JP2010515760A - 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年1月12日に出願された、米国仮特許出願第60/880278号に対する優先権を主張する。
ウイルス性疾患は、世界中で主な死因および経済的損失の原因である。
本発明は、ウイルスRNAおよびDNAポリメラーゼ(たとえば、B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーA群ウイルスおよびB群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスによるポリメラーゼ)の抑制剤であり、HCV、並びにその他のウイルス感染(たとえば、フラビウイルス感染症)、および癌の処置に有用な化合物を提供する。
定義
本明細書で使用する「製薬学的に許容可能な塩」は、製薬学的に許容可能な塩基、無機酸、または有機酸に由来する本開示の化合物を意味する。適切な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびベンゼンスルホン酸を含むが、これらだけに限らない。適切な塩基に由来する塩としては、ナトリウムおよびアンモニアなどのアルカリが挙げられるが、これらだけに限らない。
本発明の化合物は、式Iの化合物を含む:
RはORa、SRa、NRaRb、NRaNRbRc、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、(CH2)n−CH(NHRa)CO2Rb、(CH2)n−S−アルキル、(CH2)n−S−アリール、Cl、F、Br、I、CN、COORa、CONRaRb、NHC(=NRa)NHRb、NRaORb、NRaNO、NHCONHRa、NRaN=NRb、NRaN=CHRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)ORb、CH=N−ORa、NRaC(=NH)NRbRc、NRaC(O)NRbNRcRd、O−C(O)Ra、OC(O)−ORa、ONH−C(O)O−アルキル、ONHC(O)O−アリール、ONRaRb、SNRaRb、S−ONRaRb、CHO、C(=S)NRaRb、ニトロ、CH(NRa)ORb、またはSO2NRaRbであり;およびR3は、H、CN、NO2、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CH=CF2、CH(=NRa)ORb、CHO、CH=CH−OCH3、NHCONH2、NHCSNH2、CONRaRb、CSNRaRb、CO2Ra、アルコキシ、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、(1,3−オキサゾール−2−イル)、(1,3−オキサゾール−5−イル)、(1,3−チアゾール−2−イル)、(イミダゾール−2−イル)、(2−オキソ[1,3]ジチオール−4−イル)、(フラン−2−イル)、(2H[1,2,3]トリアゾール−4−イル)、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NOH)NH2、アシル、置換アシル、ORa、C(=NRa)Rb、CH=NNRaRb、CH=NORa、CH(ORa)2、B(ORa)2、C≡C−C(=O)NRaRb、(CH2)n−S−アルキル、(CH2)n−S−アリール、(CH2)n−S(O)−アルキル、(CH2)n−S(O)−アリール、(CH2)n−S(O2)−アルキル、(CH2)n−S(O2)−アリール、(CH2)n−SO2NRaRb、または(CH2)n−ORaであるか;あるいはRおよびR3は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る;
nは0〜5である;
R1はH、NRaRb、Cl、F、ORa、SRa、NHCORa、NHSO2Ra、NHCONHRa、CN、アルキル、アリール、ONRaRb、またはNRaC(O)ORbである;
R2は、ヌクレオシド糖基である;
Ra、Rb、Rc、およびRdは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、SO2−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびNOから成る群から選択されるか;あるいは、RaおよびRbは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか;あるいは、RbおよびRcは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
並びにRc、およびRdは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか;あるいはRc、およびRdは、これらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
あるいは製薬学的に許容可能なその塩またはプロドラッグを形成し得る。
Rは、ORa、SRa、NRaRb、NRaNRbRc、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、(CH2)n−CH(NHRa)CO2Rb、(CH2)n−S−アルキル、(CH2)n−S−アリール、Cl、F、Br、I、CN、COORa、CONRaRb、NHC(=NRa)NHRb、NRaORb、NRaNO、NHCONHRa、NRaN=NRb、NRaN=CHRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)ORb、CH=N−ORa、NRaC(=NH)NRbRc、NRaC(O)NRbNRcRd、O−C(O)Ra、OC(O)−ORa、ONH−C(O)O−アルキル、ONHC(O)O−アリール、ONRaRb、SNRaRb、S−ONRaRb、CHO、C(=S)NRaRb、ニトロ、CH(NRa)ORb、またはSO2NRaRbであり;およびR3は、H、CN、NO2、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CH=CF2、CH(=NRa)ORb、CHO、CH=CH−OCH3、NHCONH2、NHCSNH2、CONRaRb、CSNRaRb、CO2Ra、アルコキシ、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、(1,3−オキサゾール−2−イル)、(1,3−オキサゾール−5−イル)、(1,3−チアゾール−2−イル)、(イミダゾール−2−イル)、(2−オキソ[1,3]ジチオール4−イル)、(フラン−2−イル)、(2H[1,2,3]トリアゾール−4−イル)、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NOH)NH2、アシル、置換アシル、ORa、C(=NRa)Rb、CH=NNRaRb、CH=NORa、CH(ORa)2、B(ORa)2、C≡C−C(=O)NRaRb、またはN(=NHNH2)NHNH2であるか;あるいはRおよびR3は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成し得る;
nは0〜5である;
R1は、H、NRaRb、Cl、F、ORa、SRa、NHCORa、NHSO2Ra、NHCONHRa、CN、アルキル、アリール、ONRaRb、またはNRaC(O)ORbである;
R2は、ヌクレオシド糖基である;
Ra、Rb、Rc、およびRdは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、SO2−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびNOから成る群から独立して選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか;あるいはRbおよびRcは、これらが結合している窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
RcおよびRdは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか;あるいはRc、およびRdは、これらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを形成し得る。
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、インビボで新陳代謝させて、式Iの化合物を提供することが可能な化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、インビボで新陳代謝させて、式Iの化合物を提供することが可能な対応する化合物を提供するために、式Iの化合物中の1つまたは複数の官能基を修飾することによって調製可能な化合物を含む。このような修飾は、当該技術分野で公知である。たとえば、式Iの化合物中の1つまたは複数のヒドロキシ基またはアミン基は、アルキル−C(=O)−基を使用するか、またはアミノ酸残基を使ってアシル化させて、プロドラッグを提供することができる。あるいは、式Iの化合物中の一、二、または三リン酸塩官能基の1つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基は、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アリールオキシ基、または置換アリールオキシ基に転換させることが可能である。
R15は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、およびアミノ酸であり;
R16は、H、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;R17は、H、ハロゲン、CN、−CO−R20、−CON(R21)2、−CO2R20、−SO2R20、−SO2N(R21)2、−OR21、−SR21、−R21、−N(R21)2、−O−COR20、−O−CO2R20、−SCOR20、−S−CO2R20、−NHCOR21、−NHCO2R21、−(CH2)p−OR22、または−(CH2)p−SR22であるか;あるいはR16およびR17は、追加の3〜5個の原子を介して接続されて、リンに結合するOに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、1つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか;あるいはR17およびR18は、以下のように接続され;
R18およびR19の各々は、独立してH、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか;あるいはR18およびR19は、追加の2〜5個の原子を介して接続されて、任意に0〜2個のヘテロ原子を含む環基を形成し、あるいはR17およびR18は、追加の3〜5個の原子を介して接続されて、任意に1つのヘテロ原子を含む1つの環基を形成し、およびR19は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
R20は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり;
R21は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり;
R22は、Hまたは低級アシルであり;
nは、2〜5の整数であり;
mは、10〜20の整数であり;
pは、2〜3の整数である。
(b)−NHC(O)ORpで表現されるカルバメート、
(c)NHC(O)OROC(O)Rpで表現される(アシルオキシ)アルキルカルバメート、
(d)−NHCR(=CHCO2Rp)または−NHCR(=CHCONRpRp)で表現されるエナミン
(e)−N=CRpRpで表現されるシッフ塩基
(f)RCONHCH2NRpRpで表現されるマンニッヒ塩基(カルボキシミド化合物由来)
このようなプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献で取り上げられている(たとえば、Alexander等、J.Med.Chem.1988,31,318;Aligas−Martin等、国際公開第WO0041531号、30ページ)。
本明細書で使用する「ヌクレオシド糖基」という用語は、式Iのヌクレオシド類似体の糖部分として含むことができる環基または非環基を含む。このような基の多くの例は、ヌクレオシド化学の分野で公知である(たとえば、Ashgate Publishing Ltd.によって発行されたJohn S.DriscollのAntiviral Drugs(2002)参照)。
置換テトラヒドロおよびジヒドロフラニル化合物の例としては、以下の一般構造式で表される化合物が挙げられる:
R7は、H、OR14、N3、NH2、またはF;およびR’7は、H、F、OH、O−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル;あるいはR7およびR’7はともに=CH2、=CHFで良い;ここで、R7およびR’7はともにOHではなく;R7およびR’7の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R7およびR’7の一方がN3である場合、他方はOHではない;
R8は、H、OR14、N3、NH2、またはFであり;R’8は、H、F、OH、Oアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか;あるいはR8およびR’8はともに=CH2、=CHFで良い;ここで、R8およびR’8はともにOHではなく;R8およびR’8の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R8およびR’8の一方がN3である場合、他方はOHではない;
あるいはR7およびR8はともに以下を形成する
各々のR101は、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4alkylsulfoyl、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、またはC1−4アルキルオキシカルボニルであり;
R9は、H、CH3、C2H5、またはN3であり;
R’9は、CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、CH2−二リン酸塩、CH2−三リン酸塩
R10およびR11の各々は、独立してH、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または(CH2)n−O−(CH2)mCH3であり;
R12は、N−結合アミノ酸残基(たとえば、−NH−CH(CH3)CO2アルキルまたは−NH−CH(イソプロピル)−CO2アルキル)であり;および
R14はHであり;
nは、2〜5であり;および
mは、10〜20である。
R7は、H、OR14、N3、NH2、またはF;およびR’7は、H、F、OH、O−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル;あるいはR7およびR’7はともに=CH2、=CHFで良い;ここで、R7およびR’7はともにOHではなく;R7およびR’7の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R7およびR’7の一方がN3である場合、他方はOHではなく:R7’’はアルキルまたは置換アルキルである。
R9は、H、CH3、C2H5、またはN3である;
R’9は、CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OHであり、
R12は、N−結合アミノ酸残基(たとえば、−NH−CH(CH3)CO2アルキルまたは−NH−CH(イソプロピル)−CO2アルキル)であり;
R13は、H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2、またはCH2CH2NH2であり;
R14は、Hであり;
nは、2〜5であり;および
mは、10〜20である。
R15は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、またはアミノ酸であり;
R16は、H、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;R17は、H、ハロゲン、CN、−CO−R20、−CON(R21)2、−CO2R20、−SO2R20、−SO2N(R21)2、−OR21、−SR21、−R21、−N(R21)2、−O−COR20、−O−CO2R20、−SCOR20、−S−CO2R20、−NHCOR21、−NHCO2R21、−(CH2)p−OR22、または−(CH2)p−SR22であるか;あるいはR16およびR17は、追加の3〜5個の原子を介して接続されて、リンに結合するOに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、1つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか;あるいはR17およびR18は、以下のように接続され;
R18およびR19の各々は、独立してH、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか;あるいはR18およびR19は、追加の2〜5個の原子を介して接続され、任意に0〜2個のヘテロ原子を含む環基を形成するか;あるいはR17およびR18は、追加の3〜5個の原子を介して接続され、任意に1つのヘテロ原子を含む環基を形成し、およびR19は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;および
R20は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり;
R21は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり;
R22は、Hまたは低級アシルであり;および
pは、2〜3の整数である。
式Iの化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを調製するプロセス、および式Iの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを調製するために使用することが可能な中間化合物を調製するプロセスは、本発明のさらに他の実施態様として提供される。たとえば、本発明は、一実施態様では、式Iの化合物の製薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、対応する式Iの化合物をその塩に転換することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、式Iの化合物あるいはその塩またはプロドラッグを調製するのに有用な合成中間体を提供する。たとえば、本発明は、本明細書の実施例に記載されているものを含む新規な合成中間体を提供する。
当業者は、キラル中心を有する本発明の化合物が、光学的に活性のラセミ体として存在し、こうしたラセミ体として隔離し得ることが分かるであろう。化合物によっては、同質異形を示す場合がある。本発明は、本明細書に記載する有用な特性を有している、本発明の化合物(たとえば式Iの化合物)の任意のラセミ体、光学的活性体、多形互変異性体、また立体異性体、あるいはこれらの混合物を含むと考えられ、光学活性体をどのように調製するか(たとえば、再結晶化技術によってラセミ体を分解するか、光学的活性の出発原料から合成する、キラル合成する、あるいはキラル静止相を使用してクロマトグラフ分離を行うことにより)、および本明細書に記載する標準のテストを用いるか、または当該技術分野で周知の他の類似テストを用いて、抗ウイルスまたは抗癌活性をどのように判断するかは、当該技術分野で公知である。本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての異性体を含むが、本発明の一実施態様は、本明細書の実施例に記載する絶対立体化学を有する化合物を提供する。
本開示は、DNAおよび/またはRNAウイルスポリメラーゼ抑制剤、および抗癌剤である上記の一般式Iの化合物を開示する。様々な形態のDNAおよびRNAウイルスポリメラーゼは、開示されている化合物によって抑制され、こうした化合物は、ウイルスRdRpに限られない。したがって、本開示の化合物は、宿主中のウイルス感染を処置および/または防止し、ウイルス感染によって生じるか、ウイルス感染に関連する多様な病状および/または症状を処置および/または防止するのに有用である。一実施態様では、この化合物は、ウイルスRNAおよびDNAポリメラーゼを阻害することによって処置および/または防止する際に有用である。このようなウイルス性因子としては、B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーA群ウイルスおよびB群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスが挙げられるが、これらだけに限らない。特定の実施態様では、ウイルス感染症の原因物質はフラビウイルスである。
試験化合物の抗ウイルス能力は、ヒト胚芽腫細胞株、Huh7のトランスフェクションによって誘導された(Blight等、Sci.2000、290、1972)安定したHCV−RNA複製細胞株、AVA5中で評価した(Okuse等、Antiviral Res.2005、65、23−34)。化合物を、毎日1回3日間にわたって分割培養物に添加した。媒質は、化合物を添加するごとに変えた。培養物は、殆どの場合、30〜50%の集密度でアッセイを開始し、処置の最終日に集密状態に達した。細胞内のHCV−RNAレベルおよび細胞毒性は、化合物を最後に投与してから24時間後に評価した。
式Iの化合物は、既知の合成中間体および合成手順を使用して調製することができるか、あるいは本明細書に記載する、たとえば以下のスキームに記載されている合成中間体および合成手順を使用して調製することができる。
Tr: トリチル
Bn: ベンジル
TBDPS: tert−ブチルジフェニルシリル
m−CPBA: 3−クロロ過安息香酸
TFA : トリフルオロ酢酸
TBDMSCl: 塩化tert−ブチルジメチルシリル
DMF: ジメチルホルムアミド
THF: テトラヒドロフラン
LDA: リチウムジイソプロピルアミン
TEAB: トリエチルアンモニウム重炭酸塩
MmTrCl: 塩化モノメトキシトリチル
MMTrCl: 塩化モノメトキシトリチル
DMAP: ジメチルアミノピリジン
DEAE: ジエチルアミノエチル−セファロース
CMA−80: クロロホルム 80:MeOH 18:NH4OH:2
CMA−50: クロロホルム 50:MeOH 40:NH4OH:10
Bz: ベンゾイル
BnBr: 臭化ベンジル
LiHMDS: リチウムヘキサメチルジシラザン(disalazane)
TBDPSCl: 塩化tert−ブチルジフェニルシリル
DMSO: ジメチルスルホキシド
RMgBr: 臭化アルキルマグネシウム
DIBAL: ジイソブチルアルミニウム水素化物
DBN: 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
DBU: 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
MeMgBr: 臭化メチルマグネシウム
P: 適切な保護基を表す。
注:ジエチルエーテルの代わりにグリニャール試薬を生成するために、THFも使用した。THFは蒸留により除去し、極微量は共沸混合により除去した。
注:DMFだけは溶剤としても使用した;ジクロロメタンの必要はなかった。精密検査には、酢酸ナトリウムの代わりに2N NaOHを使用した。
注:酢酸およびn−BuOHは、ジメチルアセトアミドの代わりに溶剤として使用することもできる。
g.6f(10mg,0.017mmol)のMeOH(15mL)溶液を1N HCl(水溶液0.69mL)およびPd/C(10%、50mg)で処理した後、15時間水素化した(60psi)。反応混合物を濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル(クロロホルム/CMA 80、1:0〜0:1、次にCMA80/CMA 50 1:1、Rf=0.55、CMA 80/CMA 50=1:1)上でカラムクロマトグラフィにより精製した後、HPLC精製(CH3CN/H2O、0〜40分間、0〜35% CH3CN、244nmで監視)、および再度シリカゲル(CMA80/CMA 50、1:0〜1:1)上のカラム精製を行って、6g(3.3mg、無色の膜、60%)を得た。1H NMR(MeOH−d4): δ 8.06(s,2H),7.89(s,1H),7.30(s,1H),5.57(s,1H),4.02−3.80(m,4H),0.99(s,3H);MS(ES+): 324.2(M+H)+;IR(ニート): 3550,3020,2917,1674,1334 cm−1。
(実施例13)
以下は、治療または予防のためにヒトに使用される、式Iの化合物、または製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ(「化合物X」)を含む代表的な医薬剤形を示す。
(i)錠剤 1 mg/錠剤
化合物X= 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
錠剤崩壊剤 12.0
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤 2 mg/錠剤
化合物X= 20.0
微結晶セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル mg/カプセル
化合物X= 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
α化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注入1(1mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸型) 1.0
リン酸水素二ナトリウム 12.0
リン酸二水素ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0 N 水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpH調節) 適量
注入用水 1mLに適量添加
(v)注入2(10mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸型) 10.0
リン酸水素ナトリウム 0.3
リン酸水素二ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール 400 200.0
01 N水酸化ナトリウム溶液
(7.0〜7.5にpH調節) 適量
注入用水 1mLに適量添加
(vi)エアロゾル mg/缶
化合物X= 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
上記の処方は、製薬技術で良く知られている従来の手順で得ることができる。
Claims (59)
- 式Iの化合物であって:
RはORa、SRa、NRaRb、NRaNRbRc、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、(CH2)n−CH(NHR3)CO2Rb、(CH2)n−S−アルキル、(CH2)n−S−アリール、Cl、F、Br、I、CN、COORa、CONRaRb、NHC(=NRa)NHRb、NRaORb、NRaNO、NHCONHRa、NRaN=NRb、NRaN=CHRb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、NRaC(O)ORb、CH=N−ORa、NRaC(=NH)NRbRc、NRaC(O)NRbNRcRd、O−C(O)Ra、OC(O)−ORa、ONH−C(O)O−アルキル、ONHC(O)O−アリール、ONRaRb、SNRaRb、S−ONRaRb、CHO、C(=S)NRaRb、ニトロ、C(=NRa)ORb、またはSO2NRaRbであり;およびR3は、H、CN、NO2、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CH=CF2、CH(=NRa)ORb、CHO、CH=CH−OCH3、NHCONH2、NHCSNH2、CONRaRb、CSNRaRb、CO2Ra、アルコキシ、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、(1,3−オキサゾール−2−イル)、(1,3−オキサゾール−5−イル)、(1,3−チアゾール−2−イル)、(イミダゾール−2−イル)、(2−オキソ[1,3]ジチオール4−イル)、(フラン−2−イル)、(2H[1,2,3]トリアゾール−4−イル)、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NOH)NH2、アシル、置換アシル、ORa、C(=NRa)Rb、CH=NNRaRb、CH=NORa、CH(ORa)2、B(ORa)2、C≡C−C(=O)NRaRb、(CH2)n−S−アルキル、(CH2)n−S−アリール、(CH2)n−S(O)−アルキル、(CH2)n−S(O)−アリール、(CH2)n−S(O2)−アルキル、(CH2)n−S(O2)−アリール、(CH2)n−SO2NRaRb、または(CH2)n−ORaであるか;あるいはRおよびR3は、これらが結合する原子とともに、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成することができ;
nは0〜5であり;
R1は、H、NRaRb、Cl、F、ORa、SRa、NHCORa、NHSO2Ra、NHCONHRa、CN、アルキル、アリール、ONRaRb、またはNRaC(O)ORbであり;
R2は、ヌクレオシド糖基であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、SO2−アルキル、アミノ、置換アミノ、およびNOから成る群から独立して選択されるか;あるいはRaおよびRbは、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか;あるいはRbおよびRcは、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;
RcおよびRdは、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択されるか;あるいはRcおよびRdは、これらが結合するN原子とともに、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成することができ;
ただし、式(I)の化合物は式(12):
- RがORa、Cl、SRa、NRaRb、またはNRaNRbRcである、請求項1に記載の化合物。
- Rがヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、2−アミノエチルアミノ、1−(2−ヒドロキシエチル)ヒドラジノ、ヒドラジノ、1−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、またはピロリジノである、請求項1〜2の何れか1項に記載の化合物。
- R1がHまたはNRaRbである、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。
- R2が以下:、
R7はH、OR14、N3、NH2、またはFであり;およびR’7はH、F、OH、O−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか;あるいはR7およびR’7はともに=CH2、=CHFであり得;ここで、R7およびR’7はともにOHではなく;R7およびR’7の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R7およびR’7の一方がN3である場合、他方はOHではなく;
R8はH、OR14、N3、NH2、またはF;およびR’8はH、F、OH、Oアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル;あるいはR8およびR’8はともに=CH2、=CHFであり得;ここで、R8およびR’8はともにOHではなく;R8およびR’8の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R8およびR’8の一方がN3の場合、他方はOHではないか;
あるいはR7およびR8はともに、以下を形成することができ
各々のR101は、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、またはC1−4アルキルオキシカルボニルであり;
R9は、H、CH3、C2H5、またはN3であり;
R’9は、CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、CH2−二リン酸塩、CH2−三リン酸塩
R10およびR11の各々は、独立してH、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または(CH2)n−O−(CH2)mCH3であり;
R12は、N−結合アミノ酸残基(たとえば、−NH−CH(CH3)CO2アルキルまたは−NH−CH(イソプロピル)−CO2アルキル)であり;
R14はHであり;
nは2〜5であり;および
mは10〜20である、
請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。 - R2が以下:
R7は、H、OR14、N3、NH2、またはF;およびR’7は、H、F、OH、O−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか;あるいはR7およびR’7はともに=CH2、=CHFであり得;ここでR7およびR’7はともにOHではなく;R7およびR’7の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R7およびR’7の一方がN3である場合、他方はOHではなく;
R8は、H、OR14、N3、NH2、またはF;およびR’8は、H、F、OH、Oアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか;あるいはR8およびR’8はともに=CH2、=CHFであり得;ここでR8およびR’8はともにOHではなく;R8およびR’8の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R8およびR’8の一方がN3である場合、他方はOHではないか;
あるいはR7およびR8はともに、以下を形成し
各々のR101は、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、またはC1−4アルキルオキシカルボニルであり;
R9は、H、CH3、C2H5、またはN3であり;
R’9は、CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、CH2−二リン酸塩、CH2−三リン酸塩
R10およびR11の各々は、独立してH、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または(CH2)n−O−(CH2)mCH3であり;
R12は、N−結合アミノ酸残基(たとえば、−NH−CH(CH3)CO2アルキルまたは−NH−CH(イソプロピル)−CO2アルキル)であり;
R14はHであり;
nは2〜5であり;および
mは10〜20である、
請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物であって、R2は:
R7’’は、アルキルまたは置換アルキルであり;
R10およびR11の各々は、独立してH、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または(CH2)n−O−(CH2)mCH3であり;
R12は、N−結合アミノ酸残基(たとえば、−NH−CH(CH3)CO2アルキルまたは−NH−CH(イソプロピル)−CO2アルキル)であり;
R13は、H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2、またはCH2CH2NH2であり;
R14はHであり;
nは2〜5であり;および
mは10〜20である、化合物。 - 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物であって、R2が以下:
R7はH、OR14、N3、NH2、またはFであり;R’7はH、F、OH、O−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか;あるいはR7およびR’7はともに、=CH2、=CHFであり得;R7およびR’7はともにOHではなく;R7およびR’7の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R7およびR’7の一方がN3である場合、他方はOHではなく;
R8は、H、OR14、N3、NH2、またはFであり;R’8は、H、F、OH、Oアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであり;あるいはR8およびR’8はともに、=CH2、=CHFであり得;R8およびR’8はともにOHではなく;R8およびR’8の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R8およびR’8の一方がN3である場合、他方はOHではなく;
あるいはR7およびR8はともに、以下を形成することができ、
各々のR101は、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、またはC1−4アルキルオキシカルボニルであり;
R9は、H、CH3、C2H5、またはN3であり;
R’9は、CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、CH2−二リン酸塩、CH2−三リン酸塩
R10およびR11の各々は、独立してH、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または(CH2)n−O−(CH2)mCH3であり;
R12は、N−結合アミノ酸残基(たとえば、−NH−CH(CH3)CO2アルキルまたは−NH−CH(イソプロピル)−CO2アルキル)であり;
R14は、Hであり;
nは、2〜5であり;および
mは、10〜20である、化合物。 - 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物であって、R2が以下であり:
R7は、H、OR14、N3、NH2、またはFであり;R’7は、H、F、OH、O−アルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか;あるいはR7およびR’7はともに、=CH2、=CHFであり得;R7およびR’7はともにOHではなく;R7およびR’7の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R7およびR’7の一方がN3である場合、他方はOHではなく;
R8は、H、OR14、N3、NH2、またはFであり;R’8は、H、F、OH、Oアルキル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニルであるか;あるいはR8およびR’8はともに=CH2、=CHFであり得;R8およびR’8はともにOHではなく;R8およびR’8の一方がNH2である場合、他方はOHではなく;R8およびR’8の一方がN3である場合、他方はOHではなく;
あるいはR7およびR8はともに、以下を形成することができ
各々のR101は、独立してハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、C1−4アルカノイル、C1−4アルカノイルオキシ、またはC1−4アルキルオキシカルボニルであり;
R9は、H、CH3、C2H5、またはN3であり;
R’9は、CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、CH2−二リン酸塩、CH2−三リン酸塩
R10およびR11の各々は、独立してH、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または(CH2)n−O−(CH2)mCH3であり;
R12は、N−結合アミノ酸残基(たとえば、−NH−CH(CH3)CO2アルキルまたは−NH−CH(イソプロピル)−CO2アルキル)であり;
R14はHであり;
nは2〜5であり;および
mは10〜20である化合物。 - 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物であって、R2が以下であり:
R9は、H、CH3、C2H5、またはN3であり;
R’9は、CH2OR14、CH2F、CH2SH、CHFOH、CF2OH、CH2−二リン酸塩、CH2−三リン酸塩
R10およびR11の各々は、独立してH、アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシアルキル、または(CH2)n−O−(CH2)mCH3であり;
R12は、N−結合アミノ酸残基(たとえば、−NH−CH(CH3)CO2アルキルまたは−NH−CH(イソプロピル)−CO2アルキル)であり;
R13は、H、CH3、C2H5、CH2F、CH2OH、CH2CH2F、CH2CH2OH、CH2N3、CH2CH2N3、CH2NH2、またはCH2CH2NH2であり;
R14はHであり;
nは2〜5であり;および
mは10〜20である化合物。 - R2が、リボース、2−メチルリボース、2−デオキシリボース;2−デオキシ−2−フルオロリボース;アラビノース;2−デオキシ−2−フルオロアラビノース;2,3−ジデオキシリボース;2,3−ジデオキシ−2−フルオロアラビノース;2,3−ジデオキシ−3−フルオロリボース;2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロリボース;2,3−ジデオキシ−3−アジドリボース;2,3−ジデオキシ−3−チアリボース;または2,3−ジデオキシ−3−オキサリボースである、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が、チオリボース、2−デオキシチオリボース;2−デオキシ−2−フルオロチオリボース;チオアラビノース;2−デオキシ−2−フルオロチオアラビノース;2,3−ジデオキシチオリボース;2,3−ジデオキシ−2−フルオロチオアラビノース;2,3−ジデオキシ−3−フルオロチオリボース;2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロチオリボース;または2,3−ジデオキシ−3−アジドチオリボースである、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が、4−ヒドロキシメチル−シクロペンタ−2−エン;2,3−ジヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタ−4−エン;3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン;2−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンテン;2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン;2,3−ジヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−5−メチレンシクロペンタン;4−ヒドロキシメチルシクロペンタン、2,3−ジヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルシクロペンタン;または2,3−ジヒドロキシメチルシクロブタンである、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
- R2が、4−ヒドロキシメチル−ピロリジン;2,3−ジヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン;2/3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン;2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピロリジン;または3−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジンである、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。
- R3が、CN、NO2、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、CH=CF2、CH(=NRa)ORb、CHO、CH=CH−OCH3、NHCONH2、NHCSNH2、CONRaRb、CSNRaRb、CO2Ra、アルコキシ、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、(1,3−オキサゾール−2−イル)、(1,3−オキサゾール−5−イル)、(1,3−チアゾール−2−イル)、(イミダゾール−2−イル)、(2−オキソ[1,3]ジチオール−4−イル)、(フラン−2−イル)、(2H[1,2,3]トリアゾール−4−イル)、C(=NH)NH2、C(=NH)NHOH、C(=NOH)NH2、アシル、置換アシル、ORa、C(=NRa)Rb、CH=NNRaRb、CH=NORa、CH(ORa)2、B(ORa)2、C≡C−C(=O)NRaRb、(CH2)n−S−アルキル、(CH2)n−S−アリール、(CH2)n−S(O)−アルキル、(CH2)n−S(O)−アリール、(CH2)n−S(O2)−アルキル、(CH2)n−S(O2)−アリール、または(CH2)n−SO2NRaRb、(CH2)n−ORaである、請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物。
- R3が、CN、置換アルキル、アルケニル、CONRaRb、CO2Ra、ハロゲン、またはC(=NH)NH2である、請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物。
- R3が、CN、ヒドロキシメチル、1,2−ジヒドロキシエチル、ビニル、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、カルボキシ、フルオロ、ブロモ、またはC(=NH)NH2である、請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物。
- Ra、Rb、Rc、およびRdが、H、アルキル、および置換アルキルから成る群から独立して選択されるか;あるいはRaおよびRbが、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成するか、あるいはRbおよびRcが、これらが結合する窒素とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する、請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物。
- プロドラッグである、請求項1〜26の何れか1項に記載の化合物。
- 1つまたは複数の一、二、または三リン酸塩基を含む、請求項1〜27の何れか1項に記載の化合物。
- 1つまたは複数の一リン酸塩基を含む、請求項1〜27の何れか1項に記載の化合物。
- 前記一、二、または三リン酸塩基からの1つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、または置換アリールオキシ基に変換された、請求項28に記載の化合物。
- 前記一、二、または三リン酸塩基からの1つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Ry−O−基に変換され、各々のRyが、それぞれ1〜20個の分枝または未分枝、飽和または不飽和炭素鎖であり、1つまたは複数の炭素原子が、任意に−O−または−S−と置換され、1つまたは複数の炭素原子が、任意にオキソ(=O)またはチオキソ(=S)で置換された請求項28に記載の化合物。
- 前記一、二、または三リン酸塩基からの1つまたは複数の側鎖ヒドロキシル基が、Rz−N−基に変換され、各々のRzがアミノ酸残基である、請求項28に記載の化合物。
- 前記アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項32に記載の化合物。
- 以下の式の1つまたは複数の基を含むプロドラッグであり、
R15は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、またはアミノ酸であり;
R16は、H、任意に置換された単環式アリール、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;およびR17は、H、ハロゲン、CN、−CO−R20、−CON(R21)2、−CO2R20、−SO2R20、−SO2N(R21)2、−OR21、−SR21、−R21、−N(R21)2、−O−COR20、−O−CO2R20、−SCOR20、−S−CO2R20、−NHCOR21、−NHCO2R21、−(CH2)p−OR22、または−(CH2)p−SR22であるか;あるいはR16およびR17は、追加の3〜5個の原子を介して接続されて、リンに結合するOに対してβおよびγ位置でアリール基に縮合する、1つのヘテロ原子を任意に含む環基を形成するか;あるいはR17およびR18は、以下のように接続され;
R18およびR19の各々は、独立してH、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであるか;あるいはR18およびR19は、追加の2〜5個の原子を介して接続されて、任意に0〜2個のヘテロ原子を含む環基を形成するか、R17およびR18は、追加の3〜5個の原子を介して接続されて、任意に1個のヘテロ原子を含む環基を形成し、およびR19は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
R20は、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり;
R21は、H、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはアリールアルキルであり;
R22は、Hまたは低級アシルであり;
pは、2〜3の整数である、
請求項1〜23の何れか1項に記載の化合物。 - 化合物(2S,3R,4R,5R)−2−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
(2S,3R,4R,5R)−2−(4−(ジメチルアミノ)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
(2S,3R,4R,5R)−2−(4−アミノ−5−ブロモピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
(2S,3R,4R,5R)−2−(4−アミノ−5−ビニルピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
7−((2S,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
4−アミノ−7−((2S,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキサミド;
(2S,3R,4R,5R)−2−(4−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
(2S,3R,4R,5R)−2−(4−アミノ−5−フルオロピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
4−アミノ−7−((2S,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボニトリル;
4−アミノ−7−((2S,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボキシミダミド;
((2R,3R,4R,5S)−5−(4−アミノピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−3,4−ジヒドロキシ−4−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)メチル三リン酸四水素塩;
4−アミノ−7−((2S,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボン酸メチル;
4−アミノ−7−((2S,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−5−カルボン酸;または
(2S,3R,4R,5R)−2−(4−アミノ−5−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−3,4−ジオール;
あるいは製薬学的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグ。 - 請求項1〜35の何れか1項に記載の化合物、および製薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 1つまたは複数の追加の抗ウィルス薬をさらに含む、請求項36に記載の組成物。
- 1つまたは複数の抗ウィルス薬が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−1、セリンプロテアーゼ抑制剤、イノシン一リン酸塩デヒドロゲナーゼ抑制剤、インターフェロン−α、およびペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)から選択される、請求項37に記載の組成物。
- 1つまたは複数の追加のHCVポリメラーゼ抑制剤をさらに含む、請求項36〜38の何れか1項に記載の組成物。
- 1つまたは複数のプロテアーゼ抑制剤をさらに含む、請求項36〜39の何れか1項に記載の組成物。
- リバビリンをさらに含む、請求項36〜40の何れか1項に記載の組成物。
- インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)をさらに含む、請求項36〜41の何れか1項に記載の組成物。
- 前記1つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、請求項36に記載の組成物。
- 前記1つまたは複数の抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、およびホルモン剤から選択される、請求項43に記載の組成物。
- 動物のウイルス感染を処置する方法であって、有効量の請求項1〜35の何れか1項に記載の化合物、または請求項36〜42の何れか1項に記載の組成物を前記動物に投与することを含む方法。
- 前記ウイルス感染が、B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーA群ウイルスおよびB群ウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス、天然痘ウイルス、エボラウイルス、および西ナイル熱ウイルスから成る群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記ウイルス感染がHCVである、請求項45に記載の方法。
- 1つまたは複数の追加のHCVポリメラーゼ抑制剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項45〜47の何れか1項に記載の方法。
- 1つまたは複数のプロテアーゼ抑制剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項45〜48の何れか1項に記載の方法。
- リバビリンを前記動物に投与することをさらに含む、請求項45〜49の何れか1項に記載の方法。
- インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)を前記動物に投与することをさらに含む、請求項45〜50の何れか1項に記載の方法。
- 動物の癌を処置する方法であって、有効量の請求項1〜35の何れか1項に記載の化合物、または請求項36および43〜44の何れか1項に記載の組成物を前記動物に投与することを含む方法。
- 1つまたは複数の追加の抗癌化合物が投与される、請求項52に記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項45〜53の何れか1項に記載の方法。
- ウイルスのRNAまたはDNAポリメラーゼを阻害する方法であって、前記ポリメラーゼをインビトロまたはインビボで、有効阻害量の請求項1〜35の何れか1項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- 前記ウイルスポリメラーゼがRdRpである、請求項55に記載の方法。
- 医薬療法に使用される、請求項1〜35の何れか1項に記載の化合物。
- 動物のウイルス感染を処置するのに有用な薬剤を調製するための、請求項1〜35の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 動物の癌を処置するのに有用な薬剤を調製するための、請求項1〜35の何れか1項に記載の化合物の使用。
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