより入手）で、発光を測定した。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（ウィスコンシン州マジソンのＰｒｏｍｅｇａより入手）を添加し、室温で１０分間インキュベートすることによって、非感染の並列培養物の細胞毒性を測定した。発光は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダで測定した。
実施例Ｂ：ＨＩＶ逆転写酵素の阻害
組換え完全長ＨＩＶ－１逆転写酵素（ＨＩＶｒｔ）は、Ａｂｃａｍ社から購入（カタログ番号ａｂ６３９７９）した。５’非翻訳領域（ｃ５’ＵＴＲ）に相補的なＨＣＶ抗ゲノムの最後の３８５ヌクレオチド領域を、Ａｍｂｉｏｎ社から入手（カタログ番号ＡＭ１３３３）されたＴ７ＲＮＡポリメラーゼＭｅｇａｓｃｒｉｐｔキットを使用して合成した。ＤＮＡオリゴは、内部の開始プライマーとして機能し、ＩＤＴ社から購入した。特に指定のない限り、反応サンプルは、２０ｎＭのｃ５’ＵＴＲのＲＮＡ、１００ｎＭのＤＮＡプライマー、及び１ｎＭのＨＩＶｒｔからなり、これらは、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、及び１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で一緒に混合された。反応は３０℃で開始されたが、そのために、０．１μＭのアデノシン三リン酸（ｄＡＴＰ）、０．１μＭのシトシン三リン酸（ｄＣＴＰ）、１μＭのグアノシン三リン酸（ｄＧＴＰ）、及び０．３２μＭの３Ｈ－チミジン三リン酸（３Ｈ－ＴＴＰ）を添加して、最終的な体積を５０μＬとなるようにした。４０分間のインキュベーション後に反応を終了させたが、そのために、６０μＬの冷蔵した２０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を、５００μＭのＡＴＰとともに添加し、核酸を沈殿させた。４℃で１時間インキュベートした後、サンプルをマルチスクリーンＢＶ １．２－μｍの９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）上で濾過した。４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ－２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）をウェルに添加し、試料中のカウント数をＴｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏβマイクロプレートシンチレーションリーダー（Ｗａｌｌａｃ社製）によって決定した。
全てのデータをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。酵素触媒速度を５０％低下させる化合物濃度（ＩＣ５０）を、データを式Ｙ＝％Ｍｉｎ＋（％Ｍａｘ－％Ｍｉｎ）／（１＋Ｘ／ＩＣ５０）にフィッティングすることによって計算した。上式中、Ｙは相対酵素活性パーセントに相当し、％Ｍｉｎは、飽和化合物濃度における残存相対活性であり、％Ｍａｘは相対的な最大酵素活性であり、Ｘは化合物濃度に相当する。Ｋｉを、以下のチェン＝プルソフ（Cheng-Prusoff）式を用いて計算したが、そこでは天然ｄＮＴＰの取り込みに対する競合阻害が仮定された。Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［ｄＮＴＰ］／Ｋｍ）、なお式中、［ｄＮＴＰ］は、天然ｄＮＴＰの濃度であり、Ｋｍは、ｄＮＴＰの見かけのＫｍである。標準的なＨＩＶｒｔ ＲＮＡ依存性ＤＮＡ重合（ＲｄＤｐ）アッセイを用いてＩＣ５０値を決定した。
実施例Ｃ：ＨＢＶポリメラーゼの阻害
組換え完全長ＨＢＶポリメラーゼ（ＨＢＶｐｏｌ）を、ＳＦ９細胞で発現させ、Ｌａｎｆｏｒｄら（（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｉｎｓｅｃｔ ｃｅｌｌｓ（Ｌａｎｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（１９９５）６９（７）４４３１－４４３９））に従って精製した。５’非翻訳領域（ｃ５’ＵＴＲ）に相補的なＨＣＶ抗ゲノムの最後の３８５ヌクレオチド領域を、Ａｍｂｉｏｎ社から入手（カタログ番号ＡＭ１３３３）されたＴ７ＲＮＡポリメラーゼＭｅｇａｓｃｒｉｐｔキットを使用して合成した。ＤＮＡオリゴは、内部の開始プライマーとして機能し、ＩＤＴ社から購入した。特に指定のない限り、反応サンプルは、５０ｎＭのｃ５’ＵＴＲのＲＮＡ、５００ｎＭのＤＮＡプライマー、及び１μＬのＨＩＶｒｔからなり、これらは、５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０％のＤＭＳＯ、及び１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で一緒に混合された。反応は３０℃で開始されたが、そのために、４６μＭのアデノシン三リン酸（ｄＡＴＰ）、１７ｎＭのシトシン三リン酸（ｄＣＴＰ）、５７ｎＭのグアノシン三リン酸（ｄＧＴＰ）、及び０．３２μＭの３Ｈ－チミジン三リン酸（３Ｈ－ＴＴＰ）を添加して、最終的な体積を５０μＬとなるようにした。１２０分間のインキュベーション後に反応を終了させたが、そのために、６０μＬの冷蔵した２０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を、５００μＭのＡＴＰとともに添加し、核酸を沈殿させた。４℃で１時間インキュベートした後、サンプルをマルチスクリーンＢＶ １．２－μｍの９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）上で濾過した。４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ－２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）をウェルに添加し、試料中のカウント数をＴｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏβマイクロプレートシンチレーションリーダー（Ｗａｌｌａｃ社製）によって決定した。
全てのデータをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。酵素触媒速度を５０％低下させる化合物濃度（ＩＣ５０）を、データを式Ｙ＝％Ｍｉｎ＋（％Ｍａｘ－％Ｍｉｎ）／（１＋Ｘ／ＩＣ５０）にフィッティングすることによって計算した。上式中、Ｙは相対酵素活性パーセントに相当し、％Ｍｉｎは、飽和化合物濃度における残存相対活性であり、％Ｍａｘは相対的な最大酵素活性であり、Ｘは化合物濃度に相当する。Ｋｉを、以下のチェン＝プルソフ（Cheng-Prusoff）式を用いて計算したが、そこでは天然ｄＮＴＰの取り込みに対する競合阻害が仮定された。Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［ｄＮＴＰ］／Ｋｍ）、なお式中、［ｄＮＴＰ］は、天然ｄＮＴＰの濃度であり、Ｋｍは、ｄＮＴＰの見かけのＫｍである。標準的なＨＢＶｐｏｌ ＲＮＡ依存性ＤＮＡ重合（ＲｄＤｐ）アッセイを用いてＩＣ５０値を決定した。
実施例Ｄ：Ｈｅｐｇ２．１１７細胞におけるＨＢＶの阻害
ＨｅｐＧ２．１１７細胞（継代２５未満の使用継代）を、１０％のＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ３５－０１１－ＣＶ）、２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ３０－２３４－ＣＩ）、２μｇ／ｍＬのテトラサイクリン（ＴＥＫＮＯＶＡ社製、カタログ番号Ｔ３３２５）及び１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３０－００２－ＣＩ）、（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３０－００２－ＣＩ）を加えたＤＭＥＭ／Ｆ１２ ５０／５０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ １０－０９２－ＣＭ）で培養した。各アッセイでは、細胞を以下を含むアッセイ培養液に播種した：ＤＭＥＭ／Ｆ１２ ５０／５０（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ１０－０９２－ＣＭ）、２％のＴｅｔシステム仕様ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製、カタログ番号６３１１０６）、及び１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３０－００２－ＣＩ）。
抗ＨＢＶ活性の判定
ＨｅｐＧ２．１１７細胞における化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ５０）を、以下の手順によって判定した。１日目に、細胞をトリプシン処理した後、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。次いで、細胞をアッセイ培養液で１回洗浄した。細胞を、Ｂｉｏｃｏａｔコラーゲンでコーティングされた平坦な底部を有する９６ウェルプレート内に、１ウェルにつき１００μＬ当たり３０，０００～３５，０００細胞で播種した。次の日、所望の最終試験濃度の１００倍に、試験化合物を１００％ＤＭＳＯに可溶化した。その後、それぞれの化合物を最大９つの異なる濃度に連続して希釈（１：３）した。アッセイ培養液内で１：１０に希釈することによって、１００％ＤＭＳＯ中の化合物を１０％ＤＭＳＯまで低下させる。細胞を３７℃、５％ＣＯ２に設定したインキュベーター内で４時間インキュベートした後、アッセイ培養液で希釈した１０μＬの試験化合物を、細胞プレート内に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。細胞を３７℃で９６時間インキュベートした。
抗ウイルス活性は、ＨｅｐＧ２．１１７細胞の上清からＨＢＶウイルスＤＮＡコピー数を直接測定する、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ ｑＰＣＲ）アッセイを用いて測定した。以下のＨＢＶコアプライマー及びプローブをｑＰＣＲで使用した：コアフォワードプライマーは、５’－ＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＧＴＧＧＣＴＴＴ－３’（配列番号１）であり、コアリバースプライマーは、５’－ＡＡＧＧＡＡＡＧＡＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡ－３’（配列番号２）であり、コアプローブは、５’／ＦＡＭ／ＡＧＣＴＣＣＡＡＡ／ＺＥＮ／ＴＣＣＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＴＣＧＡＴＧＴＣＣＡＴＧ／３１ＡＢＫＦＱ／－３’（配列番号３）であった。コアフォワードプローブ及びコアリバースプローブを最終濃度１μＭで使用し、コアプローブを最終濃度０．５μＭで使用した。ＲＴ ｑＰＣＲアッセイを、以下のものでセットアップして、ウェル当たりの全試薬体積を２０μＬにした：１０μＬの２ｘ Ｑｕａｎｔａ Ｐｅｒｆｅｃｔａ ｑＰＣＲ ＴｏｕｇｈＭｉｘ ＲＯＸ、０．１μＬの２００Ｘプライマー／プローブミックス、４．０μＬのＨｅｐＧ２．１１７細胞上清（又は対照ウェル用スタンダード）、及び５．９μＬのｄＨ２Ｏ。スタンダードは、ＨＢＶ ＤＮＡプラスミド、Ｐｓｉ Ｃｈｅｃｋを、１０ｍＭのＴＥ緩衝液中に、ウイルスＤＮＡコピー数を、１：５の比で以下の６つの濃度に希釈することによって調製した：１Ｅ６、０．２Ｅ６、０．０４Ｅ６、０．００８Ｅ６、０．００１６Ｅ６、及び０．０００３２Ｅ６。ＲＴ ｑＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製及びＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製「Ｑｕａｎｔ Ｓｔｕｄｉｏ ６ Ｆｌｅｘ」を仕様）を、各サイクルについて、９５℃で５分間、続いて９５℃で１５分、及び６０℃で２０分間実行し、合計４０サイクル実行した。
ＨＢＶウイルスＤＮＡコピー数は、阻害剤の非存在下で観察されるレベルに正規化され、そのレベルを１００％として定義した。ＥＣ５０は、ＨｅｐＧ２．１１７細胞からのＨＢＶウイルスＤＮＡコピー数が、化合物の非存在下でのそのレベルに対して５０％減少した化合物の濃度として定義された。
ＨｅｐＧ２細胞における細胞毒性の判定
ＨｅｐＧ２細胞に対する細胞細胞毒性（ＣＣ５０）を、４日間のインキュベーション期間後に存在するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の定量化に基づいて、培養液中の生存細胞の数を決定する発光細胞生存率アッセイを用いて測定した。１日目に、ＤＥＭＥ（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ１０－０１３－ＣＶ）、３％ＦＢＳ（Ｃｏｎｉｎｇ社製、ＲＥＦ３５－０１１－ＣＶ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３０－００２－ＣＩ）、及び１Ｘ非必須アミノ酸を、Ｂｉｏｃｏａｔコラーゲンコーティングの９６ウェル平底プレートに含有するアッセイ培養液に、１５，０００個／１００ｕＬ／ウェルでＨｅｐＧ２細胞を播種した。化合物の投与前に細胞を、３７℃、５％ＣＯ２に設定したインキュベーター中で４時間インキュベートした。化合物の希釈及び投与手順は、抗ＨＢＶ活性を決定することに関して概説したものと同一であった。９６時間のインキュベーション後、細胞生存率は、阻害剤の非存在下で観察されるレベル（１００％として定義されたレベル）に正規化された。１００μＭ超の濃度では、ＨｅｐＧ２細胞に対する細胞毒性効果は、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）として定義されなかった。
Figure 2022512397000158
Figure 2022512397000159
Figure 2022512397000160
更に、上記の説明は、明確さ及び理解を助ける目的で実例及び例としてある程度詳細に説明したものであるが、当業者には、本開示の趣旨から逸脱することなく多くの、また様々な変更を行い得る点が理解されるであろう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定する意図はなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての変更例及び代替例も包含することが意図されていることが、明確に理解されるべきである。

Claims (97)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2022512397000161
     式中、
    Ｂ１は、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基又は任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基であり、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、及び置換されていないＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１～６アルキルが置換されているとき、前記Ｃ１～６アルキルは、少なくとも１つのハロゲンで置換されており、
    Ｒ２は、水素又はフッ素であり、
    Ｒ３は、水素又はフッ素であり、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、及び任意に置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１～４アルキルが置換されているとき、前記Ｃ１～４アルキルは、ヒドロキシ又は少なくとも１つのハロゲンで置換されており、
    Ｒ５は、水素又はヒドロキシであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたＣ１～４アルキル、任意に置換されたＣ２～４アルケニル、及び置換されていないＣ２～４アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１～４アルキル又は前記Ｃ２～４アルケニルが置換されているとき、前記Ｃ１～４アルキル及び前記Ｃ２～４アルケニルは独立して、少なくとも１つのハロゲンで置換されており、
    Ｒ７は、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸、
    Figure 2022512397000162
     からなる群から選択され、
    Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、存在しないか、水素、
    Figure 2022512397000163
     からなる群から選択され、又は
    Ｒ１０は、
    Figure 2022512397000164
     であり、かつＲ１１は、存在しないか若しくは水素であり、
    Ｒ１２は、存在しないか、水素、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ１３は、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であり、
    Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸又は任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体であり、
    Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２０は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１８及びＲ２１は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｏ－Ｃ１～２４アルキル、及び任意に置換された－Ｏ－アリールからなる群から選択され、
    Ｒ２２は、水素、任意に置換されたＣ１～２４アルキル及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、存在しないか、又は水素であり、
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素又はハロゲンであり、
    ｍは、０又は１であり、
    ただし、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、（ｉ）、（ｉｉ）若しくは（ｉｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩ではなく、
    （ｉ）Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素又はフッ素であり、Ｒ３は、水素又はフッ素であり、Ｒ４は、ヒドロキシであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素又はフッ素であり、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、Ｂ１は、
    Figure 2022512397000165
     からなる群から選択されるとき、Ｒ７は、（ａ）水素、（ｂ）
    Figure 2022512397000166
     であって、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素であるか、又はそれぞれ存在しないもの、（ｃ）
    Figure 2022512397000167
     であって、式中、Ｒ１０は
    Figure 2022512397000168
     であり、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４又はＲ２５は、独立して、存在しないか又は水素であり、ｍは０又は１であるもの、並びに、（ｄ）
    Figure 2022512397000169
     であって、式中、Ｒ１２は、置換されていないフェニル又は置換されていないナフチルであり、Ｒ１３は、アラニンイソプロピルエステル、アラニンイソブチルエステル、又はアラニンネオペンチルエステルであるもの、からなる群から選択されず、
    （ｉｉ）Ｒ１は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素であり、Ｂ１は、
    Figure 2022512397000170
     からなる群から選択され、Ｒ７は、（ａ）
    Figure 2022512397000171
     であって、式中、Ｒ１０は
    Figure 2022512397000172
     であり、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４又はＲ２５は、独立して、存在しないか又は水素であり、ｍは１であるもの、並びに（ｂ）
    Figure 2022512397000173
     であって、式中、Ｒ１２は、置換されていないフェニルであり、Ｒ１３は、アラニンイソプロピルエステルであるものからなる群から選択されるとき、（ａ）Ｒ３がフッ素である場合にＲ２は水素でなく、（ｂ）Ｒ３が水素である場合にＲ２はフッ素でなく、
    （ｉｉｉ）Ｒ１は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素であるとき、Ｂ１は、
    Figure 2022512397000174
     からなる群から選択されない、化合物。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2022512397000175
     又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｂ１が、
    Figure 2022512397000176
     からなる群から選択され、
    式中、
    ＲＡ２は、水素、ハロゲン、及びＮＨＲＪ２からなる群から選択され、式中、ＲＪ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＫ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２からなる群から選択され、
    ＲＢ２は、ハロゲン又はＮＨＲＭ２であり、式中、ＲＭ２は、水素、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、置換されていないＣ３～８シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＮ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＯ２からなる群から選択され、
    ＲＣ２は、水素又はＮＨＲＰ２であり、式中、ＲＰ２は、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＱ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ２からなる群から選択され、
    ＲＤ２は、水素、ハロゲン、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、及び置換されていないＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    ＲＥ２は、水素、ヒドロキシ、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ３～８シクロアルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＲＳ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＴ２からなる群から選択され、
    ＲＦ２は、水素、ハロゲン、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、及び置換されていないＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４は、独立して、Ｎ又はＣであり、ただし、Ｙ１、Ｙ２、及びＹ４のうちの少なくとも１つはＮであり、
    Ｙ３は、Ｎ又はＣＲＵ２であり、式中、ＲＵ２は、水素、ハロゲン、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、及び置換されていないＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、
    Ｙ５及びＹ６は、独立して、Ｎ又はＣＨであり、
    各
    Figure 2022512397000177
     は、独立して、一重結合又は二重結合であり、ただし、一重結合及び二重結合は環内に位置して、各環が芳香族となり、
    ＲＧ２は、置換されていないＣ１～６アルキルであり、
    ＲＨ２は、水素又はＮＨＲＶ２であり、式中、ＲＶ２は、独立して、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＷ２、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２からなる群から選択され、
    ＲＫ２、ＲＬ２、ＲＮ２、ＲＯ２、ＲＱ２、ＲＲ２、ＲＳ２、ＲＴ２、ＲＷ２及びＲＸ２は、独立して、置換されていないＣ１～６アルキル、置換されていないＣ２～６アルケニル、置換されていないＣ２～６アルキニル、任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３～６シクロアルケニル、任意に置換されたＣ６～１０アリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～６アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～６アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～６アルキル）からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｂ１が、任意に置換されたＣ－結合型複素環塩基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｂ１が
    Figure 2022512397000178
     である、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｂ１が、
    Figure 2022512397000179
     からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｂ１が、
    Figure 2022512397000180
     からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｂ１が、任意に置換されたＮ－結合型複素環塩基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. Ｂ１が、任意に置換されたプリンである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｂ１が、任意に置換されたピリミジンである、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｂ１が、
    Figure 2022512397000181
     からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  12. Ｂ１が、
    Figure 2022512397000182
     からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  13. Ｒ６がハロゲンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記ハロゲンがフッ素である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ６がシアノである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ６が任意に置換されたＣ１～４アルキルであり、前記Ｃ１～４アルキルが置換されているとき、前記Ｃ１～４アルキルはハロゲンで置換されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ６が置換されていないＣ１～４アルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ６がフッ素置換されたＣ１～４アルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ６が塩素置換されたＣ１～４アルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ６が任意に置換されたＣ２～４アルケニルであり、前記Ｃ２～４アルケニルが置換されているとき、前記Ｃ２～４アルケニルはハロゲンで置換されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ６が置換されていないＣ２～４アルケニルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ６がフッ素置換されたＣ２～４アルケニルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ６が塩素置換されたＣ２～４アルケニルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ６が水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ５が水素である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ５がヒドロキシである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ４がハロゲンである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ４がヒドロキシである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ４がシアノである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ４が任意に置換されたＣ１～４アルキルであり、前記Ｃ１～４アルキルが置換されているとき、前記Ｃ１～４アルキルはヒドロキシ又はハロゲンで置換されている、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ４が置換されていないＣ１～４アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ４がフッ素置換されたＣ１～４アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  33. Ｒ４が塩素置換されたＣ１～４アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  34. Ｒ４がヒドロキシ置換されたＣ１～４アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
  35. Ｒ４が水素である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ１が水素である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ１がハロゲンである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ１がシアノである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ１が任意に置換されたＣ１～６アルキルであり、前記Ｃ１～６アルキルが置換されているとき、前記Ｃ１～６アルキルはハロゲンで置換されている、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ１が、置換されていないＣ２～６アルケニルである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ１が、置換されていないＣ２～６アルキニルである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ２が水素である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ２がフッ素である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ３が水素である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ３がフッ素である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ８及びＲ９がそれぞれ水素である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ８及びＲ９がそれぞれハロゲンである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ８及びＲ９が水素であり、かつＲ８及びＲ９の他方がハロゲンである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ７が水素である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ７が任意に置換されたアシルである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ７が置換されていないアシルである、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ７が任意に置換されたＯ－結合型α－アミノ酸である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ７が置換されていないＯ－結合型α－アミノ酸である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ７が、置換されていないＯ－結合型アラニン、置換されていないＯ－結合型バリン、置換されていないＯ－結合型ロイシン、及び置換されていないＯ－結合型グリシンから選択される、請求項５３に記載の化合物。
  55. Ｒ７が
    Figure 2022512397000183
     である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ、存在しないか又は水素である、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｒ１０が
    Figure 2022512397000184
     であり、かつＲ１１が、存在しないか又は水素である、請求項５３に記載の化合物。
  58. ｍが０であり、Ｒ１０、Ｒ２２及びＲ２３が独立して、存在しないか又は水素である、請求項５５に記載の化合物。
  59. ｍが１であり、Ｒ１０、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４が独立して、存在しないか、又は水素である、請求項５５に記載の化合物。
  60. Ｒ９及びＲ１０のうち一方が存在しないか、又は水素若しくは
    Figure 2022512397000185
     であり、かつ他のＲ９及びＲ１０が
    Figure 2022512397000186
     である、請求項５３に記載の化合物。
  61. Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ
    Figure 2022512397000187
     である、請求項５３に記載の化合物。
  62. Ｒ９及びＲ１０のうち一方が存在しないか、又は水素若しくは
    Figure 2022512397000188
     であり、かつＲ９及びＲ１０のうち他方が
    Figure 2022512397000189
     である、請求項５３に記載の化合物。
  63. Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ
    Figure 2022512397000190
     である、請求項５３に記載の化合物。
  64. Ｒ９及びＲ１０のうち一方が存在しないか、又は水素若しくは
    Figure 2022512397000191
     であり、かつＲ９及びＲ１０のうち他方が
    Figure 2022512397000192
     である、請求項５３に記載の化合物。
  65. Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ
    Figure 2022512397000193
     である、請求項５３に記載の化合物。
  66. Ｒ７が
    Figure 2022512397000194
     である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１１が任意に置換されたアリールである、請求項６４に記載の化合物。
  68. 前記任意に置換されたアリールが、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された任意のナフチルである、請求項６５に記載の化合物。
  69. 前記任意に置換されたフェニルが、置換されていないフェニルである、請求項６６に記載の化合物。
  70. Ｒ１１が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項６４に記載の化合物。
  71. Ｒ１１が、任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項６８に記載の化合物。
  72. Ｒ１２が、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸である、請求項６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ１２が、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体である、請求項６４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ１２が、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合型アラニンシクロヘキシルエステル、及びＮ－結合型アラニンネオペンチルエステルである、請求項７０又は７１に記載の化合物。
  75. Ｒ７が
    Figure 2022512397000195
     である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体である、請求項７４に記載の化合物。
  77. Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、任意に置換されたＮ－結合型α－アミノ酸エステル誘導体である、請求項７４に記載の化合物。
  78. Ｒ１３及びＲ１４が、独立して、Ｎ－結合型アラニン、Ｎ－結合型アラニンイソプロピルエステル、Ｎ－結合型アラニンシクロヘキシルエステル、及びＮ－結合型アラニンネオペンチルエステルからなる群から選択される、請求項７４又は７５に記載の化合物。
  79. Figure 2022512397000196
     又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  80. Figure 2022512397000197
    Figure 2022512397000198
    Figure 2022512397000199
    Figure 2022512397000200
    Figure 2022512397000201
     又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  81. 有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組合わせとを含む、医薬組成物。
  82. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤を調製するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物の使用。
  83. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の再発を抑制するための薬剤を調製するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物の使用。
  84. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス複製を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物の使用。
  85. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ウイルス融合／侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲ－アゴニスト、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ｓＡｇ分泌阻害剤、及びＨＢＶワクチン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種以上の薬剤の使用を更に含む、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の使用。
  86. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
  87. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
  88. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の再発を抑制する方法。
  89. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのウイルス複製を阻害する方法。
  90. ＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ウイルス融合／侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲ－アゴニスト、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ｓＡｇ分泌阻害剤、及びＨＢＶワクチン、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種以上の薬剤の使用を更に含む、請求項８６～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療するための薬剤を調製するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物の使用。
  92. ＨＩＶのウイルス複製を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物の使用。
  93. 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、１種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤の使用を更に含む、請求項９１～９２のいずれか一項に記載の使用。
  94. ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
  95. ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法。
  96. ＨＩＶに感染した細胞を、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項８１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
  97. 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、１種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤を更に含む、請求項９４～９６のいずれか一項に記載の方法。
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