CN108003212A

CN108003212A - 一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用

Info

Publication number: CN108003212A
Application number: CN201711426066.7A
Authority: CN
Inventors: 陈华进
Original assignee: Yangzhou Polytechnic Institute
Current assignee: Yangzhou Polytechnic Institute
Priority date: 2017-12-24
Filing date: 2017-12-24
Publication date: 2018-05-08

Abstract

本发明涉及一种去氢表雄酮‑6‑葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用，所述去氢表雄酮‑6‑葡萄糖苷衍生物具有如下式I所示结构：

Description

一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用。

背景技术

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染可引起丙型肝炎，主要由血液/体液传播。据统计全球有超过1.7亿人感染HCV，尽管对血液供应等的监测有所增加，但每年仍有470万新的感染者。虽然急性HCV感染经常无症状，但约80％的HCV感染会发展成慢性肝炎，并可能导致脂肪变性、肝硬化等(Annual Reports in Medicinal Chemistry,Volume 47，331-345)。

甾体皂苷类化合物具有多种生物活性，例如抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒等，本发明提供一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物，其有望开发作为抗丙型肝炎病毒药物先导化合物，进而发展为候选药物。

发明内容

本发明提供一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物具有如下式I所示结构：

本发明的另一实施方案提供一种制备上述式I化合物的中间体，其特征在于所述中间体具有如下式II所示结构：

本发明的另一实施方案提供一种药物，其特征在于该药物以式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

本发明的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物还包含至少一种其他抗病毒药物。该药物组合物优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂等。

本发明的另一实施方案提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的用途。尤其是在制备抗HCV病毒药物中的用途。

本发明的另一实施方案提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒先导化合物中的应用。所述病毒优选HCV。

本发明的另一实施方案提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒候选药物中的应用。所述病毒优选HCV。

本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。

实施例1

称取化合物1(1.0mmol)、化合物2(2.5mmol)溶于干燥的THF(25mL)中氩气保护下冷却至-15℃，加入LiHMDS(2.0mmol,1.0M in THF)，反应1.5h后，加入饱和NH₄Cl(5mL)终止反应，用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(50mL×3)洗涤、无水Na₂SO4干燥、过滤、减压浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/EtOAc＝5/1-2.5/1)得到白色固体(630mg,78.2％)，即为式II化合物，结构确证数据：ESI-MS(m/z)：806.5[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.42(d,J＝5.2Hz,1H,CH＝C),5.25(d,J＝8.5Hz,1H,CH＝C),4.83(d,J＝1.4Hz,1H,H-1'),4.75–4.69(m,1H,CONH),4.30-4.26(m,1H,TBSOCHCOO),3.75–3.70(m,3H),3.50–3.44(m,1H),3.36(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),2.46(dd,J＝19.2,8.8Hz,1H),2.42–2.36(m,1H),2.18(dd,J＝25.6,10.9Hz,2H),2.08(dd,J＝19.1,9.1Hz,1H),2.02–1.88(m,3H),1.85–1.81(m,1H),1.80(s,3H,CH3),1.78(s,3H,CH3),1.74–1.66(m,3H),1.64–1.52(m,3H),1.42–1.38(m,1H),1.36(s,9H,t-Bu-Boc),1.31–1.27(m,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H,CH₃-6),1.13(dd,J＝13.6,3.7Hz,1H),1.07(s,3H,CH₃-19),1.05–1.00(m,1H),0.96(s,9H,t-Bu-TBS),0.90(s,3H,CH₃-18),0.13(s,3H,CH₃-TBS),0.10(s,3H,CH₃-TBS).

实施例2

称取式II化合物(1.0mmol)溶于THF(30mL)中，加入Bu₄NF(0.1mmol)，室温反应1.0h后，减压蒸除THF，EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl(10mL×3)洗涤，合并有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇,15:1-10:1)得到白色固体，即为式I化合物(636mg,92％)；结构确证数据：ESI-MS(m/z)：692.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.40(d,J＝5.2Hz,1H,,CH＝C),5.24(d,J＝8.5Hz,1H,CH＝C),4.85(d,J＝1.4Hz,1H,H-1'),4.75–4.69(m,1H,CONH),4.25-4.23(m,1H),3.75–3.70(m,3H),3.50–3.44(m,1H),3.36(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),2.46(dd,J＝19.2,8.8Hz,1H),2.42–2.36(m,1H),2.18(dd,J＝25.6,10.9Hz,2H),2.08(dd,J＝19.1,9.1Hz,1H),2.02–1.88(m,3H),1.85–1.81(m,1H),1.80(s,3H,CH3),1.78(s,3H,CH3),1.74–1.66(m,3H),1.64–1.52(m,3H),1.42–1.38(m,1H),1.36(s,9H,t-Bu-Boc),1.31–1.27(m,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,3H,CH₃-6),1.13(dd,J＝13.6,3.7Hz,1H),1.07(s,3H,CH₃-19),1.05–1.00(m,1H),0.90(s,3H,CH₃-18).

实施例3

抗HCV活性测试

针对特定病毒靶标的小分子抑制剂的开发已变成抗HCV研究的热点，其中NS5B聚合酶抑制剂是研究的重点领域。本发明化合物对HCV的抗病毒作用，主要通过其对NS5B聚合酶的抑制活性体现。NS5B聚合酶的抑制活性的测试方法，可按照现有技术(例如WO2010072598A1、WO2009064852A1等)中记载的方法进行测试，本发明采用类似WO2010072598A1中记载的方法测试本发明化合物对NS5B聚合酶的抑制活性IC₅₀(酶催化的RNA合成速率降低达50％时的化合物浓度)以及对HCV RNA复制的抑制活性IC₅₀(HCV复制子活性，减少复制子水平达到50％所需要的化合物的浓度)。详见表1。

表1

“A”表示化合物浓度为<0.5μM，“B”表示化合物浓度为1-10μM，“C”表示化合物浓度大于20μM。

Claims

1.一种去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述去氢表雄酮-6-葡萄糖苷衍生物具有如下式I所示结构：

2.一种药物，其特征在于该药物以权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

3.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包含至少一种其他抗病毒药物。

5.权利要求3-4任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的剂型优选注射剂、口服制剂、冻干粉针剂、悬浮剂。

6.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的用途。尤其是在制备抗HCV病毒药物中的用途。

7.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒先导化合物中的应用。所述病毒优选HCV。

8.权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒候选药物中的应用。所述病毒优选HCV。