CN102219725A - 苯并杂环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类非核苷类抗病毒抑制剂，具体为如通式I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，本发明还提供了该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方法。经药理试验表明该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物能有效抑制乙肝病毒DNA复制和丙肝病毒RNA复制，因此本发明还提供了该类化合物在制备预防和/或治疗病毒性感染、特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物中的用途。

Description

苯并杂环类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类新型的非核苷类抗病毒抑制剂，具体涉及一类苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物；本发明还涉及该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方法以及其在制备预防和/或治疗病毒性感染，特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物中的用途。
背景技术
病毒感染可引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命，其中肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题。在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)是最严重的。据世界卫生组织(WHO)统计全球约有20亿人被HBV感染过，多集中在经济相对落后的亚洲和非洲地区，约有1.7亿人血清呈HCV阳性，多集中在欧美地区。且HBV、HCV急性感染后有80％以上会转为慢性，其中20％若持续感染有可能发展成肝硬化，其中的1％～5％转为肝癌。国际卫生组织已把肝炎列为世界第九大死因。
通过安全和有效的接种疫苗，预防HBV感染是可能的。但对于那些已受到感染的人，到目前为止还没有找到一种特效药能迅速、直接清除乙肝病毒。大多数的乙肝治疗药物是以控制防止病毒进一步复制繁殖为主要的治疗目标。国内外医学界所公认的两大类有确切疗效的抗HBV药物拉米夫定等核苷类似物和α-干扰素也只能在某种程度上获得治疗效果，对大多数病人达不到治愈的目的。
丙肝RNA病毒的变异速度比乙肝DNA病毒快100万倍，而且体形经常改变。使得丙肝等RNA病毒的疫苗研制很难。即使某天研制出丙肝病毒疫苗，每年还是要根据新出现的变异丙肝病毒不断研制新的疫苗。并且HCV不能进行体外细胞培养，并且仅有黑猩猩对其易感，这些都使得抗HCV疫苗、药物的研究和评价一直难以取得突破性进展。迄今为止，对HCV慢性感染的治疗仅局限于采用IFN-α和利巴韦林抗病毒途径。
由于IFN-α的低应答率和副作用、核苷类药物的共同作用机制导致需长期用药产生耐药性病毒株和停药后的“反跳”限制了它们的应用。因此，探索与开发高效低毒的抗HBV、HCV药物已成为当前亟待解决的问题。
非核苷类抗病毒药物因为其潜在的特殊作用机制，可能避免耐药性的发生，为抗病毒药物研究开辟了新领域、新思路。从结构多样化的天然产物中寻找抗HBV潜在有效的目标化合物，并进行结构修饰，开发特异性强、毒副作用小的具有临床疗效的新型非核苷类抗病毒药物是新药研究工作者的一个重要研究方向。
臭辣树(Evodia fargesii Dode)是芸香科吴茱萸属植物，果实可供药用，具有止咳、散寒、止痛功能，在江西民间用于保肝治疗。现代药理学研究证明吴茱萸属植物具有对抗CCl4诱发的急性肝损害大鼠SGPT升高的作用。富含生物碱类有效成分是吴茱萸属植物的特征。臭辣树含有喹啉类生物碱、色胺类生物碱、咔伯啉类生物碱和柠檬苦素类降三萜、黄酮等化学成分。经药理研究证明其中色胺类生物碱是该药材的抗HBV活性的药效物质基础。5-羟色胺(5-HT，serotonin)作为一种神经递质和血管活性物质，广泛分布于中枢神经系统和周围组织中，在痛觉调制、感觉运动、心血管功能以及呼吸、睡眠、食欲等多方面发挥重要作用。目前对色胺类似物的研究主要作为5-HT受体的配体集中在精神疾病领域，至今尚未见色胺类生物碱单体对抗HBV、抗HCV的作用及用于治疗乙肝、丙肝的报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一类苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明的另一目的在于提供制备该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法。
本发明的再一目的在于提供该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备预防和/或治疗病毒性感染，特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物中的用途。
本发明的又一目的在于提供一种预防和/或治疗病毒性感染，特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物组合物。
在本发明的第一个方面，本发明提供了如通式I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
通式I
X为N或C；
n＝1-10；
R1和R3分别独立地表示H、卤素原子、R、-CH2R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；R1分别是单个或多个取代基，分别在苯环的4位、5位、6位或7位；
R2为H、R、-CH2R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′或-CH2CH2N(O)RR′；
R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R、-COR、-COCH(R″)NH2或-SO2R；或R4、R5和N一起形成4-10元饱和或不饱和环，其中饱和或不饱和环任选包含0-4个选自N、O和S中的杂原子；
R6为O或无取代；
其中，R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基；
R″为20种天然L-氨基酸中的任一种氨基酸的侧链。
在本发明中，所述由通式I表示的化合物可以为由如下通式II表示的吲哚类化合物：
Figure GSA00000079805800041
通式II
在本发明的优选实施方案中，所述由通式I表示的化合物可以为由如下通式III表示的色胺类化合物：
Figure GSA00000079805800042
通式III
在本发明的进一步优选实施方案中，在上述通式III中：R1和R3分别独立地为H、卤素原子、R、-CH2R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、-OR、-OCOR、COOH或COOR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基；R1优选为H、卤素原子、-OH、-OCH3、-OBn、-OAc、COOH或COOCH3，并且R1为单个取代基，在苯环5位；R3优选为H；
R2为H、R、-CH2R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′或-CH2CH2N(O)RR′，其中R和R′为相同或不同的C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基；R2优选为H、-CH3、-OBn、-SO2Ph、
Figure GSA00000079805800051
-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2N(O)(CH3)2；
R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R、-COR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基，或者R4、R5和N一起形成4-10元饱和或不饱和环，其中饱和或不饱和环任选包含0-4个选自N、O和S中的杂原子；R4和R5分别独立地优选为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure GSA00000079805800052
Figure GSA00000079805800053
另外，所述由通式I表示的化合物还可以为由如下通式IV表示的化合物：
Figure GSA00000079805800054
通式IV
R1为H、卤素原子、R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、OSO2R、COOH或COOR；
R2为H、R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′、-CH2CH2N(O)RR′；
其中R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基。
而且，所述由通式I表示的化合物还可以为由如下通式V表示的化合物：
Figure GSA00000079805800061
通式V
R1为H、卤素原子、R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；
R2为H、R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′、-CH2CH2N(O)RR′；
其中R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基。
而且，所述由通式I表示的化合物还可以为由如下通式VI表示的化合物：
通式VI
R1为H、卤素原子、R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；
R2为H、R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′、-CH2CH2N(O)RR′；
R7为H、卤素原子、ROH、OH、OR、-NO2、-CN、-NH2、-NHR或-NRR′；R7分别是单个或多个取代基，分别在取代苯环的2位、3位、4位、5位或6位；
其中R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基。
而且，所述由通式I表示的化合物还可以为由如下通式VII表示的化合物：
Figure GSA00000079805800071
通式VII
R1为H、卤素原子、R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；
R2为H、R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′、-CH2CH2N(O)RR′；
R7为H、卤素原子、ROH、OH、OR、-NO2、-CN、-NH2、-NHR或-NRR′；R7分别是单个或多个取代基，分别在取代噻吩的2位、3位、或4位；
其中R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基。
在本发明的优选实施方案中，所述由通式I表示的化合物也可以为由如下通式VIII表示的苯并咪唑类化合物：
Figure GSA00000079805800072
通式VIII。
在本发明的优选实施方案中，所述由通式I表示的化合物可以为由如下通式IX表示的化合物：
Figure GSA00000079805800081
通式IX。
在本发明的进一步优选实施方案中，在上述通式IX中：R1和R3分别独立地为H、卤素原子、R、-CH2R、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-OR、-OCOR、COOH或COOR；，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基；R1优选为H、卤素原子、-OH、-OCH3、-OBn、-OAc、-OCOR、COOH或COOR，并且R1为单个取代基，在苯环5位；R3优选为H、-OH或苯基；
R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R、-COR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基，或者R4、R5和N一起形成4-10元饱和或不饱和环，其中饱和或不饱和环任选包含0-4个选自N、O和S中的杂原子；R4和R5分别独立地优选为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure GSA00000079805800082
Figure GSA00000079805800083
在本发明的更进一步优选实施方案中，在上述通式IX中：R1和R3分别独立地为H；R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R、-COR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基。
更具而言，所述由通式I表示的化合物可以为如下化合物中的任意一种：
Figure GSA00000079805800091
Figure GSA00000079805800101
Figure GSA00000079805800111
Figure GSA00000079805800121
在本发明的第二个方面，本发明提供了制备通式III表示的色胺类生物碱衍生物或其药学上可接受的盐或水合物的方法，该方法分为从植物中直接提取的方法和化学合成的方法两大类，本发明提供的抗病毒抑制剂色胺类生物碱最初是从江西产芸香科吴茱萸属植物臭辣树(Evodia fargesii Dode)根、茎中提取分离得到的，其中植物提取方法包括如下步骤：
江西产臭辣树根、茎经95％乙醇室温渗漉提取三次，提取液合并后减压浓缩后得乙醇浸膏，把乙醇浸膏用水混悬后依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取；正丁醇萃取部分用酸提碱沉方法提取总生物碱；经正相硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH梯度洗脱)，再经MCI树脂柱层析(CH3OH-H2O洗脱)，SephadexLH-20(CH3OH-H2O洗脱)及反相RP-18柱层析(CH3OH-H2O洗脱)，得目标化合物。
苯并杂环类生物碱为有机杂环小分子，结构简单、易于合成制备，且其在植物中的含量不高，所以本发明又采用了以下合成路线制备通式I所表示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。苯并杂环原料可商购或通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备。本发明的全部最终化合物都是通过以下示意图中描述的方法或通过其类似的方法制备。
目标产物的合成制备：
化学反应式
试剂和条件：(a)NaOMe，MeOH，RCHO，NaCNBH3，AcOH，室温，2-16h；(b)MCPBA，CHCl3，0℃，5min；或H2O2，CH3CH2OH，室温，0.5h；(c)NaH，DMF，0℃至室温，30min，RX、RCOCl、RSO2Cl，0℃至室温，3h；其中X表示卤素；
或化学反应式
Figure GSA00000079805800141
试剂和条件：(a)NaOMe，MeOH，异戊醛，NaCNBH3，AcOH，0℃，1h；(b)RCHO(过量)，室温，8h；
或化学反应式
Figure GSA00000079805800142
试剂和条件：(a)DMF，K2CO3，RX、RCOCl、RSO2Cl，0℃，1h；其中X表示卤素，R8＝R、RCO、RSO2；
或化学反应式
试剂和条件：(a)CHCl3，H2O，K2CO3，酰氯，0℃，1h；
或化学反应式
试剂及反应条件：(a)无水DMF，NaH(60％)，0℃，30min，N，N-二R基氯乙胺盐酸盐，KI，80℃，3h；(b)MCPBA(50％)，CHCl3，0℃，5min；
或化学反应式
Figure GSA00000079805800152
试剂及反应条件：(a)无水DMF，NaH(60％)，0℃，30min，氯乙胺盐酸盐，KI，80℃，3h；(b)NaOMe，MeOH，RCHO(相应的醛)，NaCNBH3，AcOH，室温，2h；(c)MCPBA，CHCl3，0℃，5min；或H2O2，EtOH，60℃，30min；
或根据化学反应式
Figure GSA00000079805800161
试剂及反应条件：(a)HCl或H3PO4或HNO3或H2SO4，丙酮或异丙醇或乙醇溶剂，室温，30min。
其中，R、R1、R3、R4、R5如上述通式I中所定义。
以上反应在如下溶剂中进行：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、氯仿(CHCl3)、丙酮(Acetone)、异丙醇(i-PrOH)、水(H2O)或上述溶剂的混合溶剂。反应还需要加入NaH、K2CO3、HOAc等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为0℃至室温。反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度。反应完毕后一般采用的后处理方法包括浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR来检测证明。
在本发明的第三个方面，本发明提供了色胺类生物碱衍生物或其药学上可接受的盐或水合物在制备预防和/或治疗病毒性感染的药物中的用途，更具体而言，在制备预防和/或治疗乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物中的用途。
在本发明的第四个方面，本发明提供了一种预防和/或治疗病毒性感染的药物组合物，更具体而言，为预防和/或治疗乙肝病毒感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物组合物，其包含治疗有效量的如通式I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，以及药学上可接受的辅助剂。所述药学上可接受的辅助剂是指任何可用于药学领域的稀释剂等，具体包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、轿味剂等；可注射制剂用的防腐剂、助溶剂、稳定剂等；局部用药制剂用的基质、稀释剂、润滑剂防腐剂等。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明的药物组合可配制成若干种剂型：例如口服剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液、混悬液或粉针剂)；局部制剂(例如软膏或溶液)。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的可将其制成肠衣片剂。
有益效果
本发明提供了一类新型的非核苷类有机杂环小分子抗病毒抑制剂，具体为苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其能有效抑制HBV DNA、HCVRNA复制，可用于制成预防和/或治疗病毒性感染，特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物，且具有克服现有核苷类药物存在的细胞毒性、长期用药产生的抗药性病毒变异株的出现以及需要结构不相关的不同药物来对抗等缺陷的潜力。本发明的苯并杂环类生物碱化合物结构简单，易于大量制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。
制备实施例
所得化合物以Bruck AM-300核磁共振仪测定其1H NMR谱，所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1植物提取色胺类生物碱
江西芸香科吴茱萸属植物臭辣树的根、茎(20kg)用95％乙醇室温渗漉提取三次，提取液合并后减压浓缩后得乙醇浸膏，把乙醇浸膏用水混悬(3L)后依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取(各3L×3)；正丁醇萃取部分78g，用2％盐酸酸化，过滤除去沉淀物，酸水层再用浓氨水碱化，调节pH约为8～9，再用正丁醇萃取至正丁醇层无生物碱反应，得总生物碱6.7g；硅胶拌样，经正相硅胶柱层析梯度洗脱(CHCl3-MeOH 50∶1，20∶1，12∶1，8∶1，5∶1，3∶1，1∶1，0∶1)，得到I-VIII 8个流份；流份IV(950mg)经正相硅胶柱层析(CHCl3-MeOH 8∶1)得到四个流份IV-1-IV-4；进一步纯化IV-2流份(210mg)：经硅胶柱层析(CHCl3-MeOH 8∶1)得化合物QH-11(70mg)；进一步纯化IV-4流份(105mg)：经反相RP-18柱层析(H2O-MeOH 3∶1)得化合物QH-12(45mg)；流份V(430mg)经正相硅胶柱层析(CHCl3-MeOH，5∶1)得化合物QH-1(56mg)；流份VII(510mg)经MCI树脂柱层析(CH3OH-H2O，2∶1)除去色素和大极性成分，再经Sephadex LH-20柱层析(CH3OH-H2O，1∶1)得化合物QH-2(54mg)，所得各化合物的1H NMR谱如表1中所示。
表1
Figure GSA00000079805800181
实施例25-羟基-N12-氧化-N，N-二甲基色胺
试剂和条件：(a)NaOMe，MeOH，甲醛溶液(38％)，NaCNBH3，AcOH，室温，2h；(b)MCPBA(50％)，CHCl3，0℃，5min。
具体试验操作：
(a)氩气环境下，将200mg 5-羟基色胺盐酸盐(0.94mmol)溶解在10ml无水甲醇中，冰浴冷却，搅拌下加入新制甲醇钠(20mgNa溶解在1ml无水甲醇中)调pH8-9，接着加入0.22ml醋酸(3.76mmol)调节pH5-6，再加入102mg氰基硼氢化钠(1.88mmol)，最后滴加38％甲醛水溶液0.18ml(2.26mmol)，反应温度升至室温，继续搅拌2h(TLC检测反应进程)，反应完全后，滴加2mol/L的Na2CO3溶液调pH约8-9终止反应，过滤，滤液(13ml)在45℃下减压浓缩，加入冰水(25ml)稀释，正丁醇(30ml×2)萃取，合并正丁醇萃取液，浓缩除尽溶剂。以水∶甲醇(体积比4∶1)RP-18柱层析分离得到化合物QH-1(164mg，产率85％)。
按照类似于化合物QH-1的制备方法，以5-羟基色胺盐酸盐为原料，选择合适的醛，分别合成QH-3、QH-5、QH-83、QH-85、QH-87、QH-89、QH-91。
按照类似于化合物QH-1的制备方法，以色胺盐酸盐为原料，选择合适的醛，分别合成QH-11、QH-13、QH-15、QH-17、QH-19、QH-21、QH-23、QH-25、QH-27、QH-29、QH-31、QH-33、QH-105、QH-106、QH-107、QH-108、QH-109、QH-110。后处理中萃取有机溶剂为氯仿。
表2
Figure GSA00000079805800191
Figure GSA00000079805800211
Figure GSA00000079805800221
(b)将5-羟基-N，N-二甲基色胺(QH-1)100mg(0.49mmol)溶解在5ml氯仿中，冰浴冷却，搅拌下逐滴加入过氧化苯甲酸(MCPBA)254mg(0.74mol)的氯仿溶液(5ml)。继续搅拌5min，TLC检测反应完全后，冰浴下加入饱和Na2CO3溶液(30ml)，正丁醇(30ml×2)萃取，合并正丁醇萃取液，浓缩除尽溶剂。以水∶甲醇(体积比10∶1)RP-18柱层析分离得到化合物QH-2(86mg，产率80％)。
按照类似于化合物QH-2的制备方法，分别合成QH-4、QH-6、QH-84、QH-86、QH-88、QH-90、QH-92、QH-9、QH-10。
按照类似于化合物QH-2的制备方法，分别合成QH-12、QH-14、QH-16、QH-18、QH-20、QH-22、QH-26、QH-24、QH-28、QH-30、QH-32、QH-34。后处理中萃取有机溶剂为氯仿。
表3
Figure GSA00000079805800241
Figure GSA00000079805800251
Figure GSA00000079805800261
实施例3N-甲基-N12-异戊基色胺
Figure GSA00000079805800262
试剂和条件：(a)MeOH，异戊醛，NaCNBH3，AcOH，0℃，1h；(b)甲醛溶液(38％)(过量)，室温，8h。
具体试验操作：
(a)将100mg色胺(0.62mmol)溶解在5ml甲醇中，冰浴冷却，搅拌下加入0.14ml醋酸(2.48mmol)调节pH5-6，再加入78mg NaCNBH3(1.24mmol)，最后在冰浴冷却下逐滴滴加异戊醛0.067ml(0.62mmol)的甲醇(20ml)溶液，滴加时间大于1h，反应温度保持0℃继续搅拌1h，TLC检测反应完全。
(b)将上述(a)步骤的反应液不加处理，室温下继续搅拌，加入38％甲醛水溶液0.06ml(0.75mmol)，继续搅拌1.5h(TLC检测反应进程)，反应完全后，在45℃下减压除去溶剂，加入冰水(30ml)稀释，氯仿萃取(30ml×2)，合并氯仿萃取液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除尽溶剂。以氯仿∶甲醇(体积比15∶1)正相硅胶柱层析分离得到化合物QH-94(136mg，产率90％)。
按照类似于化合物QH-94的制备方法，在(b)步骤中选择合适的醛，分别合成QH-95、QH-96、QH-97、QH-98、QH-99、QH-100。
表4
Figure GSA00000079805800271
Figure GSA00000079805800281
实施例45-苄氧基-N，N-二甲基色胺
Figure GSA00000079805800282
试剂和条件：(a)DMF，K2CO3，BnBr，0℃，1h。
具体试验操作：
(a)将100mg化合物35-羟基-N12-氧化-N，N-二甲基色胺(QH-2)(0.454mmol)溶于2ml DMF中，加入碳酸钾(K2CO3)189mg(1.362mmol)，加入苄溴0.162ml(1.362mmol)，室温下搅拌3h，TLC检测反应完全后，加入冰水(30ml)稀释，正丁醇萃取(30ml×2)，合并正丁醇萃取液，浓缩除尽溶剂。以水∶甲醇(体积比3∶1)RP-18柱层析分离得到化合物QH-119(134mg，产率95％)。
按照类似于化合物QH-119的制备方法，选用磺酸二甲酯合成QH-120。
按照类似于化合物QH-119的制备方法，选用乙酐合成QH-121。
表5：
Figure GSA00000079805800291
实施例51-苯磺酰基-N，N-二异戊基色胺
Figure GSA00000079805800292
试剂及反应条件：(a)DMF，氢化钠(NaH，60％)，0℃，1h，苯磺酰氯。
具体试验操作：
(a)将100mg N，N-二异戊基色胺QH-21(0.333mmol)溶解在3ml无水DMF中，冰浴冷却，搅拌下加入氢化钠(NaH，60％)54mg(1.33mmol)，室温下搅拌1h后，冰浴冷却，缓慢滴加苯磺酰氯的无水DMF溶液(0.17ml 1.33mmol苯磺酰氯溶解在1ml无水DMF中)，保持0℃1h，TLC检测反应完全后，加入冰水(40ml)稀释，氯仿萃取(40ml×2)，合并氯仿萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除尽溶剂。以石油醚∶丙酮(体积比3∶1)正相硅胶柱层析分离得到化合物QH56-2(125mg，产率85％)。
按照类似于化合物QH56-2的制备方法，选用苄溴合成QH56-5。
按照类似于化合物QH56-2的制备方法，选用磺酸二甲酯合成QH56-7。
表6
Figure GSA00000079805800301
实施例6N12-异戊酰基色胺
Figure GSA00000079805800302
试剂及反应条件：(a)K2CO3，氯仿，水，异戊酰氯，0℃，1h。
具体试验操作：
(a)将100mg色胺(0.62mmol)溶解在6ml氯仿中，加入2ml水，搅拌下加入K2CO3256mg(1.85mmol)，冰浴冷却，搅拌下加入0.114ml异戊酰氯(0.93mmol)，室温搅拌1h，TLC检测反应完全，取氯仿相，在45℃下减压除去溶剂。以石油醚∶丙酮(体积比3∶1)正相硅胶柱层析分离得到化合物QH56-12(121mg，产率80％)。
表7
Figure GSA00000079805800311
实施例7：
试剂及反应条件：(a)无水DMF，NaH(60％)，0℃，30min，N，N-二甲基氯乙胺盐酸盐，KI，80℃，3h；(b)MCPBA(50％)，CHCl3，0℃，5min。
具体试验操作：
(a)N，N-二异戊基色胺100mg(0.3328mmol)QH-21溶于4ml无水DMF中，冰浴冷却，搅拌下加入氢化钠(NaH，60％)30mg(0.732mmol)，室温下搅拌30min，冰浴冷却，搅拌下加入N，N-二甲基氯乙胺盐酸盐103mg，NaH(60％)30mg，KI 12mg，升温至80℃，搅拌3h后TLC检测反应完全，加入冰水(40ml)稀释，氯仿萃取(40ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除尽溶剂。以石油醚∶丙酮(体积比3∶1)正相硅胶柱层析分离得到化合物Q7(52mg，产率50％)。
(b)同实施例1(b)中方法合成化合物Q8-A(43mg，产率40％)和Q8-B(99mg，产率80％)。
表8
实施例8：
Figure GSA00000079805800331
试剂及反应条件：(a)无水DMF，NaH(60％)，0℃，30min，氯乙胺盐酸盐，KI，80℃，3h；(b)NaOMe，MeOH，RCHO(相应的醛)，NaCNBH3，AcOH，室温，2h；(c)MCPBA，CHCl3，0℃，5min或H2O2，EtOH，60℃，30min。
具体试验操作：
(a)苯并咪唑100mg(0.85mmol)溶于5ml无水DMF中，冰浴冷却，搅拌下加入氢化钠(NaH，60％)75mg(1.86mmol)，室温下搅拌30min，冰浴冷却，搅拌下加入氯乙胺盐酸盐236mg(2.03mmol)，NaH(60％)75mg，KI 28mg(0.17mmol)，升温至80℃，搅拌3h后，TLC检测反应完全，加入冰水(40ml)稀释，氯仿萃取(40ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩除尽溶剂。以氯仿∶甲醇(体积比8∶1)正相硅胶柱层析分离得到化合物QH-112(71mg，产率52％)。
(b)按照类似于实施例2(a)中化合物QH-1的制备方法分别合成QH-113、QH-115。
表9
Figure GSA00000079805800332
Figure GSA00000079805800341
(c)按照类似于实施例2(b)中化合物QH-2的制备方法合成QH-114、QH-116。
表10
Figure GSA00000079805800342
实施例9：
Figure GSA00000079805800343
试剂及反应条件：(a)稀盐酸(1mol/l)，无水丙酮，室温，30min。具体试验操作：
化合物QH-91100mg(0.27mmol)溶于20ml无水丙酮中，冰浴冷却，搅拌下加稀盐酸(1mol/l)28μl(0.27mmol)，室温下搅拌30min，析出沉淀，过滤，抽干得化合物QH-91的盐酸盐QH-91HCl(109mg，99％)。
按照类似于化合物QH-91HCl的制备方法分别合成化合物QH-109的盐酸盐QH-109HCl和QH-91、QH-109的磷酸盐QH-91H3PO4、QH-109H3PO4。
表11
Figure GSA00000079805800351
药理试验实施例1
抗乙型肝炎病毒(HBV)活性测试试验
一、试验目的：
样品化合物抗乙型肝炎病毒(HBV)活性筛选。试验包括：在病毒-细胞水平的试验中，检测样品化合物的细胞毒性、对乙型肝炎病毒HBsAg和HBeAg抗原的分泌以及病毒核酸(DNA)的复制水平的影响作用。
二、试验原理：
乙型肝炎病毒(HBV)转基因人肝癌细胞HepG2.2.15细胞株，在培养时能稳定分泌成熟乙肝病毒Dane颗粒(含抗原和DNA)于培养上清中。在抗病毒药物的干预下，检测细胞分泌到培养上清中的病毒DNA含量，参照未加药对照组的含量，可以观测样品药物的抗病毒活性作用；同时检测样品药物的细胞毒性作用。运用MTT法检测样品药物导致50％细胞毒性死亡所需的浓度(CC50)；运用荧光定量PCR法检测样品药物抑制病毒DNA复制量的50％时所需的浓度(IC50)。
三、试验样品：
临时配成试验所需样品药物浓度，每个样品药物做6个稀释浓度的试验，并设拉米夫定等抗病毒药物作为试验的阳性对照药。
四、试验方法
a)培养上清收集
将浓度为5×104个细胞/ml的HepG2.2.15细胞(免疫药理室本室保存)以每孔100μl的量接种于96孔板中(培养基为MEM+10％FBS)，在含5％CO2的37℃细胞培养箱中培养过夜，24小时后加入MEM+10％FBS的培养基和不同浓度的样品药物各50μl。第四天更换培养液及同浓度的样品药物(50μl)，于第八天收集细胞培养上清，并将其在4000rpm、4℃离心5分钟，收集上清液待测。向96孔板中的细胞每孔加入MTT溶液20μl，4小时后加入100μl MTT溶解液，反应过夜，次日在酶标仪上测OD570。根据OD值计算样品对细胞生长的抑制率％＝【1-(OD药物处理细胞/OD药物未处理细胞)】×100％，然后根据实验结果绘制剂量-反应曲线，计算出CC50值，即对50％的细胞致死毒性浓度。得出样品药物对HepG2.2.15细胞的毒性作用，影响细胞生长的状况，导致半数细胞死亡量所需的浓度(CC50)。
b)荧光定量PCR法检测培养上清HBV-DNA含量：
取50μl培养上清加入到等体积的病毒提取液(碱裂解法)中，混匀后煮沸，然后于室温10,000rpm离心5分钟，取2μl上清用于PCR扩增，同时设置HBV-DNA标准样品5个，做标准曲线。并根据PCR检测结果所得的病毒DNA复制值，计算出每个样品药物各浓度时对HBV-DNA复制的抑制率(抑制率＝1-各浓度样品药物处理的样品上清相对应的HBV-DNA拷贝数/对照样品上清中的HBV-DNA拷贝数)，然后利用计算IC50的软件，进行样品药物半数抑制率计算，获得其IC50值，对不能进行IC50值计算的样品，给予ICx表示并给出相应的浓度数值。
试验用PCR引物为：
P1：5’-ATCCTGCTGCTATGCCTCATCTT-3’
P2：5’-CAGTGGGGAAAGCCCTACGAA-3’.
试验用PCR探针为：
5’-TGGCTAGTTTACTAGTGCCATTTTG-3’。
五、试验结果：
Figure GSA00000079805800371
Figure GSA00000079805800391
Figure GSA00000079805800401
注：CC50为样品药物对HepG2.2.15细胞生长的影响，半数50％致死浓度。
IC50为样品对DNA拷贝的抑制达半数50％时的浓度。
SI为样品生物活性选择系数(SI＝CC50/IC50)。SI值＞2为有效，且越大越好。
NC为无法计算，NA为没有活性。“-”为相应的SI值无法计算。
根据上述结果，多个受试样品具有较明显的体外抑制HBV复制的活性，能够较明显的抑制HBV转基因人肝癌细胞HepG2.2.15细胞株中HBV-DNA的复制，且个别化合物对细胞中HBV-DNA的抑制活性与拉米夫定相当。所以本发明的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以用于制备预防和/或治疗乙肝病毒感染的药物。
药理试验实施例2
抗丙型肝炎病毒(HCV)活性测试试验
一、试验目的：
利用插入了增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的HCV病毒(J399E)感染Huh7.5.1细胞，进行化合物抗HCV活性的测定。利用酶标仪检测绿色荧光的变化情况，同时MTT法测定细胞毒性，从而判定其对HCV复制活性的影响。
二、试验原理：
插入了绿色荧光蛋白(EGFP)的HCV病毒——J399EM可以感染Huh7.5.1细胞，并在细胞内进行复制表达。在抗病毒药物的干预下，利用酶标仪检测细胞中EGFP的表达量，参照未加药对照组的含量，可以观测样品药物的抗病毒活性作用，获得其IC50；同时检测样品药物的细胞毒性作用，运用MTT法检测样品药物导致50％细胞毒性死亡所需的浓度(CC50)。
三、试验样品：
临时配成试验所需样品药物浓度，每个样品药物做6个稀释浓度的试验，并设抗病毒药物IFN和利巴韦林作为试验的阳性对照药。
四、试验方法
1.Huh7.5.1细胞(10％FBS，DMEM)以105个/ml的浓度加入96孔板中(Costar3904)，每孔100μl；
2.24小时后，将培养上清吸出，加入MOI＝0.1的病毒上清50μl；
3.8小时后，加入50μl待检测药物，补加100μl培养液(10％FBS)，培养72小时；
4.吸出上清，荧光酶标仪读数(Ex＝488nm，Em＝516nm)；
5.每孔加入20μl MTT(5mg/ml)、补50μl培养液(10％FBS)，4小时后加入100μl MTT溶解液，6小时后于波长570nm下读数。
五、试验结果：
化合物在10μM浓度下对正常肝细胞的毒性影响以及对HCV病毒复制的抑制：
Figure GSA00000079805800421
Figure GSA00000079805800431
根据上述结果，多个受试样品对HCV病毒复制具有较高的抑制率，且同时细胞具有较高的存活率，象化合物QH-91、QH-109同时具有相当高的抑制率和细胞存活率，其CC50(μM)、IC50(μM)和SI数据如下表所示：
Figure GSA00000079805800441
所以本发明的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以用于制备预防和/或治疗丙肝病毒感染的药物。
序列表
SEQUENCE LISTING
<110>中国科学院上海药物研究所
 
<120>苯并杂环类化合物及其制备方法和用途
 
<130>DI08-1660-XC19
 
<160>3
 
<170>PatentIn version 3.3
 
<210>1
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>引物
 
<400>1
atcctgctgc tatgcctcat ctt                             23
 
<210>2
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>引物
 
<400>2
cagtggggaa agccctacga a                               21
 
<210>3
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>探针
 
<400>3
tggctagttt actagtgcca ttttg                          25

Claims (18)

1.一类如通式I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
Figure FSA00000079805700011
通式I
X为N或C；
n＝1-10；
R1和R3分别独立地表示H、卤素原子、R、-CH2R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；R1分别是单个或多个取代基，分别在苯环的4位、5位、6位或7位；
R2为H、R、-CH2R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′或-CH2CH2N(O)RR′；
R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R、-COR、-COCH(R″)NH2或-SO2R；或R4、R5和N一起形成4-10元饱和或不饱和环，其中饱和或不饱和环任选包含0-4个选自N、O和S中的杂原子；
R6为O或无取代；
其中，R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基；
R″为20种天然L-氨基酸中的任一种氨基酸的侧链。
2.根据权利要求1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式II表示的吲哚类化合物：
Figure FSA00000079805700021
通式II。
3.根据权利要求2所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式III表示的色胺类生物碱化合物：
Figure FSA00000079805700022
通式III。
4.根据权利要求3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，R1和R3分别独立地为H、卤素原子、R、-CH2R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-OH、-OR、-OCOR、COOH或COOR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基；R1优选为H、卤素原子、-OH、-OCH3、-OBn、-OAc、COOH或COOCH3，并且R1为单个取代基，在苯环5位；R3优选为H；
R2为H、R、-CH2R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′或-CH2CH2N(O)RR′，其中R和R′为相同或不同的C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基；R2优选为H、-CH3、-OBn、-SO2Ph、
Figure FSA00000079805700023
-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2N(O)(CH3)2；
R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R或-COR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基，或者R4、R5和N一起形成4-10元饱和或不饱和环，其中饱和或不饱和环任选包含0-4个选自N、O和S中的杂原子；R4和R5分别独立地优选为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure FSA00000079805700032
5.根据权利要求3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式IV表示的化合物：
Figure FSA00000079805700033
通式IV
R1为H、卤素原子、R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；
R2为H、R、-CH2R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′、-CH2CH2N(O)RR′；
其中R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基。
6.根据权利要求3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式V表示的化合物：
Figure FSA00000079805700041
通式V
R1为H、卤素原子、R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；
R2为H、R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′、-CH2CH2N(O)RR′；
其中R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基。
7.根据权利要求3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式VI表示的化合物：
Figure FSA00000079805700042
通式VI
R1为H、卤素原子、R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；
R2为H、R、-COR、-SO2R、-CH2CH2NRR′、-CH2CH2N(O)RR′；
R7为H、卤素原子、ROH、OH、OR、-NO2、-CN、-NH2、-NHR或-NRR′；R7分别是单个或多个取代基，分别在取代苯环的2位、3位、4位、5位或6位；
其中R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基。
8.根据权利要求3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式VII表示的化合物：
通式VII
R1为H、卤素原子、R、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NRR′、-NHCOR、-NHCOCH(R″)NH2、-NHSO2R、-OH、-OR、-OCOR、-OCOCH(R″)NH2、-OSO2R、COOH或COOR；
R2为H、R、-COR、-SO2R、-CH2CH2N RR′、-CH2CH2N(O)RR′；
R7为H、卤素原子、ROH、OH、OR、-NO2、-CN、-NH2、-NHR或-NRR′；R7分别是单个或多个取代基，分别在取代噻吩的2位、3位、或4位；
其中R、R′为相同或不同的C1-C10直链或支链饱和烷基、C2-C10直链或支链不饱和烯基、C3-C10环烷基、苯基或取代苯基。
9.根据权利要求3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为选自下列化合物中的一种：
Figure FSA00000079805700061
Figure FSA00000079805700071
Figure FSA00000079805700081
Figure FSA00000079805700091
10.根据权利要求1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式VIII表示的苯并咪唑类化合物：
Figure FSA00000079805700092
通式VIII。
11.根据权利要求10所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为由通式IX表示的苯并咪唑类化合物：
Figure FSA00000079805700093
通式IX。
12.根据权利要求11所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，R1和R3分别独立地为H、卤素原子、R、-CH2R、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-OR、-OCOR、COOH或COOR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基；R1优选为H、卤素原子、-OH、-OCH3、-OBn、-OAc、-OCOR、COOH或COOR，并且R1为单个取代基，在苯环5位；R3优选为H、-OH或苯基；
R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R、-COR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基、噻吩基或取代噻吩基、呋喃基或取代呋喃基、吡啶基或取代吡啶基，或者R4、R5和N一起形成4-10元饱和或不饱和环，其中饱和或不饱和环任选包含0-4个选自N、O和S中的杂原子；R4和R5分别独立地优选为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、
Figure FSA00000079805700101
13.根据权利要求12所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，R1和R3分别独立地为H；R4和R5分别独立地为H、R、-CH2R或-COR，其中R为C1-C5直链或支链饱和烷基、C2-C5直链或支链不饱和烯基或C3-C6环烷基。
14.根据权利要求11所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，其为选自下列化合物中的一种：
Figure FSA00000079805700111
15.如权利要求1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方法，其特征在于，其通过如下化学反应式制备：
化学反应式
试剂和条件：(a)NaOMe，MeOH，RCHO，NaCNBH3，AcOH，室温，2-16h；(b)MCPBA，CHCl3，0℃，5min；或H2O2，CH3CH2OH，室温，0.5h；(c)NaH，DMF，0℃至室温，30min，RX、RCOCl、RSO2Cl，0℃至室温，3h；其中X表示卤素；
或化学反应式
Figure FSA00000079805700121
试剂和条件：(a)NaOMe，MeOH，异戊醛，NaCNBH3，AcOH，0℃，1h；(b)RCHO(过量)，室温，8h；
或化学反应式
Figure FSA00000079805700122
试剂和条件：(a)DMF，K2CO3，RX、RCOCl、RSO2Cl，0℃，1h；其中X表示卤素，R8＝R、RCO、RSO2；
或化学反应式
Figure FSA00000079805700123
试剂和条件：(a)CHCl3，H2O，K2CO3，酰氯，0℃，1h；
或化学反应式
Figure FSA00000079805700131
试剂及反应条件：(a)无水DMF，NaH(60％)，0℃，30min，N，N-二R基氯乙胺盐酸盐，KI，80℃，3h；(b)MCPBA(50％)，CHCl3，0℃，5min；
或化学反应式
Figure FSA00000079805700132
试剂及反应条件：(a)无水DMF，NaH(60％)，0℃，30min，氯乙胺盐酸盐，KI，80℃，3h；(b)NaOMe，MeOH，RCHO(相应的醛)，NaCNBH3，AcOH，室温，2h；(c)MCPBA，CHCl3，0℃，5min；或H2O2，EtOH，60℃，30min；
或化学反应式
Figure FSA00000079805700141
试剂及反应条件：(a)HCl或H3PO4或HNO3或H2SO4，丙酮或异丙醇或乙醇溶剂，室温，30min。
其中，R、R1、R3、R4、R5如权利要求1中所定义。
16.从芸香科吴茱萸属植物臭辣树中提取如权利要求3中所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，该方法包括如下步骤：江西产臭辣树根、茎经95％乙醇室温渗漉提取三次，提取液合并后减压浓缩后得乙醇浸膏，把乙醇浸膏用水混悬后用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取；正丁醇萃取部分用酸提碱沉方法提取总生物碱；经正相硅胶柱层析(CHCl3-CH3OH梯度洗脱)，MCI树脂柱层析(CH3OH-H2O洗脱)，Sephadex LH-20(CH3OH-H2O洗脱)及反相RP-18柱层析(CH3OH-H2O洗脱)，得目标化合物。
17.如权利要求1～14所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备预防和/或治疗乙肝病毒感染、丙肝病毒感染药物中的用途。
18.一种预防和/或治疗乙肝病毒感染、丙肝病毒感染的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1～14所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，以及药学上可接受的辅助剂。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626705A (zh) * 2012-08-27 2014-03-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1h-吲唑-3-甲酰胺类化合物及其制备方法和抗病毒用途
CN104478828A (zh) * 2014-12-10 2015-04-01 漳州片仔癀药业股份有限公司 2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物及其制备方法与用途
CN106632166A (zh) * 2015-10-28 2017-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种呋喃二醇胺化合物及其制备方法
CN110041318A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
WO2022007420A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Hou Ming Hung Anti-viral compounds and methods for screening same and treating viral infections
CN113968810A (zh) * 2021-11-11 2022-01-25 河北维达康生物科技有限公司 一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法
CN113979913A (zh) * 2021-11-19 2022-01-28 河北维达康生物科技有限公司 一种合成治疗病毒性药物n,n-二甲基-5-羟基色胺-n12-氧化物的方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108904505B (zh) * 2018-06-22 2020-05-22 中山大学 一种6，8-二羟基嘌呤类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用
CN108653281B (zh) * 2018-06-22 2020-06-09 中山大学 一种e-2-苯乙烯基苯并咪唑类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用
CN108904497B (zh) * 2018-06-22 2020-05-22 中山大学 一种2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用
JP2022508648A (ja) 2018-10-05 2022-01-19 アンナプルナ バイオ インコーポレイテッド Ａｐｊ受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
US20220251028A1 (en) * 2019-06-26 2022-08-11 Enyo Pharma Tertiary amine derivatives and their uses for treating a viral infection
US11691963B2 (en) 2020-05-06 2023-07-04 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
US11970494B2 (en) 2021-11-09 2024-04-30 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
CN113952334B (zh) * 2021-12-09 2024-04-30 复旦大学 一种苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用
WO2023115167A1 (en) * 2021-12-24 2023-06-29 Psylo Pty Ltd Compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004019934A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Antonio Cassar Scalia Use of triptans as antiviral agents
CN101522616A (zh) * 2006-10-18 2009-09-02 瑟维尔实验室 吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
WO2010012789A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ferrer Internacional S. A. 1,6-dihydro-2h-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5399580A (en) * 1993-03-08 1995-03-21 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides-uses
US20050124638A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-09 Swayze Eric E. Benzimidazoles and analogs thereof as antivirals
WO2006076529A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Genelabs Technologies, Inc. Indole derivatives for treating viral infections
CN1834090B (zh) * 2005-03-18 2011-06-29 中国科学院上海药物研究所 苯并咪唑类化合物、其制备方法以及用途
JP2010518125A (ja) * 2007-02-12 2010-05-27 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規な阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004019934A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Antonio Cassar Scalia Use of triptans as antiviral agents
CN101522616A (zh) * 2006-10-18 2009-09-02 瑟维尔实验室 吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
WO2010012789A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ferrer Internacional S. A. 1,6-dihydro-2h-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Tetrahedron Letters》 20010806 Marco A. de la Mora,，等 Synthesis of tricyclic-2-aminoindoles by intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of 1-omega-azidoalkylindoles 第5351-5353页 15 第42卷, 第32期 *
BALVANT R. SITARAM，等: "Urinary excretion of 5-methoxy -N,N-dimethyltryptamine, N,N- dimethyl -tryptamine and their N-oxides in the rat", 《BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY》, vol. 36, no. 13, 15 November 2002 (2002-11-15), pages 2235 - 2237 *
F. GUBRITTE，等: "20-Deet hylan hydrovinblastine", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 46, no. 26, 31 December 1981 (1981-12-31), pages 5393 - 5395 *
MARCO A. DE LA MORA,，等: "Synthesis of tricyclic-2-aminoindoles by intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of 1-ω-azidoalkylindoles", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 42, no. 32, 6 August 2001 (2001-08-06), pages 5351 - 5353, XP004254957, DOI: doi:10.1016/S0040-4039(01)01006-1 *
MICHAEL G. N. RUSSELL，等: "N-Arylsulfonylindole Derivatives as Serotonin 5-HT6 Receptor Ligands", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 44, no. 23, 6 October 2001 (2001-10-06), pages 3881 - 3895 *
SHI-JIN QU，等: "New indole N-oxide alkaloids from Evodia fargesii", 《PLANTE MEDICA》, vol. 72, no. 3, 5 December 2005 (2005-12-05) *
ULF PINDUR，等: "The 3-vinylindole parent compound and its anion:new reactive aspects", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 31, no. 11, 31 December 1990 (1990-12-31), pages 1551 - 1552 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103626705A (zh) * 2012-08-27 2014-03-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-苯甲酰氨基苄基)-1h-吲唑-3-甲酰胺类化合物及其制备方法和抗病毒用途
CN103626705B (zh) * 2012-08-27 2016-12-21 中国科学院上海药物研究所 1‑(3‑苯甲酰氨基苄基)‑1h‑吲唑‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法和抗病毒用途
CN104478828A (zh) * 2014-12-10 2015-04-01 漳州片仔癀药业股份有限公司 2-氨基-7-取代苯并噻唑类化合物及其制备方法与用途
CN106632166A (zh) * 2015-10-28 2017-05-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种呋喃二醇胺化合物及其制备方法
CN110041318A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
WO2022007420A1 (en) * 2020-07-05 2022-01-13 Hou Ming Hung Anti-viral compounds and methods for screening same and treating viral infections
CN113968810A (zh) * 2021-11-11 2022-01-25 河北维达康生物科技有限公司 一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法
CN113979913A (zh) * 2021-11-19 2022-01-28 河北维达康生物科技有限公司 一种合成治疗病毒性药物n,n-二甲基-5-羟基色胺-n12-氧化物的方法
CN113979913B (zh) * 2021-11-19 2023-02-03 河北维达康生物科技有限公司 一种合成治疗病毒性药物n,n-二甲基-5-羟基色胺-n12-氧化物的方法

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