CN105198787B - N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物、制备方法及应用 - Google Patents

N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑苯磺酰基‑3‑乙酰基吲哚酰腙类化合物、制备方法及应用，属于有机合成技术领域。本发明中N‑苯磺酰基‑3‑乙酰基吲哚酰腙类衍生物是以吲哚或6‑甲基吲哚为原料，先在氮位引入苯磺酰基，并在C‑3位乙酰化制得N‑苯磺酰基‑3‑乙酰基吲哚类衍生物，进一步与酰肼反应得到相应的N‑苯磺酰基‑3‑乙酰基吲哚酰腙类衍生物，制备工艺简单，操作简便，适于规模化生产应用。N‑苯磺酰基‑3‑乙酰基吲哚酰腙类衍生物具有显著的抗HIV‑1活性，其中部分化合物表现为高浓度下对人体正常细胞安全，低浓度下对HIV‑1病毒导致正常细胞病变抑制有显著活性，能够用于制备新型的抗HIV‑1药物。

Description

N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物，同时还涉及N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物的制备方法和应用，属于有机合成技术领域。
背景技术
近些年，随着学科之间相互渗透，以及酶学和免疫病毒学等方面的迅速发展，人们对HIV自身结构和感染宿主的各个环节的研究越来越透彻，更有利于针对性的研发高效低毒抗HIV药物。利用并和原理将各种活性基团聚集在同一分子中以便发现更好的药物是当今社会研究的热点。众所周知，含[-CONHN＝CH-]基团的芳酰腙类化合物具有强配位能力和特殊的生物活性，是细胞中多种酶的抑制剂，在医药、农药和分析化学等方面应用广泛(Emest H.1982.Increasing the yield of soyabeans.GB 2078212.)。此外，芳酰腙类化合物还具有抗炎(Maria C.S.L,Marcelle L.F,Marcus V.N.S,Monica A.P,eta1.Synthesis and anti-mycobacterial activity of(E)-N'-monosubstituted-benzylidene isonicotinohydrazide derivatives.European Journal of MedicinalChemistry,2008,43:1344-1347.)、杀菌(Swamy B.N,Suma T.K,Rao G.V,ReddyG.C.Synthesis of isonicotinoylhydrazones from anacardic acid and their invitro activity against Mycobacterium smegmatis.European Journal of MedicinalChemistry,2007,42:420-424.)、治疗结核病(Ahmet O,Zafer A.Kaplancikli,GulhanT.Zitouni1,Gilbert R.Synthesis of some novel hydrazone derivatives andevaluation of their antituberculosis activity.Marmara Pharmaceutical Journal,2010,14:79-83.)等生物活性，且具有杀松材线虫活性(Che Z.P,Zhang S.Y,Shao Y.H,FanL.L,Xu H,Yu X,Zhi X.Y,Yao X.J,Zhang R.Synthesis and quantitative structure-activity relationship(QSAR)study of novel N-arylsulfonyl-3-acylindolearylcarbonyl hydrazone derivatives as nematicidal agents.Journal ofAgricultural and Food Chemistry.2013,61,5696-5705.)。但是，N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类衍生物在抗HIV-1活性方面的研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物。
同时，本发明还提供一种N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物的制备方法。
最后，本发明再提供一种N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物的应用。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物，其结构通式如式Ⅲ所示：
式Ⅲ中：R1选自H或6-Me，R2选自H、3-NO2或4-Et，R3选自(Ph)、((4-OMe)Ph)、((3-Me)Ph)、((3-Cl)Ph)、((4-NO2)Ph)、((4-OH)Ph)、(2-Thienyl)、(3-Pyridyl)或(4-Pyridyl)。
优选的，式Ⅲ中：R1为H、R2为3-NO2时，R3选自R1为6-Me、R2为H时，R3为R1为6-Me、R2为4-Et时，R3选自 或者R1为6-Me、R2为3-NO2时，R3选自
更优的，式Ⅲ中：R1为H、R2为3-NO2时，R3为R1为6-Me、R2为4-Et时，R3为或者R1为6-Me、R2为3-NO2时，R3选自
最优的，式Ⅲ中：R1为6-Me、R2为3-NO2时，R3为
N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物以N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚类衍生物、酰肼类衍生物为原料反应制备，反应通式如下：
式Ⅰ中：R1选自H或6-Me，R2选自H、3-NO2或4-Et；
式Ⅱ中：R3选自 依次对应化合物氰基乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、间甲基苯甲酰肼、间氯苯甲酰肼、对硝基苯甲酰肼、对羟基苯甲酰肼、2-噻吩甲酰肼、3-吡啶甲酰肼、4-吡啶甲酰肼。
N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式Ⅰ、式Ⅱ化合物加入无水乙醇中，再加入适量冰醋酸催化反应(如滴加1～2滴)，回流反应2～6h，即得。反应完毕，放置室温使其完全结晶，(减压)抽滤得粗产物，粗产物用预冷(-20℃)的无水乙醇洗涤(纯化)。
所述式Ⅰ、式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1。
所述无水乙醇的用量为每1mmol式Ⅰ(或式Ⅱ)化合物加入10mL无水乙醇。等摩尔比的式Ⅰ、式Ⅱ化合物以及反应中定量乙醇对原料反应是否彻底及后期产物纯化至关重要。如果无水乙醇超过此比例，即量多则产率低、纯度高；如果无水乙醇低于此比例，即量少则产率高、纯度低；如果按此比例，反应完后产物便于纯化，不仅纯度高、产率高，而且后处理简单，耗费人力、物力及时间少。以此类推，3mmol式Ⅰ化合物完全反应需要加入3mmol式Ⅱ化合物和30mL污水乙醇，等等。
此外，粗产物用预冷的(-20℃冷冻)无水乙醇洗涤可有效减少因洗涤造成的产物损失。
所述式Ⅰ化合物以式a化合物为原料反应制备，可参考文献(Jun-qiang Ran,NingHuang,Hui Xu,et al.Anti HIV-1 agents 5:Synthesis and anti-HIV-1 activity ofsome N-arylsulfonyl-3-acetylindoles in vitro.Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters.2010,20:3534-3536.)，反应通式如下：
式a中：R1选自H或6-Me，R2选自H、3-NO2或4-Et。
式Ⅰ化合物的制备步骤如下：
将AlCl3加入二氯甲烷中，再加入乙酰氯，室温下反应10～15min，反应完毕(即反应液变澄清)，加入式a化合物(用二氯甲烷溶解)，室温下反应1.5～2h，式a化合物与AlCl3、乙酰氯的摩尔比为1:3:1.5。反应完毕，加水终止反应，用二氯甲烷萃取，萃取后合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，薄层层析得纯品。
所述式a化合物以吲哚或6-甲基吲哚、取代苯磺酰氯为原料反应制备，可参考文献(Jun-qiang Ran,Ning Huang,Hui Xu,et al.Anti HIV-1 agents 5:Synthesis andanti-HIV-1 activity of some N-arylsulfonyl-3-acetylindoles invitro.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2010,20:3534-3536.)，反应通式如下：
式a化合物的制备步骤如下：
称取吲哚或6-甲基吲哚(1mmol)、苯磺酰氯或间硝基苯磺酰氯或对乙基苯磺酰氯(1.2mmol)、氢氧化钠(1.8mmol)和TEBA(0.1mmol)于50mL烧瓶中，加入二氯甲烷(5mL)，室温反应1～2h，TLC跟踪检测至反应完全，加水(10mL)终止反应。用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，薄层层析得纯品。
N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物的应用，具体为N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物在制备抗HIV-1药物方面的应用。
所述抗HIV-1药物中N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物为活性成分，其添加量为0.1～99.9wt％。药物中还包含能够与N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物稳定共存的一种或多种药学上可接受的载体，包括药学领域常规的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂或溶剂、填充剂、润湿剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。赋形剂包括糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉，纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，阿拉伯胶，右旋糖苷，硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝，磷酸盐衍生物如磷酸钙，碳酸盐衍生物如碳酸钙，硫酸盐衍生物如硫酸钙等；所述粘合剂包括明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；所述崩解剂包括纤维素衍生物如羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等；所述润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸等；所述稳定剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等；所述矫味剂包括常用的甜味剂、酸味剂和香料等；稀释剂或注射液用溶剂包括水、乙醇和甘油，等等。上述药物可通过常规制药方法制备，剂型不限，如制成以口服形式给药的片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂等，或者以非口服形式给药的注射剂，并通过口服(片剂、胶囊、粉剂等)、注射等物理或化学介导的方式导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织等。
本发明的有益效果：
鉴于N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物及其衍生物具有较强的理论和应用价值，而具有吲哚骨架类化合物也往往表现出诸多生物活性，加上各种酰肼又是众多药物合成的重要中间体。本发明以N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚类衍生物和酰肼为原料合成一系列N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类衍生物，并进行体外抗HIV-1活性研究，结果表明，该类衍生物具有显著的抗HIV-1活性，其中部分化合物表现为高浓度下对人体正常细胞安全，低浓度下对HIV-1病毒导致正常细胞病变抑制有显著活性，能够用于制备新型的抗HIV-1药物。
本发明中N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类衍生物是以吲哚或6-甲基吲哚为原料，先在氮位引入苯磺酰基，并在C-3位乙酰化制得N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚类衍生物，进一步与酰肼反应得到相应的N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类衍生物，该制备工艺简单，操作简便，适于规模化生产应用。
附图说明
图1为实施例1中化合物1的氢谱；
图2为化合物1的碳谱；
图3为化合物1的ESI质谱；
图4为实施例3中化合物3的氢谱；
图5为化合物3的碳谱；
图6为化合物3的ESI质谱。
具体实施方式
下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
在结构通式Ⅲ中，按下表1对应选择取代基R1、R2、R3，对应得到N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物1～24。
表1 N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物1～24
化合物 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup> R<sup>3</sup>
化合物1 H H (4-OMe)Ph
化合物2 H H (3-Cl)Ph
化合物3 H 3-NO<sub>2</sub> (3-Me)Ph
化合物4 H 3-NO<sub>2</sub> (4-OMe)Ph
化合物5 H 3-NO<sub>2</sub> (3-Cl)Ph
化合物6 H 3-NO<sub>2</sub> (4-NO<sub>2</sub>)Ph
化合物7 6-Me H (4-OMe)Ph
化合物8 6-Me H (4-NO<sub>2</sub>)Ph
化合物9 6-Me 4-Et CH<sub>2</sub>CN
化合物10 6-Me 4-Et Ph
化合物11 6-Me 4-Et 2-Thienyl
化合物12 6-Me 4-Et 3-Pyridyl
化合物13 6-Me 4-Et (3-Me)Ph
化合物14 6-Me 4-Et (4-OMe)Ph
化合物15 6-Me 4-Et (3-Cl)Ph
化合物16 6-Me 4-Et (4-NO<sub>2</sub>)Ph
化合物17 6-Me 4-Et (4-OH)Ph
化合物18 6-Me 3-NO<sub>2</sub> 2-Thienyl
化合物19 6-Me 3-NO<sub>2</sub> 3-Pyridyl
化合物20 6-Me 3-NO<sub>2</sub> 4-Pyridyl
化合物21 6-Me 3-NO<sub>2</sub> (4-OMe)Ph
化合物22 6-Me 3-NO<sub>2</sub> (3-Cl)Ph
化合物23 6-Me 3-NO<sub>2</sub> (4-NO<sub>2</sub>)Ph
化合物24 6-Me 3-NO<sub>2</sub> (4-OH)Ph
实施例1
式a-1化合物的制备方法为：
将3mmol的AlCl3加到50mL烧瓶中，并加入5mL二氯甲烷，室温下再加入1.5mmol的乙酰氯，反应15min后滴加用二氯甲烷溶解的N-苯磺酰基吲哚，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全后加入10mL水终止反应，并用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，用GF254薄层层析硅胶制备20cm×20cm的薄层层析板，将粗产物用少量的二氯甲烷溶解后上样于薄层层析板，展开、分离得到式a-1化合物。
化合物1的制备方法为：
称取式a-1化合物(0.5mmol)、对甲氧基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物1的纯品。
由式a-1化合物制备化合物1的反应式如下：
化合物1的氢谱、碳谱和ESI质谱如图1、2、3所示，理化性质如下：
1)、白色固体，熔点208～210℃，产率为90％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.66(s,1H),8.73(s,1H),8.32(s,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,2H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(s,2H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,2H),7.39-7.41(m,1H),7.34(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),3.85(s,3H),2.47(s,3H)；δ:162.3,137.3,135.3,135.2,130.3,128.2,128.0,127.3,126.6,126.5,125.9,125.1,124.5,122.4,114.0,113.3,55.9,15.1；HRMS(ESI):Calcd forC24H22N3O4S(M+H)+:448.1325.Found:448.1320。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为470。
实施例2
化合物2的制备方法为：称取式a-1化合物(0.5mmol，同上制备)、间氯苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物2的纯品。
由式a-1化合物制备化合物2的反应式如下：
化合物2的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点196～198℃，产率为87％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.93(s,1H),8.72(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.10(d,J＝7.0Hz,2H),7.97(s,2H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.42(m,1H),7.36-7.38(m,1H),2.49(s,3H)；δ:163.1,151.9,137.2,136.4,135.3,133.5,131.8,130.8,130.4,128.7,128.1,128.0,127.3,127.2,126.0,125.1,124.7,122.1,113.3,15.4；HRMS(ESI):Calcd for C23H19ClN3O3S(M+H)+:452.0830.Found:452.0828。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为452。
实施例3
式a-2化合物的制备方法为：
将3mmol的AlCl3加到50mL烧瓶中，并加入5mL二氯甲烷，室温下再加入1.5mmol的乙酰氯，反应15min后滴加用二氯甲烷溶解的N-间硝基苯磺酰基吲哚，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全后加入10mL水终止反应，并用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，用GF254薄层层析硅胶制备20cm×20cm的薄层层析板，并将粗产物用少量的二氯甲烷溶解后上样于薄层层析板，展开、分离得到式a-2化合物。
化合物3的制备方法为：
称取式a-2化合物(0.5mmol)、间甲基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物3的纯品。
由式a-2化合物制备化合物3的反应式如下：
化合物3的氢谱、碳谱和ESI质谱如图4、5、6所示，理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点182～184℃，产率为83％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.78(s,1H),8.76(s,2H),8.54(t,J＝9.0Hz,2H),8.45(s,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(t,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.74(m,2H),7.41-7.46(m,4H),2.48(s,3H),2.41(s,3H)；δ:164.5,150.9,148.6,146.5,138.5,138.1,135.2,134.5,133.1,132.5,129.9,129.2,128.7,128.4,128.1,126.3,125.6,125.3,125.0,123.0,122.1,113.3,21.4,15.3；HRMS(ESI):Calcd for C24H21N4O5S(M+H)+:477.1227.Found:477.1225。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为477。
实施例4
化合物4的制备方法为：称取式a-2化合物(0.5mmol，同上制备)、对甲氧基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物4的纯品。
由式a-2化合物制备化合物4的反应式如下：
化合物4的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点206～208℃，产率为80％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.67(s,1H),8.76(s,2H),8.54(t,J＝8.0Hz,2H),8.43(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,3H),7.46(t,J＝7.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),3.85(s,3H),2.47(s,3H)；δ:162.3,148.6,138.5,135.3,133.1,132.5,130.4,129.8,128.2,126.5,126.3,125.3,124.9,123.1,122.1,114.0,113.3,55.9,15.1；HRMS(ESI):Calcd for C24H21N4O6S(M+H)+:493.1176.Found:493.1184。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为515。
实施例5
化合物5的制备方法为：称取式a-2化合物(0.5mmol，同上制备)、间氯苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物5的纯品。
由式a-2化合物制备化合物5的反应式如下：
化合物5的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点196～198℃，产率为77％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1HNMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.94(s,1H),8.77(s,1H),8.74(d,J＝7.0Hz,1H),8.51-8.54(m,2H),8.47(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.88-7.94(m,2H),7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.46(m,1H),7.39-7.41(m,1H),2.49(s,3H)；δ:163.1,151.7,148.6,138.5,136.4,135.2,133.5,133.1,132.5,131.8,130.8,129.9,128.7,128.1,127.2,126.3,125.3,125.0,122.9,122.1,113.3,15.4；HRMS(ESI):Calcd for C23H18ClN4O5S(M+H)+:497.0681.Found:497.0678。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为497。
实施例6
化合物6的制备方法为：称取式a-2化合物(0.5mmol，同上制备)、对硝基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物6的纯品。
由式a-2化合物制备化合物6的反应式如下：
化合物6的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点232～234℃，产率为82％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:11.14(s,1H),8.77(s,1H),8.73(d,J＝7.0Hz,2H),8.50-8.56(m,2H),8.38(d,J＝7.5Hz,2H),8.17(d,J＝7.5Hz,2H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.94(m,1H),7.46-7.47(m,1H),7.40-7.42(m,1H),2.51(s,3H)；δ:163.0,152.4,149.6,148.6,140.2,138.5,135.2,133.1,132.5,129.9,128.9,128.0,126.4,125.2,125.1,123.9,122.7,122.2,113.3,15.6；HRMS(ESI):Calcd forC23H18N5O7S(M+H)+:508.0921.Found:508.0924。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为508。
实施例7
式a-3化合物的制备方法为：
将3mmol的AlCl3加到50mL烧瓶中，并加入5mL二氯甲烷，室温下再加入1.5mmol的乙酰氯，反应15min后滴加用二氯甲烷溶解的N-苯磺酰基-6-甲基吲哚，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全后加入10mL水终止反应，并用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，用GF254薄层层析硅胶制备20cm×20cm的薄层层析板，并将浓缩物用少量的二氯甲烷溶解后上样于薄层层析板，展开、分离得到式a-3化合物。
化合物7的制备方法为：
称取式a-3化合物(0.5mmol)、对甲氧基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物7的纯品。
由式a-3化合物制备化合物7的反应式如下：
化合物7的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点216～218℃，产率为83％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.63(s,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(s,2H),7.78(s,1H),7.73(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),3.85(s,3H),2.46(s,3H),2.44(s,3H)；δ:162.3,137.3,135.7,135.6,135.2,130.3,127.7,127.3,126.6,126.5,126.0,125.7,125.1,124.7,122.4,114.0,113.2,55.9,21.9,15.1；HRMS(ESI):Calcd forC25H24N3O4S(M+H)+:462.1482.Found:462.1482。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为484。
实施例8
化合物8的制备方法为：称取式a-3化合物(0.5mmol，同上制备)、对硝基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物8的纯品。
由式a-3化合物制备化合物8的反应式如下：
化合物8的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点232～234℃，产率为80％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:11.13(s,1H),8.56(d,J＝7.0Hz,1H),8.37(d,J＝7.5Hz,2H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,2H),8.05-8.10(m,2H),7.78-7.84(m,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.0Hz,2H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),2.47(s,6H)；δ:162.9,152.7,149.6,140.3,137.3,135.7,135.2,130.3,129.9,128.3,127.3,126.1,125.6,124.6,123.9,122.0,113.2,21.9,15.4；HRMS(ESI):Calcd forC24H21N4O5S(M+H)+:477.1227.Found:477.1226。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为477。
实施例9
式a-4化合物的制备方法为：
将3mmol的AlCl3加到50mL烧瓶中，并加入5mL二氯甲烷，室温下再加入1.5mmol的乙酰氯，反应15min后滴加用二氯甲烷溶解的N-对乙基苯磺酰基-6-甲基吲哚，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全后加入10mL水终止反应，并用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，用GF254薄层层析硅胶制备20cm×20cm的薄层层析板，并将粗产物用少量的二氯甲烷溶解后上样于薄层层析板，展开、分离得到式a-4化合物。
化合物9的制备方法为：
称取式a-4化合物(0.5mmol)、氰基乙酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物9的纯品。
由式a-4化合物制备化合物9的反应式如下：
化合物9的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点238～240℃，产率为62％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.97(s,0.66H),10.76(s,0.34H),8.42-8.44(m,0.34H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.09-8.10(m,0.66H),7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.17-7.19(m,1H),4.26(s,1.37H),3.92(s,0.73H),2.63-2.65(m,2H),2.46(s,3H),2.33(s,3H),1.13(t,J＝3.5Hz,3H)；δ:165.8,159.9,151.9,147.0,135.7,135.6,134.6,129.6,128.2,128.0,127.4,126.2,126.0,125.2,124.4,123.7,121.7,121.5,116.6,116.4,113.3,113.2,28.4,25.7,25.2,21.9,15.3,15.1,15.0。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为423。
4)、反应生成的产物构型比例，即E:Z＝2:1。
实施例10
化合物10的制备方法为：称取式a-4化合物(0.5mmol，同上制备)、苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物10的纯品。
由式a-4化合物制备化合物10的反应式如下：
化合物10的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点202～204℃，产率为81％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.79(s,1H),8.58(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.93(d,J＝5.5Hz,2H),7.79(s,1H),7.61(t,J＝6.5Hz,1H),7.48-7.54(m,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝5.5Hz,1H),2.65(q,J＝8.5Hz,2H),2.47(s,3H),2.45(s,3H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)；δ:164.3,151.9,145.3,135.7,135.6,134.7,134.5,132.0,129.6,128.8,128.3,127.9,127.4,126.0,125.7,124.7,122.1,113.2,28.4,21.9,15.1。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为482。
实施例11
化合物11的制备方法为：称取式a-4化合物(0.5mmol，同上制备)、2-噻吩甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物11的纯品。
由式a-4化合物制备化合物11的反应式如下：
化合物11的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点228～230℃，产率为81％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.77(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),7.99-8.01(m,3H),7.87(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,1H),7.14(s,1H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),2.46(s,3H),2.45(s,3H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)；δ:151.94,135.7,135.6,134.7,129.7,128.2,128.0,127.5,125.9,125.6,122.2,122.0,121.9,113.3,28.4,21.9,15.1；HRMS(ESI):Calcd for C24H24N3O3S2(M+H)+:466.1253.Found:466.1247。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为488。
实施例12
化合物12的制备方法为：称取式a-4化合物(0.5mmol，同上制备)、3-吡啶甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物12的纯品。
由式a-4化合物制备化合物12的反应式如下：
化合物12的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点256～258℃，产率为84％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.99(s,1H),9.08(s,1H),8.77(s,1H),8.57(d,J＝7.5Hz,1H),8.18-8.25(m,2H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.71-7.79(m,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),2.66(q,J＝7.5Hz,2H),2.47(s,6H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)；δ:162.9,152.4,151.9,149.3,136.2,135.7,135.6,134.7,130.2,129.6,128.1,127.4,126.0,125.7,124.7,123.9,122.0,113.2,28.4,21.9,15.3,15.1；HRMS(ESI):Calcd for C25H25N4O3S(M+H)+:461.1641.Found:461.1639。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为483。
实施例13
化合物13的制备方法为：称取式a-4化合物(0.5mmol，同上制备)、间甲基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物13的纯品。
由式a-4化合物制备化合物13的反应式如下：
化合物13的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点184～186℃，产率为83％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.66-7.72(m,2H),7.40-7.50(m,4H),7.18(s,1H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),2.45(s,3H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)；δ:163.7,151.3,137.5,135.1,135.0,134.1,133.8,132.0,131.8,131.4,129.1,128.5,128.1,127.3,126.9,125.4,124.9,124.2,121.5,112.7,27.9,21.3,20.8,14.6；HRMS(ESI):Calcd for C27H28N3O3S(M+H)+:474.1845.Found:474.1842。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为496。
实施例14
化合物14的制备方法为：称取式a-4化合物(0.5mmol，同上制备)、对甲氧基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物14的纯品。
由式a-4化合物制备化合物14的反应式如下：
化合物14的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点112～114℃，产率为85％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.63(s,1H),8.57(s,1H),8.20(s,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.90(s,2H),7.77(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),3.84(s,3H),2.63(q,J＝7.5Hz,2H),2.45(s,3H),2.43(s,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)；δ:161.8,151.3,135.2,135.0,134.1,131.4,129.7,129.1,128.5,127.1,126.9,126.0,125.3,125.2,124.2,121.7,113.4,112.7,55.3,27.9,21.3,14.6；HRMS(ESI):Calcd for C27H28N3O4S(M+H)+:490.1795.Found:490.1793。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为512。
实施例15
化合物15的制备方法为：称取式a-4化合物(0.5mmol，同上制备)、间氯苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物15的纯品。
由式a-4化合物制备化合物15的反应式如下：
化合物15的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点210～212℃，产率为85％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.89(s,1H),8.56(d,J＝7.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),2.46(s,6H),1.14(t,J＝8.0Hz,3H)；δ:163.0,152.0,151.9,136.5,135.7,135.6,134.7,133.5,131.8,130.8,129.6,128.1,127.4,127.2,126.0,125.7,124.7,122.0,113.2,28.4,21.9,15.3,15.1；HRMS(ESI):Calcd forC26H25ClN3O3S(M+H)+:494.1299.Found:494.1291。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为516。
实施例16
化合物16的制备方法为：称取式a-4化合物(0.5mmol，同上制备)、对硝基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物16的纯品。
由式a-4化合物制备化合物16的反应式如下：
化合物16的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点248～250℃，产率为79％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:11.10(s,1H),8.56(d,J＝7.5Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,2H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),8.01(d,J＝7.5Hz,2H),7.79(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),2.63-2.64(m,2H),2.47(s,6H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)；δ:162.9,152.7,151.9,149.6,140.3,135.7,134.7,129.9,129.6,128.9,128.4,127.5,126.0,125.6,124.6,124.0,123.9,121.8,113.3,28.4,21.9,15.5,15.1；HRMS(ESI):Calcd for C26H25N4O5S(M+H)+:505.1540.Found:505.1546。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为505。
实施例17
化合物17的制备方法为：称取式a-4化合物(0.5mmol，同上制备)、对羟基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物17的纯品。
由式a-4化合物制备化合物17的反应式如下：
化合物17的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点248～250℃，产率为88％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.53(s,1H),10.08(s,1H),8.57(s,1H),8.20(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.78-7.81(m,3H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)；δ:160.9,151.8,135.7,135.5,134.7,130.4,129.6,127.6,127.4,125.9,125.7,124.9,124.7,122.3,115.3,113.2,28.4,21.9,15.1,15.0；HRMS(ESI):Calcd for C26H26N3O4S(M+H)+:476.1638.Found:476.1634。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为498。
实施例18
式a-5化合物的制备方法为：
将3mmol的AlCl3加到50mL烧瓶中，并加入5mL二氯甲烷，室温下再加入1.5mmol的乙酰氯，反应15min后滴加用二氯甲烷溶解的N-间硝基苯磺酰基-6-甲基吲哚，滴毕室温反应2h，TLC检测反应完全后加入10mL水终止反应，并用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，用GF254薄层层析硅胶制备20cm×20cm的薄层层析板，并将粗产物用少量的二氯甲烷溶解后上样于薄层层析板，展开、分离得到式a-5化合物。
化合物18的制备方法为：
称取式a-5化合物(0.5mmol)、2-噻吩甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物18的纯品。
由式a-5化合物制备化合物18的反应式如下：
化合物18的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点184～186℃，产率为85％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.78(s,1H),8.76(s,1H),8.50-8.55(m,3H),8.36(s,1H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝4.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.17-7.21(m,2H),2.47(s,3H),2.45(s,3H)；δ:148.6,138.5,136.1,135.6,133.1,132.5,129.8,128.4,128.0,126.3,125.8,122.8,122.1,113.3,21.9,15.4；HRMS(ESI):Calcd for C22H19N4O5S2(M+H)+:483.0791.Found:483.0799。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为483。
实施例19
化合物19的制备方法为：称取式a-5化合物(0.5mmol，同上制备)、3-吡啶甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物19的纯品。
由式a-5化合物制备化合物19的反应式如下：
化合物19的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点220～222℃，产率为83％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.99(s,1H),9.06(s,1H),8.75(s,2H),8.57(d,J＝7.5Hz,1H),8.51(d,J＝7.5Hz,2H),8.33(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.74-7.82(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.20(d,J＝7.0Hz,1H),2.48(s,3H),2.46(s,3H)；δ:163.0,152.5,151.6,149.3,148.6,138.5,136.2,135.6,133.1,132.5,130.2,129.8,128.1,126.4,125.8,124.8,123.9,122.9,122.1,113.2,21.9,15.4；HRMS(ESI):Calcd for C23H20N5O5S(M+H)+:478.1179.Found:478.1174。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为500。
实施例20
化合物20的制备方法为：称取式a-5化合物(0.5mmol，同上制备)、4-吡啶甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物20的纯品。
由式a-5化合物制备化合物20的反应式如下：
化合物20的理化性质如下：
1)、白色固体，熔点218～220℃，产率为88％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:8.83(s,2H),8.76-8.78(m,1H),8.63(d,J＝7.5Hz,1H),8.39-8.54(m,3H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.92-7.96(m,1H),7.83(s,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),2.58(s,3H),2.46(s,3H)；δ:194.3,150.6,148.8,138.3,136.4,135.0,134.1,133.4,132.6,132.5,130.1,127.0,125.3,122.5,122.3,121.9,113.3,28.3,21.8。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为478。
实施例21
化合物21的制备方法为：称取式a-5化合物(0.5mmol，同上制备)、对甲氧基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物21的纯品。
由式a-5化合物制备化合物21的反应式如下：
化合物21的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点216～218℃，产率为86％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.65(s,1H),8.76(s,1H),8.59(s,1H),8.50-8.54(m,2H),8.34(s,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,3H),7.83(s,1H),7.20(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),3.85(s,3H),2.48(s,3H)2.45(s,3H)；δ:162.3,148.6,138.6,136.1,135.7,133.1,132.4,130.3,129.8,127.7,126.4,125.9,124.9,123.1,122.1,114.0,113.2,55.9,21.9,15.1。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为507。
实施例22
化合物22的制备方法为：称取式a-5化合物(0.5mmol，同上制备)、间氯苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物22的纯品。
由式a-5化合物制备化合物22的反应式如下：
化合物22的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点190～192℃，产率为93％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.91(s,1H),8.76(s,1H),8.51-8.58(m,3H),8.38(s,1H),7.84-7.96(m,4H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),2.49(s,3H)2.47(s,3H)；δ:163.1,152.0,148.6,138.5,136.4,136.1,135.6,133.5,133.1,132.5,131.8,130.8,129.8,128.1,127.2,126.5,125.9,124.9,122.9,122.1,113.2,21.9,15.4；HRMS(ESI):Calcd for C24H20ClN4O5S(M+H)+:511.0837.Found:511.0834。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为511。
实施例23
化合物23的制备方法为：称取式a-5化合物(0.5mmol，同上制备)、对硝基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物23的纯品。
由式a-5化合物制备化合物23的反应式如下：
化合物23的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点236～238℃，产率为85％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:11.12(s,1H),8.77(s,1H),8.51-8.57(m,3H),8.40(s,1H),8.33-8.38(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),2.49(s,3H)2.48(s,3H)；δ:162.9,152.5,149.6,148.6,140.2,138.5,136.2,135.6,133.1,132.5,129.9,129.8,128.3,126.5,125.8,124.8,123.9,122.7,122.1,113.3,21.9,15.5；HRMS(ESI):Calcd for C24H20N5O7S(M+H)+:522.1078.Found:522.1077。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+H]+峰为522。
实施例24
化合物24的制备方法为：称取式a-5化合物(0.5mmol，同上制备)、对羟基苯甲酰肼(0.5mmol)于50mL烧瓶中，并加入5mL无水乙醇使其溶解，滴加(1～2滴)冰醋酸后回流反应，反应持续若干分钟(5～10min)后开始产生大量固体，TLC跟踪检测至原料反应完全；放置室温使其完全结晶，减压抽滤得粗产物，粗产物用冷冻(-20℃)的无水乙醇洗涤多次，得到化合物24的纯品。
由式a-5化合物制备化合物24的反应式如下：
化合物24的理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点224～226℃，产率为67％。
2)、该化合物的核磁共振图谱(1H NMR和13C NMR，500MHz和125MHz)特征：
以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，其中各峰归属为：δ:10.54(s,1H),10.08(s,1H),8.75(s,1H),8.49-8.53(m,3H),8.31(s,1H),7.92(t,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.82(m,3H),7.17(s,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.43(s,3H)；δ:161.0,148.6,138.5,136.1,135.7,133.1,132.4,130.5,129.8,127.5,126.3,125.9,124.9,123.2,122.5,122.1,115.3,113.2,21.9,15.0；HRMS(ESI):Calcd for C24H21N4O6S(M+H)+:493.1176.Found:493.1174。
3)、该化合物的ESI-TRAP源质谱(MS)图特征：其[M+Na]+峰为515。
试验例
抗HIV-1活性测定试验
1、供试样品：AZT和化合物1～24。
2、供试生物体：HIV-1病毒、C8166细胞。
3、CC50指一定条件下化合物对半数正常细胞毒性的有效浓度；EC50指一定条件下化合物对半数正常细胞病变抑制的有效浓度。
4、治疗指数TI＝CC50/EC50。
试验方法请参照非专利文献(Zhi-ping Che,Sheng-ming Liu,Yue-e Tian,etal.Design and synthesis of novel N-arylsulfonyl-3-(2-yl-ethanone)-6-methylindole derivatives as inhibitors of HIV-1 replication.Pharmaceuticals.2015,8,221-229.)。抗HIV-1活性测定结果见下表2。
表2 N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物1～24抗HIV-1活性测定结果
化合物 CC<sub>50</sub>(μg/mL) EC<sub>50</sub>(μg/mL) TI
化合物1 16.13 9.91 1.63
化合物2 31.1 1.96 15.87
化合物3 ＞200 3.6 ＞55.56
化合物4 ＞200 17.41 ＞11.49
化合物5 188.16 1.88 100.09
化合物6 116.73 16.2 7.21
化合物7 ＞200 2.98 ＞67.11
化合物8 25.07 8.71 2.88
化合物9 ＞200 57.85 ＞3.46
化合物10 ＞200 3.74 ＞53.48
化合物11 ＞200 2.38 ＞84.03
化合物12 ＞200 11.26 ＞17.76
化合物13 ＞200 3.91 ＞51.15
化合物14 ＞200 93.02 ＞2.15
化合物15 22.93 9.56 2.40
化合物16 ＞200 15.44 ＞12.95
化合物17 15.86 12.49 1.27
化合物18 ＞200 0.74 ＞270.27
化合物19 15.58 1.85 8.42
化合物20 ＞200 3.46 ＞57.8
化合物21 ＞200 1.6 ＞125
化合物22 ＞200 1.69 ＞118.34
化合物23 ＞200 1.79 ＞111.73
化合物24 25.85 0.78 33.14
AZT 1139.47 0.00324 351688.3
从表2可以看出，本发明中N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物1～24具有较好的抗HIV-1活性，其中部分化合物表现为高浓度下对人体正常细胞安全，低浓度下对HIV-1病毒导致正常细胞病变抑制有显著活性，课用于研制新型抗HIV-1药物。

Claims (5)

1.N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物，其特征在于：该化合物的结构通式如式Ⅲ所示：
式Ⅲ中：R1为6-Me，R2为4-Et，R3为或者R1为6-Me，R2为4-Et，R3为或者R1为6-Me，R2为3-NO2，R3为或者R1为6-Me，R2为3-NO2，R3为
2.如权利要求1所述N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将式Ⅰ、式Ⅱ化合物加入无水乙醇中，再加入适量冰醋酸，回流反应2～6h，即得；
式Ⅰ中：R1为6-Me，R2选自3-NO2或4-Et；
式Ⅱ中：R3选自
所述式Ⅰ、式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1；
所述无水乙醇的用量为每1mmol式Ⅰ或式Ⅱ化合物加入10mL无水乙醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ化合物的制备步骤如下：将AlCl3加入二氯甲烷中，再加入乙酰氯，室温下反应10～15min，反应完毕，加入式a化合物，室温下反应1.5～2h，即得；
式a中：R1为6-Me，R2选自3-NO2或4-Et；
式a化合物与AlCl3、乙酰氯的摩尔比为1:3:1.5。
4.如权利要求1所述N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物的应用，其特征在于：该化合物在制备抗HIV-1药物方面的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：N-苯磺酰基-3-乙酰基吲哚酰腙类化合物为药物活性成分，其添加量为0.1～99.9wt％。
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Zhiping Che，et al..Synthesis and Quantitative Structure−Activity Relationship (QSAR) Study of Novel N‑Arylsulfonyl-3-acylindole Arylcarbonyl Hydrazone Derivatives as Nematicidal Agents.《Journal of Agricultural and Food Chemistry》.2013,(第61期),第5696-5705页.

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