JP2017529375A - 呼吸器多核体ウイルスのrna複製の阻害剤としての4’‐ビニル置換ヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、式Iの化合物、又はその薬理学的に許容される塩を提供し、
Yは、HまたはP(=X)(R)(R’)であり;
Rは、O−R1またはNHC(R2a)(R2b)C(=O)OR3であり;
R’は、N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3、−OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH、または−OR3であり;
R1は、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、若しくはアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、所望に応じて、1つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−N(R1a)2、アシルアミノ、−SO2N(R1a)2、−C(=O)R1b、−SO2R1c、−NHSO2R1c、ニトロ、シアノ、またはR1’’で置換されていてよく、
各R1aは、独立して、Hまたは低級アルキルであり;
各R1bは、独立して、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
各R1cは、低級アルキルであり;
各R2a及びR2bは、独立して、H、低級アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、低級ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)nNHC(=NH)NH2、(1H‐インドール‐3‐イル)Me、(1H‐インドール‐4‐イル)Me、−(CH2)mC(=O)R1b、アリール、またはアリール低級アルキルであり、ここで、アリール及びアリール低級アルキルは、所望に応じて、1つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよく;
mは、0、1、または2であり;
nは、1、2、または3であり;
pは、1または2であり;
rは、1または2であり;
又は、R2aは、Hであり、R2b及びR4は、一緒になって(CH2)nを形成し;
各R3は、独立して、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、ここで、フェニル及びフェニル低級アルキルは、所望に応じて、低級アルコキシで置換されていてよく;
又は、R3及びR1’’は、一緒になってCH2を形成し;
各R4は、独立して、H、低級アルキルであり;
又は、R2b及びR4は、一緒になって(CH2)3を形成し;
Rw、Rx、及びRyの各々は、独立して、H、OH、またはFであり;
Rzは、HまたはOHであり;
又は、R3及びRxは、一緒になって結合を形成し;
又は、R1及びRxは、一緒になって結合を形成し;
Xは、OまたはSであり;並びに
Baseは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、所望に応じて、1つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよい。
「アルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、1から12個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。好ましくは、「アルキル」の用語は、1から7個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、又はペンチルが最も好ましい。アルキルは、無置換であっても、又は置換されていてもよい。置換基は、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、及びシクロアルキルカルボニルの1つ以上から選択される。
本出願全体を通して与えられる化合物の図による表示では、太いテーパー線
式Iの化合物は、立体異性を示す。これらの化合物は、式Iの化合物のいずれの異性体であっても、又はこれらの異性体の混合物であってもよい。1個以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物及び中間体は、分割することができる立体異性体のラセミ混合物として得られてもよい。
本出願は、式Iの化合物、又はその薬理学的に許容される塩を提供し、
Yは、HまたはP(=X)(R)(R’)であり;
Rは、O−R1またはNHC(R2a)(R2b)C(=O)OR3であり;
R’は、N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3、−OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH、または−OR3であり;
R1は、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、アリールは、フェニル若しくはナフチルであり、所望に応じて、1つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−N(R1a)2、アシルアミノ、−SO2N(R1a)2、−C(=O)R1b、−SO2R1c、−NHSO2R1c、ニトロ、シアノ、またはR1’’で置換されていてよく、
各R1aは、独立して、Hまたは低級アルキルであり;
各R1bは、独立して、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
各R1cは、低級アルキルであり;
各R2a及びR2bは、独立して、H、低級アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、低級ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)nNHC(=NH)NH2、(1H‐インドール‐3‐イル)Me、(1H‐インドール‐4‐イル)Me、−(CH2)mC(=O)R1b、アリール、またはアリール低級アルキルであり、ここで、アリール及びアリール低級アルキルは、所望に応じて、1つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよく;
mは、0、1、または2であり;
nは、1、2、または3であり;
pは、1または2であり;
rは、1または2であり;
又は、R2aは、Hであり、R2b及びR4は、一緒になって(CH2)nを形成し;
各R3は、独立して、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、ここで、フェニル及びフェニル低級アルキルは、所望に応じて、低級アルコキシで置換されていてよく;
又は、R3及びR1’’は、一緒になってCH2を形成し;
各R4は、独立して、H、低級アルキルであり;
又は、R2b及びR4は、一緒になって(CH2)3を形成し;
Rw、Rx、Ry、及びRzの各々は、独立して、H、OH、またはFであり;
又は、R3及びRxは、一緒になって結合を形成し;
又は、R1及びRxは、一緒になって結合を形成し;
Xは、OまたはSであり;
Baseは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、所望に応じて、1つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、若しくはシアノで置換されていてよく;
但し、RyがHまたはFであり、RxがOHである場合、RzはFではなく;及び
但し、Rx及びRzがいずれもHであり、RwがOHである場合、RyはFではない。
Yは、HまたはP(=X)(R)(R’)であり;
Rは、O−R1またはNHC(R2a)(R2b)C(=O)OR3であり;
R’は、N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3、−OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH、または−OR3であり;
R1は、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、所望に応じて、1つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−N(R1a)2、アシルアミノ、−SO2N(R1a)2、−C(=O)R1b、−SO2R1c、−NHSO2R1c、ニトロ、シアノ、またはR1’’で置換されていてよく、
各R1aは、独立して、Hまたは低級アルキルであり;
各R1bは、独立して、−OR1aまたは−N(R1a)2であり;
各R1cは、低級アルキルであり;
各R2a及びR2bは、独立して、H、低級アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、低級ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)nNHC(=NH)NH2、(1H‐インドール‐3‐イル)Me、(1H‐インドール‐4‐イル)Me、−(CH2)mC(=O)R1b、アリール、またはアリール低級アルキルであり、ここで、アリール及びアリール低級アルキルは、所望に応じて、1つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよく;
mは、0、1、または2であり;
nは、1、2、または3であり;
pは、1または2であり;
rは、1または2であり;
又は、R2aは、Hであり、R2b及びR4は、一緒になって(CH2)nを形成し;
各R3は、独立して、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、ここで、フェニル及びフェニル低級アルキルは、所望に応じて、低級アルコキシで置換されていてよく;
又は、R3及びR1’’は、一緒になってCH2を形成し;
各R4は、独立して、H、低級アルキルであり;
又は、R2b及びR4は、一緒になって(CH2)3を形成し;
Rw、Rx、及びRyの各々は、独立して、H、OH、またはFであり;
Rzは、HまたはOHであり;
又は、R3及びRxは、一緒になって結合を形成し;
又は、R1及びRxは、一緒になって結合を形成し;
Xは、OまたはSであり;並びに
Baseは、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、所望に応じて、1つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよい。
本出願は、上記の式Iの化合物のいずれかを提供し、式中、Ryは、OHである。
本出願は、上記の式Iの化合物のいずれか1つを提供し、式中、Rwは、Hである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Iの化合物のいずれか1つを提供し、式中、R’は、O−R3であり、R3は、低級アルキルであり、Rは、−OR1であり、R1及びRxは、一緒になって結合を形成する。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Iの化合物のいずれか1つを提供し、式中、Xは、Sである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Iの化合物のいずれか1つを提供し、式中、Rは、O−R1であり、R1は、ナフチルである。
本出願は、上記の式Iの化合物のいずれか1つを提供し、式中、Baseは、所望に応じてハロゲンで置換されていてよいシチジンである。
本出願は、別の選択肢として、上記の式Iの化合物のいずれか1つを提供し、式中、Baseは、グアノシンである。
本出願は、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(i2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(3,3‐ジメチルブトキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(シクロペントキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(シクロヘキソキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐2‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(3,3‐ジメチルブトキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロペントキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニル‐5’‐O‐(2‐オキシド‐4‐H‐1,3,2‐ベンゾジオキサホスホリン‐2‐イル)‐ウリジン;
4’‐ビニル‐5’‐O‐[ビス(4‐メトキシフェノキシ)ホスフィニル]ウリジン;
4’‐ビニルウリジン‐3’,5’‐環状リン酸イソプロピルエステル;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(エトキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(ネオペントキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(3,3‐ジメチルブトキシカルボニル)エチルホホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ペントキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(シクロヘキソキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐2‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐ベンジルオキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(3,3‐ジメチルブトキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
4’‐ビニル‐5’‐O‐(2‐オキシド‐4‐H‐1,3,2‐ベンゾジオキサホスホリン‐2‐イル)‐シチジン;
4’‐ビニル‐5’‐O‐[ビス(4‐メトキシフェノキシ)ホスフィニル]シチジン;
4’‐ビニルシチジン‐3’,5’‐環状リン酸イソプロピルエステル;
4’‐ビニルアデノシン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルアデノシン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルアデノシン‐5’‐(O‐2‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルアデノシン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート;
4’‐ビニル‐5’‐O‐(2‐オキシド‐4‐H‐1,3,2‐ベンゾジオキサホスホリン‐2‐イル)‐アデノシン;
4’‐ビニル‐5’‐O‐[ビス(4‐メトキシフェノキシ)ホスフィニル]アデノシン;
4’‐ビニルアデノシン‐3’,5’‐環状リン酸イソプロピルエステル;
4’‐ビニルグアノシン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルグアノシン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルグアノシン‐5’‐(O‐2‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
4’‐ビニルグアノシン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート;
4’‐ビニル‐5’‐O‐(2‐オキシド‐4‐H‐1,3,2‐ベンゾジオキサホスホリン‐2‐イル)‐グアノシン;
4’‐ビニル‐5’‐O‐[ビス(4‐メトキシフェノキシ)ホスフィニル]グアノシン;
4’‐ビニルグアノシン‐3’,5’‐環状リン酸イソプロピルエステル;
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロペントキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホスホルアミダート;
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(プロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート};及び
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロペントキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}
から成る群より選択される式Iの化合物を提供する。
本出願は、免疫系調節剤若しくはRSVの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせを投与することをさらに含む上記方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物を投与することを含む、細胞中のRSVの複製を阻害するための上記方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物を含む組成物を投与することを含む、細胞中のRSVの複製を阻害するための上記方法を提供する。
本出願は、RSVの治療のための医薬の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
本発明によって包含され、本発明の範囲内である代表的化合物の例を、以下の表に示す。これらの例及びそれに続く作製は、当業者が本発明をより明確に理解し、本発明を実践可能となるように提供されるものである。これらは、本発明の範囲を限定するものとして見なされてはならず、単にその実例及び代表例であるとして見なされるべきである。
本発明の化合物は、実施例セクションにおいて以下で述べる実例としての合成反応で示される様々な方法によって作製することができる。
化合物(3aR,5R,6S,6aR)‐6‐(ベンジルオキシ)‐5‐(ベンジルオキシメチル)‐2,2‐ジメチル‐5‐ビニル‐テトラヒドロフロ[2,3‐d][1,3]ジオキソール(2)の合成
LC‐MS:(M+Na)+=419.2
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35−7.33(m,10H),6.19(dd,J=11.1及び17.7Hz,1H),5.76−5.75(m,1H),5.51(dd,J=1.8及び17.7Hz,1H),5.24(dd,J=1.8及び11.1Hz,1H),4.76(d,J=12.3Hz,1H),4.60−4.24(m,4H),1.51(s,4H),1.28(s,6H)。
LC‐MS:(M+Na)+=463.1
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32−7.30(m,10H),6.191(s,1H),6.00−5.94(m,1H),5.50(dd,J=1.5及び17.1Hz,1H),5.31−5.23(m,2H),4.66(d,J=11.7Hz,1H),4.51−4.42(m,4H),3.42(s,2H),2.06(s,3H),1.87(s,3H)。
LC‐MS:(M+H)+=492.2。
LC‐MS:(M+H)+=450.2。
LC‐MS(M+H)+=270.2
1H NMR(300MHz,DMSO‐d6)δ 7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=11.1Hz,1H),5.93(dd,J=10.5及び17.1Hz,1H),5.84(d,J=5.4Hz,1H)5.73(d,J=7.5Hz,1H),5.29−5.22(m,2H),5.11−5.05(m,2H),4.93−4.91(d,J=5.1Hz,1H),4.13−4.09(m,2H),3.48−3.42(m,1H),3.28(d,J=11.7Hz,1H)。
LC‐MS:(M+H)+=493。
LC‐MS(M+H)+=451。
LC‐MS(M+H)+=271.1
1H NMR(300MHz,d6‐DMSO)δ 11.317(brs,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),5.97−5.84(m,2H),5.68(d,J=8.1Hz,1H),5.29−5.02(m,5H),4.17−4.10(m,2H),3.50−3.46(m,1H),3.34−3.27(m,1H)。
LC‐MS(M+H)+=270.1。
LC‐MS(M)+=118.2。
LC‐MS(M+H)+=292.1。
LC‐MS(M+H)+=591.2。
LC‐MS(M+H)+=525.2
1H NMR(300MHz,DMSO‐d6)δ 7.58(m,1H),7.39(m,2H),7.21(m,5H),6.10−5.91(m,3H),5.69(m,1H),5.37−5.19(m,4H),4.13−3.90(m,7H),1.25−1.16(m,6H)。
LC‐MS(M+H)+=653.2。
LC‐MS(M+H)+=587.2。
1H NMR(300MHz,DMSO‐d6)δ 7.56(m,1H),7.34(m,7H),7.34−7.17(m,5H),6.19−6.15(m,1H),6.12−5.90(m,2H),5.72−5.66(dd,1H),5.35(m,1H),5.20−5.09(m,5H),4.15−3.89(m,5H),1.25(t,J=7.5Hz,3H)。
LC‐MS:(M+H)+=516。
LC‐MS(M+H)+=474。
LC‐MS(M+H)+=294.1
1H NMR(300MHz,d6‐DMSO)δ 8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.39(s,2H),6.02−5.85(m,3H),5.33−5.26(m,2H),5.15−5.10(m,2H),4.81−4.79(m,1H),4.23(t,J=4.8Hz,1H),3.48−3.44(m,2H)。
LC‐MS(M+H)+=310.1
1H NMR(300MHz,DMSO‐d6)δ 10.59(s,1H),7.98(s,1H),6.46(s,2H),6.03−5.94(q,1H),5.75−5.73(d,1H),5.33−5.26(m,3H),5.15−5.11(dd,1H),5.05−5.04(d,1H),4.62−4.56(q,1H),4.24−4.20(t,1H),3.50−3.36(m,2H)。
RSVポリメラーゼアッセイは、式Iの化合物から誘導されたヌクレオシドトリホスフェートがRSVポリメラーゼを阻害する能力を測定するものである。RSVポリメラーゼを、RSVが感染したA549細胞から得た。RSVポリメラーゼ活性は、50μΜのATP、GTP、及びUTP、1μΜのCTP、並びに3.5μCiの33P標識CTP(10mCi/mL)の存在下、50mMのTris‐HCL、pH8、100mMのKCl、5mMのMgCl2、1mMのDTT、及び0.2mg/mlのBSAを含有するバッファー中のRSVポリメラーゼ製剤(10mMのTris‐アセテート(pH8)、10mMのK‐アセテート、1.5mMのMgCl2、0.5%のデオキシコレート、及び1%のTween‐40に保存)を用いて測定した。新生RSV RNAに組み込まれたヌクレオチドの量は、TCA沈澱及びシンチレーションカウンティングで特定した。
酵素触媒速度が50%低下される化合物濃度(IC50)を、式(1):
上記表に示されるように、式Iの化合物は、ヒトにおけるRSV感染症の治療のための抗ウイルス薬として有効である可能性を有するか、又はそのような活性を示す化合物に代謝される。
軟質ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固体及び液体ポリオールである。
坐薬のための適切な賦形剤は、例えば、天然及び硬化油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオールである。
本発明の医薬製剤は、徐放製剤又はその他の適切な製剤として提供されてもよい。
医薬製剤はまた、本技術分野にて公知の他の治療活性剤も含有してよい。
本出願は、RSV感染症を治療するための、それを必要とする患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物を投与することを含む、細胞中のRSVの複製を阻害するための上記方法を提供する。
本発明の化合物及びその異性体、並びにその医薬的に許容される塩は、単独で、又はRSVの生活環に関与するウイルス若しくは細胞の要素又は機能をターゲットとするその他の化合物、又は免疫調節剤と組み合わせて用いられる場合、RSV感染症の治療及び予防に有用である。本発明において有用である化合物のクラスは、限定されず、RSV抗ウイルス剤のすべてのクラスを含む。
本出願は、免疫系調節剤若しくはRSVの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組み合わせを投与することをさらに含む上記方法を提供する。
本明細書における治療への言及が、予防、さらには既往症の治療にまで拡張されること、及び動物の治療が、ヒト、さらには他の哺乳類の治療を含むことは理解される。さらに、本明細書で用いられる場合、RSV感染症の治療は、RSV感染症に伴う若しくは媒介される疾患又は病状、又はその臨床的症状の治療、又は予防も含む。
Claims (20)
- 式I
Yは、HまたはP(=X)(R)(R’)であり、
Rは、O−R1またはNHC(R2a)(R2b)C(=O)OR3であり、
R’は、N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3、−OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH、または−OR3であり、
R1は、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、またはアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、1つ以上の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、−N(R1a)2、アシルアミノ、−SO2N(R1a)2、−C(=O)R1b、−SO2R1c、−NHSO2R1c、ニトロ、シアノ、またはR1’’で置換されていてよく、
各R1aは、独立して、Hまたは低級アルキルであり、
各R1bは、独立して、−OR1aまたは−N(R1a)2であり、
各R1cは、低級アルキルであり、
各R2a及びR2bは、独立して、H、低級アルキル、−(CH2)rN(R1a)2、低級ヒドロキシアルキル、−CH2SH、−(CH2)S(O)pMe、−(CH2)nNHC(=NH)NH2、(1H‐インドール‐3‐イル)Me、(1H‐インドール‐4‐イル)Me、−(CH2)mC(=O)R1b、アリール、またはアリール低級アルキルであり、ここで、アリール及びアリール低級アルキルは、1つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよく、
mは、0、1、または2であり、
nは、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、
rは、1または2であり、
又は、R2aは、Hであり、R2b及びR4は、一緒になって(CH2)nを形成し、
各R3は、独立して、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、またはフェニル低級アルキルであり、ここで、フェニル及びフェニル低級アルキルは、低級アルコキシで置換されていてよく、
又は、R3及びR1’’は、一緒になってCH2を形成し、
各R4は、独立して、Hまたは低級アルキルであり、
又は、R2b及びR4は、一緒になって(CH2)3を形成し、
Rw、Rx、及びRyの各々は、独立して、H、OH、またはFであり、
Rzは、HまたはOHであり、
又は、R3及びRxは、一緒になって結合を形成し、
又は、R1及びRxは、一緒になって結合を形成し、
Xは、O若しくはSであり、及び
Baseは、各々が、1つ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、またはシアノで置換されていてよい、ウラシル、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、またはヘテロシクロアルキルである)
の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。 - Rzが、OHである、請求項1に記載の化合物。
- Ryが、Hである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- Rwが、Hである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Rxが、OH又はFである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、P(=X)(R)(R’)であり、R’が、O−R3であり、R3が、低級アルキルであり、Rが、−OR1であり、R1及びRxが、一緒になって結合を形成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、−OR1であり、R1が、R1’’で置換されたフェニルであり、R’が、−OR3であり、R3及びR1’’が、一緒になってCH2を形成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、Oである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、Sである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、O−R1であり、R1が、メトキシで置換されていてよいフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、O−R1であり、R1が、ナフチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R’が、N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3であり、R4が、Hであり、R2aが、Hであり、R2bが、メチルであり、R3が、イソプロピルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R’が、−OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Baseが、ハロゲンで置換されていてよいシチジンである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Baseが、ハロゲンで置換されていてよいウリジンである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- Rxが、Fである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(i2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(3,3‐ジメチルブトキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(シクロペントキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(シクロヘキソキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐2‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(3,3‐ジメチルブトキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロペントキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニル‐5’‐O‐(2‐オキシド‐4‐H‐1,3,2‐ベンゾジオキサホスホリン‐2‐イル)‐ウリジン、
4’‐ビニル‐5’‐O‐[ビス(4‐メトキシフェノキシ)ホスフィニル]ウリジン、
4’‐ビニルウリジン‐3’,5’‐環状リン酸イソプロピルエステル、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(エトキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(ネオペントキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(3,3‐ジメチルブトキシカルボニル)エチルホホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ペントキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(シクロヘキソキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐2‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐ベンジルオキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(3,3‐ジメチルブトキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
4’‐ビニル‐5’‐O‐(2‐オキシド‐4‐H‐1,3,2‐ベンゾジオキサホスホリン‐2‐イル)‐シチジン、
4’‐ビニル‐5’‐O‐[ビス(4‐メトキシフェノキシ)ホスフィニル]シチジン、
4’‐ビニルシチジン‐3’,5’‐環状リン酸イソプロピルエステル、
4’‐ビニルアデノシン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルアデノシン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルアデノシン‐5’‐(O‐2‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルアデノシン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート、
4’‐ビニル‐5’‐O‐(2‐オキシド‐4‐H‐1,3,2‐ベンゾジオキサホスホリン‐2‐イル)‐アデノシン、
4’‐ビニル‐5’‐O‐[ビス(4‐メトキシフェノキシ)ホスフィニル]アデノシン、
4’‐ビニルアデノシン‐3’,5’‐環状リン酸イソプロピルエステル、
4’‐ビニルグアノシン‐5’‐(O‐フェニル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルグアノシン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルグアノシン‐5’‐(O‐2‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
4’‐ビニルグアノシン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート、
4’‐ビニル‐5’‐O‐(2‐オキシド‐4‐H‐1,3,2‐ベンゾジオキサホスホリン‐2‐イル)‐グアノシン、
4’‐ビニル‐5’‐O‐[ビス(4‐メトキシフェノキシ)ホスフィニル]グアノシン、
4’‐ビニルグアノシン‐3’,5’‐環状リン酸イソプロピルエステル、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルウリジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロペントキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(イソプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐(O‐1‐ナフチル‐N‐(S)‐1‐(ベンジルオキシカルボニル)エチルホスホルアミダート、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(プロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(2,2‐ジメチルプロポキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(ヘキソキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、及び
3’‐デオキシ‐3’‐フルオロ‐4’‐ビニルシチジン‐5’‐{N,N’‐ビス[(S)‐1‐(シクロペントキシカルボニル)エチル]ホスホロジアミダート}、
から成るリストより選択される化合物。 - RSV感染症を予防又は治療するための、それを必要とする患者に請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 請求項17に記載の化合物を含む組成物。
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