CN107056775A - 丙型肝炎病毒ns5b聚合酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式(Ⅰ)的化合物：其中R为乙基、丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基及如式(Ⅱ)的化合物：式(Ⅱ)其中，R1为(S)‑苯基、(R)‑苯基、对甲苯基、对三氟化碳苯基、对氟‑(S)‑苯基、对氟‑(R)‑苯基、(S)‑环己基、(R)‑环己基、(对氟，间氯)苯基或4‑甲基‑环己基；R2为羟基、氧甲基、丁胺、苄胺、乙基或甲基。本发明的化合物均在氨基酸衍生物的细胞测试中均表现出抗丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的良好活性，其中最佳抗性可达细胞活性EC50＝1.2μM，比先导化合物1(EC50＝35μM)的效力高出30倍，在抑制丙型肝炎病毒NS5B聚合酶中表现出显著作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种丙型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制剂。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是肝硬化和肝细胞癌导致肝功能衰竭的原因之一。估计世界人口有2～3％感染慢性丙型肝炎病毒。HCV是一种编码单链抗体的单链RNA病毒，它可裂解为结构蛋白和非结构蛋白。非结构蛋白在病毒复制中起重要作用，成为HCV化疗的靶点。目前的治疗包括聚乙二醇干扰素为基础的治疗和α/利巴韦林联合直接作用的抗病毒药物。NS5B作为HCV RNA复制必要的关键酶，可为妨碍HCV病毒复制过程中为小分子抑制剂的筛选设计一个有趣的目标。
从化合物库中进行高通量筛选，可发现一个IC50为11μM的NS5B抑制剂的噻唑酮衍生物，并以先导化合物为基础，设计合成了1000多种化合物。在这一过程中，抗HCV NS5B聚合酶的IC50为0.6μM的化合物1被确定，然而，在细胞检测中，化合物1显示的EC50为35μM，这和其他化合物一样在细胞试验中是无效的。这些化合物缺乏良好的EC50可能是由于他们的不稳定性或穿过细胞膜的运输能力差。而经研究发现，化合物1的左部分是在体外酶分析中保留活性必不可少的部分。因此，可用磺胺类化合物替代氨基酸右侧部分，如2a-2i设计并研究其活性，然而研究结果却显示，在氨基酸衍生物的细胞试验中，2a-2i并没有表现出对HCV NS5B聚合酶显著的抑制活性。
药物或前药的氨基酸部分通常有助于药物通过生物膜运输，提高药物的生物利用度。因此，预测连接噻唑衍生物而没有磺胺基团的氨基酸，可能能在细胞试验中展示对HCVNS5B聚合酶更好的抑制活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对抗丙型肝炎病毒NS5B聚合酶活性具有显著作用的抑制剂。
本发明所采取的技术方案是：一种如式(Ⅰ)的化合物：
其中，
R为乙基、丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基。
本发明采用如下方法制备上述如式(Ⅰ)的化合物：
1)、将化合物2，其结构式为溶于乙酸或乙酸盐溶液中，并加入室温下搅拌2～12h，将所得的产物过滤，得中间产物a，其结构式为其中该步骤中的R均为乙基、丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基；
2)、将中间产物a溶于THF溶剂中并加入碘甲烷，再加入三乙胺，室温下搅拌2～5h小时，蒸去溶剂，将得到的残余物进行硅胶柱层析分离，得到中间产物b，其结构式为其中该步骤中的R为乙基、丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基；
3)、将中间产物b溶于CH2Cl2溶剂中，加入蒸去溶剂，将得到的残余物进行硅胶柱层析分离，得到如式(Ⅰ)的化合物。
作为上述方案的进一步改进，本发明提供一种化合物2的制备方法：
1)、将化合物3，其结构式为溶于干燥的四氢呋喃中，加入叔丁基二甲烷和三乙基胺，反应物室温下搅拌2～12h，蒸发溶解，将得到的产物进行硅胶柱层析分离，得到中间产物c，其结构式为其中该步骤中的R为溴基或氢原子；
2)、将中间产物c溶于干燥的DTHF溶剂中，在-50℃时，加入正丁基锂，搅拌2～12min后加入碘衍生物，并保持在-50℃环境下搅拌2～5h，然后让反应慢慢升温到室温，加入乙醇，待正丁基锂反应完全后蒸去溶剂，加入二氯甲烷和氯化钠水溶液，分出有机层，蒸去溶剂，将得到的产物进行硅胶柱层析分离，得到中间产物d，其结构式为其中该步骤中的R1为丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基；
3)、将中间产物d溶于四氢呋喃，在室温下加入TBAF溶剂，并搅拌2～5h，蒸去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析分离，得到中间产物e，其结构式为其中该步骤中的R1为丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基；
4)、将中间产物e溶于干燥的THF溶剂中，加入Dess Matin氧化剂，并在室温下搅拌2～5h，过滤，将得到的溶液蒸干，并进行硅胶柱层析分离，得到化合物2，其结构式为其中该步骤中的R1为丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基。
本发明所采取的另一个技术方案是：一种如式(Ⅱ)的化合物：
其中，
R1为(S)-苯基、(R)-苯基、对甲苯基、对三氟化碳苯基、对氟-(S)-苯基、对氟-(R)-苯基、(S)-环己基、(R)-环己基、(对氟，间氯)苯基或4-甲基-环己基；
R2为羟基、氧甲基、丁胺、苄胺、乙基或甲基。
本发明采用如下方法制备上述如式(Ⅱ)的化合物：
将其中R为乙基，溶于干燥的DMF溶剂中，并加入化合物4，其结构式为室温下搅拌2～12h，蒸去DMF溶剂，将残余物进行硅胶柱层析分离，得到如式(Ⅱ)的化合物，其中该步骤中的R1为(S)-苯基、(R)-苯基、对甲苯基、对三氟化碳苯基、对氟-(S)-苯基、对氟-(R)-苯基、(S)-环己基、(R)-环己基、(对氟，间氯)苯基或4-甲基-环己基；R2为羟基、氧甲基、丁胺、苄胺、乙基或甲基。
本发明的有益效果是：本发明提供的如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的化合物，均在氨基酸衍生物的细胞测试中均表现出抗丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的良好活性，其中最佳抗性可达细胞活性EC50＝1.2μM，比先导化合物1(EC50＝35μM)的效力高出30倍，在抑制丙型肝炎病毒NS5B聚合酶中表现出显著作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品，如下述化合物2中当R1取乙基时的产品购自奥德里奇；未详细提及的工艺步骤或制备方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。
实施例1
一种如式(Ⅰ)的化合物：
其中，
R为乙基、丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基。
本发明采用如下方法制备上述如式(Ⅰ)的化合物：
1)、将化合物2，其结构式为溶于乙酸或乙酸盐溶液中，并加入0.5～1.5当量的室温下搅拌2～12h，将所得的产物过滤，得中间产物a，其结构式为其中该步骤中的R均为乙基、丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基；
2)、将中间产物a溶于THF溶剂中并加入碘甲烷，再加入20～32g的三乙胺，室温下搅拌2～5h小时，蒸去溶剂，将得到的残余物进行硅胶柱层析分离，得到中间产物b，其结构式为其中该步骤中的R为乙基、丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基；
3)、将中间产物b溶于CH2Cl2溶剂中，加入0.5～1.5当量的蒸去溶剂，将得到的残余物进行硅胶柱层析分离，得到如式(Ⅰ)的化合物。
作为上述方案的进一步改进，本发明提供一种化合物2的制备方法：
1)、将化合物3，其结构式为溶于1～10mL的干燥的四氢呋喃中，加入0.5～1.5当量的叔丁基二甲烷和0.8～1.2mL的三乙基胺，反应物室温下搅拌2～12h，蒸发溶解，将得到的产物进行硅胶柱层析分离，得到中间产物c，其结构式为其中该步骤中的R为溴基或氢原子；
2)、将0.2～0.8g的中间产物c溶于1～10mL的干燥的DTHF溶剂中，在-50℃时，加入0.5～1.5当量的正丁基锂，搅拌2～12min后加入碘衍生物，并保持在-50℃环境下搅拌2～5h，然后让反应慢慢升温到室温，加入乙醇，待正丁基锂反应完全后蒸去溶剂，加入二氯甲烷和氯化钠水溶液，分出有机层，蒸去溶剂，将得到的产物进行硅胶柱层析分离，得到中间产物d，其结构式为其中该步骤中的R1为丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基；
3)、将中间产物d溶于四氢呋喃，在室温下加入1.5～2.5当量的TBAF溶剂，并搅拌2～5h，蒸去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析分离，得到中间产物e，其结构式为其中该步骤中的R1为丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基；
4)、将中间产物e溶于干燥的THF溶剂中，加入Dess Matin氧化剂，并在室温下搅拌2～5h，过滤，将得到的溶液蒸干，并进行硅胶柱层析分离，得到化合物2，其结构式为其中该步骤中的R1为丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基。
实施例2
一种如式(Ⅱ)的化合物：
其中，
R1为(S)-苯基、(R)-苯基、对甲苯基、对三氟化碳苯基、对氟-(S)-苯基、对氟-(R)-苯基、(S)-环己基、(R)-环己基、(对氟，间氯)苯基或4-甲基-环己基；
R2为羟基、氧甲基、丁胺、苄胺、乙基或甲基。
本发明采用如下方法制备上述如式(Ⅱ)的化合物：
将其中R为乙基，溶于干燥的DMF溶剂中，并加入0.5～1.5当量的化合物4，其结构式为室温下搅拌2～12h，蒸去DMF溶剂，将残余物进行硅胶柱层析分离，得到如式(Ⅱ)的化合物，其中该步骤中的R1为(S)-苯基、(R)-苯基、对甲苯基、对三氟化碳苯基、对氟-(S)-苯基、对氟-(R)-苯基、(S)-环己基、(R)-环己基、(对氟，间氯)苯基或4-甲基-环己基；R2为羟基、氧甲基、丁胺、苄胺、乙基或甲基。
上述实施例为本发明的优选实施例，凡与本发明类似的工艺及所作的等效变化，均应属于本发明的保护范畴。
Claims (2)
1.一种如式(Ⅰ)的化合物：
其中，
R为乙基、丙基、正丁基、异丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基。
2.一种如式(Ⅱ)的化合物：
其中，
R1为(S)-苯基、(R)-苯基、对甲苯基、对三氟化碳苯基、对氟-(S)-苯基、对氟-(R)-苯基、(S)-环己基、(R)-环己基、(对氟，间氯)苯基或4-甲基-环己基；
R2为羟基、氧甲基、丁胺、苄胺、乙基或甲基。
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| CN101611046A (zh) * | 2007-01-12 | 2009-12-23 | 拜奥克里斯特制药公司 | 抗病毒的核苷类似物 |
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-
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